JP2015157869A - 組換え可溶性Fc受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
Igのプロリン328は、サンドイッチのようなやり方で残基Trp87および110により固定される。これらの残基はIgGおよびIgEだけでなくIgG受容体およびIgE受容体において保存されている。この突出した領域に結合するインヒビターは結合を強力に妨げるだろう。この領域はさらにインヒビターの設計にとっても魅力的である。なぜならば、受容体の残基Trp87、Ile85、Gly86を含む、露出された疎水性表面領域が更なる結合エネルギーを得るために利用される可能性があるからである。近傍にあるThr113、Glu18およびLys19側鎖の官能基は特に特異的インヒビター結合に寄与しうる。
両Ig鎖のアミノ末端残基234-239はFcRによって異なって認識され、それにより2倍対称のFcフラグメントを破壊する。
shFcγRIIb(可溶性ヒトFcγRIIb)
1.1 クローニングおよび発現
ヒトFcγRIIb2のcDNA (Engelhardtら、1990)を突然変異誘発(mutagenous)PCR (Dulauら、1989)を用いて改変した。すなわち、フォワードプライマーを用いて、新規の開始メチオニンを、NcoI部位内のシグナルペプチドの切断部位の後に導入した(5'-AAT AGA ATT CCA TGG GGA CAC CTG CAG CTC CC-3')。一方、リバースプライマー用いて、終止コドンを、SalI部位がその後に続く膜貫通領域と推定上の細胞外部分との間に導入した(5' CCC AGT GTC GAC AGC CTA AAT GAT CCC C-3')。PCR産物をNcoIおよびSalIで消化してpET11d発現ベクター(Novagen)中にクローン化し、予想される配列を確認した。最終的な構築物をBL21 (DE3)中で増殖させた(GrodbergおよびDunn, 1988)。FcγRIIbを過剰発現させるために、形質転換した細菌の単一のコロニーを、100μg/mlのアンピシリンを含有する5mlのLB培地(LB-Amp100)中に接種し、37℃で一晩インキュベートした。この培養物をLB-Amp100中で200倍に希釈し、OD600が0.7〜0.9に達するまでインキュベーションを続けた。タンパク質の過剰発現は、最終濃度1mMになるまでIPTGを添加することによって誘導した。4時間の増殖時間が経過した後、細胞を遠心(30分間, 4000 x g)により回収し、超音波処理バッファー(リン酸ナトリウム30 mM、塩化ナトリウム300 mM、アジ化ナトリウム 0.02%、pH 7.8)中に再懸濁した。懸濁液1mlあたり0.1mgのリゾチームを添加し、室温で30分間インキュベートした後、氷上で超音波処理を行った(Branson Sonifier、Danbury、CT;Macrotip、出力90%、インターバル80%、15分間)。この懸濁液を遠心(30分間、30,000 x g)にかけ、Dounceホモジナイザーを用いて、0.5%のLDAOを含有する超音波処理バッファー中に再懸濁した。この遠心工程およびLDAO含有バッファー中への再懸濁をもう一度繰り返し、その後、この工程をLDAOなしで2回繰り返した。精製した封入体を4℃で保存した。
精製した封入体は、塩化グアニジン6 M、2-メルカプトエタノール100 mM中に、タンパク質濃度10mg/mlで溶解し、遠心により不溶性物質から分離した。再生は、急速な希釈によって達成された。そうして、1mlの該封入体溶液を、撹拌しながら、15時間以内に400mlの再生バッファー(0.1 M TRIS/HCl、アルギニン1.4 M、塩化ナトリウム150 mM、GSH 5 mM、GSSG 0.5 mM、PMSF 0.1 mM、アジ化ナトリウム 0.02%、pH 8.5、4℃)に滴下した。その後、この混合物を、空気酸化により、遊離のチオール基の濃度がEllman (Ellman, 1959)の方法で測定して1 mMに減じるまで、2〜3日間にわたって撹拌した。この溶液をPBSに対して透析して滅菌濾過し、その後、3kD MWCO限外濾過膜を備えた撹拌セル中で10倍に濃縮した。このタンパク質溶液を、hIgGセファロースカラム(セファロース4B 1mlあたりhIgG 50 mg)にアプライした。未結合のタンパク質は、50 mM TRIS pH 8.0で洗浄して取り除き、その後pHジャンプ(塩化ナトリウム150mM、グリシン100mM、アジ化ナトリウム 0.02%、pH 3.0)によって、FcγRIIbを溶出させた。溶出物は、1 M TRIS pH 8.0ですぐに中和させた。FcγRIIb含有溶液を濃縮し、結晶化バッファー(MOPS 2 mM、塩化ナトリウム150 mM、アジ化ナトリウム 0.02%、pH 7.0)で平衡化したSuperdex-75カラムを用いたゲル濾過に付した。FcγRIIbを含む画分をプールし、7 mg/mlまで濃縮して-20℃で保存した。
Superdex75カラムをFPLCに連結し、10μg/mlのshFcRIIbを含むPBSで平衡化させた。ヒトFcフラグメントを、1μg/10μlの濃度で、平衡化バッファー中に溶解して注入した。得られたクロマトグラムは、shFcγRIIbとFcフラグメントの複合体を含む正のピークを示した。一方、負のピークは複合体形成のためにランニングバッファーから消費された受容体の欠如を表す。
96条件スパースマトリックススクリーニング(96 condition sparse matrix screen)(JancarikおよびKim, 1991)を使用した最初の結晶化試験は、蒸気拡散法を用い、20℃でのシッティングドロップ法で実施した。生成する結晶は、塩、沈殿剤および添加剤の濃度だけでなくpHを変化させることによっても向上した。適当な結晶の回折データを、RU200b回転アノード発生装置(50kV、100mAで操作;Rigaku)からのグラファイト単色CuKα放射線を用いて、イメージプレートシステム(MAR research)上に収集した。反射をプログラムMOSFLM (Leslie, 1997)で積分し、続いてそのデータは、CCP4プログラムセット(Collaborative Computational Project, 1994)の手順を用いて、基準化、減少および切り捨てを行い、構造因子の独立変数を得た。
FcγRIIbの細胞外部分は、T7 RNAポリメラーゼ陽性大腸菌株BL21/DE3 (Grodberg & Dunn, 1988)中、T7プロモーターの制御下で、高レベルで発現させた。該タンパク質は封入体中に集積していたが、これを最初の精製工程において使用した。封入体の単離は、リゾチームと超音波処理を組み合わせた強力な手法を用いて開始し、そうしなければ産物を汚染することになる細胞を実質的にすべて破裂させた。それに続く界面活性剤LDAO(この界面活性剤は、不純物を溶解させるが封入体自体は溶解しない点で優れた特性を有する)を用いた洗浄工程により、早くも90%より高い純度で産物が得られた(図1)。
精製手順は、簡便である。該手順は1日で容易に実施できる3つのステップからなる。該タンパク質は、純粋な形態でかつ高収率で得られ、その上、高価なIgGアフィニティーカラムを用いずに、かなりの品質で得ることができた。このプロトコルの成功は、封入体の注意深い調製に依るのだろう。なぜなら、ほとんどの不純物は、最初の精製ステップにおいて前もって除去できるからである。
精製FcγRIIbは、SDS-PAGEおよび等電点電気泳動ならびにN末端配列決定および質量分析によって特性評価した。従って、該物質は、その化学的組成に関して純粋かつ均一であると考えられる。しかし、受容体が正確に折りたたまれているかという興味深い疑問を考察する余地がある。Ellmanの試験では遊離のチオール基は検出されないことから、すべてのシステインは対になっている。該物質は単量体であり、サイズ排除クロマトグラフィーカラムから、対称形のピークとして、予想された保持時間に溶出する。さらに。FcγRIIbはIgGセファロースに結合し、大腸菌からの組換えFcγRIIbはIgGを特異的に結合することから活性である。
FcγRIIbの斜方晶結晶形態は、X線を、1.7Åの分解能で回折した。これは、以前に報告された昆虫細胞発現に由来する同一分子の結晶と比較して、劇的な改良である(Sondermannら、1998A)。これらの結晶は、2.9Åで回折し、空間群P3121である。従って、昆虫細胞由来の受容体のグリコシル化は、結晶化状態に影響を与えることになる。三方晶空間群のかわりに、3つの異なる結晶形態が見出される。その構造の解析が可能となった後は、これらの結晶形態は、結晶接触に起因するタンパク質の人工的コンフォメーションの同定を助けるであろう。
タンパク質化学
組換え可溶性ヒトFcγRIIbは、大腸菌で発現させ、他で記載されたように、再生し、精製し、結晶化した(Sondermannら、1998B)。簡単に言うと、hFcγRIIb2の推定上の細胞外領域(Engelhardtら、1990)を、大腸菌内で過剰発現させた。 封入体は、細胞のリゾチーム処理およびこれに続く超音波処理によって精製した。得られた懸濁液を遠心(30分間、30,000 x g)にかけ、0.5% LDAOを含むバッファーで洗浄した。遠心工程およびLDAO含有バッファー中への再懸濁をもう一度繰り返し、その後、この手順をLDAOなしで2回繰り返した。封入体を6 M塩酸グアニジンに溶解し、タンパク質を上記のように再生した。透析し、濾過したタンパク質溶液をhIgGセファロースカラムにアプライし、pHジャンプによって溶出した。濃縮し、中和した画分を、Superdex-75カラム(26/60, Pharmacia)を用いるサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。
