CN103491964A - 固体分散体制剂及其使用方法 - Google Patents

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M.V.帕瓦尔
J.T.高特施
D.T.斯米蒂
M.D.克鲁
A.哈里亚纳瓦拉
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Abstract

本发明涉及用于增加1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3,3-二苯基丙-1-酮，1-(3,3-二苯基丙酰基)哌嗪，或其盐的生物利用度的制剂和方法。特别地，该制剂可包含一种或多种药学上可接受的基质聚合物以形成固体分散体，例如，喷雾干燥分散体或热熔挤出物。

Description

固体分散体制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年3月8日提交的美国临时申请第61/450,479号、以及于2011年5月12日提交的美国临时申请第61/485,405号的权益，其各自在此通过引用整体并入本文。
发明背景
本发明涉及用于增加1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3,3-二苯基丙-1-酮或其代谢物、以及其盐的生物利用度的制剂和方法。特别地，该制剂和方法涉及使用固体分散体以提高禁食或进食受试者中的平均生物利用度和/或减少食物效应。
离子通道介导各种正常生理功能并还涉及多种人类病症。钙通道介导的人类病症实例包括但不限于先天性偏头痛、小脑共济失调、心绞痛、癫痫、高血压、缺血、以及一些心律失常(参见，例如，Janis等，Ion Calcium Channels: Their Properties ， Functions ， Regulation and Clinical Relevance(1991)CRC Press，London)；钠通道介导的人类病症包括但不限于癫痫、癌症、疼痛、偏头痛、帕金森病、情绪障碍、精神分裂症、精神病、耳鸣、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、青光眼、局部贫血、痉挛紊乱、强迫症、不宁腿综合征以及妥瑞症。因此希望得到离子通道调节剂，例如1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3,3-二苯基丙-1-酮，其代谢物或其盐。特别需要具有提高的口服生物利用度和/或减少的患者间药代动力学行为变异性的此类调节剂的制剂。
发明概述
本发明提供了用于给予1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3,3-二苯基丙-1-酮(化合物1)，其代谢物(例如，1-(3,3-二苯基丙酰基)哌嗪(化合物2))，或其盐的制剂和方法。化合物1是一种有效的 N-型钙通道拮抗剂，具有对其他钙通道类型(例如，L-型或P/Q-型钙通道)的选择性。本发明还提供了这些制剂用于作用于离子通道(例如，钙通道(例如，N-型钙通道)和/或钠通道)以及用于治疗与这些通道相关的各种疾病状态，例如疼痛和癫痫的用途。
在第一方面，本发明涉及用于口服给药的单位剂型中的药物组合物，该组合物包含约20 mg至约250 mg基本无定形的化合物1、化合物2或其盐，以及药学上可接受的赋形剂(例如任何本发明所述的，例如本文所述的一种或多种药学上可接受的基质聚合物)，其中，给予受试者该药物组合物后，进食受试者的平均生物利用度与禁食受试者的平均生物利用度的比例为约1.0至约2.0。
在第二方面，本发明涉及用于口服给药的单位剂型中的药物组合物，该组合物包含在药学上可接受的基质聚合物中的约20 mg至约250 mg实质上无定形的化合物1、化合物2或其盐。
在本文任意方面的一些实施方案中，化合物1或化合物2 的装载百分数为约1%至约30%(w/w)(例如，1%至5%、1%至10%、1%至15%、1%至20%、1%至25%、5%至10%、5%至15%、5%至20%、5%至25%、5%至30%、10%至15%、10%至20%、10%至25%、10%至30%、15%至20%、15%至25%、15%至30%、20%至25%、20%至30%以及25%至30%)。
在一些实施方案中，给予受试者(例如，进食受试者或禁食受试者) 该药物组合物后，平均生物利用度大于约20%(例如，大于25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至99%)或为约20%至约90%(例如、20%至30%、20%至40%、20%至50%、20%至60%、20%至70%、20%至80%、20%至90%、30%至40%、30%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、40%至50%、40%至60%、40%至70%、40%至80%、40%至90%、50%至60%、50%至70%、50%至80%、50%至90%、60%至70%、60%至80%、60%至90%、70%至80%、70%至90%以及80%至90%)。
在一些实施方案中，进食受试者的平均生物利用度与禁食受试者的平均生物利用度的比例为约1.0至约2.0(例如，1.0至1.1、1.0至1.2、1.0至1.3、1.0至1.4、1.0至1.5、1.0至1.6、1.0至1.7、1.0至1.8、1.0至1.9、1.3至1.4、1.3至1.5、1.3至1.6、1.3至1.7、1.3至1.8、1.3至1.9、1.3至2.0、1.5至1.6、1.5至1.7、1.5至1.8、1.5至1.9、1.5至2.0、1.7至1.8、1.7至1.9、1.7至2.0、1.8至1.9以及1.8至2.0)。
在一些实施方案中，将该药物组合物给予进食和禁食受试者产生小于约60%(例如，小于55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%以及15%)的Cmax和/或AUC∞变异系数。在特别实施方案中，Cmax和/或AUC∞变异系数为约20%至约60%(例如、20%至30%、20%至35%、20%至40%、20%至45%、20%至50%、20%至55%、30%至35%、30%至40%、30%至45%、30%至50%、30%至55%、30%至60%、35%至40%、35%至45%、35%至50%、35%至55%、35%至60%、40%至45%、40%至50%、40%至55%、40%至60%、45%至50%、45%至55%、45%至60%、50%至55%、50%至60%以及 55%至60%)。
在一些实施方案中，将该药物组合物给予禁食或进食受试者产生小于约65%(例如，小于60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%以及15%)的Cmax和/或AUC∞变异系数。在一些实施方案中，将该药物组合物给予禁食或进食受试者产生约30%至约65%(例如、30%至35%、30%至40%、30%至45%、30%至50%、30%至55%、30%至60%、30%至65%、35%至40%、35%至45%、35%至50%、35%至55%、35%至60%、35%至65%、40%至45%、40%至50%、40%至55%、40%至60%、45%至50%、45%至55%、45%至60%、45%至65%、50%至55%、50%至60%、50%至65%、55%至60%、55%至65%以及60%至65%)的Cmax和/或AUC∞变异系数。
在一些实施方案中，对于225 mg剂量的化合物1或化合物2，将该药物组合物给予禁食受试者产生大于约400 ng/mL(例如、大于约450、500、550、600、650、700、750或800 ng/mL和/或高至约900、1,000或1,500 ng/mL，例如，400 ng/mL至1,500 ng/mL、400 ng/mL至1,000 ng/mL、400 ng/mL至800 ng/mL、400 ng/mL至700 ng/mL、500 ng/mL至1,500 ng/mL、500 ng/mL至1,000 ng/mL、500 ng/mL至800 ng/mL以及500 ng/mL至700 ng/mL)的Cmax和/或大于约4,000 hr*ng/mL(例如，大于4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500或8,000 hr*ng/mL和/或高至8,000 hr*ng/mL，例如，4,000 hr*ng/mL至8,000 hr*ng/mL、4,500 hr*ng/mL至8,000 hr*ng/mL、5,000 hr*ng/mL至8,000 hr*ng/mL、4,000 hr*ng/mL至7,000 hr*ng/mL、4,500 hr*ng/mL至7,000 hr*ng/mL以及 5,000 hr*ng/mL至7,000 hr*ng/mL)的AUC∞。
在任意以上方面中，该药物组合物包含化合物1、化合物2或其盐以及药学上可接受的基质聚合物的固体分散体，其中化合物1、化合物2或其盐与药学上可接受的基质聚合物的重量比为约 1:6至约1:1.5(例如，1:6至1:2，1:6至1:2.5，1:6至1:3，1:6至1:3.5，1:6至1:4，1:6至1:4.5，1:6至1:5，1:5至1:2，1:5至1:2.5，1:5至1:3，1:5至1:3.5，1:5至1:4，1:5至1:4.5，1:5至1:1.5，1:4至1:1.5，1:4至1:2，1:4至1:2.5，1:4至1:3，1:4至1:3.5，1:3至1:1.5，1:3至1:2，1:3至1:2.5以及1:2至1:1.5)。
在一些实施方案中，至少约90%(例如，至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或甚至 99.9%、例如90%至99.9%、90%至99.5%、90%至99%、90%至98%、90%至97%、90%至96%、90%至95%、95%至99.9%、95%至99.5%、95%至99%、95%至98%、95%至97%以及95%至96%)的化合物1、化合物2或其盐为无定形形式。
在一些实施方案中，药学上可接受的基质聚合物包括选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、或者聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物的聚合物。
在进一步的实施方案中，该纤维素衍生物是具有约10%至约50%(例如，10%至15%、10%至20%、10%至25%、10%至30%、10%至35%、10%至40%、10%至45%、20%至25%、20%至30%、20%至35%、20%至40%、20%至45%、20%至50%、25%至30%、25%至35%、25%至40%、25%至45%、25%至50%、30%至35%、30%至40%、30%至45%、30%至50%、35%至40%、35%至45%、35%至50%、40%至45%以及40%至50%)乙酰基的醋酸纤维素。在进一步的实施方案中，该醋酸纤维素是醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)(例如，具有约35%酞酰基/24%乙酰基)、醋酸甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)(例如，具有约9%乙酰基/11%琥珀酰基、12%乙酰基/6%琥珀酰基以及8%乙酰基/15%琥珀酰基)。
在一些实施方案中，基质聚合物的平均颗粒大小是约1 mm或约5 µm。在特别实施方案中，基质聚合物是具有约1 mm(例如，MG级)或约5 µm(例如，MF级)的平均颗粒大小的HPMCAS。
在其他实施方案中，该纤维素衍生物选自烷基纤维素(例如，甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，例如具有11% 羟丙基或8% 羟丙基的那些、和羟丁基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如，羟乙基甲基纤维素和具有19-24%甲氧基/7-12%羟丙基、28-30%甲氧基/7-12%羟丙基、23%甲氧基/10%羟丙基、23%-29%甲氧基/8%-9%羟丙基、29%甲氧基/9%羟丙基和23%甲氧基/6%羟丙基的羟丙基甲基纤维素(HPMC))、羟烷基烷基纤维素酯(例如，羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP))、羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素及其碱金属盐，例如钠盐)、羧烷基烷基纤维素(例如，羧甲基乙基纤维素)以及羧烷基纤维素酯(例如，羧甲基纤维素丁酸酯、羧甲基纤维素丙酸酯、羧甲基纤维素醋酸丁酸酯和羧甲基纤维素醋酸丙酸酯)。在进一步的实施方案中，该纤维素衍生物进一步交联或共聚化(例如，与本文所述的任意基质聚合物)。
在一些实施方案中，该基质聚合物是聚丙烯酸酯，选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(例如，具有1:1的游离羧基和酯基比例以及1:2的游离羧基和酯基比例的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物 、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及二乙氨基乙基甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)以及乙基丙烯酸酯共聚物(例如，具有50:50的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸酯比例的甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物)。
在一些实施方案中，该基质聚合物是聚醋酸乙烯酯，选自具有大于约2,000(例如，约2,500、约9,000、约50,000以及约1,250,000)的分子量的聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮)、聚醋酸乙烯酯酯(例如，聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP))以及聚乙二醇聚醋酸乙烯酯共聚物(例如，聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物)。
在其他实施方案中，该基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物，且该共聚物具有约10:90至约70:30(例如，20:80、30:70、40:60、50:50以及60:40)的 N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含增塑剂。示例性增塑剂包括选自聚环氧烷(例如，聚乙二醇，例如 PEG 300、PEG 400、PEG 4000和PEG 8000，以及聚丙二醇)、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物(例如，具有式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOH的乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，其中a为10至150 且b 为10至100(例如，其中a 为约12 且b 为约20、a 为约38 且b 为约29、a 为约80且b 为约27、a 为约64 且b 为约37、a 为约141 且b 为约44、a 为约49 且b为约57以及a 为约101 且b为约56)以及聚乙氧基化甘油酯(例如，聚氧乙烯35 蓖麻油以及具有40-45摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯40 蓖麻油)的那些。
