JP2015096065A5

JP2015096065A5 -

Info

Publication number: JP2015096065A5
Application number: JP2014231997A
Authority: JP
Filing date: 2014-11-14
Publication date: 2019-02-21
Anticipated expiration: 2034-11-14

Description

いくつかの態様において、被験体は、1つ以上の化学療法剤、放射線治療、腫瘍内(intratumoral)アルコール注入、手術、寒冷療法（cryotherapy）、高周波切除または前述のものの1つ以上の組み合わせによる同時または連続の治療を受けている。より具体的な態様において、コンジュゲートは、1つ以上の化学療法剤と一緒に被験体に投与される。さらにより具体的な態様において、1つ以上の化学療法剤は、ソラフェニブ(例えばPubChem 216239参照)、ベバシズマブ、または抗脈管形成治療薬の治療有効量を含む。ある態様において、コンジュゲートは、1つ以上の化学療法剤をさらに含む医薬組成物中で被験体に投与される。

即ち、本発明の要旨は、
［１］抗体に共役した凝固剤を含むコンジュゲートであって、該抗体が哺乳動物PLVAPの細胞外ドメインエピトープに特異的に結合する、コンジュゲート、
［２］凝固剤が凝固タンパク質である、前記［１］記載のコンジュゲート、
［３］凝固タンパク質が組織因子である、前記［２］記載のコンジュゲート、
［４］組織因子が、配列番号:1と少なくとも40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99%以上同一であり、より好ましくは、配列番号:1と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、99%以上同一であり、さらに好ましくは、配列番号:1と少なくとも95、96、97、98、99%以上同一であるアミノ酸配列を含む、前記［３］記載のコンジュゲート、
［５］配列番号:1と少なくとも40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99%以上同一であるアミノ酸配列を有する組織因子を含む、ペプチド結合により抗体にコンジュゲートされたコンジュゲートであって、該抗体が、ヒトPLVAPタンパク質の細胞外ドメイン中のエピトープに特異的に結合する、コンジュゲート、
［６］哺乳動物PLVAPタンパク質が、配列番号:2と少なくとも50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99%以上同一であり、より好ましくは、配列番号:2と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、99%以上同一であり、さらに好ましくは、配列番号:2と少なくとも95、96、97、98、99%以上同一であるアミノ酸配列を含む、前記［１］〜［５］いずれか記載のコンジュゲート、
［７］該抗体が、PPAGIPVAPSSGまたはLAIRNSALDTCIKTKSQPMMPVSRPMから選択されるエピトープに特異的に結合する、前記［１］〜［６］いずれか記載のコンジュゲート、
［８］該抗体が、エピトープPPAGIPVAPSSGに特異的に結合する、前記［７］記載のコンジュゲート、
［９］凝固タンパク質と抗体が化学的に架橋している、前記［１］〜［８］いずれか記載のコンジュゲート、
［１０］凝固タンパク質と抗体がペプチド結合により結合している、前記［１］〜［９］いずれか記載のコンジュゲート、
［１１］該抗体が、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む免疫グロブリンであり、該凝固剤が凝固タンパク質である、前記［１］〜［１０］いずれか記載のコンジュゲート、
［１２］凝固タンパク質と抗体が、重鎖可変領域を含むタンパク質のカルボキシ末端と、凝固タンパク質のアミノ末端の間のペプチド結合により結合している、前記［１１］記載のコンジュゲート、
［１３］凝固タンパク質と抗体が、軽鎖可変領域を含むタンパク質のカルボキシ末端と、凝固タンパク質のアミノ末端の間のペプチド結合により結合している、前記［１１］記載のコンジュゲート、
［１４］凝固剤が凝固タンパク質であり、凝固タンパク質と抗体が、リンカーペプチドによるペプチド結合により結合している、前記［１］〜［１３］いずれか記載のコンジュゲート、
［１５］リンカーペプチドが、(Gly₄-Ser)_n(式中、nは、1、2、3、4、5または6；より好ましくはnは3である)を含む、前記［１４］記載のコンジュゲート、
［１６］抗体が、
i) 配列番号:3のアミノ酸配列を含む可変領域のCDRを含む重鎖可変領域、および配列番号:4のアミノ酸配列を含む可変領域のCDRを含む軽鎖可変領域、ここで任意に、可変軽鎖および可変重鎖は、各CDR中に1、2、3もしくは4個までの保存性アミノ酸置換を有する；または
ii) 配列番号:5のアミノ酸配列を含む可変領域のCDRを含む重鎖可変領域、および配列番号:6のアミノ酸配列を含む可変領域のCDRを含む軽鎖可変領域、ここで任意に、可変軽鎖および可変重鎖は、各CDR中に1、2、3もしくは4個までの保存性アミノ酸置換を有する
を含む免疫グロブリンである、前記［１］〜［１５］いずれか記載のコンジュゲート、
［１７］軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域がヒト化される、前記［１６］記載のコンジュゲート、
［１８］軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、
i) 配列番号:7、8、9、10もしくは11から選択される重鎖可変領域、ここでより具体的には、重鎖可変領域は配列番号:11である；および配列番号:12、13もしくは14から選択される軽鎖可変領域、ここでより具体的には、軽鎖可変領域は配列番号:13である、または
ii) 配列番号:15、16、17、18もしくは19から選択される重鎖可変領域、ここでより具体的には、重鎖可変領域は配列番号:19である；および配列番号:20、21もしくは22から選択される軽鎖可変領域、ここでより具体的には、軽鎖可変領域は配列番号:22である
で与えられる、前記［１７］記載のコンジュゲート、