結晶化は、蒸気拡散法を用い、シッティングドロップ法で20℃にて実施した。結晶化スクリーニングは、pH、塩、沈殿剤および添加剤を変化させることにより実施した。データ収集のために使用する最終的な結晶は、PEG2000 33%、酢酸ナトリウム0.2 M、pH 5.4中 (斜方晶形態)、PEG8000 26%、酢酸ナトリウム0.2 M、pH 5.6、1,4-ジオキサン 10% (v/v)、塩化ナトリウム100 mM中(正方晶形態)、およびPEG8000 26%、酢酸ナトリウム0.2 M、pH 5.6、ZN(OAc)2 5mM、塩化ナトリウム100mM中(六方晶形態)で成長させた。昆虫細胞由来のタンパク質は、PEG6000 32%、酢酸ナトリウム0.2 M、pH 5.3中で結晶化した。
重原子誘導体は、2 mMプラチナ(II)-(2,2'-6,2''テルピリジニウム)クロリドを含む結晶化バッファー中に24時間または塩化ウラニル10 mMを含む結晶化バッファー中に8日間、結晶を浸透することによって調製した。
回折データはRU200b回転アノード発生装置(50kV、100mAで操作;Rigaku)からのグラファイト単色CuKα放射を用い、イメージプレートシステム(MAR research)上に収集した。反射を、プログラムMOSFLM 5.50 (Leslie, 1997)で積分し、続いてそのデータは、CCP4プログラムセット(Collaborative Computational Project, 1994)の手順を用いて、基準化および切り捨てを行い、構造因子の独立変数を得た。
構造は、MIR法の標準的手法で解析した。様々な重原子成分を用いて実施した多数の浸透物から、2つの化合物のみが、解釈可能なパターソンマップをもたらした。各誘導体についての重原子位置は差パターソンマップから決定し、初期位相を算出した。2次元(Cross-phased)差フーリエ合成図を使用して、重原子位置を確認し、誘導体の共通の原点を確立した。異常分散データ(anomalous data)を含ませてエナンチオマー同士を区別した。重原子パラメーターは、CCP4パッケージのプログラムMLPHAREを用いてさらに精密化すると、表2の統計をもたらす。電子密度マップは、分解能2.1Åまで計算し、位相は、CCP4セットのプログラムDMを用いた溶媒平滑化(solvent flattening)およびヒストグラムマッチング(histogram matching)によりさらに改良した。得られた電子密度マップは、ほとんどのアミノ酸残基を構築するのに十分な品質であった。モデル構築は、Indigo2ワークステーション(Silicon Graphics Incorporation)上のO (Jonesら、1991)を用いて実施した。構造精密化はXPLOR (Brungerら、 1987)を利用し、EnghおよびHuber (Engh & Huber, 1991)のパラメーターセットを使用して分解能を1.7Åまで段階的に増加させることにより実施した。構造が、数ラウンドのモデル構築および個々の精密化B因子(Rfac = 29% / RFree = 36%)の後に完成したときは、3.5σで等高線を付けたFo-Fcマップが、1σで等高線を付けた十分に明確な電子密度の2Fo-Fcマップと一致するとき、150個の水分子を電子密度に組み込んだ。得られた精密化統計を表3に示す。
組換え可溶性ヒトFcγRIIbの結晶構造は、多重重原子同形置換法(MIR)によって1.7Åの分解能で解析した。なぜなら、ヒトIgG1から単離したFcフラグメントのドメインを用いた分子置換による構造解析(Huberら、 1976, PDB entry 1fc1; Deisenhofer, 1981)が失敗したからである。該受容体の推定上の細胞外部分(アミノ酸残基1-187、配列番号2に示す)を使用して、結晶化試験を行った(Sondermannら、1998B)。一方、モデルは、末端がフレキシブルで電子密度を調査できないときは、残基5-176を含むものである。さらに該モデルは150個の水分子を含み、精密化統計は表2にまとめている。該構造は位置11にcisプロリンを含有する。ラマチャンドラン(Ramachandran)プロットの非許容領域に位置する主鎖ねじれ角はなかった。完全に精密化したモデルを使用して、同一タンパク質の空間群P42212の結晶および昆虫細胞に由来するグリコシル化形態の空間群P3121の結晶の構造を解析した(表2)。
大腸菌からの組換えヒトFcγRIIbの構造は、斜方晶結晶から、MIRによって1.7Åの分解能で解析した。実質的に同一の構造が、正方晶結晶および昆虫細胞由来タンパク質の六方晶結晶において見られる。これら3つの構造すべてにおいて、ポリペプチド鎖の最後の9残基は、無秩序であることが見出された。分子の構造中心と膜貫通部位間のC末端リンカー領域のフレキシビリティーは機能的に関連し、受容体のいくつかの再配向を可能にして、免疫複合体におけるFc部位の認識を強化しうる。
タンパク質のIgスーパーファミリーに見られるIgドメインは、向かい合ったシートの2つの鎖を連結する保存されたジスルフィド架橋を有するβサンドイッチ構造によって特徴づけられる。FcγRIIb に見られるようなサンドイッチを形成する3および4個の逆平行β鎖の典型的な配置は、T細胞受容体、Fcフラグメント、CD4またはFabフラグメントにおいても生じる。これらの分子の個々のIgドメインとFcγRIIbの2つのドメインとの構造アライメントは、共通の、密接に関連した構造を示す。しかし、該ドメインの相対的配置は、これらの分子においては関連しておらず、広範なセクターに及ぶ。様々な分子に由来するIgドメイン間の構造類似性およびFcγRIIの2つのドメインが重なりあっている場合に生じるCα原子の著しく低い平均二乗平均偏差にもかからわず、有意な配列類似性は見られない(図5aおよび5b)。構造に基づく配列アライメントは、ドメインの配列にそって保存された疎水性パターンを示し、それとともにシステインの他には、同一のアミノ酸残基は少ししかなかった。本発明者らは、最初に、IgG1重鎖の2つのC末端ドメインとFcγRIIbとの構造に基づくアライメントを作成し、その他の関連するFcγRおよびFcεRIaドメインの配列を加えた。これにより、3つのドメインのFcγRIおよび2つのドメインの受容体の配列はIgドメインの疎水性パターンと一致し、いくつかの保存されたアミノ酸残基を表すことが示された。第1に、FcRの異なるドメインは、Igスーパーファミリーのその他の分子からのIgドメインに対するよりも、互いにより関連する。第2に、受容体のN末端ドメインは、第2ドメインと同様に互いに関連する。第3に、FcγRIの第3ドメインの配列は、ドメイングループの双方に由来する特徴を示す。まとめると、本発明者らは、FcRがIgスーパーファミリーに属することを確認し、すべてのFcRドメインは共通の先祖、遺伝子複製により第2ドメインを獲得した古代の1ドメインの受容体に源を有するものと考えられ、さらに、このような2ドメインの受容体のさらなる分枝発生は、第3ドメインを獲得したFcγRIを含む現在の多様性をもたらした。
FcRとそのリガンドとの相互作用に関する限定的な情報は、突然変異誘発研究(Hogarthら、1992; Hulettら、1994; Hulettら、1995)から入手可能である。FcγRIIa β鎖間のループをFcεRIaアミノ酸残基と系統的に交換することにより、C末端ドメインのB/C、C'/EおよびF/Gループは、リガンドの結合にとって重要であることが評価された(図3、図5b)。構造モデルにおいて、これらのループは隣接し、潜在的なリガンドに自由に接近可能である。さらに、これらのループ内のほとんどのアミノ酸残基を、単点突然変異によってアラニンに置換すると、FcγRIIaの2量体ヒトIgG1への親和性の劇的な変化が生じた。また、高応答性/低応答性多形におけるC末端ドメイン(C'/Eループ)内のArg131のHisへの単一アミノ酸置換は、FcγRIIaのマウスIgG1への親和性を変化させ、その領域を指す。従って、このエリア内のアミノ酸残基は、リガンド結合またはその領域の構造保全性のいずれにも重要である。ここで、該構造は、Tyr 157近傍の疎水性アミノ酸残基Pro 114、Leu 115およびVal 116のクラスター形成を示す。このパッチは中心構造からはみ出している正に荷電したアミノ酸残基Arg 131およびLys 117により、Leu 159、Phe 121およびPhe 129の領域から分離されている(図5b)。
FcγRIIbの配列中に、3つの潜在的Nグリコシル化部位が見出された。3つの部位はすべて、分子の表面にあり、接近可能である。それらは、両ドメインのE/Fループ内(N61およびN142)およびC末端ドメインの鎖E(N135)上に位置する(図3、図6)。構造解析に使用した材料は、大腸菌から得たものであるため、炭水化物を含まず、一方、哺乳動物細胞から単離したFcRは高度にグリコシル化されている。これらの3つの潜在的グリコシル化部位は、推定のIgG結合領域からかなり離れて位置し、グリコシル化されていないFcγRIIbはヒトIgGを結合することから、結合においてグリコシル化の役割が少ないことを示唆している。この事実は、昆虫細胞において産生されグリコシル化されているFcγRIIbの構造により確認された(Sondermannら、1998A)。おそらく異なる結晶接触によるものであるドメイン間角度の2°の変異を除き、グリコシル化タンパク質と非グリコシル化タンパク質の構造の間に違いは見られなかった。3つのグリコシル化部位は、物質が4つのバンドとして現れるSDS-PAGEで示されるように、場合により使用されるのみである。これらの糖についての追加の電子密度によっても、化学的および構造的な異質性の結果は見られなかった。