在一些实施方案中，该组合物进一步包含表面活性剂。示例性表面活性剂包括选自一种或多种脂肪酸的聚乙氧基化酯、聚乙氧基化烷基醚、聚乙氧基化甘油酯、一种或多种脂肪酸的聚氧乙烯甘油酯、山梨醇酐酯、聚乙氧基化山梨醇酐酯、聚乙氧基化维生素类似物(例如，聚乙二醇修饰维生素E 化合物，例如，D-α-生育酚PEG 1000 琥珀酸酯)以及乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物的那些。
在其他实施方案中，该固体分散体的形成是通过喷雾干燥包含化合物1、化合物2或其盐，以及药学上可接受的基质聚合物的液体混合物。在一些实施方案中，该基质聚合物是纤维素衍生物(例如，任何本文所述的)。
在一些实施方案中，该固体分散体的形成是通过热熔挤出包含化合物1、化合物2或其盐，以及药学上可接受的基质聚合物的混合物。在一些实施方案中，该基质聚合物是纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，或任何本文所述的)、聚丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物，或任何本文所述的，例如，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit® L 100或Eudragit® S 100，MW ~ 125,000 g/mol)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，分别为Eudragit® E PO、Eudragit® E 100或Eudragit® E 12.5)、二乙氨基乙基甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit® E)或乙基丙烯酸酯共聚物，例如甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物(例如，Kollicoat® MAE 100P或Eudragit®L 100-55)、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯或者聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物。
在第三方面， 本发明的特征为减少化合物1、化合物2或其盐所呈现的给予受试者后的食物效应的方法，该方法包括给予受试者包含本文所述的任意药物组合物的单位剂型。
在第四方面，本发明的特征为治疗疾病或疾病状态(例如，疼痛、癫痫，或任何本文所述的)的方法，该方法包括给予有此种治疗需求的受试者(例如，禁食受试者或进食受试者)有效量的本文所述的任意药物组合物。
在第五方面，本发明的特征为治疗经离子通道活性调节的疾病或疾病状态(例如，疼痛、癫痫，或任何本文所述的)的方法，该方法包括给予有此种治疗需求的受试者(例如，禁食受试者或进食受试者)有效量的本文所述的任意药物组合物。
在第六方面，本发明的特征为抑制离子通道的方法，该方法包括使细胞(例如，来自禁食受试者的细胞或来自进食受试者的细胞)与本文所述的任意药物组合物(例如，有效量的本文所述的任意药物组合物)相接触。
在以上方面的一些实施方案中，该离子通道是钙通道或钠通道。在一些实施方案中，钙通道是N-型钙通道(例如，CaV 2.2 通道)。在一些实施方案中，钠通道是电压门控钠通道(例如， NaV1.7通道或NaV1.8通道)。
在一些实施方案中，该疾病状态是疼痛、癫痫、帕金森病、情绪障碍(例如，重度抑郁症(例如，非典型忧郁症、郁型抑郁症、精神病抑郁症、紧张性忧郁症、产后抑郁症、季节性情绪失调、心境恶劣以及未注明特性之抑郁症(DD-NOS))、复发性短暂性抑郁、轻郁症或躁郁症)、精神病(例如，精神分裂症)、耳鸣、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、青光眼、局部贫血、痉挛紊乱、强迫症、不宁腿综合征或妥瑞症。在特别实施方案中，该疾病状态是疼痛或癫痫。
在一些实施方案中，疼痛是炎性疼痛(例如，由风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、炎性肠病、原发性痛经或子宫内膜异位引起)或神经性疼痛。在其他实施方案中，该疼痛是慢性疼痛。在进一步的实施方案中，该慢性疼痛是外周神经性疼痛(例如，疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、神经性癌痛、HIV相关性神经病、红斑性肢痛症、背部手术失败综合征、三叉神经痛或幻肢痛)、中枢神经性疼痛(例如，多发性硬化症相关疼痛、帕金森病相关疼痛、中风后疼痛、创伤后脊髓损伤疼痛、腰骶神经根病、宫颈神经根病、臂神经根病或痴呆中疼痛)、肌肉骨骼痛(例如，骨关节炎疼痛或纤维肌痛综合征)、头痛(例如，偏头痛、组合性头痛、紧张性头痛综合征、面痛或其他疾病所导致的头痛)、内脏痛(例如，间质性膀胱炎、肠易激综合征或慢性盆腔疼痛综合征)或混合性疼痛(例如，下背痛、颈肩痛、灼口综合征或复杂性局部疼痛综合征)。又在其他实施方案中，该疼痛是急性疼痛。在进一步的实施方案中，该急性疼痛 是伤害性疼痛或手术后疼痛。
在第七方面，本发明的特征为制备本文所述的任意药物组合物的方法，该方法包括制备包含化合物1、化合物2或其盐以及药学上可接受的基质聚合物的混合物(例如，液体混合物)或溶液；以及喷雾干燥该混合物或该溶液以形成固体分散体(例如，喷雾干燥分散体)。
在第八方面，本发明的特征为制备本文所述的任意药物组合物的方法，该方法包括制备包含化合物1、化合物2或其盐以及药学上可接受的基质聚合物的混合物或溶液；加热(例如，高至或高于基质聚合物的玻璃化转变温度或熔化温度)该混合物以形成均匀熔体；挤出该熔体；以及冷却该熔体以形成固体分散体(例如，热熔挤出物)。
在第七和第八方面的一些实施方案中，该混合物或该溶液进一步包含溶剂(例如，二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇和丙酮的一种或多种)。
在一些实施方案中，该混合物或该溶液进一步包含药学上可接受的赋形剂(例如，丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、羟苯甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、羟苯丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧甲淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇)。进一步的示例性赋形剂包括惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、包括土豆淀粉的淀粉、高岭土、碳酸钙、氯化钠、乳糖，例如乳糖一水合物 、磷酸钙，硫酸钙以及磷酸钠)；制粒剂或崩解剂(disintegrating agent或disintegrant)(例如，包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括土豆淀粉和羧甲淀粉钠的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐和海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，例如乳糖一水合物、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、氢化植物油、矿物油、PEG 4000-6000、苯甲酸钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯和滑石)；湿润剂或表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80以及聚乙二醇修饰维生素E化合物，如本文所述的)；助流剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、碳酸镁、二氧化硅(例如煅制二氧化硅)和滑石)；抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、煅制二氧化硅和滑石)；着色剂；矫味剂；增塑剂；保湿剂；缓冲剂；抗氧化剂；包衣或成膜剂；压缩助剂；软化剂；乳化剂；芳香剂；防腐剂；印刷油墨；吸附剂；混悬或分散剂；甜味剂；以及水合水。
在一些实施方案中，该组合物包含约1%至约30%(w/w)的化合物1、化合物2或其盐(例如，以任何有用的重量百分数范围，如本文所述的)。在进一步的实施方案中，该组合物进一步包含约25%至约85%(w/w)的一种或多种药学上可接受的基质聚合物(例如，25%至50%、25%至60%、25%至70%、25%至80%、35%至50%、35%至60%、35%至70%、35%至80%、35%至85%、50%至60%、50%至70%、50%至80%、50%至85%、60%至70%、60%至80%、60%至85%、70%至80%以及70%至85%)；约15%至约40%(w/w)的一种或多种粘合剂；约1%至约5%(w/w)的一种或多种崩解剂；约0.1%至约2%(w/w)的一种或多种湿润剂；约0.1%至约1%(w/w)的助流剂；以及约0.1%至约1%(w/w)的润滑剂。在特别实施方案中，该组合物进一步包含约1%至约5%(w/w)的一种或多种表面活性剂(例如，维生素E TPGS)。
在第七和第八方面的进一步实施方案中，该方法进一步包括用该固体分散体填充该单位剂型。
在一些实施方案中，该基质聚合物选自纤维素衍生物(例如，具有约10%至约50%乙酰基的醋酸纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素以及羧烷基纤维素酯，或任何本文所述的)、聚丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物以及乙基丙烯酸酯共聚物，或任何本文所述的)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮、共聚维酮，或任何本文所述的)、聚醋酸乙烯酯(例如，聚醋酸乙烯酯酯，例如聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)和聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物，或任何本文所述的)或聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯共聚物(例如，具有10:90至70:30 的N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例)。在一些实施方案中，该醋酸纤维素选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一些实施方案中，该混合物或该溶液进一步包含选自聚环氧烷(例如，聚乙二醇，例如 PEG 300、PEG 400和PEG 8000，以及聚丙二醇)、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物(例如，具有式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOH的乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，其中a为约38且b为约29以及其中a为约49 且b为约57)以及聚乙氧基化甘油酯(例如，聚氧乙烯35 蓖麻油以及具有40-45摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯40 蓖麻油)的增塑剂。
在本文所述任意方面中，该组合物包含化合物1 或其盐。
在本文所述任意方面中，该组合物包含化合物2 或其盐。
在本文所述任意方面中，该组合物包含HPMCAS。
在任意以上方面中，该单位剂型包含约20 mg至约100 mg(例如，约75 mg)的化合物1、化合物2或其盐。
在任意以上方面中，该化合物1、化合物2或其盐是化合物1的盐酸盐、化合物2的盐酸盐、化合物1的游离碱形式或化合物2的游离碱形式。
在任意以上方面中，该化合物1是化合物1的游离碱形式。
在任意以上方面中，该单位剂型是片剂、硬明胶胶囊、硬羟丙基甲基纤维素胶囊或软明胶胶囊。
在任意以上方面中，该单位剂型包含约20 mg至约250 mg化合物1、化合物2或其盐，例如20mg至30mg、20mg至40mg、20mg至50mg、20mg至75mg、20mg至100mg、20mg至125mg、20mg至150mg、20mg至175mg、20mg至200mg、20mg至225mg、30mg至40mg、30mg至50mg、30mg至75mg、30mg至100mg、30mg至125mg、30mg至150mg、30mg至175mg、30mg至200mg、30mg至225mg、30mg至250mg、40mg至50mg、40mg至75mg、40mg至100mg、40mg至125mg、40mg至150mg、40mg至175mg、40mg至200mg、40mg至225mg、40mg至250mg、50mg至75mg、50mg至100mg、50mg至125mg、50mg至150mg、50mg至175mg、50mg至200mg、50mg至225mg、50mg至250mg、60mg至75mg、60mg至100mg、60mg至125mg、60mg至150mg、60mg至175mg、60mg至200mg、60mg至225mg、60mg至250mg、70mg至75mg、70mg至100mg、70mg至125mg、70mg至150mg、70mg至175mg、70mg至200mg、70mg至225mg、70mg至250mg、80mg至100mg、80mg至125mg、80mg至150mg、80mg至175mg、80mg至200mg、80mg至225mg、80mg至250mg、90mg至100mg、90mg至125mg、90mg至150mg、90mg至175mg、90mg至200mg、90mg至225mg、90mg至250mg、100mg至125mg、100mg至150mg、100mg至175mg、100mg至200mg、100mg至225mg以及100mg至250 mg。