［１９］配列番号:23と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、99%以上同一であるアミノ酸配列を含む、前記［１４］記載のコンジュゲート、
［２０］前記［１］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートを含む医薬組成物であって、適切な担体、賦形剤および/または造影剤をさらに含む、医薬組成物、
［２１］被験体への投与に適した剤型である、前記［２０］記載の医薬組成物または前記［１］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲート、
［２２］前記［１］〜［８］または［１０］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートをコードする核酸、
［２３］前記［２２］記載の核酸を含むベクター、
［２４］前記［２３］記載のベクターまたは前記［２２］記載の核酸を含む宿主細胞、
［２５］宿主細胞が細菌細胞であり、より具体的には細菌細胞が大腸菌である、前記［２４］記載の宿主細胞、
［２６］発芽酵母を含む酵母などの真菌；Sf0、Sf21もしくはハイファイブ(high five)細胞などの昆虫細胞；またはCHO、VEROもしくはCOS細胞などの哺乳動物細胞から選択される真核生物細胞である、前記［２４］記載の宿主細胞、
［２７］前記［２４］〜［２６］いずれか記載の宿主細胞を、宿主によるコンジュゲートの発現を支持する条件下で培養する工程、および発現されたコンジュゲートを単離する工程を含む、前記［１］〜［８］または［１０］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートを作製する方法、
［２８］PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の治療、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の体積の低減、またはPLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の血栓症および腫瘍壊死の誘導を必要とする哺乳動物被験体において、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍を治療する、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の体積を低減する、またはPLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の血栓症および腫瘍壊死を誘導する方法であって、前記［１］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートまたは前記［２０］または［２１］記載の医薬組成物の治療有効量を該被験体に投与する工程を含む、方法、
［２９］腫瘍がHCCであり、HCC腫瘍体積が、コンジュゲートの投与後の血栓症および腫瘍壊死により低減される、前記［２８］記載の方法、
［３０］該被験体がヒトである、前記［２８］または［２９］記載の方法、
［３１］コンジュゲートが、被験体の腫瘍に静脈内投与される、前記［２８］〜［３０］いずれか記載の方法、
［３２］コンジュゲートが、1つ以上の腫瘍栄養動脈に直接注入される、前記［２８］〜［３１］いずれか記載の方法、
［３３］前記［１］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートまたは前記［２０］または［２１］記載の医薬組成物の治療有効量を、HCCの治療を必要とするヒト被験体に投与する工程を含む、該被験体においてHCCを治療する方法であって、該コンジュゲートまたは組成物が1つ以上の腫瘍栄養動脈に直接注入される、方法、
［３４］被験体が、1つ以上の化学療法剤、放射線療法、腫瘍内アルコール注入、手術、寒冷療法、高周波切除または前述の1つ以上の組み合わせによる同時または連続の治療を受けている、前記［２８］〜［３３］いずれか記載の方法、
［３５］コンジュゲートが、1つ以上の化学療法剤と一緒に被験体に投与される、前記［３４］記載の方法、
［３６］1つ以上の化学療法剤が、ソラフェニブ、ベバシズマブまたは他の抗脈管形成治療薬の治療有効量を含む、前記［３５］記載の方法、
［３７］コンジュゲートが、1つ以上の化学療法剤をさらに含む医薬組成物中で被験体に投与される、前記［３５］記載の方法、
［３８］PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍が神経膠芽腫である、前記［２８］〜［３７］いずれか記載の方法、
［３９］コンジュゲートが、腫瘍1cm³あたり約5〜約200μg、より具体的には腫瘍1cm³あたり約10〜約150μg、より具体的には腫瘍1cm³あたり約15〜約100μgの用量で投与される、前記［２８］〜［３８］いずれか記載の方法、
［４０］コンジュゲートが単一用量で投与される、前記［２８］〜［３８］いずれか記載の方法、
［４１］コンジュゲートが、2、3、4、5、6、7、8、9、10用量以上で投与される、前記［２８］〜［３９］いずれか記載の方法、
［４２］該用量が、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日、または1、2、3、4、5もしくは6週、または1、2、3、4、5もしくは6か月以上の期間にわたり投与される、前記［４０］記載の方法、
［４３］前記［１］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートを含む、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍を治療するため、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の体積を低減するため、またはPLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の血栓症および腫瘍壊死を誘導するための医薬組成物、
［４４］前記［１］〜［１９］いずれか記載のコンジュゲートを含む、HCCを治療するための医薬組成物であって、該コンジュゲートが、1つ以上の腫瘍栄養動脈に直接注入される、医薬組成物
に関する。