shFcγRIIa(可溶性ヒトFcγRIIa)
手順は、以下に示す変化を除き、実施例1に従って実施した。
shFcγRIIaは、表5に挙げた突然変異(mutagenous)プライマーを用いた実施例1に従い、各野生型cDNAを突然変異させることによって産生し(Stengelinら、1988)、発現させた。タンパク質の発現のためには、pET22b+ベクターを選択した。
shFcγRIIaは、実施例1に従って、表6に挙げた各再生バッファーを用いて、再生した。
shFcγRIIaは、表7に示した条件下で記載した通りに結晶化した。
構造は、調査モデルとしてshFcγRIIaを用い、同形置換法で解析した。
shFcγRIII(可溶性ヒトFcγRIII)
手順は、以下に示す変化を除き、実施例1に従って実施した。
shFcγRIIIは、表5に挙げた突然変異(mutagenous)プライマーを用いた実施例1に従い、各野生型cDNAを突然変異させることによって産生し(Simmons&Seed、1988)、発現させた。タンパク質の発現のためには、pET22b+ベクターを選択した。
shFcγRIIIは、実施例1に従って、表6に挙げた各再生バッファーを用いて再生した。
shFcγRIIIは、表7に示した条件下で記載した通りに結晶化した。
構造は、調査モデルとしてshFcγRIIbを用い、同形置換法で解析した。
骨髄腫患者の血清に由来するhIgG1を使用して、プラスミンを用いた消化によってFcフラグメント(hFc1)を調製した(Deisenhoferら、1976)。得られたFcフラグメントは、プロテインAクロマトグラフィーによって、Fabフラグメントから分離した。部分的に消化されたhIgGは、サイズ排除クロマトグラフィーにより、ランニングバッファーとしてMBS(MOPS 2mM、NaCl 150mM、アジ化ナトリウム 0.02%、pH 7.0)を用いて除去した。等モル量のhFc1およびshFcgRIIIを混合してMBSで希釈し、10mg/mlの濃度とした。複合体は、表5に示した条件下で記載の通りに結晶化した。
shFcεRII(可溶性ヒトFcεRII)
手順は、以下に示す変化を除き、実施例1に従って実施した。
shFcεRIIは、表5に挙げた突然変異(mutagenous)プライマーを用いた実施例2に従い、各野生型cDNAを突然変異させることによって産生し(Kikutaniら、1986)、発現させた。タンパク質の発現のためには、pET23a+ベクターを選択した。
shFcεRIIの再生は、急速な希釈の前に溶解した封入体を塩化グアニジン 6M、酢酸ナトリウム 20mM、pH 4.0に対して透析することを除き、実施例1に記載の通りに実施した。shFcεRIIは、実施例1に従って、表6に挙げた各再生バッファーを用いて再生した。再生の後、タンパク質溶液をPBSに対して透析し、100倍に濃縮し、Superdex 75を用いたゲル濾過クロマトグラフィーによって精製した。これにより、純粋なshFcεRIIが得られ、これをTRIS/HCL 2mM、NaCl 150mM、アジ化ナトリウム 0.02%、pH 8.0に対して透析し、10mg/mlまで濃縮し、4℃で保存した。
shFcγRI(可溶性ヒトFcγRI)
手順は、以下に示す変化を除き、実施例1に従って実施した。
shFcγRIは、表5に挙げた突然変異(mutagenous)プライマーを用いた実施例1に従い、各野生型cDNAを突然変異させることによって産生し(Allen&Seed、1988)、発現させた。タンパク質の発現のためには、pET32a+ベクターを選択した。該ベクターは、N末端チオレドキシンの後にC末端トロンビン切断部位を有するヘキサヒスチジンタグを含み、その後に記載のタンパク質およびアミノ酸残基とインフレームのshFcγRIが続く。融合タンパク質の過剰発現のために、プラスミドpUBSおよびpLysS (Novagen)を含む大腸菌株BL21(DE3)を使用した。
shFcγRIは、実施例1に従って、表6に挙げた各再生バッファーを用いて再生した。酸化還元電位が1mMに減じた後、溶液をPBS pH 8.0に対して透析し、濃縮した。再生したタンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーによって分析すると、予想された単量体受容体のピークが得られ、非還元SDS-PAGEは30 kDaに主要なバンドを示した。
shFcεRIa(可溶性ヒトFcεRIa)
手順は、以下に示す変化を除き、実施例1に従って実施した。
shFcεRIは、表5に挙げた突然変異(mutagenous)プライマーを用いた実施例1に従い、各野生型cDNAを突然変異させることによって産生し(Kochanら、1988)、発現させた。タンパク質の発現のためには、pET23a+ベクターを選択した。
1. Ades, E.W., Phillips, D.J. , Shore, S.L., Gordon, D.S., LaVia, M.F., Black, C.M., Reimer, C.B. (1976),「Analysis of mononuclear cell surfaces with fluoresceinated Staphylococcal protein A complexed with IgG antibody or heat-aggregated γ-globulin(IgG抗体または熱凝集したγ-グロブリンと複合体形成する蛍光標識したブドウ球菌由来のプロテインAを有する単核細胞表面の解析)」,J. Immunol. 117, 2119.
2. Allen J.M., Seed B.;「Nucleotide sequence of three cDNAs for the human high affinity Fc receptor (FcRI)(ヒト高親和性Fc受容体(FcRI)に対する3種のcDNAのヌクレオチド配列)」; Nucleic Acids Res. 16:11824-11824(1988).
3. Amigorena, S., Bonnerot, C., Drake, J.R., Choquet, D., Hunziker, W., Guillet, J.G., Webster, P., Sautes, C., Mellman. I., Fridman, W.H. (1992),「Cytoplasmic domain heterogeneity and functions of IgG Fc receptors in B lymphocytes(Bリンパ球におけるlgG Fc 受容体の細胞質ドメイン異質性および機能)」, Science 256, 1808-1812.
4. Barton, G.C. (1993), ALSCRIPT:「tool to format multiple sequence alignments(多重配列アライメントを形式化する手段)」. Prot. Eng. 6, 37-40.
5. Bazil, V, and Strominger, J.L. (1994),「Metalloprotease and serine protease are involved in cleavage of CD43, CD44, and CD16 from stimulated human granulocytes(メタロプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼは、刺激されたヒト顆粒球由来のCD43、CD44およびCD16の切断に関与している)」, J. Immunol. 152, 1314-1322.
6. Brunger. A.T., Kuriyan, J., Karplus. M. (1987),「Crystallographic R factor refinement by molecular dynamics(分子動力学による結晶学的なR因子精密化)」, Science 35. 458-460.
7. Burmeister, W.P., Huber, A.H., Bjorkman, P.J. (1994),「Crystal structureof the complex of rat neonatal Fc receptor with Fc(ラット新生児のFc受容体とFcとの複合体の結晶構造)」, Nature 372, 379-383.
8. Ceuppens, J.L., Baroja, M.L., van Vaeck, F., Anderson, C.L. (1988),「Defect in the membrane expression of high affinity 72kD Fcγ receptors on phagocytic cells in four healthy subjects(4人の健康な被験者由来の貪食細胞上における高親和性72kD Fcγ受容体の膜での発現欠陥)」, J. Clin. Invest. 82, 571-578.
9. Collaborative computational project, 第4号 (1994),「The CCP4 suite: Programs for protein crystallography(CCP4セット:タンパク質結晶学のプログラム)」, Acta crystallogr. D50, 760-763.