在任意以上方面中，给予该单位剂型以实现约25 mg至约1,600 mg(例如，40mg至1,600mg、40mg至1,000mg、40mg至800mg、40mg至700mg、40mg至600mg、40mg至500mg、40mg至400mg、40mg至300mg、40mg至200mg、50mg至1,600mg、50mg至1,000mg、50mg至800mg、50mg至700mg、50mg至600mg、50mg至500mg、50mg至400mg、50mg至300mg、50mg至200mg、60mg至1,600mg、60mg至1,000mg、60mg至800mg、60mg至700mg、60mg至600mg、60mg至500mg、60mg至400mg、60mg至300mg、60mg至200mg、80mg至1,600mg、80mg至1,000mg、80mg至800mg、80mg至700mg、80mg至600mg、80mg至500mg、80mg至400mg、80mg至300mg、80mg至200mg、100mg至1,600mg、100mg至1,000mg、100mg至800mg、100mg至700mg、100mg至600mg、100mg至500mg、100mg至400mg、100mg至300mg、100mg至200mg、150mg至1,600mg、150mg至1,000mg、150mg至800mg、150mg至700mg、150mg至600mg、150mg至500mg、150mg至400mg、150mg至300mg以及150mg至200mg，例如40mg至800 mg以及80mg至320 mg)的化合物1、化合物2或其盐的每日量。在另外的方面，给予该单位剂型以实现高至1,600 mg(例如、高至1,500mg、高至1,250mg、高至1,000mg、高至750mg、高至500mg、高至450mg、高至400mg、高至350mg、高至300mg、高至250mg、高至200mg、高至150mg、高至100mg以及高至50mg，优选高至400 mg)或约50 mg至约1,600 mg(例如、150mg至200mg、150mg至225mg、150mg至500mg、150mg至750mg、150mg至900mg、150mg至1,000mg、150mg至1,250mg、150mg至1,500mg、150mg至1,600mg、200mg至225mg、200mg至500mg、200mg至750mg、200mg至900mg、200mg至1,000mg、200mg至1,250mg、200mg至1,500mg、200mg至1,600mg、225mg至500mg、225mg至750mg、225mg至900mg、225mg至1,000mg、225mg至1,250mg、225mg至1,500mg、225mg至1,600mg、500mg至750mg、500mg至900mg、500mg至1,000mg、500mg至1,250mg、500mg至1,500mg、500mg至1,600mg、750mg至900mg、750mg至1,000mg、750mg至1,250mg、750mg至1,500mg、750mg至1,600mg、900mg至1,000mg、900mg至1,250mg、900mg至1,500mg、900mg至1,600mg、1,000mg至1,250mg、1,000mg至1,500mg、1,000mg至1,600mg、1,250mg至1,500mg、1,250mg至1,600mg以及1,500mg至1,600mg，例如约225 mg)的化合物1、化合物2或其盐的每日量。在进一步的方面中，每日给予该单位剂型一至五次(例如，每日一次、两次、三次、四次或五次)。
定义
“药学上可接受的赋形剂” 是指不是活性成分且可维持活性成分为基本无定形形式的任意成分。
“药学上可接受的基质聚合物”是指适用于药物制剂且可形成固体分散体的聚合物。
如本文所使用的，术语“基本无定形”是指包含化合物1、化合物2或其盐的固体剂型，其中少于20%(w/w)的化合物1、化合物2或其盐以晶型存在(例如，少于15%、12%、10%、8%、5%、3%或1%(w/w)以晶型存在，例如0.01%至20%、0.01%至15%、0.01%至12%、0.01%至10%、0.01%至8%、0.01% 至5%、0.01% 至3%以及0.01%至1%(w/w)为晶型)。可使用x射线衍射技术评估固体剂型的结晶含量。
如本文所使用的，术语“固体分散体” 包括具有分散于基质聚合物中的基本无定形活性成分的系统。在本发明特定剂型中，该固体分散体是具有活性成分以导致单一玻璃化转变温度Tg的方式均匀分散于基质聚合物整体中的形式。
如本文所使用的，“约”是指列举值+/- 10%。
如本文所使用的，“生物利用度”是指给予禁食状态下的受试者或患者后的药物吸收分数。在禁食状态下，如本文所述配制的化合物1、化合物2或其盐的生物利用度至少为给药剂量的约15%，但可大于20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
“变异系数” 是指特定药代动力学参数的算数标准偏差除以算数平均值，其中该数据获得自包括10、12或更多受试者或患者的药代动力学研究。
“平均值”是指特定药代动力学参数的的算数平均值，其中该数据获得自包括10、12或更多受试者或患者的药代动力学研究。
“Cmax”是指给药后血浆中达到的药物平均峰浓度。
“Tmax”是指口服给药后达到药物最大血浆浓度或Cmax的平均时间。
“AUC∞” 、“AUC0- ∞” 或“曲线下面积∞”是指给药后相对从t=0至∞的时间的血浆药物浓度曲线下的平均积分面积。
“食物效应”是指在禁食状态下给药的药物对比在进食状态下给药的药物在Cmax、Tmax、AUC∞以及生物利用度的任意一种或多种之间的差异。
如本文所使用的，“减少食物效应”是指缩小在禁食状态下给药的药物对比在进食状态下给药的药物在Cmax、Tmax、AUC∞以及生物利用度中任一种之间的差异。
“禁食”或“禁食状态”是指受试者已在给药之前至少约4小时未进食且在给药之后约4小时不进食。
“进食”或“进食状态”是指受试者在给药前约30分钟内已进食。膳食可为脂肪膳食，且所得平均药代动力学参数可具有消耗脂肪膳食的特性。例如，“进食状态” 可为人类，其在给药前30分钟内已进食了美国食品和药品管理局(FDA)标准高脂肪早餐(或包含可比较量的脂肪和卡路里的其他膳食)。典型的FDA标准早餐由下列组成： 2个黄油煎蛋、2条培根、2片黄油烤面包、4盎司煎薯饼以及8 盎司全脂奶。该膳食同时为高脂肪(约50%的膳食总卡路里含量)以及高卡路里(约800-1,000卡路里)。
“聚乙二醇修饰维生素E化合物”是指包含一种或多种维生素E模块(例如，生育酚、生育单烯酚、生育二烯酚或生育三烯酚)通过连接子(例如，二羧酸或三羧酸)结合至(例如，通过酯、酰胺或硫酯键)一种或多种聚乙二醇(PEG)模块的化合物或化合物的混合物。该维生素E模块可为任意天然生成或合成形式的维生素E，包括α-、β-、γ-和δ-亚型，以及生育酚、生育单烯酚、生育二烯酚和生育三烯酚的所有立体异构体。连接子包括，例如，二羧酸(例如，琥珀酸、癸二酸、十二烷二酸、辛二酸或壬二酸、柠康酸、甲基柠康酸、衣康酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、富马酸以及酞酸)。示例性生育酚聚乙二醇二酯为D-α-生育酚PEG琥珀酸酯、生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯以及生育酚聚乙二醇酞酸酯。聚乙二醇修饰维生素E化合物的各PEG模块可为任意聚乙二醇或任意PEG衍生物，且可具有200-6,000 kDa(例如，400-4,000 kDa、500-2,000 kDa、750-1,500 kDa、800-1,200 kDa、900-1,100 kDa或约1,000 kDa)的分子量。该PEG模块可为多分散的；即，它们可具有各种分子量。PEG衍生物包括，例如，甲基化PEG、丙二醇、PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H、PEG-OMe 及其他醚、 分枝PEG以及PEG共聚物(例如，PEG-b-PPG-b-PEG-1100、PEG-PPG-PEG-1900、PPG-PEG-MBE-1700和PPG-PEG-PPG-2000)。聚乙二醇修饰维生素E化合物的任何已知来源可用于本发明。示例性的聚乙二醇修饰维生素E化合物是生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS-1000)，其具有的PEG模块具有1,000 kDa的分子量。食品级TPGS-1000是可获得的，例如在商品名Eastman维生素E TPGS®(Eastman Chemical Company，Kingsport，Tennessee)下。此TPGS是天然来源维生素E的水溶性形式，其制备是通过酯化结晶D-α-生育酚酸琥珀酸酯与聚乙二醇 1000(PEG 1000)，且包含260至300 mg/g的总生育酚。另一示例性聚乙二醇修饰维生素E化合物是水溶性天然维生素E(ZMC-USA，The Woodlands，Texas)。聚乙二醇修饰维生素E的制备方法描述在美国专利第2,680,749和3,102,078号以及美国公开第2007/0184117和2007/0141203号，其在此处通过引用并入。聚乙二醇修饰维生素E化合物还包括通过取代、加成或脱除一种或多种原子、亚甲基(CH2)n单元或官能团而与生育酚PEG琥珀酸酯(例如，TPGS-1000)在化学组成上不同的类似物。聚乙二醇修饰维生素E化合物也包括色原烷醇衍生物(例如，6-色原烷醇 PEG-1000琥珀酸酯和6-色原烷醇 PEG-400琥珀酸酯)、类固醇衍生物(例如，胆甾醇基PEG-1000琥珀酸酯、胆酸PEG-1000、二氢胆酸PEG-1000、石胆酸PEG-1000、熊去氧胆酸PEG-1000、鹅去氧胆酸PEG-1000)及其它(例如，吲哚美辛PEG-1000、色酮-2-羧酸PEG-1000、色酮-2-羧酸PEG-1100-OMe、色酮-2-羧酸PEG-1500、色酮-2-羧酸PEG-2000、萘普生PEG-1000、丙磺舒PEG-1000、7-羧基甲氧基-4-甲基-香豆素PEG-1000、5-(4-氯苯基)-2-糠酸PEG-1000、丙磺舒生育酚PEG-1000琥珀酸酯、石胆酸PEG-1000以及色酮-3-羧酸PEG-1000、7-羟基-香豆素基-4-醋酸PEG-1000)。
术语 “单位剂型”是指适合作为单一剂量的物理离散单元，例如片剂、囊片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，各单位包含预定量的药物。
如本文所使用的，术语“给药(administration或administering)”是指经口(例如，口服)给予药物至受试者或患者。
“有效”量是指药物量足以治疗、预防或改善受试者或患者中的疾病状态。用于实践本发明的疾病状态治疗管理的化合物1、化合物2或其盐的有效量根据给药方式、患者的年龄、体重、性别和/或一般健康状况或病症的一种或多种而不同。开处方者将首先决定适当量及给药方案。此量被称作“有效”量。
如本文所使用以及本领域很好理解的， “治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”(例如本文所描述的疾病状态，例如疼痛(例如，慢性或急性疼痛)、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、心血管疾病、糖尿病、癌症、睡眠障碍、肥胖、情绪障碍、精神病例如精神分裂症、耳鸣、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、青光眼、局部贫血、痉挛紊乱、强迫症、不宁腿综合征、妥瑞症、膀胱过度活动症、肾病、神经保护、成瘾或男性节育) 是获得有益或想要的结果，例如临床结果的方法。有益或想要的结果可包括但不限于， 一种或多种症状或疾病状态的缓和或改善；疾病、病症或疾病状态的程度减轻；疾病、病症或疾病状态的稳定(即，没有恶化)状态；预防疾病、病症或疾病状态传播；延迟或减缓疾病、病症或疾病状态的进展；改善或减轻疾病、病症或疾病状态；以及缓解(不论部分或完全)，不论可检测或不可检测的。“减轻” 疾病、病症或疾病状态表示疾病、病症或疾病状态的程度和/或不想要的临床表现减少和/或进展的时间进程减缓或延长，相比于不存在治疗时的程度或时间进程。
由下列详细说明、附图以及权利要求将可显而易见本发明的其他特征和优点。
附图简述
图1A-1H是显示具有20%(w/w)化合物1装载的固体分散体制剂在胃介质中以及13分钟时胃-至-FaSSIF(pH 1.0-6.5)介质转变的溶出率的图。测试了下列固体分散体制剂：羧甲基乙基纤维素(CMEC，图1A)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，图1B)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M，图1C)，聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP，图1D)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit® L 100，图1E)、聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus®，图1F)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP-H55，图1G)以及聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA，图1H)。总药物种类通过带误差线的开环表示，而游离药物种类则通过带误差线的闭环表示 。未制剂化合物1在胃和FaSSIF介质中的的溶解性示于图1A中。
图2A-2C是显示具有35%(w/w)化合物1装载的固体分散体制剂在胃介质中以及13分钟时胃-至-FaSSIF(pH 1.0-6.5)介质转变的溶出率的图。测试了下列固体分散体制剂：醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，图2A)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M，图2B)以及聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP，图2C)。总药物种类通过带误差线的开环表示，而游离药物种类则通过带误差线的闭环表示 。
图3A-3D是显示具有50%(w/w)化合物1装载的固体分散体制剂在胃介质中以及13分钟时胃-至-FaSSIF(pH 1.0-6.5)介质转变的溶出率的图。测试了下列固体分散体制剂：醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，图3A)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M，图3B)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit® L 100，图3C)以及聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP，图3D)。总药物种类通过带误差线的开环表示，而游离药物种类则通过带误差线的闭环表示 。未配制化合物1在胃和FaSSIF介质中的的溶解性示于图3A中。
图4A-4B是显示来自计算机建模的20%、35%和50%(w/w)化合物1装载的吸收分数(图4A)以及进食-禁食比例(图4B)结果的图。显示了羧甲基乙基纤维素(CMEC)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit® L 100)、聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus®)、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)和羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP-H44)固体分散体制剂，以及结晶化合物1(API)的数据。
图5A-5B是显示具有20%(w/w)化合物1装载的固体分散体制剂在胃介质中以及30分钟时胃-至-FaSSIF(pH 1.0-6.5)介质转变的溶出率的图。测试了下列固体分散体制剂：醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，图5A)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M，图5B)。总药物种类通过带误差线的开环表示，而游离药物种类则通过带误差线的闭环表示 。
图6 是显示具有20%(w/w)化合物1装载的固体分散体制剂在环境相对湿度下的调幅式示差热分析仪测定的图。显示了羧甲基乙基纤维素(CMEC)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)以及聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)制剂的玻璃化转变温度Tg。
