JP2015057380A - 加熱溶融押出担体用ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、加熱溶融押出用組成物及び加熱溶融押出成型物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、水難溶性薬物と高分子を加熱溶融押出法(ホットメルトエクストルージョン)により固化させた固体分散体は、薬物が非晶質(アモルファス)の状態で高分子担体中に分子分散し、薬物の溶解性が見かけ上顕著に上昇して生物学的利用能が改善される。また、加熱溶融押出法は溶媒の使用を回避することができるため、水に不安定な薬物に対して適用でき、溶剤回収不要なことによる安全性及び環境への配慮の軽減や溶剤回収工程にかかるエネルギーの節約、作業員への安全面での改善といった利点が挙げられる。更に、従来のバッチ生産システムとは異なり、連続的な製造が可能で、時間あたりの生産性、消費エネルギーの面からも着目されている。
また、水難溶性薬物のポサコナゾールと粒径0.2〜1μmのヒドロキシプロピルメチル−セルロース誘導体ポリマーを加熱溶融押出により製剤化するに当たって、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース誘導体ポリマーとしてHPMCAS(市販品のAS−MF及びAS−MG、モル置換度0.15〜0.34、平均粒子径AS−MF:5μm、AS−MG:1mm)を用いる方法が提案されている(特許文献2)。
更に、硬化ヒマシ油等の溶融性物質をバインダーとし、医薬化合物を含有する芯物質の周囲に平均粒子径1〜500μmの腸溶性物質の被膜を被覆した腸溶性製剤が提案されている(特許文献3)。
また、特許文献3は医薬化合物を含有する芯物質の周囲に外から被覆する目的で使用されるHPMCASを含む乾式コーティングに関するものであり、薬物が非晶質の状態で腸溶性物質中に分子分散しているわけではない。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、所定範囲の平均粒子径を有するHPMCASを含む加熱溶融押出用組成物を用いることにより、薬物との混合均一性に優れた加熱溶融押出成型物及び加熱溶融押出における粉体供給をスムーズに行うことができる加熱溶融押出成型物の製造方法を提供する。
従って、本発明の一つの形態において、乾式レーザー回折法による体積平均粒子径(D50)が70〜300μmであり、かつゆるめ嵩密度が0.25〜0.40g/cm3である加熱溶融押出担体用ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが提供される。本発明の他の形態において、このヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物が提供される。また、本発明の別の形態において、乾式レーザー回折法による体積平均粒子径(D50)が70〜300μmであり、かつゆるめ嵩密度が0.25〜0.40g/cm3であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出組成物を、前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの溶融温度以上、又は前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び前記薬物を共に溶融することになる温度以上の加熱溶融温度で加熱溶融し、押出しする工程を少なくとも含む加熱溶融押出成型物の製造方法が提供される。
HPMCASは、乾式レーザー回折法による体積平均粒子径(D50)が70〜300μm、好ましくは100〜280μm、更に好ましくは100〜200μmである。HPMCASの体積平均粒子径が70μm未満だと粉体の流動性が低く、フィーダーのホッパー内でブリッジを形成し、連続運転ができない。また、薬物との混合性が低下し、薬物含量均一性が低下し、固形製剤中に必要量の薬物を確保できなかったり、薬物に対するHPMCAS質量比が低下することにより、薬物が非晶化せず、薬物の溶解性改善効果が低下する。一方、HPMCASの体積平均粒子径が300μmを超えると、平均粒子径が通常1〜50μmである薬物との平均粒子径の差が大きすぎるため、ホッパーでの偏析が発生し、薬物含有量がばらつき、その結果、薬物含量均一性が低下し、固形製剤中に必要量の薬物を確保できなくなる。更に、加熱溶融時にHPMCASの粒子径が大きすぎると、HPMCASの溶融が不十分となり、薬物の溶解性改善効果が低下する。
「乾式レーザー回折法」は、例えば、英国マルバーン社製のマスターサイザーやドイツSympatec社のHELOS装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定する方法をいう。体積平均粒子径は、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、1985年、第88頁に記載されているように、式{Σ(nD3)/Σn}1/3を用いて計算される。式中、Dは粒子の直径、nはその直径の粒子数、Σnは全粒子数を表す。D50は粒度分布の累積50%の粒子径を意味する。
「ゆるめ嵩密度」は、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径5.03cm、高さ5.03cm(容積100ml)の円筒容器(材質:ステンレス)へ試料をJISの22メッシュ(目開き710μm)の篩を通して、上方(23cm)から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
「圧縮度」とは、嵩減りの度合いを示す値であり、以下の式で求められる。
圧縮度(%)={(固め嵩密度―ゆるめ嵩密度)/固め嵩密度}×100
ここで、「固め嵩密度」とは、これにタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度である。タッピングとは、試料を充填した容器を一定の高さから繰り返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作である。実際には、「ゆるめ嵩密度」を測定する際上面をすり切って秤量した後、さらにこの容器の上にキャップをはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ1.8cmのタッピングを180回行う。終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量し、この状態の嵩密度を固め嵩密度とする。これらの操作は、ホソカワミクロン社製パウダーテスター(PT−S)を使用することにより測定できる。