10. Deisenhofer, J., Jones, T.A., Huber, R., Sjodahl, J., Sjoquist. J. (1978),「Crystallization, crystal structure analysis and atomic model of the complex formed by a human Fc fragment and fragment B of protein A from Staphylococcus aureus(ヒトFcフラグメントと黄色ブドウ球菌由来プロテインAのフラグメントBにより形成される複合体の結晶化、結晶構造解析および原子モデル)」,Z. Phys. Chem. 359, 975-985.
11. Deisenhofer, J. (1981),「Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of protein A from Staphylococcus aureus at 2.9- and 2.8A resolution(2,9および2.8Å分解能における、ヒトFcフラグメントおよびその黄色ブドウ球菌由来プロテインAのフラグメントBとの複合体の結晶学的精密化および原子モデル)」, Biochemistry 20, 2361-2370.
12. Deisenhofer J., Colman PM., Huber R., Haupt H., Schwick G.;「Crystallographic structural studies of a human Fc-fragment. I. An electron-density map at 4Å resolution and a partial model(ヒトFcフラグメント.Iの結晶学的構造研究。4Å分解能における電子密度マップおよび部分モデル)」; Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 357: 435-445 (1976).
13. Dulau, L., Cheyrou, A., Aigle, M. (1989),「Directed mutagenesis using PCR(PCRを使用した直接的突然変異誘発)」, Nucleic Acids Res. 17, 2873.
14. Ellman (1959),「Tissue sulfhydryl groups(組織スルフヒドリル基)」, Arch. Biochem. Biophys. 82, 79-77.
15. Engelhardt, W., Geerds, C., Frey, J. (1990), 「Distribution, inducibility and biological function of the cloned and expressed human βFc receptor II(クローン化し、発現させたヒトβFc受容体IIの分布、誘導性および生物学的機能)」, Eur. J. Immunol. 20, 1367-1377.
16. Engh, R.A. and Huber, R. (l991), 「Accurate bond and angle parameters for X-ray protein structure refinement(X線タンパク質構造精密化のための正確な結合および角度パラメーター)」, Acta crystallogr. A47, 392-400.
17. Fleit, H.B., Kobasiuk, C.D., Daly, C., Furie, R., Levy, P.C., Webster, R.O. (1992),「A soluble form of FcγRIII is present in human serum and other body fluids and is elevated at sites of inflammation(FcγRIIIの可溶性形態は、ヒト血清および他の体液に存在し、炎症部位で上昇する)」, Blood 79, 2721-2728.
18. Fridman, W.H., Bonnerot, C., Daeron, M., Amigorena, S., Teillaud, J.-L., Sautes, C. (1992),「Structural bases of Fcγ receptor functions(Fcγ受容体機能の構造的基盤)」, Immunol. Rev. 125, 49-76.
19. Fridman, W.H., Teillaud, J.-L., Bouchard, C., Teillaud, C., Astier, A., Tartour, E., Galon, J., Mathiot, C., Sautes, C. (1993),「Soluble Fcγreceptors(可溶性Fcγ受容体)」, J. Leukocyte Biol. 54, 504-512.
20. Gabb, H.A., Jackson, R.M., Sternberg, M.J.E. (1997),「Modelling protein docking using shape complementarity, electrostatics and biochemical information(形状相補性、静電気学および生化学的情報を用いたタンパク質連結のモデル化)」, J. Mol. Biol. 272, 106-120.
21. Galon, J., Bouchard, C., Fridman, W.H., Sautes, C. (1995),「Ligands and biological activities of soluble Fcγ receptors(可溶性Fcγ受容体のリガンドおよび生物学的活性)」, Immunol. Lett. 44, 175-181.
22. Genetics Computer Group(1994),「Program Manual for the Wisconsin Package Version 8(ウィスコンシンパッケージ第8版用のプログラムマニュアル)」,Madison, Wisconsin.
23. Gordon, J.ら, (1980),「The molecules controlling B lymphocytes(Bリンパ球を制御する分子群)」. Immunol. Today, 8: 339-344.
24. Grodberg, J. and Dunn, J.J. (1988), 「OmpT encodes the Escherichia coli outer membrane protease that cleaves T7 RNA polymerase during purification(OmpTは精製の間中、T7 RNA ポリメラーゼを切断する大腸菌外膜プロテアーゼをコード化する)」, J. Bacteriol. 170, 1245-1253.
25. Hogarth, P.M., Hulett, M.D., Ierino, F.L., Tate, B., Powell. M.S., Brinkworth, R.I. (1992),「Identification of the immunoglobulin binding regions (IBR) of FcγRII and FcεRI(FcγRIIおよびFcεRIの免疫グロブリン結合領域(IBR)の同定)」, Immunol. Rev. 125, 21-35.
26. Homsy, J., Meyer, M., Tateno, M., Clarkson, S., Levy, J.A. (1989),「The Fc and not CD4 receptor mediates antibody enhancement of HIV infection in human cells(CD4受容体ではなくFc受容体が、ヒト細胞でのHIV感染における抗体増強を媒介する)」, Science 244, 1357-1360.
27. Hoover, R.G., Lary, C., Page, R., Travis, P., Owens, R., Flick, J., Kornbluth, J., Barlogie, B. (1995), 「Autoregulatory circuits in myeloma: Tumor cell cytotoxity mediated by soluble CD16(骨髄腫における自己調節回路:可溶性CD16が媒介する腫瘍細胞細胞傷害)」, J. Clin. Invest. 95, 241-247.
28. Huber, R., Deisenhofer, J., Colman, P.M., Matsushima, M. and Palm, W. (1976), 「Crystallographic structure studies of an IgG molecule and an Fc fragment(IgG分子およびFcフラグメントの結晶学的構造研究)」, Nature 264, 415-420.
29. Hulett, M.D., Witort, E., Brinkworth, R.I., McKenzie, I.F.C., Hogarth, P.M. (1994), 「Identification of the IgG binding site of the human low affinity receptor for IgG FcγRII(IgG FcγRIIに対するヒト低親和性受容体のIgG結合部位の同定)」, J. Biol. Chem. 269, 15287-15293.
30. Hulett, M.D., Witort, E., Brinkworth, R.I., McKenzie, I.F.C., Hogarth, P.M. (1995), 「Multiple regions of human FcγRII (CD32) contribute to the binding of IgG (ヒトFcγRII(CD32)の多数の領域が、IgGの結合に寄与する)」, J. Biol. Chem. 270, 21188-21194.
31. lerino, F.L., Powell, M.S., McKenzie, I.F.C., Hogarth, P.M. (1993),「Recombinant soluble human FcγRII: Production, characterization, and inhibition of the arthus reaction(組換え可溶性ヒトFcγRII:産生、特性評価およびアルツス反応の阻害)」, J. Exp. Med. 178, 1617-1628.
32. Jancarik. J. and Kim, S.H. (1991),「Sparse matrix sampling: A screening method for crystallization of proteins(スパースマトリックスサンプリング:タンパク質結晶化のためのスクリーング方法)」, J. Appl. Crystallogr. 24, 409-411.
33. Jones, T.A., Zou, J.-Y., Cowan, S.W., Kjeldgaard, M. (l991),「Improved methods for building protein models in electron density maps and the location of errors in these models(改良した電子密度マップにおけるタンパク質モデルを構築する方法および該モデルの誤差位置)」, Acta crystallogr. A47, 110-119.
34. Kikutani H., Inui S., Sato R., Barsumian E.L., Owaki H., Yamasaki K., Kaisho T., Uchibayashi N., Hardy R.R., Hirano T., Tsunasawa S., Sakiyama F., Suemura M., Kishimoto T.;「Molecular structure of human lymphocyte receptor for immunoglobulin E(免疫グロブリンEのヒトリンパ球受容体の分子構造)」; Cell 47(5):657-665(1986).
35. Khayat, D., Soubrane, C., Andriew, J.M., Visonneau, S., Eme, D., Tourani, J.M., Beldjord, K., Weil, M., Fernandez, E., Jaquillat, C. (1990),「Changes of soluble CD16 levels in serum of HIV patients: Correlation with clinical and biological prognostic factors(HIV患者の血清中の可溶性CD16のレベル変化:臨床的および生物学的予後因子との相関関係)」, J. Infect. Dis. 161, 430-435.
36. Kochan J., Pettine L.F., Hakimi J., Kishi K., Kinet J.P.;「Isolation of the gene coding for the alpha subunit of the human high affinity IgE receptor(ヒト高親和性IgE受容体のαサブユニットをコードする遺伝子の単離)」; Nucleic Acids Res. 16: 3584-3584(1988).
37. Simmons D., Seed B.;「The Fc-gamma receptor of natural killer cells is a phospholipid-linked membrane protein(ナチュラルキラー細胞のFcγ受容体は、リン脂質連結膜タンパク質である)」; Nature 333: 568-570 (1988).