图7是显示结晶化合物1以及具有醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M 级(HPMCAS-M)或醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和20%(w/w)化合物1装载的固体分散体制剂的粉末X射线衍射测量的图。
图8A-8C是显示大鼠体内研究中各种制剂的平均化合物1血浆浓度的图。显示了10 mg/kg、30 mg/kg以及100 mg/kg剂量的具有醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP) 的制剂1 (图8A)、具有醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M级(HPMCAS-M)的制剂2(图8B)以及对照(图8C)的数据。
图9A-9C是显示大鼠体内研究中各种剂量的平均化合物1血浆浓度的图。显示了10 mg/kg(图9A)、30 mg/kg(图9B)以及100 mg/kg(图9C)剂量的制剂1、2和对照的数据。
图10是显示狗体内研究中10 mg/kg剂量的各种制剂的平均化合物1血浆浓度的图。显示了20%(w/w)化合物1 连同醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯M 级(HPMCAS-MG，组2)或醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，组3)，以及对照(组1)的数据。
图11A-11B是比较两种制剂在禁食或进食条件下的AUC0-24值的图。提供了化合物1(游离碱)在SDD 制剂中(“SDD”)对比化合物1(HCl盐)在微粉化制剂中(“微粉化”)的数据。 图11A 显示了SDD或微粉化的禁食与进食条件的AUC0-24比例(即，[AUC0-24 禁食]/[AUC0-24 进食])。图11B显示了禁食或进食条件的SDD与微粉化的AUC0-24比例(即，[AUC0-24 SDD]/[AUC0-24 微粉化])。
详细说明
本发明提供了用于治疗与N-型钙通道相关的疾病状态的方法，包括给予1-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3,3-二苯基丙-1-酮(化合物1)，其代谢物(例如，1-(3,3-二苯基丙酰基)哌嗪(化合物2)，或其盐。通过此种给药可治疗的疾病状态的非限制性实例是疼痛和癫痫。
化合物1是一种有效及选择性的N-型钙通道拮抗剂，且高至1,600 mg的剂量不会提供不良反应。但是，还已知化合物1在禁食状态下，相比于进食状态具有降低的口服生物利用度。因此，本发明提供制剂以增加口服生物利用度或减少患者间化合物1、化合物2或其盐的药代动力学行为差异性。通常，相比于药物晶型，无定形形式药物在胃和肠系统内更易于吸收且因而具有增加的生物利用度。这些制剂包括使用固体分散体系统以提供可维持治疗有效量的无定形形式的化合物1、化合物2或其盐的基质聚合物。
化合物 1 先前确定的特性
化合物1具有下列先前确定的特性：
(i)外观：白色至灰白色粉末；
(ii)溶解性：微溶于水(pH 6.8下0.2 µg/ml至2.0 µg/ml ，pH 6.5下0.03 µg/ml，pH 6.5下在FaSSIF中1.5 µg/ml，以及pH 1.0下55 µg/ml)且可溶于丙酮(高至 50 mg/ml)、丙二醇、乙醇和四氢呋喃；
(iii)pKa：5.4；
(iv)log P：2.6；
(v)M.P.：123℃(对于游离碱)和126℃(对于HCl盐)；
(vi)Tg：41.6℃；
(vii)吸湿性(对于游离碱)： 70%相对湿度(RH)下0.09%；
(viii)潜在异构：无；
(ix)Tmax(对于HCl盐)：< 2小时(禁食状态)，2-5小时(正常脂肪膳食进食状态)以及4-5 小时(高脂肪膳食进食状态)；以及
(x)吸收t1/2(对于HCl盐)：0.05-0.17小时(禁食状态)，0.5-1.6小时(正常脂肪膳食进食状态)以及0.8-2.8小时(高脂肪膳食进食状态)。进食-禁食药代动力学数据的收集使用 “正常脂肪”膳食，其由下列组成： 1 块黄油、一个香蕉、2%牛奶、苹果汁以及蜂蜜坚果Cheerios®，其中该膳食具有约501卡路里，其中99卡路里来自脂肪、346卡路里来自碳水化合物和56卡路里来自蛋白质；以及使用“高脂肪”膳食，其由下列组成：2个黄油煎蛋、2条培根、 2片黄油烤面包、4盎司煎薯饼以及8 盎司全脂奶，其中该膳食具有约1,000卡路里，其中500-600卡路里来自脂肪、250卡路里来自碳水化合物且150卡路里来自蛋白质。
之前已在各种进食和禁食状态下在微粉化制剂中测定了化合物1(HCl盐)的相对口服生物利用度。对于#1 HPMC(白色不透明)胶囊中的100 mg剂量，微粉化制剂包含以下：微粉化化合物1 HCl(100.00 mg)，由结晶和无定形乳糖一水合物的喷雾干燥混合物构成的乳糖 Fast Flo® Fast Flo®(184.80 mg)；羧甲淀粉钠(19.20 mg)；聚山梨酯80(14.40 mg)；纯净水(用作造粒流体且在加工期间除去)(QS)；以及硬脂酸镁(1.60 mg)，其中所得填充重量为320.00 mg。对于#1 明胶(白色不透明)胶囊中的25 mg剂量，制剂包含以下：微粉化化合物1 HCl(25.00 mg)，由结晶和无定形乳糖一水合物的喷雾干燥混合物构成的乳糖 Fast Flo® Fast Flo®(264.60 mg)；羧甲淀粉钠(19.20 mg)；聚山梨酯80(9.60 mg)；纯净水(用作造粒流体且在加工期间除去) (QS)；以及硬脂酸镁(1.60 mg)，其中所得填充重量为320.00 mg。
对于微粉化制剂，相对生物利用度的典型值包括禁食状态相对于正常脂肪膳食进食状态的0.682；25 mg胶囊相对于 100 mg胶囊的1.48；高脂肪膳食进食状态相对于正常脂肪膳食进食状态的5.60；以及作为相对于100 mg剂量的剂量(mg)函数
Figure 84194DEST_PATH_IMAGE001
。典型值计算为
Figure 63652DEST_PATH_IMAGE002
，其中
Figure 843389DEST_PATH_IMAGE003
，且68%的研究人群在这些典型值范围内。源自所提供的典型值的相对生物利用度值提供在表1中。
Figure 51647DEST_PATH_IMAGE004
化合物 1 的合成
化合物1或其盐的合成可通过任何有用的方法，包括描述于美国专利第6,294,533；6,387,897；6,492,375；6,617,322；6,949,554；6,951,862和7,064,128号；以及美国专利公开号2006/0084660和2004/0259866中的那些，在此通过引用将其整体并入本文。
方案1提供了合成化合物1(游离碱)的示例性图解。 简略地，第一和第二步提供纯化3,3-二苯基丙酸，且这些步骤可任选包括乙酸乙酯/庚烷(70/30)中的重结晶步骤。然后，第三步提供化合物1，且此步可任选包括使用甲苯共沸物以除去残留溶剂，例如乙醇、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、商业级庚烷、甲苯或异丙醇。
Figure 928337DEST_PATH_IMAGE006
化合物 2 的合成
化合物2或其盐的合成可通过任何有用的方法，包括描述于美国专利第6,011,035；6,951,862和7,186,726号；美国专利申请公开号2006/0084660和2004/0259866；国际公开号WO 2008/066803、WO 2011/006073和WO 2007/118323；J. Am. Chem. Soc. 77:3142，1955; and J. Am. Pharm. Assoc. 46:279，1957中的那些，在此通过引用将其整体并入本文。
方案2提供了合成化合物2(游离碱)的示例性图解。 简略地，第一步提供受保护的氨基甲酸酯化合物。第二步提供化合物2。这些步骤可任选包括纯化步骤(例如，其中起始材料，3,3-二苯基丙酸可任选被纯化，如方案1中所示)、乙酸乙酯/庚烷(例如，70/30的比例)中的重结晶步骤或使用甲苯共沸物以除去残留溶剂，例如乙醇、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、商业级庚烷、甲苯或异丙醇。
Figure 750799DEST_PATH_IMAGE007
药学上可接受的基质聚合物
药学上可接受的基质聚合物包括可与化合物1、化合物2或其盐形成固体分散体的一种或多种聚合物。可同时使用两种或多种基质聚合物且可任选包含一种或多种表面活性剂和/或增塑剂。通常，最佳Tg值包括50℃至180℃，其高于化合物1或化合物2的熔化温度但低于化合物1或化合物2的分解温度。基质聚合物的示例性Tg值为50℃至180℃(例如，50℃至170℃、50℃至160℃、50℃至150℃、50℃至145℃、50℃至140℃、50℃至135℃、50℃至130℃、50℃至125℃、50℃至120℃、50℃至115℃、50℃至110℃、50℃至105℃、50℃至100℃、50℃至95℃、50℃至90℃、50℃至85℃、50℃至80℃、50℃至75℃、50℃至70℃、50℃至65℃、50℃至60℃、75℃至180℃、75℃至170℃、75℃至160℃、75℃至150℃、75℃至145℃、75℃至140℃、75℃至135℃、75℃至130℃、75℃至125℃、75℃至120℃、75℃至115℃、75℃至110℃、75℃至105℃、75℃至100℃、75℃至95℃、75℃至90℃、75℃至85℃、75℃至80℃、80℃至180℃、80℃至170℃、80℃至160℃、80℃至150℃、80℃至145℃、80℃至140℃、80℃至135℃、80℃至130℃、80℃至125℃、80℃至120℃、80℃至115℃、80℃至110℃、80℃至105℃、80℃至100℃、80℃至95℃、80℃至90℃、80℃至85℃、85℃至180℃、85℃至170℃、85℃至160℃、85℃至150℃、85℃至145℃、85℃至140℃、85℃至135℃、85℃至130℃、85℃至125℃、85℃至120℃、85℃至115℃、85℃至110℃、85℃至105℃、85℃至100℃、85℃至95℃、85℃至90℃、90℃至180℃、90℃至170℃、90℃至160℃、90℃至150℃、90℃至145℃、90℃至140℃、90℃至135℃、90℃至130℃、90℃至125℃、90℃至120℃、90℃至115℃、90℃至110℃、90℃至105℃、90℃至100℃、90℃至95℃、95℃至180℃、95℃至170℃、95℃至160℃、95℃至150℃、95℃至145℃、95℃至140℃、95℃至135℃、95℃至130℃、95℃至125℃、95℃至120℃、95℃至115℃、95℃至110℃、95℃至105℃、95℃至100℃、100℃至180℃、100℃至170℃、100℃至160℃、100℃至150℃、100℃至145℃、100℃至140℃、100℃至135℃、100℃至130℃、100℃至125℃、100℃至120℃、100℃至115℃、100℃至110℃、100℃至105℃、110℃至180℃、110℃至170℃、110℃至160℃、110℃至150℃、110℃至145℃、110℃至140℃、110℃至135℃、110℃至130℃、110℃至125℃、110℃至120℃、110℃至115℃、120℃至180℃、120℃至170℃、120℃至160℃、120℃至150℃、120℃至145℃、120℃至140℃、120℃至135℃、120℃至130℃、120℃至125℃、125℃至180℃、125℃至170℃、125℃至160℃、125℃至150℃、125℃至145℃、125℃至140℃、125℃至135℃、125℃至130℃、130℃至180℃、130℃至170℃、130℃至160℃、130℃至150℃、130℃至145℃、130℃至140℃、130℃至135℃、135℃至150℃、135℃至145℃、135℃至140℃、150℃至180℃、150℃至170℃、150℃至160℃以及175℃至180℃)。
包含化合物1或化合物2以及一种或多种基质聚合物的固体分散体的示例性Tg值为80℃至150℃(例如，80℃至145℃、80℃至140℃、80℃至135℃、80℃至130℃、80℃至125℃、80℃至120℃、80℃至115℃、80℃至110℃、80℃至105℃、80℃至100℃、80℃至95℃、80℃至90℃、80℃至85℃、85℃至150℃、85℃至145℃、85℃至140℃、85℃至135℃、85℃至130℃、85℃至125℃、85℃至120℃、85℃至115℃、85℃至110℃、85℃至105℃、85℃至100℃、85℃至95℃、85℃至90℃、90℃至150℃、90℃至145℃、90℃至140℃、90℃至135℃、90℃至130℃、90℃至125℃、90℃至120℃、90℃至115℃、90℃至110℃、90℃至105℃、90℃至100℃、90℃至95℃、95℃至150℃、95℃至145℃、95℃至140℃、95℃至135℃、95℃至130℃、95℃至125℃、95℃至120℃、95℃至115℃、95℃至110℃、95℃至105℃、95℃至100℃、120℃至150℃、120℃至145℃、120℃至140℃、120℃至135℃、120℃至130℃、120℃至125℃、125℃至150℃、125℃至145℃、125℃至140℃、125℃至135℃、125℃至130℃、130℃至150℃、130℃至145℃、130℃至140℃、130℃至135℃、135℃至150℃、135℃至145℃以及135℃至140℃)。
示例性基质聚合物为乙基纤维素(Tg=133℃)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，Tg=171℃)、醋酸羟丙基甲基纤维素(Tg=177℃)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，Tg=115℃)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP，Tg=133℃)、聚乙烯吡咯烷酮(Tg=174℃)、交联聚维酮(Tg=190℃至195℃)、聚乙烯醇(Tg=75℃)以及聚醋酸乙烯酞酸酯(Tg=55℃)中的一种或多种。示例性固体分散体为具有20%(w/w)的化合物1 以及CMEC(Tg=89.4℃)、HPMCAS-M(Tg=91.3℃)、CAP(Tg=129.9℃)或PVAP(Tg=116.1℃)的那些。
可用于本发明制剂中的基质聚合物的非限制性实例为纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯及其共聚物。
纤维素衍生物
本发明制剂可包含一种或多种纤维素衍生物。纤维素衍生物通常包括具有针对纤维素中游离羟基的任意数目修饰的那些。
在一些实例中，纤维素衍生物是具有10%至50%乙酰基的醋酸纤维素。提及纤维素衍生物，%是指官能团酯化的游离羟基比例 。例如，“10%乙酰基”是指具有10%的被乙酰基酯化的纤维素中游离羟基的衍生物。