HPMCASにおける置換基であるヒドロキシプロポキシ基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは0.20〜1.50より好ましくは0.2〜1.0、更に好ましくは0.40〜0.90である。
HPMCASにおけるアセチル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは0.10〜2.50、より好ましくは0.10〜1.00、更に好ましくは0.40〜0.95である。
HPMCASにおけるスクシニル基のモル置換度は、特に限定されないが、好ましくは0.10〜2.50、より好ましくは0.10〜1.00、更に好ましくは0.10〜0.60である。
ヒドロキシプロポキシ基をはじめとするHPMCASの置換基含量は、第16改正日本薬局方第一追補の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定できる。
この乾燥物を粉砕機にて粉砕し、HPMCASを得ることができる。HPMCASは軟化温度が低いため、該粉砕には機器の構造上、品温が高くなりにくいジェットミル、ナイフミル、ピンミル等の衝撃粉砕機が好ましい。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、2−[〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル〕メチルスルフィニル]ベンゾイミダゾール及び5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに5−アミノサリチル酸等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びdl−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンA、ビタミンB1、フルスルチアミン、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
また、上記の医薬品試験において、水難溶性薬物が解けるということは、薬物が水に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
可塑剤としては、例えば、アセトン、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の好ましくは炭素数10〜20の高級アルコール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等の好ましくは2〜6価の多価アルコール、ビーズワックス、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール等のアルキレングリコール、トリアセチン、ジブチルセバセート、グリセリンモノステアレート、モノグリセリンアセテート等の可塑剤が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ジグリセリド、ポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ツイン20、60、80)、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、レシチン、タウロコール酸ナトリウム等の天然界面活性剤等が挙げられる。
配合量は、保存安定性の観点から、可塑剤はHPMCASに対して30質量%以下、界面活性剤は10質量%以下が好ましい。
賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース等が挙げられる。配合量は、固形製剤に対して5〜80質量%である。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん等が挙げられる。配合量は、固形製剤に対して0.5〜5質量%である。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。配合量は、固形製剤に対して1〜10質量%である。
滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。配合量は、それぞれ固形製剤に対して0.1〜5質量%である。
まず、体積平均粒子径(D50)が70〜300μmであって、かつゆるめ嵩密度が0.25〜0.40g/cm3であるHPMCASと薬物に、必要に応じてその他の成分を加えて混合して、加熱溶融押出用組成物を調製する。調製された加熱溶融押出用組成物を加熱溶融押出機のホッパーから投入し、円形や四角形等の形状の他、柱状やフィルム状の形状等、所望の形状に押出して、成型体を得ることができる。
<HPMCAS−7の調製>
50Lニーダーに氷酢酸12kg秤込み、メトキシ基のモル置換度1.91、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度0.24のヒプロメロース(HPMC)6kgを加えて溶解した。更に、無水酢酸3.5kg及び無水コハク酸1.2kg、酢酸ナトリウム2.9kgを加えて、85℃で5時間反応を行った。これに精製水6.7kgを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してHPMCASを粒状に沈殿させ、濾過により粗HPMCASを採取した。この粗HPMCASを精製水にて洗浄し、乾燥後、10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、最終水分1.2質量%のHPMCAS−7を得た。
得られたHPMCAS−7の各置換基含有量を第16改正日本薬局方第一追補記載の方法により測定したところ、メトキシ基22.9質量%(モル置換度:1.87)、ヒドロキシプロポキシ基7.0質量%(モル置換度:0.24)、アセチル基7.9質量%(モル置換度:0.47)、スクシニル基12.7質量%(モル置換度:0.32)であった。
また、得られたHPMCAS−7の体積平均粒子径は500μm、ゆるめ嵩密度0.420であった。
<HPMCAS―1の調製>
HPMCAS−7をホソカワミクロン社製のピンミル100UPZを用いて、供給速度:20kg/hr、ディスク回転数:1500rpmで粉砕を行い、表1に示す粉体物性を有するHPMCAS−1を得た。