38. Kraulis, P.J. (1991) , MOLSCRIPT:「a program to produce both detailed and schematic plots of protein structures(タンパク質構造の詳細で図式的なプロットの作製用プログラム)」, J. Appl. Cryst. 24, 946-950.
39. Leslie, A.G.W. (1997),「Mosflm user guide, mosflm version 5.50(Mosflm使用者説明書, Mosflm 第5.50版)」, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge. UK.
40. Lessel, U. and Schomburg, D. (1994),「Similarities between protein 3-D structures(タンパク質3次元構造間の類似性)」, Protein Eng. 7, 1175-1187.
41. Littaua, R., Kurane, I. and Ennis, F.A. (1990),「Human IgG Fc receptor II mediates antibody-dependent enhancement of dengue virus infection(ヒトIgG Fc受容体IIは、デング熱ウイルス感染の抗体依存性の増強を媒介する)」, J. Immunol. 144, 3183-3186.
42. Lynch, R.G., Hagen, M., Mueller, A., Sandor, M. (1995),「Potential role of FcγR in early development of murine lymphoid cells: Evidence for functional interaction between FcγR on pre-thymocytes and an alternative, non-Ig ligand on thymic stromal cells(マウスリンパ球の初期発生におけるFcγRの潜在的役割:前胸腺細胞上のFcγRと胸腺ストローマ細胞上の選択的な非Igのリガンド間の機能的相互作用の証拠)」, Immunol. Lett. 44, 105-109.
43. Mathiot, C., Teillaud, J.L., Elmalek, M., Mosseri, L., Euller-Ziegler, L., Daragon, A., Grosbois, B., Michaux, J.L., Facon, T., Bernard, J.F., Duclos, B., Monconduit. M., Fridman, W.H. (1993),「Correlation between serum soluble CD16 (sCD16) levels and disease stage in patients with multiple myeloma(血清に可溶性のCD16 (sCD16)レベルと多発性骨髄腫を有する患者の疾患の段階間の相関)」, J. Clin. Immunol. 13, 41-48.
44. Merritt, E.A. and Murphy, M.E.P. (1994),「Raster3D Version 2.0. A program for photorealistic molecular graphics(Raster3D 第2.0版:写真のように写実的な分子グラフィックス用プログラム)」, Acta Cryst. D50, 869-873.
45. Metzger, H, (1992A).「Transmembrane signaling: The joy of aggregation(膜貫通シグナル:凝集の価値)」, J. Immunol. 149, 1477-1487.
46. Metzger, H. (1992B). 「The receptor with high affinity for IgE(IgEと高親和性の受容体)」, Immunol. Rev. 125, 37-48.
47. Muller, S. and Hoover, R.G. (1985),「T cells with Fc receptors in myeloma; suppression of growth and secretion of MOPC-315 by T alpha cells(骨髄腫におけるFc受容体を有するT細胞;Tα細胞による増殖抑制およびMOPC-315の分泌)」, J. Immunol. 134, 644-7.
48. Nicholls, A., Sharp, K.A., Honig, B. (1991),「Protein folding and association: insights from the interfacial and thermodynamic properties of hydrocarbons(タンパク質の折たたみおよび会合:炭化水素の界面特性および熱力学的特性からの洞察)」, Proteins 11, 281-296.
49. Poo, H., Kraus, J.C., Mayo-Bond, L., Todd, R.F., Petty, H.R. (1995),「Interaction of Fcγ receptor IIIB with complement receptor type 3 in fibroblast transfectants: evidence from lateral diffusion and resonance energy transfer studies(繊維芽細胞トランスフェクト体におけるFcγ受容体IIIBと補体受容体3型との相互作用:側方拡散および共鳴エネルギー転移研究からの証拠)」, J. Mol. Biol. 247, 597‐603.
50. Rappaport, E.F., Cassel, D.L., Walterhouse, D.O., McKenzie, S.E., Surrey, S., Keller, M.A., Schreiber, A.D., Schwartz, E. (1993),「A soluble form of the human Fc receptor FcγRIIa: cloning, transcript analysis and detection.(ヒトFc受容体FcγRIIaの可溶性形態: クローニング、 転写産物解析および検出)」. Exp. Hematol. 21, 689-696.
51. Ravanel, K., Castelle, C., Defrance. T., Wild, T.F., Charron, D., Lotteau, V., Rabourdincombe, C. (1997), 「Measles virus nucleocapsid protein binds to FcγRII and inhibits human B cell antibody production(麻疹ウイルスのヌクレオキャプシドは、FcγRIIに結合し、ヒトB細胞の抗体産生を阻害する)」. J. Exp. Med. 186, 269-278.
52. Roman, S., Moore, J.S., Darby, C., Muller, S., Hoover, R.G. (l988),「Modulation of Ig gene expression by Ig binding factors. Suppression of alpha-H chain and lambda-2-L chain mRNA accumulation in MOPC-315 by IgA-binding factor(Ig結合因子によるIg遺伝子発現のモジュレーション。IgA結合因子による、MOPC-315におけるα-H鎖およびλ-2-L鎖mRNA蓄積の抑制)」, J. Immunology 140, 3622-30.
53. Sarfat, D.ら, (1988),「Elevation of IgE-binding factors of serum in patients with B-cell derived chronic lymphocytic leukemia(B細胞由来慢性リンパ性白血病を患う患者の血清におけるIgE結合因子の上昇)」. Blood, 71: 94-98.
54. Sauer-Eriksson, A.E., Kleywegt, G.J., Uhlen, M., Jones, T.A. (1995),「Crystal structure of the C2 fragment of streptococcal protein G in complex with the Fc domain of human IgG(ヒトIgGのFcドメインと複合体を形成するブドウ球菌プロテインGのC2フラグメントの結晶構造)」, Structure 3, 265-78.
55. Small, T.,ら, (1990),「B-cell differentiation following autologous, conventional or T-cell depleted bone marrow transplantation: a recapitulation of normal B-cell ontogeny(自己由来の骨髄の移植、通常の骨髄移植、またはT細胞を欠損した骨髄の移植後のB細胞分化:正常なB細胞発生における発生反復)」. Blood, 76: 1647-1656.
56. Sondermann, P., Huber, R., Jacob, U. (1998B),「Preparation and crystallization of active soluble human FcγRIIb derived from E.coli(大腸菌由来の活性型可溶性ヒトFcγRIIbの調製および結晶化)」, Protein Structure, (提出済み).
57. Sondermann, P., Kutscher, C., Jacob, U., Frey, J. (1998A),「Characterization and crystallization of soluble human Fcγ receptor 11 isoforms produced in insect cells(昆虫細胞中で産生した可溶性ヒトFcγ受容体の11個のアイソフォームの特性評価および結晶化)」, Biochemistry, (提出済み).
58. Sondermann, P., Kutscher, C., Jacob, U., Frey, J.,「Analysis of complexes of IgG and soluble human Fcγ-Receptor II produced in insect cells and its crystallization(昆虫細胞中で産生したIgGと可溶性ヒトFcγ受容体IIとの複合体の解析およびその結晶化)」, (提出済み).
59. Stengelin S., Stamenkovic I., Seed B.;「Isolation of cDNAs for two distinct human Fc receptors by ligand affinity cloning(リガンド親和性クローニングによる異なった2つのヒトFc 受容体のcDNAの単離)」: EMBO J. 7: 1053-1059 (l988).
60. Tax, W.J.M., Willems, H.W., Reekers, P.P.M., Capel, P.J.A., Koene, R.A.P. (1983),「Polymorphism in mitogenic effect of IgG1 monoclonal antibodies against T3 antigen on human T cells(ヒトT細胞上のT3抗原に対するIgG1モノクローナル抗体の有糸分裂促進効果における多形性)」, Nature 304, 445-447.
61. Teillaud, J.L., Brunati. S., Elmalek, M., Astier, A., Nicaise, P., Moncuit, J., Mathiot, C., Job-Deslandre, C., Fridman, W.H. (1990),「Involvement of FcR+ Tcells and of IgG-BF in the control of myeloma cells (骨髄腫細胞の制御におけるFcR+ T細胞およびIgG-BFの関与)」, Mol. Immunol. 27, 1209-17.
62. Turk, D. (1992),博士論文, TU Munchen, Germany.
63. Ulvestad, E., Matre, R., Tonder, O. (1988),「IgG Fc receptors in sera from patients with Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus(慢性関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスを患う患者の血清中のIgG Fc受容体)」, Scand. J. Rheumatol., Suppl. 75, 203-208.
64. van de Winkel, J.G.J. and Capel, P.J.A. (1993),「Human IgG Fc receptor heterogeneity: Molecular aspects and clinical implications(ヒトIgG Fc 受容体異質性:分子面および臨床的関連性)」, Immunol. Today 14, 215-221.