醋酸纤维素的特别实例为醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，例如具有35% 酞酰基、24%乙酰基的那些(可以以Cellacefate从Eastman Chemical Company，Kingsport，TN获得)；醋酸甲基纤维素酞酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素；以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，例如具有9%乙酰基/11%琥珀酰基的M级(例如，具有5 µm的平均颗粒大小的HPMCAS (即，HPMCAS-MF，细粉级)或具有1 mm的平均颗粒大小的HPMCAS (即，HPMCAS-MG，颗粒级))，具有12%乙酰基/6% 琥珀酰基的H级(例如，具有5 µm的平均颗粒大小的HPMCAS (即，HPMCAS-HF，细粉级)或具有1 mm的平均颗粒大小的HPMCAS (即，HPMCAS-HG，颗粒级))，以及具有8%乙酰基/15%琥珀酰基的L级(例如，具有5 µm的平均颗粒大小的HPMCAS (即，HPMCAS-LF，细粉级)或具有1 mm的平均颗粒大小的HPMCAS (即，HPMCAS-LG，颗粒级))。
另外的示例性纤维素衍生物为烷基纤维素，例如甲基纤维素(MethocelTM A)或乙基纤维素(Ethocel®)；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC，例如，具有11% 羟丙基或8%羟丙基的低取代HPC)以及羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC，例如，具有约19-24%甲氧基/7-12%羟丙基(MethocelTM K，包括具有80-120 cP(MethocelTM K100)、3,000-5,600 cP(MethocelTM K4M)、11,250-21,000 cP(MethocelTM K15M)、80,000-120,000 cP(MethocelTM K100M)的表观粘度(20℃下于2%水中)的那些，可从Dow Chemical Co.获得)、28-30%甲氧基/7-12%羟丙基(MethocelTM E，包括具有3,000-5,600 cP(MethocelTM E4M)以及7,500-14,000 cP(MethocelTM E10M)的表观粘度(20℃下于2%水中)的那些，也可从Dow Chemical Co.获得)、23%甲氧基/10%羟丙基(Metolose® SR，可从Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo，Japan获得)、23%-29%甲氧基/8%-9%羟丙基(Metolose®，也可从Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.获得)、29%甲氧基/9%羟丙基(羟丙甲纤维素USP，取代2910)以及23%甲氧基/6%羟丙基(羟丙甲纤维素USP，取代2208))的那些；羟烷基烷基纤维素酯，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)(例如，具有31% 的标示酞酰基含量的 HP 55级以及具有24%的标示酞酰基含量的HP-55S或HP-50级)；羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素及其碱金属盐，例如钠盐；羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；以及羧烷基纤维素酯，例如羧甲基纤维素丁酸酯、羧甲基纤维素丙酸酯、羧甲基纤维素醋酸丁酸酯和羧甲基纤维素醋酸丙酸酯。
本文任意纤维素衍生物可进一步交联或共聚化(例如，与本文所述的任意基质聚合物)。
聚丙烯酸酯
本发明制剂可包含一种或多种聚丙烯酸酯或其共聚物。
示例性的聚丙烯酸酯是聚甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸酯共聚物，例如具有1:1的游离羧基与酯基比(例如，Eudragit® L 100，MW ~ 125,000 g/mol)以及具有1:2的游离羧基与酯基比(Eudragit® S 100，MW ~ 125,000 g/mol)的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，具有2:1:1的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯比例且为粉末、颗粒或溶液形式 ，即，分别为Eudragit® E PO、Eudragit® E 100或Eudragit® E 12.5)和二乙氨基乙基甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，Eudragit® E)；以及乙基丙烯酸酯共聚物，例如具有50:50的甲基丙烯酸与乙基丙烯酸酯比的甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物(例如，Kollicoat® MAE 100P或Eudragit®L 100-55，MW ~ 320,000 g/mol)。
聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯
本发明制剂可包含一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯或其共聚物。
示例性聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯为聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮、PVP或可溶性聚维酮)，具有约2,500(Kollidon®12 PF，重均分子量为2,000至3,000)、约9,000(Kollidon®17 PF，重均分子量为7,000至11,000)、约25,000(Kollidon®25，重均分子量为28,000至34,000)、约50,000(Kollidon®30，重均分子量为44,000至54,000)以及约1,250,000(Kollidon®90 或Kollidon®90F，重均分子量为1,000,000至1,500,000)的分子量；聚醋酸乙烯酯酯，例如聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)；聚乙二醇-聚醋酸乙烯酯共聚物，例如聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus®)；以及聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，例如具有60:40的 N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例(共聚维酮，还可以Kollidon® VA 64获得)以及20:80的 N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例(Kollidon® SR)的那些。
疏水 - 亲油平衡
用于本发明制剂中的基质聚合物、增塑剂和表面活性剂可通过疏水-亲油平衡(“HLB”)表征。HLB通常提供给定分子的疏水或亲油度。HLB的测定可通过任意有用的方法，包括式HLB=20 × Mh/M，其中Mh是分子亲水区域的分子量且 M 是该分子的分子量，以及式
Figure 830882DEST_PATH_IMAGE008
，其中i 是基团数目、
Figure 29782DEST_PATH_IMAGE009
是各ith 亲水基团的值、且
Figure 760977DEST_PATH_IMAGE010
是各ith 亲油基团的值。Nh 和Nl 值分别取决于亲水和亲油基团的类型。Nh 的示例值包括–SO4Na为38.7、–CO2K 为21.1、–CO2Na 为19.1、叔胺N为9.4、酯(山梨醇酐环)为6.8 、酯(游离)为2.4、–CO2H为2.1、–OH(游离)为1.9 、–O–为1.3 、–OH(山梨醇酐环)为0.5、以及–(CH2CH2O)–为0.33；且对于Nl 包括苄基为-1.66，–CH–、–CH2–、–CH3和=CH–为-0.475，以及–(CH2CH2CH2O)–为-0.13。
增塑剂
本发明制剂任选包含一种或多种增塑剂。通常，增塑剂可用于降低玻璃化转变温度Tg或降低化合物1、化合物2或其盐与基质聚合物的混合物的粘度。示例性增塑剂为聚环氧烷，例如 聚乙二醇(例如，PEG 300、PEG 400、PEG 4000或PEG 8000)和聚丙二醇；环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如具有式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOH的乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，其中a为约12且b 为约20(泊洛沙姆® 124)，其中a为约38且b 为约29，其中a为约80且b 为约27(泊洛沙姆® 188)，其中a为约64且b 为约37(泊洛沙姆® 237)，其中a为约141且b 为约44(泊洛沙姆® 338)，其中a为约49且b 为约57，以及其中a为约101且b 为约56(泊洛沙姆® 407)；以及聚乙氧基化甘油酯，例如聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor® EL，HLB=12 至14)和具有40-45摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯40 蓖麻油(Cremophor® RH-40，HLB=14至16)。
表面活性剂
示例性表面活性剂是液体和固体脂肪酸聚乙氧基化酯，例如聚乙二醇40硬脂酸酯(Myrj® 52，疏水-亲油平衡(“HLB”)= 17)、PEG 400 单硬脂酸酯，也称作聚乙二醇8 硬脂酸酯(Myrj® 45，HLB=11)以及PEG 660羟基硬脂酸酯，也称作PEG 15 羟基硬脂酸酯(Solutol® HS15，HLB=14至16)；聚乙氧基化烷基醚，例如聚乙二醇10 油基醚(Brij® 97，HLB=12.4)以及PEG 25十六十八烷基醚(Cremophor® A 25，HLB=15至17)；聚乙氧基化山梨醇酐酯，例如聚山梨酯20(Tween® 20，HLB=15)以及聚山梨酯80(Tween® 80，HLB= 11.5)；具有高HLB值(例如，10至20)的聚乙氧基化甘油酯，例如聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor® EL，HLB=12至14)以及具有40-45摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯40 蓖麻油(Cremophor® RH-40，HLB=14 至16)；具有高HLB值(例如，10至20)的脂肪酸聚乙氧基化甘油酯，例如具有<2% C6/50%-80% C8/20%-50% C10/<3% C12/<1% C14的PEG 6辛酸/癸酸甘油酯混合物(Softigen® 767，HLB=19)，具有50%-80% C8/20%-50% C10/<3% C12/<1% C18的PEG 8辛酸/癸酸甘油酯混合物(Labrasol®，HLB=14)，具有40%-50% C12/14%-24% C14/4%-10% C8/3-9% C10/4%-14% C16/5%-15% C18的PEG 32月桂酰甘油酯混合物(Gelucire® 44/14，HLB=14)，以及具有40%-50% C16/48%-58% C18的PEG 32月桂酰甘油酯混合物(Gelucire® 50/13，HLB=13)；聚乙氧基化维生素类似物，例如 D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯(HLB=13)；以及具有式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOH的乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，其中a为约12且b 为约20(泊洛沙姆® 124)，其中a为约38且b 为约29，其中a为约80且b 为约27(泊洛沙姆® 188)，其中a为约64且b 为约37(泊洛沙姆® 237)，其中a为约141且b 为约44(泊洛沙姆® 338)，其中a为约49且b 为约57，以及其中a为约101且b 为约56(泊洛沙姆® 407)。
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚PEG-1000琥珀酸酯)以及相关的聚乙二醇修饰维生素E化合物可用于本发明药物组合物中。生育酚PEG-1000琥珀酸酯具有下列结构：
其中n是整数(例如，对于生育酚PEG-1000琥珀酸酯，其分子量约为1513)。
相关聚乙二醇修饰维生素E化合物包括使用不同二酸连接子、不同长度聚乙二醇尾部以及不同生育酚、生育单烯酚、生育二烯酚和生育三烯酚亚型(例如α-，β-，γ-或δ-)所形成的添加物。这些包括α-生育酚、α-生育单烯酚、α-生育二烯酚、α-生育三烯酚、β-生育酚、β-生育单烯酚、β-生育二烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育酚、γ-生育单烯酚、γ-生育二烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育酚、δ-生育单烯酚、δ-生育二烯酚、δ-生育三烯酚，及其任意立体异构体。本发明的适当维生素E化合物还包括去甲生育酚、去甲生育单烯酚、去甲生育二烯酚、去甲生育三烯酚，及其任意立体异构体。此外，当本文所公开的化合物包含其中未指定立体化学的一个或多个手性原子时，将理解该化合物的各立体异构体被各自公开了，如同各立体异构体的结构被明确画出了。在本发明某些实施方案中，维生素E化合物可为天然生成的维生素E 的D-立体异构体。
本发明的维生素E模块可为天然生成或合成的。本发明的某些实施方案包括天然生成的维生素E化合物，例如食物来源的提取物。例如，α-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育酚、β-生育三烯酚、γ-生育酚、γ-生育三烯酚、δ-生育酚和δ-生育三烯酚可天然获得自强化谷物、绿色蔬菜、坚果、种子和植物油。已描述了从天然来源提取维生素E的方法，例如，在美国专利第6,743,450；6,838,104；7,161,055；和7,544,822号中，其在此处通过引用并入。
聚乙二醇修饰维生素E化合物可包括合成维生素E 模块。用于制备α-生育酚的示例性方法是三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(3,7,11,15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇)在具有催化剂的缩合反应中的反应。本领域技术人员将显而易见使用类似策略起始自适当的前体也可制备其它生育酚、生育单烯酚、生育二烯酚和生育三烯酚亚型及其衍生物。例如，起始化合物可为TMHQ和3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯-1-醇。采用异植醇在相对温和条件下制备维生素E的其他方法已被Wehrli等描述，J. Org. Chem. 36:2910(1971)。合成维生素E的不饱和侧链的方法描述在美国专利第4,168,271号中，其在此处通过引用并入。合成维生素E侧链的其他方法已被Stalla-Bourdillon综述，Ind. Chim. Belg. 35，13(1970)。合成生育酚的其他方法描述在美国专利第5,523,420和6,005,122号中，其各自在此处通过引用并入。合成生育三烯酚的其他方法描述在美国专利第7,038,067号，其在此处通过引用并入。