本発明により提供される方法により治療される被験体は、1つ以上の化学療法剤、放射線療法、腫瘍内アルコール注入、手術、寒冷療法、高周波切除または前述の1つ以上の組み合わせによる同時または連続の治療を受けてもよい。ある態様において、1つ以上の化学療法剤は、ソラフェニブ(例えばPubChem 216239を参照)、ベバシズマブ、または他の抗脈管形成治療薬の治療有効量を含む。併用方法について、本発明により提供されるコンジュゲート(または本発明により提供される組成物)は、同時に(単一組成物または別々の組成物のいずれか中)または連続して(他の治療の前後のいずれかで)投与され得る。

Claims

抗体にコンジュゲートされた配列番号:1と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する組織因子(TF)を含むコンジュゲートであって、該抗体が哺乳動物細胞膜小胞関連タンパク質(PLVAP)の細胞外ドメインエピトープに特異的に結合し、該抗体が、
a) 配列番号:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)1〜3、および配列番号:4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)のCDR1〜3；または
b) 配列番号:5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1〜3、および配列番号:6のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1〜3
を含む、コンジュゲート。
組織因子が、配列番号:1と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上で同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１記載のコンジュゲート。
哺乳動物PLVAPタンパク質が、配列番号:2と同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２記載のコンジュゲート。
該抗体が、PPAGIPVAPSSG（配列番号:25）またはLAIRNSALDTCIKTKSQPMMPVSRPM（配列番号:26）から選択されるエピトープに特異的に結合する、請求項１〜３いずれか記載のコンジュゲート。
該抗体が、エピトープPPAGIPVAPSSG（配列番号:25）に特異的に結合する、請求項４記載のコンジュゲート。
TFと抗体が化学的に架橋している、請求項１〜５いずれか記載のコンジュゲート。
TFと抗体がペプチド結合により結合している、請求項１〜６いずれか記載のコンジュゲート。
該抗体が、軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む免疫グロブリンである、請求項１〜７いずれか記載のコンジュゲート。
TFと抗体が、重鎖可変領域を含むタンパク質のカルボキシ末端と、TFのアミノ末端の間のペプチド結合により結合している、請求項８記載のコンジュゲート。
TFと抗体が、軽鎖可変領域を含むタンパク質のカルボキシ末端と、TFのアミノ末端の間のペプチド結合により結合している、請求項８記載のコンジュゲート。
TFと抗体が、リンカーペプチドによるペプチド結合により結合している、請求項１〜１０いずれか記載のコンジュゲート。
リンカーペプチドが、(Gly₄-Ser)_n(式中、nは、1、2、3、4、5または6；より好ましくはnは3である)を含む、請求項１１記載のコンジュゲート。
軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域がヒト化されている、請求項１〜１２いずれか記載のコンジュゲート。
軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、
i) 配列番号:7、8、9、10もしくは11から選択される重鎖可変領域；および配列番号:12、13もしくは14から選択される軽鎖可変領域、または
ii) 配列番号:15、16、17、18もしくは19から選択される重鎖可変領域；および配列番号:20、21もしくは22から選択される軽鎖可変領域
で与えられる、請求項１３記載のコンジュゲート。
配列番号:23と同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１１記載のコンジュゲート。
請求項１〜１５いずれか記載のコンジュゲートを含む医薬組成物であって、適切な担体、賦形剤および/または造影剤をさらに含む、医薬組成物。
被験体への投与に適した剤型である、請求項１６記載の医薬組成物または請求項１〜１５いずれか記載のコンジュゲート。