65. Varin, N., Sautes, C., Galinha, A., Even, J., Hogarth, P.M., Fridman, W.H. (1989),「Recombinant soluble reseptors for the Fcγ portion inhibit antibody production in vitro(Fcγ部分に対する組換え可溶性受容体は、in vitroで抗体産生を阻害する)」, Eur. J. Immunol. 19, 2263-2268.
66. Yang, Z., Delgado, R., Xu, L., Todd, R.F., Nabel, E.G., Sanchez, A., Nabel, G.J. (1998),「Distinct cellular interactions of secreted and transmembrane Ebola virus glycoproteins(分泌型および膜貫通型エボラウイルス糖タンパク質の異なった細胞相互作用)」, Science 279, 983-984.
67. Zhou, M.-J., Todd, R.F., van de Winkel, J.G.J., Petty, H.R. (1993),「Cocapping of the leukoadhesin molecules complement receptor type 3 and lymphocyte function-associated antigen-1 with Fcγ receptor III on human neutrophils. Possible role of lectin-like interactions(ヒト好中球上の白血球粘着分子補体受容体3型およびリンパ球機能関連抗原-1とFcγ受容体IIIとの共キャップ形成。レクチン様相互作用の潜在的役割」, J. Immunol. 150, 3030-3041.
Claims (7)
- 組換え可溶性Fc受容体であって、膜貫通ドメイン、シグナルペプチドおよびグリコシル化が存在しないこと、ならびに原核生物において該受容体をコードする核酸の発現により得られることを特徴とする、受容体。
- FcγRまたはFcεRである、請求項1記載の組換えFc受容体。
- FcγRIIbである、請求項1または2記載の組換えFc受容体。
- ヒト由来のものである、請求項1〜3のいずれか1項記載の組換えFc受容体。
- 配列番号1〜6のいずれかに示される1つのアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の組換えFc受容体。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の組換え可溶性Fc受容体の結晶性調製物。
- 組換え可溶性Fc受容体/免疫グロブリン複合体の結晶性調製物であって、該組換え可溶性Fc受容体が請求項1〜5のいずれか1項に記載のものである、結晶性調製物。
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Families Citing this family (170)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1006183A1 (en) | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Recombinant soluble Fc receptors |
EP1201681A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | "Fail" molecules and uses thereof |
GB0127206D0 (en) * | 2001-11-13 | 2002-01-02 | Univ Liverpool | Treatment of inflammatory conditions |
DE10157290A1 (de) * | 2001-11-22 | 2003-06-05 | Max Planck Gesellschaft | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend sFcRgamma IIb oder sFcRgamma III |
US8044180B2 (en) | 2002-08-14 | 2011-10-25 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8968730B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-03-03 | Macrogenics Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8187593B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-05-29 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
US8530627B2 (en) | 2002-08-14 | 2013-09-10 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8193318B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-06-05 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US8946387B2 (en) | 2002-08-14 | 2015-02-03 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
WO2004062619A2 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | SOLUBLE FcϜR FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2004081197A2 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Incyte Corporation | Immune response associated proteins |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
AU2004290070A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Neonatal Fc receptor (FcRn)-binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
US8853363B2 (en) | 2003-11-26 | 2014-10-07 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Substance binding human IgG Fc receptor IIb (FcγRIIb) |
KR101297146B1 (ko) | 2004-05-10 | 2013-08-21 | 마크로제닉스, 인크. | 인간화 FcγRIIB 특이적 항체 및 그의 사용 방법 |
WO2007024249A2 (en) | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
US8217147B2 (en) | 2005-08-10 | 2012-07-10 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
WO2008105886A2 (en) | 2006-05-26 | 2008-09-04 | Macrogenics, Inc. | HUMANIZED FCγRIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
HUE030269T2 (en) | 2006-06-26 | 2017-04-28 | Macrogenics Inc | FC RIIB-specific antibodies and methods for their use |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
US8652466B2 (en) | 2006-12-08 | 2014-02-18 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting |
AU2008209436A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Soluble Fc gamma R1a for reducing inflammation |
WO2008102469A1 (ja) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Kwansei Gakuin Educational Foundation | 蛋白質結晶化剤および蛋白質結晶化剤を用いた蛋白質結晶化方法 |
PL2247304T3 (pl) | 2008-04-02 | 2017-01-31 | Macrogenics, Inc. | Przeciwciała specyficzne wobec HER2/neu oraz sposoby ich zastosowania |
CN106349390B (zh) | 2008-04-02 | 2019-12-10 | 宏观基因有限公司 | Bcr-复合体-特异性抗体和其使用方法 |
EP2161031A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-10 | SuppreMol GmbH | Fc gamma receptor for the treatment of B cell mediated multiple sclerosis |
CN102341411A (zh) | 2008-12-31 | 2012-02-01 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗-淋巴细胞毒素抗体 |
JP2012139106A (ja) * | 2009-04-22 | 2012-07-26 | Uha Mikakuto Co Ltd | 可溶化sr−a蛋白質の製造方法及びそれを用いた評価方法 |
WO2011028229A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
RU2583298C2 (ru) | 2009-10-07 | 2016-05-10 | Макродженикс, Инк. | ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101934923B1 (ko) | 2009-11-02 | 2019-04-10 | 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 | 치료학적 뉴클레아제 조성물 및 방법 |
US8945575B2 (en) | 2009-12-01 | 2015-02-03 | Trustees Of Boston University | Treatment of IgE-mediated disease |
JP5575463B2 (ja) * | 2009-12-02 | 2014-08-20 | 東ソー株式会社 | 抗体結合タンパク質およびそれの製造方法 |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
NZ602161A (en) | 2010-03-04 | 2014-12-24 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
JP5812627B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-11-17 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | 改良Fc受容体およびその製造方法 |
AU2011274423B2 (en) | 2010-07-09 | 2016-02-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Chimeric clotting factors |
JP2012072091A (ja) * | 2010-09-29 | 2012-04-12 | Tosoh Corp | 抗体の精製方法 |
EP2492689B8 (en) * | 2011-02-22 | 2013-12-25 | Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin | Detection of antibodies using an improved immune complex (IC) ELISA |
JP6063450B2 (ja) | 2011-04-29 | 2017-01-18 | ユニヴァーシティ オブ ワシントン | 治療用ヌクレアーゼ組成物および方法 |
AU2012267484B2 (en) | 2011-06-10 | 2017-03-23 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Pro-coagulant compounds and methods of use thereof |
WO2013009526A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for purifying fc-fusion protein |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
KR20140062469A (ko) | 2011-07-20 | 2014-05-23 | 젭테온 인코포레이티드 | 폴리펩티드 분리 방법 |
UY34317A (es) | 2011-09-12 | 2013-02-28 | Genzyme Corp | Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
US9994610B2 (en) * | 2011-10-19 | 2018-06-12 | Roche Glycart Ag | Separation method for fucosylated antibodies |
JP6483442B2 (ja) | 2011-12-05 | 2019-03-13 | エックス−ボディ インコーポレイテッド | Pdgf受容体ベータ結合ポリペプチド |
LT2804623T (lt) | 2012-01-12 | 2019-12-10 | Bioverativ Therapeutics Inc | Chimeriniai viii faktoriaus polipeptidai ir jų panaudojimas |
RS63870B1 (sr) | 2012-02-15 | 2023-01-31 | Bioverativ Therapeutics Inc | Sastavi faktora viii i postupci za pravljenje i upotrebu istih |
HUE043537T2 (hu) | 2012-02-15 | 2019-08-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Rekombináns VIII faktor fehérjék |
JP2013172655A (ja) * | 2012-02-23 | 2013-09-05 | Tosoh Corp | Fc結合性タンパク質およびその製造方法 |
MY184037A (en) | 2012-03-28 | 2021-03-17 | Sanofi Sa | Antibodies to bradykinin b1 receptor ligands |
CN104662042A (zh) | 2012-05-07 | 2015-05-27 | 赛诺菲 | 防止生物膜形成的方法 |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
JP2015521589A (ja) | 2012-06-08 | 2015-07-30 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | プロコアグラント化合物 |
JP2015525222A (ja) | 2012-06-08 | 2015-09-03 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | キメラ性凝固因子 |
WO2014008480A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell line expressing single chain factor viii polypeptides and uses thereof |
LT2882450T (lt) | 2012-07-11 | 2020-03-25 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Faktoriaus viii komplekso su xten ir von vilebrando faktoriumi baltymas ir jo panaudojimas |
CN104797601B (zh) | 2012-09-12 | 2019-08-30 | 建新公司 | 具有改变的糖基化和降低的效应物功能的包含fc的多肽 |
US9790268B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-10-17 | Genzyme Corporation | Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function |
WO2014067959A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Suppremol Gmbh | A pharmaceutical composition for use in treating or preventing either one or both of an inflammatory disease and an autoimmune disease |
US10669324B2 (en) | 2012-10-30 | 2020-06-02 | Suppremol Gmbh | Vector encoding an Fc gamma receptor IIB protein and composition of the encoded protein |
US10028998B2 (en) | 2012-10-30 | 2018-07-24 | Suppremol Gmbh | Method for treating an inflammatory disease and/or an autoimmune disease with a soluble FcγRIIb |