聚乙二醇修饰维生素E化合物可包含不同连接子，例如，二羧酸(例如，琥珀酸、癸二酸、十二烷二酸、辛二酸、或壬二酸、柠康酸、甲基柠康酸、衣康酸、马来酸、戊二酸、戊烯二酸、富马酸和酞酸)。示例性生育酚聚乙二醇二酯为 TPGS-1000、生育酚聚乙二醇癸二酸酯、生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯、生育酚聚乙二醇辛二酸酯、生育酚聚乙二醇壬二酸酯、生育酚聚乙二醇柠康酸酯、生育酚聚乙二醇甲基柠康酸酯、生育酚聚乙二醇衣康酸酯、生育酚聚乙二醇马来酸酯、生育酚聚乙二醇戊二酸酯、生育酚聚乙二醇戊烯二酸酯以及生育酚聚乙二醇酞酸酯。
聚乙二醇修饰维生素E化合物的PEG模块可为任意聚乙二醇或其衍生物，并可具有200-6,000 kDa(例如，400-4,000 kDa、500-2,000 kDa、750-1,500 kDa、800-1,200 kDa、900-1,100 kDa或约1,000 kDa)的分子量。 PEG衍生物包括，例如，甲基化PEG、聚丙二醇(PPG)、PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H、PEG-OMe以及其它醚、分枝PEG以及PEG共聚物(例如，PEG-b-PPG-b-PEG-1100、PEG-PPG-PEG-1900、PPG-PEG-MBE-1700以及PPG-PEG-PPG-2000)。
本发明可使用聚乙二醇修饰维生素E化合物的任何已知来源。聚乙二醇修饰维生素E化合物典型具有约16至约18的HLB值(例如，18至18)。示例性聚乙二醇修饰维生素E化合物是生育酚PEG-1000琥珀酸酯(本文也称作 “TPGS 1000”)，其PEG模块具有1,000 kDa的分子量。食物级TPGS 1000是可获得的，例如，在商品名Eastman 维生素E TPGS®(Eastman Chemical Company，Kingsport，Tennessee)下。此TPGS是天然来源维生素E的水溶性形式，其制备是通过酯化结晶D-α-生育酚酸琥珀酸酯与聚乙二醇 1000(PEG 1000)，且包含260至300 mg/g的总生育酚。另一示例性聚乙二醇修饰维生素E化合物是水溶性天然维生素E(ZMC-USA，The Woodlands，Texas)。聚乙二醇修饰维生素E化合物的制备方法描述在美国专利第2,680,749和3,102,078号以及美国公开第2007/0184117和2007/0141203号，其在此处通过引用并入。
聚乙二醇修饰维生素E化合物还包括色原烷醇衍生物(例如，6-色原烷醇 PEG-1000琥珀酸酯和6-色原烷醇 PEG-400琥珀酸酯)、类固醇衍生物(例如，胆甾醇基PEG-1000琥珀酸酯、胆酸PEG-1000、二氢胆酸PEG-1000、石胆酸PEG-1000、熊去氧胆酸PEG-1000、鹅去氧胆酸PEG-1000)及其它(例如，吲哚美辛PEG-1000、色酮-2-羧酸PEG-1000、色酮-2-羧酸PEG-1100-OMe、色酮-2-羧酸PEG-1500、色酮-2-羧酸PEG-2000、萘普生PEG-1000、丙磺舒PEG-1000、7-羧甲氧基-4-甲基-香豆素PEG-1000、5-(4-氯苯基)-2-糠酸PEG-1000、丙磺舒生育酚PEG-1000琥珀酸酯、石胆酸PEG-1000以及色酮-3-羧酸PEG-1000、7-羟基-香豆素基-4-醋酸PEG-1000)。
药学上可接受的赋形剂
药学上可接受的赋形剂包括可维持化合物1、化合物2或其盐为基本无定形形式的一种或多种其他成分。在特别实施方案中，该赋形剂是如本文所述的药学上可接受的基质聚合物。
示例性赋形剂是抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、矫味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、混悬或分散剂、甜味剂以及水合水。另外的非限制示例性赋形剂是：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、羟苯甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、羟苯丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧甲淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、包括土豆淀粉的淀粉、高岭土、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙，硫酸钙以及磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括土豆淀粉的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐和海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油和滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可为着色剂、矫味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂，等。
制造固体分散体系统的方法
可使用任意有用的方法制备包含固体分散体(例如，喷雾干燥分散体(SDD)或热熔挤出物(HME))的药物组合物。通常，采用或不采用溶剂(例如，一种或多种二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇和丙酮)合并一种或多种基质聚合物和化合物1、化合物2或其盐以形成混合物(例如，液体混合物)或溶液。任选地，具有或不具有附加赋形剂的基质聚合物和化合物1或化合物2可被加热至接近或超过玻璃化转变温度Tg或熔化温度Tm以形成液体混合物。然后可喷雾干燥所得溶液以形成固体分散体。替代地，该方法包括热熔挤出法，其中加热该混合物以形成均匀熔体，挤出并冷却以形成固体分散体。该挤出物可任选被微粒化或研磨以形成顺应在适当单位剂型中进一步处理的固体分散体。
最后，将固体分散体用于填充任意一种本文所述的单位剂型(例如，胶囊)或用于制片。在填充或制片前可任选进一步处理该固体分散体。示例性进一步处理包括滚圆、微粒化、研磨、注压成型、过筛和/或压延该固体分散体。
喷雾干燥法
本发明组合物的制备可通过任何有用的方法，例如喷雾干燥以形成喷雾干燥分散体(SDD)。在一个实例中，采用一种或多种溶剂(例如，丙酮)合并一种或多种基质聚合物和化合物1或化合物2以形成具有约4%(w/w)至约15%(w/w)总固体的溶液。总固体(w/w)%的测定是通过用该化合物和一种或多种基质聚合物的总质量除以该化合物、一种或多种基质聚合物以及一种或多种溶剂的总质量。之后可喷雾干燥该溶液以形成SDD，可任选对其进行附加干燥步骤。在特别实施方案中，该SDD包含一种或多种基质聚合物和约20%(w/w)的化合物1或化合物2(即，化合物1 或化合物2 与基质聚合物的重量比为约1:4)。
例如，为制造在SDD中的20%(w/w)化合物1 ，准备具有约2%(w/w)的化合物1 和约8%(w/w)的药学上可接受的基质聚合物或药学上可接受的基质聚合物在丙酮中的组合的溶液。然后在适当温度(例如，对于HPMCAS ，在适当的溶液流速下为约95℃ 至110℃)下喷雾干燥该溶液。
用于SDD的示例性基质聚合物包括纤维素衍生物，例如 HPMCAS，例如，MG或MF型，或CAP；以及聚醋酸乙烯酯，例如 PVAP。
所得SDD可与如本文所述的一种或多种赋形剂混合，然后制粒和/或挤压以制造用于装胶囊或制片的最终混合物。在特别实施方案中，该一种或多种赋形剂包括粘合剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、助流剂和润滑剂。
热熔挤出法
在一些实施方案中，本发明组合物的制备是通过热熔挤出(HME)。在一个实例中，将一种或多种基质聚合物和化合物1或化合物2合并以形成混合物，其中此混合物可任选包含表面活性剂。接着可将该混合物送入预热挤出机(例如，具有约75℃至约145℃的温度带的挤出机)以制造起始挤出物。然后将该挤出物微粒化并研磨(例如，至小于约500 µm的尺寸)以制造良好研磨挤出物。
例如，为制造20%(w/w)化合物1挤出物，制备具有20%(w/w)的化合物1 和80%(w/w)的药学上可接受的基质聚合物或药学上可接受的基质聚合物与表面活性剂的组合(例如，本文所述的任意药学上可接受的基质聚合物和/或表面活性剂，例如，75%(w/w)HPMCAS-MF与5%(w/w)维生素E TPGS的组合)的预混物。可预研或预筛该预混物的任意组分。例如，可通过有槽转子和锉页(rasping screen )研磨药学上可接受的基质聚合物和/或表面活性剂以减小颗粒尺寸(例如，减小至≤ 600微米)；和/或可预筛化合物1。然后，使用同向旋转双螺杆挤出机处理该预混物，并通过研磨(微粒化)进一步处理所得挤出物以减小其颗粒尺寸(例如，≤ 500微米)。过筛该研磨/微粒化挤出物并与各种药学上可接受的赋形剂(例如，任意本文所述的) 混合，接着共研该所得混合物。可通过加入润滑剂(例如，硬脂酸镁)进一步处理该共研混合物，且所得经处理混合物可用于填充单位剂型(例如，胶囊)。
用于热熔挤出的基质聚合物包括纤维素衍生物，例如 HPMCAS，例如，MG或MF型；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如具有约50,000分子量的聚维酮(Kollidon®30，重均分子量44,000至54,000)；聚醋酸乙烯酯；或者聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，例如具有60:40的N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例(共聚维酮，还可以Kollidon® VA 64获得)以及20:80 的N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例(Kollidon® SR)的那些。
在特别实施方案中，可在该混合物中包含本文所述的任意表面活性剂或湿润剂以增强溶出和/或增强稳定性。示例性表面活性剂包括有用量(例如，约3%至约10%(w/w)，例如，约5%(w/w))的聚乙二醇修饰维生素E化合物，例如任意本文所述的(例如，D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯)。
所得挤出物可与如本文所述的一种或多种赋形剂混合，然后研磨、混合、制粒和/或挤压以制造用于装胶囊或制片的最终混合物。在特别实施方案中，该一种或多种赋形剂包括粘合剂、填充剂、表面活性剂(例如，聚乙二醇修饰维生素E化合物)、崩解剂、湿润剂、助流剂和润滑剂。
剂量和给药
对于给予动物或人类受试者，化合物1、化合物2或其盐的剂量典型为0.1至15 mg/kg，更优选3至5 mg/kg。然而，剂量水平可高度依赖于疾病状态特性、药物效力、患者状况、执业医师的判断以及给药的频率和方式。
优选以治疗有效量提供化合物1、化合物2或其盐，其可为，例如，25mg至1,600mg的每日剂量，更优选40mg至800mg，以及甚至更优选80mg至320 mg。在一个实施方案中，包含化合物1、化合物2或其盐的药物组合物包括胶囊，例如在具有20mg至250 mg(例如，20mg至250mg、例如20mg至30mg、20mg至40mg、20mg至50mg、20mg至75mg、20mg至100mg、20mg至125mg、20mg至150mg、20mg至175mg、20mg至200mg、20mg至225mg、30mg至40mg、30mg至50mg、30mg至75mg、30mg至100mg、30mg至125mg、30mg至150mg、30mg至175mg、30mg至200mg、30mg至225mg、30mg至250mg、40mg至50mg、40mg至75mg、40mg至100mg、40mg至125mg、40mg至150mg、40mg至175mg、40mg至200mg、40mg至225mg、40mg至250mg、50mg至75mg、50mg至100mg、50mg至125mg、50mg至150mg、50mg至175mg、50mg至200mg、50mg至225mg、50mg至250mg、60mg至75mg、60mg至100mg、60mg至125mg、60mg至150mg、60mg至175mg、60mg至200mg、60mg至225mg、60mg至250mg、70mg至75mg、70mg至100mg、70mg至125mg、70mg至150mg、70mg至175mg、70mg至200mg、70mg至225mg、70mg至250mg、80mg至100mg、80mg至125mg、80mg至150mg、80mg至175mg、80mg至200mg、80mg至225mg、80mg至250mg、90mg至100mg、90mg至125mg、90mg至150mg、90mg至175mg、90mg至200mg、90mg至225mg、90mg至250mg、100mg至125mg、100mg至150mg、100mg至175mg、100mg至200mg、100mg至225mg以及100mg至250 mg) 化合物1、化合物2或其盐的单位剂型中。可给予这些单位剂型 以实现本文所述的任意每日剂量，例如通过每天给药1至5次(例如，每天1、2、3、4或5次)。
单位剂型
为用作人类及动物受试者的治疗，化合物1、化合物2或其盐可配制为药物或兽医组合物。取决于待治疗受试者、给药方式以及想要的治疗类型(例如，防范、预防或治疗)，该化合物的配制方式与这些参数相符。此类工艺的概述可见于Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，(2005)；以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J. Swarbrick及J. C. Boylan编，1988-1999，Marcel Dekker，New York，其在此各自通过引用并入。
化合物1、化合物2或其盐的存在量总计组合物总重量的1-95重量% 。包含化合物1、化合物2或其盐以及药学上可接受的基质聚合物的组合物可提供为适于口服给药的剂型。替代地，本发明的单位剂型包含基本无定形的化合物1、化合物2或其盐以及药学上可接受的赋形剂(例如，填充剂、稀释剂、润滑剂和/或助流剂)。因此，药物组合物的形式可为，例如，硬胶囊(例如，硬明胶胶囊或硬羟丙基甲基纤维素胶囊)、软明胶胶囊、片剂、囊片、肠溶包衣片、可咀嚼片、肠溶包衣硬明胶胶囊、肠溶包衣软明胶胶囊、迷你胶囊、锭剂、膜剂、贴片(strip)、囊形片(gelcap)、糖衣丸、混悬剂、糖浆剂或喷洒剂。可根据常规药学实践配制该组合物。
在特别实施方案中，化合物1、化合物2或其盐以及基质聚合物为包含于胶囊中或压制成片。与基质聚合物组合的化合物1、化合物2或其盐可为任意形式，例如半固体混悬物、固体混悬物、均匀熔化物、固体颗粒或半固体颗粒。可基于剂量确定化合物1、化合物2或其盐的形式。例如，用固体分散体填充的胶囊可用于约10-50%的载药量。
示例性单位剂型是硬胶囊(例如，硬明胶胶囊或硬羟丙基甲基纤维素胶囊)和软明胶胶囊。当使用软明胶胶囊时，优选当组合物包含聚乙二醇时软明胶胶囊壳组合物包含保湿剂如山梨醇以预防软明胶胶囊脆碎。
效用及疾病状态治疗
使用本文所述组合物或制剂可治疗的疾病状态包括疼痛(例如，慢性或急性疼痛)、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、癌症、睡眠障碍、肥胖、情绪障碍、例如精神分裂症的精神病、耳鸣、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、青光眼、局部贫血、痉挛紊乱、强迫症、不宁腿综合征、妥瑞症、膀胱过度活动症、肾病、神经保护和成瘾。例如，该疾病状态可为疼痛(例如，神经性疼痛或手术后疼痛)、癫痫、偏头痛、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、精神病或耳鸣。
如本文所使用的癫痫包括但不限于部分性发作，例如颞叶癫痫、失神发作、全身性发作以及强直性/阵挛性发作。