<HPMCAS―2の調製>
HPMCAS−7を日本ニューマチック工業社のジェットミルCPY−2を用いて、供給速度:20kg/hr、粉砕圧力:0.4MPaで粉砕を行い、表1に示す粉体物性を有するHPMCAS−2を得た。
<HPMCAS―3の調製>
HPMCAS−7をホソカワミクロン社製のピンミル100UPZを用いて、供給速度:20kg/hr、ディスク回転数:1000rpmで粉砕を行い、表1に示す粉体物性を有するHPMCAS−3を得た。
<HPMCAS―4の調製>
HPMCAS−7をホソカワミクロン社製のピンミル100UPZを用いて、供給速度:20kg/hr、ディスク回転数:500rpmで粉砕を行い、表1に示す粉体物性を有するHPMCAS−4を得た。
<HPMCAS―6の調製>
HPMCAS−7を日本ニューマチック社のジェットミルCPY−2を用いて、供給速度:10kg/hr、粉砕圧力:0.5MPaで粉砕を行い、表1に示す粉体物性を有するHPMCAS−6を得た。
<HPMCAS―5>
HPMCAS−5として、市販の微粉品であるAS−MF信越化学工業製HPMCAS信越AQOAT AS−MF(信越化学工業社製)体積平均粒子径約5μmを用いた。
得られた各HPMCASについて、ホソカワミクロン社製パウダーテスターPT−S型を用いて、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度及び安息角を測定した結果を表1に示す。流動性の指標となる圧縮度、安息角において、HPMCAS−1〜4は、HPMCAS−5〜6と比べて低い値を示し、流動性が優れていた。
HPMCAS−1〜7の各HPMCAS300gを一軸スクリュー型粉体供給装置(スクリュー直径:55mm、スクリュー回転数:10rpm)の粉体供給フィード口に投入し、排出口からの粉体供給速度(g/分)を20秒毎に6回測定した。この操作を3回行い、合計18回の平均供給速度と標準偏差から供給速度のばらつきの指標となる変動係数Cv(Cv=(標準偏差/平均)×100)を求めた。その結果を表2に示す。
HPMCAS−1〜4は、HPMCAS−5〜7と比較してCv値が低く、流動性に優れるものであり、加熱溶融押出時の粉体の定量供給性に優れるものであった。
モデル薬物としてビタミンC粉末(平均粒子径25μm)30gとHPMCAS−1〜7の各HPMCAS90gをポリエチレン袋に投入し、10回手振りで振とう後、粉体供給フィーダー(久万エンジニアリング社アキュレート)に入れて、スクリュー回転数80rpmで排出を行い、排出されるHPMCASを継時的に約4gずつ9回にわたりサンプリングした。各フラクション毎に0.4gを精秤し、精製水を用いてビタミンCを抽出し、メンブランフィルターでろ過後、希釈してUV分光光度計(波長=257nm、光路長10mm)の吸光度測定により定量した。各フラクションのビタミンC含量から、変動係数Cv(Cv=標準偏差/平均×100)を求めた。結果を表3に示す。変動係数は、HPMCAS−1〜4がHPMCAS−5〜7よりも低く、加熱溶融押出時の混合性に優れていることが分る。
<固体分散体の調製>
HPMCAS−1(実施例1)、HPMCAS−2(実施例2)、HPMCAS−3(実施例3)、HPMCAS−4(実施例4)、HPMCAS−7(比較例1)の各HPMCASと、水難溶性薬物であるニフェジピンを乳鉢により混合(HPMCAS:ニフェジピン=1:0.5質量比)して、加熱溶融押出用組成物を調製し、加熱溶融押出試験装置(一軸ピストン型溶融押出装置、東洋精機社製キャピログラフ)にてダイの直径1mm、高さ10mm、押出速度50mm/分の条件により、160℃での加熱溶融押出を行った。
得られた加熱溶融押出成型物を粉砕機(大阪ケミカル社製ワンダーブレンダーWB−1型)を用いて20000rpmで粉砕し、30メッシュの篩で篩過して得られた粉末について第16改正日本薬局方に記載の溶出試験を行った。
本粉末270mg(ニフェジピン90mg相当量)の10分後に溶出されるニフェジピンの溶出率(質量%)を第16改正日本薬局方崩壊試験用の第2液(pH6.8)900ml及び日本薬局方溶出試験機(富山産業社製NTR−6100A型)を用いてパドル回転数は100rpmにて測定した。ニフェジピンの定量はUV(325nm、光路長10mm)の吸光度を求め、予め既知の濃度で作成した吸光度換算直線から求めた。その結果を表4に示す。また、比較例2としてニフェジピン原末についても同様の試験を実施した。なお、10分後の溶出率を測定したのは、通常10分後に最大溶出率が観察されるためである。
また、実施例1〜4について粉末X線回折を測定したところ、ニフェジピン特有の結晶ピークが認められず、加熱溶融押出による組成物はニフェジピンが非晶質状態でHPMCAS中に分散している固体分散体を形成していることがわかった。
Claims (6)
- 乾式レーザー回折法による体積平均粒子径(D50)が70〜300μmであり、かつゆるめ嵩密度が0.25〜0.40g/cm3である加熱溶融押出担体用ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。
- 前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの圧縮度が、15〜40%である請求項1に記載の加熱溶融押出担体用ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル。
- 請求項1又は請求項2に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物。
- 前記薬物が、水難溶性薬物である請求項3に記載の加熱溶融押出用組成物。
- 乾式レーザー回折法による体積平均粒子径(D50)が70〜300μmであり、かつゆるめ嵩密度が0.25〜0.40g/cm3であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出組成物を、前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの溶融温度以上、又は前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び前記薬物を共に溶融することになる温度以上の加熱溶融温度で加熱溶融し、押出しする工程を少なくとも含む加熱溶融押出成型物の製造方法。
- 前記加熱溶融温度が、50〜250℃である請求項5に記載の加熱溶融押出成型物の製造方法。
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