EP2740805B1 (en) | 2012-12-07 | 2019-02-20 | SuppreMol GmbH | Stratification and treatment of patients suffering from idiopathic thrombocytopenic purpura |
RS61387B1 (sr) | 2013-02-15 | 2021-02-26 | Bioverativ Therapeutics Inc | Gen optimizovanog faktora viii |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
IL275376B2 (en) | 2013-03-11 | 2024-01-01 | Genzyme Corp | Polypeptides with hyperglycosidic bonds |
EP2968498A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Biogen Ma Inc | PREPARATIONS CONTAINING FACTOR IX POLYPEPTIDE |
EP2796144A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-29 | SuppreMol GmbH | Highly concentrated Formulations of soluble Fc receptors |
EP2833139A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-04 | SuppreMol GmbH | In vitro method for determining the stability of compositions comprising soluble Fc gamma receptor(s) |
WO2015021423A2 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Purification of chimeric fviii molecules |
TW201722994A (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-01 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
CN112142845A (zh) | 2013-08-13 | 2020-12-29 | 赛诺菲 | 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(pai-1)的抗体及其用途 |
US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
EP2837637A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-18 | SuppreMol GmbH | Novel anti-FcyRIIB IgG-type antibody |
WO2015041303A1 (ja) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | 東ソー株式会社 | Fc結合性タンパク質、当該タンパク質の製造方法および当該タンパク質を用いた抗体吸着剤、ならびに当該吸着剤を用いた抗体の精製方法および識別方法 |
JP6507522B2 (ja) * | 2013-09-27 | 2019-05-08 | 東ソー株式会社 | 改良Fc結合性タンパク質、当該タンパク質の製造方法および当該タンパク質を用いた抗体吸着剤 |
JP2015083558A (ja) * | 2013-09-18 | 2015-04-30 | 東ソー株式会社 | 抗体吸着剤ならびにそれを用いた抗体の精製方法および識別方法 |
EP3048112B1 (en) * | 2013-09-18 | 2020-03-11 | Tosoh Corporation | Fc-BINDING PROTEIN, METHOD FOR PRODUCING SAID PROTEIN, AND ANTIBODY ADSORBENT USING SAID PROTEIN, AND METHODS FOR PURIFYING AND IDENTIFYING ANTIBODY USING SAID ADSORBENT |
US10611794B2 (en) | 2013-09-25 | 2020-04-07 | Bioverativ Therapeutics Inc. | On-column viral inactivation methods |
CN105873600B (zh) * | 2013-10-16 | 2019-11-05 | 苏伯利莫尔公司 | 用于自身免疫性大疱病治疗的可溶性Fcγ受体 |
US10988745B2 (en) | 2013-10-31 | 2021-04-27 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-albumin fusions and methods |
EP3065769A4 (en) | 2013-11-08 | 2017-05-31 | Biogen MA Inc. | Procoagulant fusion compound |
CN116731201A (zh) | 2014-01-10 | 2023-09-12 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子viii嵌合蛋白及其用途 |
JP6387640B2 (ja) * | 2014-03-19 | 2018-09-12 | 東ソー株式会社 | Fcレセプターの保存方法 |
US10995148B2 (en) | 2014-03-19 | 2021-05-04 | Genzyme Corporation | Site-specific glycoengineering of targeting moieties |
EP3119812B1 (en) | 2014-03-21 | 2020-04-29 | X-Body, Inc. | Bi-specific antigen-binding polypeptides |
CN106574261B (zh) * | 2014-06-27 | 2021-02-05 | 东曹株式会社 | 改良Fc结合蛋白、及制造方法、使用该蛋白的抗体吸附剂和使用该吸附剂的抗体分离方法 |
WO2015199154A1 (ja) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | 東ソー株式会社 | 改良Fc結合性タンパク質、当該タンパク質の製造方法、当該タンパク質を用いた抗体吸着剤および当該吸着剤を用いた抗体の分離方法 |
JP6699096B2 (ja) * | 2014-06-27 | 2020-05-27 | 東ソー株式会社 | 改良Fc結合性タンパク質、当該タンパク質の製造方法および当該タンパク質を用いた抗体吸着剤 |
US11008561B2 (en) | 2014-06-30 | 2021-05-18 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor IX gene |
AU2015323769A1 (en) | 2014-09-26 | 2017-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Stabilized adrenomedullin derivatives and use thereof |
WO2016057769A2 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Genzyme Corporation | Glycoengineered antibody drug conjugates |
EA201700181A1 (ru) | 2014-10-14 | 2017-09-29 | Галозим, Инк. | Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования |
JP6665414B2 (ja) * | 2015-03-25 | 2020-03-13 | 東ソー株式会社 | Fc結合性タンパク質の保存方法 |
US11466093B2 (en) | 2015-07-27 | 2022-10-11 | The General Hospital Corporation | Antibody derivatives with conditionally enabled effector function |
EP3331608A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-01 | Bioverativ Therapeutics Inc. | FUSION XI FUSION PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
WO2017046746A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist |
EP3192806A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-19 | Affiris AG | Alpha chain of the high-affinity ige receptor (fceria) |
AU2017214378B2 (en) | 2016-02-01 | 2023-05-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized Factor VIII genes |
JP6710451B2 (ja) * | 2016-03-31 | 2020-06-17 | 東ソー株式会社 | 改変型組換えFcγRIIb |
KR102514317B1 (ko) | 2016-04-15 | 2023-03-27 | 마크로제닉스, 인크. | 신규 b7-h3-결합 분자, 그것의 항체 약물 콘쥬게이트 및 그것의 사용 방법 |
JP7308034B2 (ja) | 2016-07-01 | 2023-07-13 | リゾルブ セラピューティクス, エルエルシー | 最適化二重ヌクレアーゼ融合物および方法 |
JP2018050616A (ja) | 2016-09-23 | 2018-04-05 | 東ソー株式会社 | 改良型組換えFcγRII |
TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
MA46968A (fr) | 2016-12-02 | 2019-10-09 | Bioverativ Therapeutics Inc | Procédés d'induction de tolérance immunitaire à des facteurs de coagulation |
KR20190090827A (ko) | 2016-12-02 | 2019-08-02 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법 |
US11357841B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-06-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof |
US20200121719A1 (en) | 2017-01-06 | 2020-04-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with tumor necrosis factor receptor superfamily (tnfrsf) agonists and therapeutic combinations of tils and tnfrsf agonists |
TW201904578A (zh) | 2017-05-10 | 2019-02-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 源自液體腫瘤之腫瘤浸潤性淋巴細胞的擴增和該經擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之治療用途 |
EP3665289A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof |
CN111315767A (zh) | 2017-08-22 | 2020-06-19 | 萨纳生物有限责任公司 | 可溶性干扰素受体及其用途 |
JP7055434B2 (ja) * | 2017-09-15 | 2022-04-18 | 国民大学校産学協力団 | Fcガンマ受容体変異体 |
EP3702462A4 (en) | 2017-10-27 | 2021-08-11 | Tosoh Corporation | FC-BINDING PROTEIN WITH IMPROVED ALKALINE RESISTANCE, PROCESS FOR PRODUCING THIS PROTEIN AND ANTIBODY ADSORBENT WITH THIS PROTEIN, AND PROCESS FOR ANTIBODY SEPARATION USING THE ABOVE ABOVE ANTIBODY ADSORB |
EP3714041A1 (en) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of peripheral blood lymphocytes (pbls) from peripheral blood |
EP3724885A2 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for determining the beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof and beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof |
WO2019152692A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Bioverativ Therapeutics, Inc. | Use of lentiviral vectors expressing factor viii |
WO2019160829A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists |
AR115024A1 (es) | 2018-03-28 | 2020-11-18 | Bristol Myers Squibb Co | PROTEÍNAS DE FUSIÓN INTERLEUCINA-2 / RECEPTOR a DE INTERLEUCINA-2 Y MÉTODOS DE USO |
WO2019222682A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Methods of treating hemophilia a |
WO2019236417A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Biogen Ma Inc. | Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function |
CN114903978A (zh) | 2018-07-03 | 2022-08-16 | 百时美施贵宝公司 | Fgf-21配制品 |
US20200069817A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-03-05 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof for non-viral gene therapy |
TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗pd-1抗體難治療性之非小細胞肺癌(nsclc)病患的治療 |
AU2019377422A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-05-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of NSCLC patients refractory for anti-PD-1 antibody |
EP3906062A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | Resolve Therapeutics, LLC | Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins |
EP3931310A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
CA3135032A1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Genzyme Corporation | Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation |
JP2022537369A (ja) | 2019-06-18 | 2022-08-25 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 長期安定化のためのアドレノメデュリン-類似体およびその使用 |
TW202126284A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 慢病毒載體配製物 |
JP2023514152A (ja) | 2020-02-06 | 2023-04-05 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il-10およびその使用 |
BR112022016999A2 (pt) | 2020-02-28 | 2022-10-25 | Genzyme Corp | Polipeptídeos de ligação modificados para conjugação de fármacos otimizada |
EP4171614A1 (en) | 2020-06-29 | 2023-05-03 | Resolve Therapeutics, LLC | Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins |
US20230372397A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