請求項１〜５または７〜１５いずれか１項記載のコンジュゲートをコードする核酸。
請求項１８記載の核酸を含むベクター。
請求項１９記載のベクターまたは請求項１８記載の核酸を含む宿主細胞。
宿主細胞が細菌細胞である、請求項２０記載の宿主細胞。
真菌；昆虫細胞；または哺乳動物細胞から選択される真核生物細胞である、請求項２０記載の宿主細胞。
請求項２０〜２２いずれか記載の宿主細胞を、宿主によるコンジュゲートの発現を支持する条件下で培養する工程、および発現されたコンジュゲートを単離する工程を含む、請求項１〜５または７〜１５いずれか１項記載のコンジュゲートを作製する方法。
PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の治療、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の体積の低減、またはPLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の血栓症および腫瘍壊死の誘導を必要とする哺乳動物被験体において、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍を治療する、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の体積を低減する、またはPLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の血栓症および腫瘍壊死を誘導するための医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか記載のコンジュゲートまたは請求項１６もしくは１７記載の医薬組成物の使用。
腫瘍が肝細胞癌(HCC)であり、HCC腫瘍体積が、コンジュゲートの投与後の血栓症および腫瘍壊死により低減される、請求項２４記載の使用。
該被験体がヒトである、請求項２４または２５記載の使用。
コンジュゲートが、被験体の腫瘍に静脈内投与される、請求項２４〜２６いずれか記載の使用。
コンジュゲートが、1つ以上の腫瘍栄養動脈に直接注入される、請求項２４〜２７いずれか記載の使用。
肝細胞癌(HCC)の治療を必要とするヒト被験体においてHCCを治療するための医薬の製造における請求項１〜１５いずれか記載のコンジュゲートまたは請求項１６もしくは１７記載の医薬組成物の使用であって、該コンジュゲートまたは組成物が1つ以上の腫瘍栄養動脈に直接注入される、使用。
被験体が、1つ以上の化学療法剤、放射線療法、腫瘍内アルコール注入、手術、寒冷療法、高周波切除または前述の1つ以上の組み合わせによる同時または連続の治療を受けている、請求項２４〜２９いずれか記載の使用。
コンジュゲートが、1つ以上の化学療法剤と一緒に被験体に投与される、請求項３０記載の使用。
1つ以上の化学療法剤が、ソラフェニブ、ベバシズマブまたは他の抗脈管形成治療薬の治療有効量を含む、請求項３１記載の使用。
コンジュゲートが、1つ以上の化学療法剤をさらに含む医薬組成物中で被験体に投与される、請求項３１記載の使用。
PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍が神経膠芽腫である、請求項２４〜３３いずれか記載の使用。
コンジュゲートが、腫瘍1cm³あたり約5〜約200μgの用量で投与される、請求項２４〜３４いずれか記載の使用。
コンジュゲートが単一用量で投与される、請求項２４〜３５いずれか記載の使用。
コンジュゲートが、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の用量で投与される、請求項２４〜３５いずれか記載の使用。
該用量が、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日、または1、2、3、4、5もしくは6週、または1、2、3、4、5もしくは6か月、あるいはそれ以上の期間にわたり投与される、請求項３７記載の使用。
請求項１〜１５いずれか記載のコンジュゲートを含む、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍を治療するため、PLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の体積を低減するため、またはPLVAP陽性脈管構造を有する腫瘍の血栓症および腫瘍壊死を誘導するための医薬組成物。
請求項１〜１５いずれか記載のコンジュゲートを含む、HCCを治療するための医薬組成物であって、該コンジュゲートが、1つ以上の腫瘍栄養動脈に直接注入される、医薬組成物。