如本文所使用的癌症包括但不限于乳腺癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤、前列腺癌、食管癌、纤维肉瘤、结直肠癌、嗜铬细胞瘤、腺癌、胰岛瘤、肺癌、黑素瘤和卵巢癌。
如本文所使用的急性疼痛包括但不限于伤害性疼痛和手术后疼痛。慢性疼痛包括但不限于，神经性疼痛、外周神经性疼痛例如疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、神经性癌痛、HIV相关性神经病、红斑性肢痛症、背部手术失败综合征、三叉神经痛以及幻肢痛；中枢神经性疼痛例如多发性硬化症相关疼痛、帕金森病相关疼痛、中风后疼痛、创伤后脊髓损伤疼痛、腰骶神经根病、宫颈神经根病、臂神经根病以及痴呆中疼痛；肌肉骨骼痛例如骨关节炎疼痛和纤维肌痛综合征；炎性疼痛例如风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、炎性肠病、原发性痛经以及子宫内膜异位；头痛例如偏头痛、组合性头痛、紧张性头痛综合征、面痛、以及其他疾病所导致的头痛；内脏痛例如间质性膀胱炎、肠易激综合征以及慢性盆腔疼痛综合征；以及混合性疼痛例如下背痛、颈肩痛、灼口综合征以及复杂性局部疼痛综合征。
在骨关节炎疼痛治疗中也可改善关节活动，因为减少了潜在的慢性疼痛。因此，使用本发明组合物和制剂治疗骨关节炎疼痛包括使用此类组合物或制剂以改善患有骨关节炎或其他表现出降低的关节活动的疾病状态的患者的关节活动。
可在任意标准动物疼痛模型中测试本文所述组合物和制剂的功效。各种模型测试正常动物对强烈或有害刺激(生理性或伤害性疼痛)的敏感性。这些测试包括响应热、机械或化学刺激。热刺激通常涉及施加热刺激(典型在42-55℃之间变化)，包括，例如：辐射热至尾部(甩尾试验)、辐射热至后爪跖面(Hargreaves测试)、电炉测试以及将后爪或尾部浸入热水中。还可使用浸入冷水、丙酮蒸发或冷板测试以试验冷疼痛反应。涉及机械刺激的测试典型测量诱发后爪对于分级强度单丝触丝套件或对于施加至爪的持续压力刺激撤回反射的阈值(例如，Ugo Basile测痛仪)。还可测量对于标准针刺的响应时间。当使用化学刺激时，测量对于施加或注射化学刺激物(例如，辣椒素、芥子油、缓激肽、ATP、福尔马林或醋酸)至皮肤、肌肉关节或内脏器官(例如，膀胱或腹膜)的响应。
此外，各种试验通过测量疼痛神经通路外周或中枢组件应激性的改变评估疼痛致敏。对此而言，外周致敏(即，高阈值伤害感受器阈值和响应性的改变)的诱导可通过重复热刺激以及施加或注射致敏化学品(例如，前列腺素、缓激肽、组胺、血清素、辣椒素或芥子油)。中枢致敏(即，由外周疼痛纤维活性诱导的中枢神经系统中神经元应激性的改变)的诱导可通过有害刺激(例如，热)、化学刺激(例如，注射或施加化学刺激物)或感觉纤维的电活化。
还可使用经发展测定外周炎症对疼痛敏感性影响的各种疼痛试验研究组合物的功效(Stein等，Pharmacol. Biochem. Behav. 31: 445-451，1988; Woolf等，Neurosci. 62:327-331，1994)。此外，各种试验使用外周神经系统损伤评估外周神经性疼痛。一个此类实例是 “轴突切断疼痛模型”(Watson，J. Physiol. 231:41，1973)。其它类似试验包括涉及结扎脊髓节断神经的SNL试验(Kim 和Chung，Pain 50: 355，1992)、涉及局部神经损伤的Seltzer模型(Seltzer，Pain 43: 205-18，1990)、保留性神经损伤(SNI)模型(Decosterd和Woolf，Pain 87:149，2000)、慢性压迫性损伤(CCI)模型(Bennett，Muscle Nerve 16:1040，1993)、涉及中毒性神经病，例如糖尿病(链唑霉素模型)、吡哆醇神经病、紫杉醇、长春新碱及其它抗肿瘤剂诱导的神经病试验、涉及神经缺血的试验、外周神经炎模型(例如，神经周施加CFA)、使用HSV感染的疱疹后神经痛模型以及压缩模型。
在所有以上试验中可评价结果测量，例如，根据行为学、电生理学、神经化学或显像技术以检测神经活性的改变。
实施例
实施例 1. 化合物 1 的体外吸收
特定药物的吸收可受限于生物因素，例如降低的肠细胞渗透性。许多细胞机制可影响渗透性，例如减少的被动细胞旁路及跨细胞转运或增加的外向转运蛋白P-糖蛋白导致的主动转出。因此，自乳化载体的使用对于具有受限的细胞渗透性的药物可能不是有利的，其中增加药物溶解的方法可能不会增加其在胃肠道中的渗透性。使用Caco-2细胞模型进行实验以评价化合物1的表观肠渗透性。总而言之，本文数据表明化合物1不受限于肠渗透性，且促进递送化合物1至胃肠道的制剂可减少食物效应或增加生物利用度。
简单而言，使用Caco-2细胞作为体外模型预测通过肠上皮的吸收。Caco-2细胞的融合单层生长在置于两室之间的胶原涂覆、微孔聚碳酸酯膜(12-孔Costar Transwell®板)上。单层的顶面暴露至第一室内的缓冲溶液，而该单层的基底面粘附于流体连接至第二室的微孔膜。将配量溶液加至第一室用于顶面至基底面方向(A至B)的测定并加至第二室用于基底面至顶面方向(B至A)的测定。因此，对于A至B 测定，第一室是受体室而第二室是供体室；对于B至A测定，第一室是供体室而第二室是受体室。渗透率测定缓冲液是pH 7.4下包含10 mM HEPES 和15 mM 葡萄糖的Hanks平衡盐溶液。受体室中的缓冲液还包含1% 牛血清白蛋白。配量溶液浓度为1 μM化合物1在测定缓冲液中。首先采用配量溶液预孵所有供体室5分钟以试图用测试化合物饱和装置上的任意非特异性结合位点。5分钟后，移除该溶液并用新鲜配量溶液代替，并将时间记录为0。在顶面/第一室(对于A至B测定)或基底面/第二室(对于B至A 测定)上给量细胞单层并在湿孵育器中37℃下采用5% CO2孵育。在30和60分钟，从受体室采集等分试样并用新鲜测定缓冲液代替。在0和60分钟从供体室采集样本。每个实验进行三次。
如下计算表观渗透率(Papp )、回收百分比和流出率：
Figure 321720DEST_PATH_IMAGE012
其中
Figure 58732DEST_PATH_IMAGE013
[μM s-1]是作为时间函数的受体室累计浓度的斜率；Vr [cm3]是受体室的体积；Vd [cm3]是供体室的体积；A [cm2]是细胞单层的面积，对于12-孔Costar Transwell®板其估计为约1.13 cm2 ；C0 [μM]是t=0小时时供体室内所测浓度；CN [μM]是配量溶液的标称浓度；Cr, 最终 [μM]是孵育期结束时的受体室内累计浓度；以及Cd, 最终 [μM] 是孵育期结束时的供体室内累计浓度。
表2 显示了顶面至基底面方向(A至B)、基底面至顶面方向(B至A)以及无细胞条件下的表观渗透率。化合物1 被归类为具有高渗透系数，因为表观渗透率值Papp (A至B)超过1.0 × 10-6 cm/s。化合物1的流出不被认为显著，因为流出率小于3。因此，化合物1在人类中的吸收不被认为受限于渗透性。
实施例 2. 固体分散体制剂在胃和肠介质中的溶解性
在20%(w/w)化合物1装载下测试了8个固体分散体制剂。如图1A中所示，未配制化合物1在暴露至胃介质后快速从FaSSIF介质沉淀。
试验各种制剂以减少沉淀。如图1A-1H所示，测定下列制剂的溶解性：羧甲基乙基纤维素(CMEC，图1A)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，图1B)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 M 级(HPMCAS-M，图1C)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP，图1D)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit® L 100，图1E)、聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus®，图1F)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP-H55，图1G)以及聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA，图1H)。在约第13分钟，将介质从胃介质(pH 1.0)转移至模拟禁食状态的肠液介质 (FaSSIF介质，pH 6.5)。
在所有情况下，该固体分散体制剂提供化合物1溶解性的改善。具有最高Cmax的分散体包括CMEC、CAP、HPMCAS-M、PVAP以及Eudragit® L 100(图1A-1E)。在这些当中，PVAP具有最快的沉淀率，而HPMCAS-M和Eudragit® L 100具有最慢的溶出率。
采用不同的化合物1装载%进行进一步的试验。测试溶出率的制剂具有35%(w/w)装载(图2A-2C)以及50%(w/w)装载(图3A-3D)。在这些试验中进一步分析CAP、HPMCAS-M、Eudragit® L 100和PVAP。一般而言，增加的装载%呈现出较低的介质中游离药物浓度(显示为开环)。不希望受限于理论，随着装载%增加，抑制化合物1沉淀的基质聚合物的需求量也增加。总体而言， 35%和 50%装载的溶出率可与相同聚合物的20%装载的那些相比较，且PVAP提供了最高的 Cmax以及最快的沉淀。
进行基于生理学的药代动力学(PBPK)建模(GastroPlus ® v.6.1)以预测体内吸收分数以及10 mg/kg和100 mg/kg剂量下的进食-禁食比例。提供这些预测性评估用于20%、35%和50%(w/w)化合物1装载的吸收分数(图4A)以及进食-禁食比例(图4B)。这些数据表明20%和35%化合物1装载的制剂范围的增加的吸收以及降低的进食-禁食比例。
实施例 3. 制剂 1 和 2 的溶解性
基于本文提供的溶出数据，对于20%(w/w)装载式1 在CAP中(制剂 1)和HPMCAS-M中(制剂 2)的制剂，进一步试验采用长于13分钟的介质转换时间以更好地代表人类生理学胃排空时间。在约第30分钟，将介质从胃介质(pH 1.0)转移至模拟禁食状态的肠液介质 (FaSSIF介质，pH 6.5)。图5A-5B显示制剂1和2的表现相似于在更短时间下进行的试验。
实施例 4. 制剂的物理表征
使用调幅式示差热分析仪(MDSC)测试各种固体分散体制剂。MDSC 测量提供了玻璃化转变温度Tg值，其可用于了解分散体内药物的分子流动性。图6 显示了具有20%(w/w)化合物1装载的CMEC、HPMCAS-M、CAP和PVAP制剂的 MDSC痕迹和Tg值。未示出Eudragit® L 100 的数据，但Tg可能大于150℃， 因为聚合物降解高于此温度。所有记录的Tg值至少为单独的化合物1(Tg=41.6℃)的2倍高。较低的Tg值可能指示长期或在加温或加压下的潜在稳定性问题。表3 提供了CAP(制剂 1)、HPMCAS-M(制剂 2)和PVAP 的Tg值。
Figure 74278DEST_PATH_IMAGE015
使用粉末X射线衍射(PXRD)进一步分析具有CAP和HPMCAS-M的制剂。如图7中所示，在制剂1或2中均未检测到结晶化合物1的证据。
实施例 5. 大鼠体内研究
在大鼠中研究具有20%(w/w)化合物1在基质聚合物中的制剂的药代动力学。表4提供了此体内研究的结果汇总。制剂 1是20%(w/w)化合物1在CAP中。制剂 2是20%(w/w)化合物1在HPMCAS-M中。对照表示化合物1在0.5% Tween® 80在0.5% 羧甲基纤维素(CMC)中。 剂量包括每kg受试者10 至100 mg化合物1(mg/kg)。
Figure 126023DEST_PATH_IMAGE016
提供了制剂 1(表5和图8A)、制剂 2(表6和图8B)和对照(表7和图8C)在三个剂量下各动物的数据。图9A-9C提供了这些制剂在各剂量下的数据。总而言之，相比于对照，制剂1和2均显示出提高的化合物1口服生物利用度。
Figure 401147DEST_PATH_IMAGE017
Figure 106935DEST_PATH_IMAGE018
Figure 442101DEST_PATH_IMAGE019
实施例 6. 狗体内研究
在狗中使用10 mg/kg的剂量(化合物1的mg /受试者的kg)研究了制剂1和2的药代动力学。表8提供了此体内研究的结果汇总。对照代表化合物1 HCl 在0.5% Tween 80在0.5% CMC中。 图10显示了制剂1和2提高的口服生物利用度。
在上表8中，相比于组1(对照)，组2(HPMCAS)的AUC0-24大约是其6倍，且组3(CAP) 的AUC0-24大于其3倍。
实施例 7. 在健康人类受试者中的 1 期 ( 部分 1) 研究
在健康、人类受试者中使用225 mg 的化合物1口服剂量(三个75-mg胶囊)研究了具有HPMCAS 的喷雾干燥分散体(SDD)制剂的药代动力学。
化合物1(游离碱)提供于#00白色不透明硬明胶壳胶囊中。各胶囊包含作为喷雾干燥分散体的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-MG)中的75 mg 化合物1(游离碱)，其与乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁干燥混合。该喷雾干燥分散体的制备是通过使用具有MG级醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-MG)的化合物1溶液，采用丙酮作为喷雾干燥溶剂。这些SDD胶囊的定量组成示于表9中。
Figure 62886DEST_PATH_IMAGE021
进行该单中心、标签开放、交叉设计研究以测定口服SDD制剂在健康受试者禁食和进食条件下的相对生物利用度、安全性和耐受性。该研究由长达21天的筛选期、两个4天的住院病人诊断留宿期以及35天的门诊病人随访期组成。十六位受试者随机为进食状态或禁食状态。
在1期的第1天，受试者在禁食状态(定义为在口服给药前没有食物摄入10小时且没有水2小时)或进食状态(定义为在口服给药前30分钟摄入了高脂肪膳食且在服用胶囊前必须完全用尽该膳食)下接受胶囊。给予受试者在胶囊中的225 mg化合物1。给药前即刻测量生命体征，获得12导联ECG 以及药代动力学(PK)血液样本。然后给予受试者225 mg化合物1。在口服给药后0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12和16小时获得用于PK测定的血液样本；在给药后3、4和5小时获得生命体征和12导联ECG；并记录任何伴随的药物和不良事件(AE)。
在1期的1-4天(住院期)和5-6天(门诊期)期间，在不同时间点获得用于PK测定的血液样本、生命体征以及12导联ECG；并记录不良事件(AE)。特别地，用于PK测定的血液样本的获得是在1期/第2天的给药后24和36小时、1期/第3天的给药后48和60小时以及1期/第4天的给药后72小时。在完成所有1期/第4天评估后，从临床试验设施放行受试者。受试者在1期/第5和6天早晨报告返回临床试验设施以在给药后96小时(1期/第5天)和120小时(1期/第6天)收集PK血液样本。
在一周的清除期后，1期中在进食状态下接受胶囊的受试者接着在2期中在禁食状态下(定义为在口服给药前没有食物摄入10小时且没有水2小时)接受胶囊；1期中在禁食状态下接受胶囊的受试者在2期中在进食状态下接受胶囊。
在1期中首次口服给药研究药物后168小时采集PK血液样本；此样本在受试者在2期/第1天的早晨摄入225-mg口服剂量之前立即采集，用作2期的给药前样本。在收集该给药前PK血液样本之后，受试者摄入单一口服剂量的225 mg 化合物1(游离碱)。在口服给药后0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12和16小时获得用于PK测定的血液样本；在口服给药后3、4和5小时获得生命体征和12导联ECG；并记录任何伴随的药物和AE。