TW202241468A (zh) | 2020-12-11 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用腫瘤浸潤性淋巴球療法與braf抑制劑及/或mek抑制劑組合治療癌症患者 |
JP2023554395A (ja) | 2020-12-17 | 2023-12-27 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | Ctla-4及びpd-1阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球療法による治療 |
EP4262827A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocytes |
US20240110152A1 (en) | 2020-12-31 | 2024-04-04 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
JP2024506557A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-14 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 修飾された腫瘍浸潤リンパ球を作製する方法及び養子細胞療法におけるそれらの使用 |
CN117279506A (zh) | 2021-03-05 | 2023-12-22 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 肿瘤储存及细胞培养组合物 |
WO2022198141A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd69 selection and gene knockout in tils |
TW202305118A (zh) | 2021-03-23 | 2023-02-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 腫瘤浸潤淋巴球之cish基因編輯及其在免疫療法中之用途 |
EP4314253A2 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products |
BR112023021665A2 (pt) | 2021-04-19 | 2023-12-19 | Iovance Biotherapeutics Inc | Método para tratar um câncer, e, composição |
CA3219148A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Frederick G. Vogt | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
EP4373270A2 (en) | 2021-07-22 | 2024-05-29 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Method for cryopreservation of solid tumor fragments |
TW202327631A (zh) | 2021-07-28 | 2023-07-16 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 利用腫瘤浸潤性淋巴球療法與kras抑制劑組合治療癌症患者 |
AU2022343729A1 (en) | 2021-09-09 | 2024-03-21 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown |
CA3232700A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Rafael CUBAS | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
CA3235824A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Frederick G. Vogt | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
AU2022388729A1 (en) | 2021-11-10 | 2024-05-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes |
WO2023147486A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
WO2023220608A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist |
WO2024011114A1 (en) | 2022-07-06 | 2024-01-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes |
WO2024030758A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
WO2024062074A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Sanofi Biotechnology | Humanized anti-il-1r3 antibody and methods of use |
US20240166750A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-23 | Ablynx N.V. | GLYCOENGINEERED Fc VARIANT POLYPEPTIDES WITH ENHANCED EFFECTOR FUNCTION |
WO2024098027A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection |
WO2024098024A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
WO2024112571A2 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom |
WO2024112711A2 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for assessing proliferation potency of gene-edited t cells |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6427496A (en) * | 1986-08-21 | 1989-01-30 | Chuzo Kishimoto | Human low-affinity fce-receptor, its separation, preparation of its recombinant and purification thereof |
EP0319307A2 (en) * | 1987-12-04 | 1989-06-07 | Schering Biotech Corporation | Human Fc-gamma receptor |
JPH07149800A (ja) * | 1993-03-09 | 1995-06-13 | Roussel Uclaf | 新規な可溶性ヒトFc−ガンマーIIIレセプター、それらの製造方法、それらを含む製薬組成物、それらの医薬としての利用及びそれらの診断用途 |
JPH09506072A (ja) * | 1993-09-30 | 1997-06-17 | ユニバーシティー・オブ・ペンシルバニア | 食作用を阻害する方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0321842A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-28 | Kishimoto, Tadamitsu, Prof. | Soluble recombinant Fc-Epsilon-receptor, the preparation and the use thereof |
WO1989011490A1 (en) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Schering Biotech Corporation | HUMAN Fcgamma RECEPTOR III |
IE912466A1 (en) * | 1990-07-13 | 1992-01-15 | Gen Hospital Corp | Rapid immunoselection cloning method |
JPH0563932A (ja) | 1991-08-30 | 1993-03-12 | Canon Inc | フアクシミリ装置 |
US5623053A (en) * | 1992-01-10 | 1997-04-22 | California Institute Of Technology | Soluble mammal-derived Fc receptor which binds at a pH ranging from about 5.5 to 6.5 and releases at a pH ranging from about 7.5 to 8.5 |
JP3714683B2 (ja) * | 1992-07-30 | 2005-11-09 | 生化学工業株式会社 | 抗リウマチ剤 |
KR950702628A (ko) * | 1992-08-01 | 1995-07-29 | 치세이 라 | 항알레르기 조성물(Antiallergic agent) |
US5858981A (en) | 1993-09-30 | 1999-01-12 | University Of Pennsylvania | Method of inhibiting phagocytosis |
US6057119A (en) | 1994-06-17 | 2000-05-02 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme |
WO1996040199A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting phagocytosis |
FR2739560B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-11-21 | Roussel Uclaf | Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite du cd16 humain soluble dans le traitement de l'infection par le virus vih |
WO1998007835A2 (en) * | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Sugen, Inc. | Crystal structures of a protein tyrosine kinase |
GB9715387D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-09-24 | Gould Hannah J | Immunoglobulin-binding polypeptides and their use |
AP2000001876A0 (en) * | 1998-02-06 | 2000-09-30 | Ilexus Pty Ltd | Three-dimensional structures and models of Fc receptor and uses thereof. |
EP1006183A1 (en) | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Recombinant soluble Fc receptors |
-
1998
- 1998-12-03 EP EP98122969A patent/EP1006183A1/en not_active Withdrawn
-
1999
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- 1999-12-03 WO PCT/EP1999/009440 patent/WO2000032767A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-03 CA CA2352539A patent/CA2352539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 DK DK05021058.2T patent/DK1642974T3/da active
- 1999-12-03 EP EP05021058A patent/EP1642974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 EP EP99961054A patent/EP1135486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 DE DE69927518T patent/DE69927518T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-06 US US11/327,695 patent/US7504482B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-03-16 US US12/381,719 patent/US20090292113A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-10-29 JP JP2010243504A patent/JP2011105716A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-13 US US13/272,253 patent/US8666680B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-06-28 JP JP2012145314A patent/JP6113965B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-06-10 JP JP2015117475A patent/JP2015157869A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6427496A (en) * | 1986-08-21 | 1989-01-30 | Chuzo Kishimoto | Human low-affinity fce-receptor, its separation, preparation of its recombinant and purification thereof |
EP0319307A2 (en) * | 1987-12-04 | 1989-06-07 | Schering Biotech Corporation | Human Fc-gamma receptor |
JPH07149800A (ja) * | 1993-03-09 | 1995-06-13 | Roussel Uclaf | 新規な可溶性ヒトFc−ガンマーIIIレセプター、それらの製造方法、それらを含む製薬組成物、それらの医薬としての利用及びそれらの診断用途 |
JPH09506072A (ja) * | 1993-09-30 | 1997-06-17 | ユニバーシティー・オブ・ペンシルバニア | 食作用を阻害する方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6009045528; BLANK, U. et al.: '"Characterization of truncated alpha chain products from human, rat, and mouse high affinity recepto' J. BIOL. CHEM. Vol.266, No.4, 19910205, P.2639-2646 * |
JPN6009045530; ALLEN, J.M. and SEED, B.: '"Isolation and expression of functional high-affinity Fc receptor complementary DNAs."' SCIENCE Vol.243, 19890120, P.378-381 * |
JPN6010036552; GALON, J. et al.: '"Affinity of the interaction between Fc gamma receptor type III (Fc gammaRIII) and monomeric human I' EUR. J. IMMUNOL. Vol.27, No.8, 199708, P.1928-1932 * |
JPN6017006784; 中村聡: '「第3章 免疫グロブリンG1-Fc蛋白質の大腸菌による菌体外分泌生産」' 免疫系蛋白質の構造と機能に関する研究 , 1989, pp.55-78, 東京工業大学付属図書館 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69927518T2 (de) | 2006-07-06 |
US8666680B2 (en) | 2014-03-04 |
PT1642974E (pt) | 2011-10-17 |
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US7504482B2 (en) | 2009-03-17 |
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NZ511664A (en) | 2003-12-19 |
DK1642974T3 (da) | 2011-11-28 |
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EP1006183A1 (en) | 2000-06-07 |
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CA2352539A1 (en) | 2000-06-08 |
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EP1135486B1 (en) | 2005-09-28 |
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EP1642974A1 (en) | 2006-04-05 |
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