在2期的1-4天(住院期)，在不同时间点获得用于PK测定的血液样本、生命体征以及12导联ECG；并记录不良事件(AE)。特别地，用于PK测定的血液样本的获得是在2期/第2天的口服给药后24和36小时、2期/第3天的给药后48和60小时以及2期/第4天的口服给药后72小时。在完成所有2期/第4天评估后，从临床试验设施放行受试者。受试者在2期/第36天或在提前从研究终止的时间为了研究结束(EOS)访问以禁食状态返回临床试验设施。获得用于PK测定的禁食血液样本(口服给药后840小时)以及用于安全性实验室测定的禁食血液和尿样本、测定生命体征并进行身体检查。对于女性受试者进行妊娠试验(β-hCG)。
对于表10中的数据，1期PK血液样本收集至第168小时而2期收集至第840小时。表10显示了1期相比于2期对于终末半衰期预测的影响。
对于表11中的数据，提供了1期和2期中所有样本的经校正AUC0- ∞ 、Cmax和Tmax值。表11 显示了食物对最大浓度到达时间(Tmax)，以及已校正2期残留效应以及缩短观测期的AUC0- ∞ 和Cmax 值的影响。在2期中观测到残留效应，可能是因为清除不完全。
Figure 394828DEST_PATH_IMAGE023
在上表11中，进食受试者相比于禁食受试者，平均AUC0- ∞ 、Cmax和Tmax的比例分别为1.59、1.25和1.8。此外，给予该SDD制剂产生的AUC0- ∞ 和Cmax变异系数在禁食受试者(即，分别为27%和30%)和进食受试者(即，分别为34% 和29%)中小于35%。最后，给予该SDD组合物至进食和禁食受试者产生了小于40%(即，36%)的AUC∞变异系数以及小于60%(即，41%)的Cmax变异系数。
图11A-11B显示相比于微粉化制剂(作为HCl盐)，SDD制剂中的化合物1(作为游离碱)具有改善的PK性质。如图11A中所示，对于SDD制剂，禁食受试者相比于进食受试者这些值的比例是微粉化制剂该比例的约3倍高。因此，相比于微粉化制剂，SDD制剂的使用减少了化合物1的食物效应。此外，SDD制剂相对于微粉化制剂提供了改善的AUC值。如图11B中所示，对于禁食和进食状态，SDD制剂的AUC0-24值比微粉化制剂分别高900% 和150%。比较SDD和微粉化制剂的附加数据提供在表12中。总而言之，相对于微粉化制剂，SDD制剂同时增加了AUC0-24和Cmax，且观测到了显著改善的受试者间变异性(例如，改善的CV)。
Figure 158516DEST_PATH_IMAGE024
表13提供了校正残留效应的附加数据且包括来自两期的所有数据(即，来自整个1期和2期的样本)。
Figure 41021DEST_PATH_IMAGE025
可使用微量14C-标记的化合物1(游离碱)进行附加研究以测定SDD制剂中单一剂量化合物1的绝对生物利用度。
实施例 8. 热熔挤出制剂的制造方法
制备各种热熔挤出(HME)制剂。发现优选的聚合物是Kollidon® VA 64(共聚维酮)、HPMCAS-MF(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)以及Kollidon® K30(聚维酮，PVP)。这些制剂的溶出性质提供在以下实施例9中。
简而言之，发展下列方法以制备具有HPMCAS-MF 和20%(w/w)化合物1的HME 制剂。预研维生素E TPGS以减小颗粒尺寸至≤ 600 微米并预筛化合物1。然后，制备具有20%(w/w)过筛化合物1、75%(w/w)HPMCAS-MF以及5%(w/w)经研维生素E TPGS的预混物。使用具有下列加热区设置点：75℃、110℃、130℃、140℃和95℃的同向旋转双螺杆挤出机处理该预混物；收集所得挤出物并通过研磨(微粒化)进一步处理以减小其颗粒尺寸至≤ 500微米。过筛约半数的经研/微粒化挤出物并与半数的微晶纤维素混合。然后加入各种药学上可接受的赋形剂(即，乳糖、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠)并混合。加入剩余的经研/微粒化挤出物和微晶纤维素并混合，其中共研所得混合物并通过加入润滑剂(即，硬脂酸镁)进一步处理。最后，使用该混合物填充硬明胶壳胶囊。
各胶囊包含在通过热熔挤出(HME)制备的HPMCAS-MF和维生素E TPGS 无定形固体分散体中的75 mg 化合物1(游离碱)。这些HME胶囊的定量组成示于表14中。
Figure 455822DEST_PATH_IMAGE026
测试该制剂开发材料的溶出增强以及稳定性。证实连同5%表面活性剂的API：聚合物1：4的比例是适当的。在这些制剂上进行固态表征，包括调制动态扫描量热法(mDSC) 偏振光显微术、动力学溶解性以及X射线粉末衍射(XRRD)，各自证实该API以无定形形式分散。
实施例9. 热熔挤出制剂的溶出研究
过饱和溶解动力学提供了有关与活性剂联合的不同基质聚合物性能的有价值信息。特别地，此研究可提供洞察何种制剂可提供增强的生物利用度。因此，在下列三种HME制剂上进行溶出研究：Kollidon® VA 64(共聚维酮)，HPMCAS-MF(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)以及Kollidon® K30(聚维酮，PVP)。
简而言之，溶出样本溶液的目标浓度是1.1 mg/mL，或当溶于900 mL 溶出介质时100 mg 剂量制造的预估水槽溶出样本溶液浓度的10倍。将约10 mg 挤出物的三份制剂(2 mg 化合物1 在3个HME 制剂中)转移入单独的微离心管中。将约1.8 mL溶出介质预热至37℃并加入各管，接着将管置于37℃ 以及250 rpm孵育摇床中。13,000下离心样本1分钟，将25 µL澄清上清液等分试样转移入HPLC小瓶中并用1.0 mL的HPLC流动相(30%/70%的pH 6.6缓冲液/乙腈)在第10’(分钟)、20’、40’、1 小时、1.5 小时、2 小时、4小时和24小时稀释。应用等度HPLC法定量针对5.5 – 220 µg/mL范围内的五点校准曲线(C18，5 µm，4.6 x 150mm柱，且UV 216 nm检测)。该HPLC样本溶液目标浓度是27.1 µg/mL。表15提供了这些数据。
Figure 398370DEST_PATH_IMAGE027
如表15中所示，HPMCAS-MF(20%(w/w)化合物1)具有 647-692 µg/mL的Cmax，表现优于其它两种聚合物(共聚维酮或PVP)。所有测试制剂相对于对照(游离碱，化合物1)提供了增强的Cmax值。
其他实施方案
虽然本发明已联系其特定实施方案进行了描述，但将理解其可进一步修饰且本申请意图涵盖本发明的任意变更、用途或调整，遵循本发明的通常原理并包括源自本发明公开内容在本发明属于的领域内已知或通常实践内达到的并可应用至上文提及的必要特征的此种偏离。
所有公开、专利以及专利申请在此通过引用以如同各个体公开、专利或专利申请被明确且个别指出通过引用整体并入的相同程度整体并入。

Claims (75)

1.用于口服给药的单位剂型中的药物组合物，所述组合物包含约20 mg至约250 mg基本无定形的化合物1 以及药学上可接受的赋形剂，
其中，将所述药物组合物给予受试者后，进食受试者的平均生物利用度与禁食受试者的平均生物利用度的比例为约1.0至约2.0。
2.用于口服给药的单位剂型中的药物组合物，所述组合物包含约20 mg至约250 mg基本无定形的化合物1 以及药学上可接受的基质聚合物。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述化合物1的装载百分数为约1%至约30%(w/w)。
4.权利要求2的药物组合物，其中，将所述药物组合物给予禁食受试者后，平均生物利用度大于约20%。
5.权利要求2的药物组合物，其中，将所述药物组合物给予受试者后，进食受试者的平均生物利用度与禁食受试者的平均生物利用度的比例为约1.0至约2.0。
6.权利要求2的药物组合物 ，其中将所述药物组合物给予进食和禁食受试者产生小于约60%的Cmax变异系数。
7.权利要求2的药物组合物 ，其中将所述药物组合物给予禁食受试者产生小于约65%的Cmax变异系数。
8.权利要求2的药物组合物 ，其中将所述药物组合物给予进食受试者产生小于约65%的Cmax变异系数。
9.权利要求2的药物组合物 ，其中将所述药物组合物给予进食和禁食受试者产生小于约60%的AUC∞变异系数。
10.权利要求2的药物组合物 ，其中将所述药物组合物给予禁食受试者产生小于约65%的AUC∞变异系数。
11.权利要求2的药物组合物 ，其中将所述药物组合物给予进食受试者产生小于约65%的AUC∞变异系数。
12.权利要求2-11中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述化合物1和所述药学上可接受的基质聚合物的固体分散体，其中所述化合物1与所述药学上可接受的基质聚合物的重量比为约 1:6至约1:1.5。
13.权利要求2-12中任一项的药物组合物，其中至少90% 的所述化合物1为无定形形式。
14.权利要求2-13中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的基质聚合物包括选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、或者聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物的聚合物。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述基质聚合物是所述纤维素衍生物。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是具有约10%至约50% 乙酰基的醋酸纤维素。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述醋酸纤维素选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
18.权利要求15的药物组合物，其中所述纤维素衍生物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、 羟烷基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素以及羧烷基纤维素酯。
19.权利要求14的药物组合物，其中所述基质聚合物是所述聚丙烯酸酯，其选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物以及乙基丙烯酸酯共聚物。
20.权利要求14的药物组合物，其中所述基质聚合物是所述聚醋酸乙烯酯，其选自聚醋酸乙烯酯酯以及聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述聚醋酸乙烯酯酯是聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)。
22.权利要求14的药物组合物 ，其中所述基质聚合物是所述聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物，且所述共聚物具有10：90至70：30的 N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例。
23.权利要求1-22中任一项的药物组合物，进一步包含选自聚环氧烷、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物以及聚乙氧基化甘油酯的增塑剂。
24.权利要求1-23中任一项的药物组合物，进一步包含表面活性剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述表面活性剂选自一种或多种脂肪酸的聚乙氧基化酯、聚乙氧基化烷基醚、聚乙氧基化甘油酯、一种或多种脂肪酸的聚氧乙烯甘油酯、山梨醇酐酯、聚乙氧基化山梨醇酐酯、聚乙氧基化维生素类似物以及乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物。
26.权利要求25的药物组合物 ，其中所述聚乙氧基化维生素类似物是D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯。
27.权利要求2-26中任一项的药物组合物，其中该固体分散体的形成是通过喷雾干燥包含所述化合物1以及所述药学上可接受的基质聚合物的液体混合物。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述基质聚合物是纤维素衍生物。
29.权利要求2-26中任一项的药物组合物 ，其中该固体分散体的形成是通过热熔挤出包含所述化合物1以及所述药学上可接受的基质聚合物的混合物。
30.权利要求29的药物组合物，其中所述基质聚合物是纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、或者聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述基质聚合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。
32.权利要求1-31中任一项的药物组合物 ，其中所述单位剂型是片剂、硬明胶胶囊、硬羟丙基甲基纤维素胶囊或软明胶胶囊。
33.权利要求1-32中任一项的药物组合物 ，其中所述单位剂型包含约20 mg至约100 mg 的化合物1。
34.权利要求1-33中任一项的药物组合物，其中所述化合物1 是化合物1的游离碱形式或者醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)与所述化合物1的加成盐。
35.权利要求34的药物组合物，其中所述化合物1 是游离碱形式。
36.减少化合物1所呈现的给予受试者后的食物效应的方法，所述方法包括给予所述受试者包含权利要求1-35中任一项的药物组合物的单位剂型。
37.治疗疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有此种治疗需求的受试者有效量的权利要求1-35中任一项的药物组合物。
38.权利要求37的方法，其中所述受试者是禁食受试者。
39.权利要求37的方法，其中所述受试者是进食受试者。
40.权利要求37的方法，其中所述疾病状态是疼痛、癫痫、帕金森病、情绪障碍、精神病、耳鸣、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、青光眼、局部贫血、痉挛紊乱、强迫症、不宁腿综合征或妥瑞症。
41.权利要求40的方法，其中所述疾病状态是疼痛、癫痫、帕金森病、情绪障碍、精神病或耳鸣。
42.权利要求40的方法，其中所述精神病是精神分裂症。
43.权利要求37的方法，其中所述疾病状态是疼痛或癫痫。
44.权利要求43的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛或神经性疼痛。
45.权利要求44的方法，其中所述炎性疼痛是由风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、炎性肠病、原发性痛经或子宫内膜异位引起的。
46.权利要求43的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。
47.权利要求46的方法，其中所述慢性疼痛是外周神经性疼痛、中枢神经性疼痛、肌肉骨骼痛、头痛、内脏痛或混合性疼痛。
48.权利要求47的方法，其中所述外周神经性疼痛是疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、神经性癌痛、HIV相关性神经病，红斑性肢痛症、背部手术失败综合征、三叉神经痛或幻肢痛；
所述中枢神经性疼痛是多发性硬化症相关疼痛、帕金森病相关疼痛、中风后疼痛、创伤后脊髓损伤疼痛、腰骶神经根病、宫颈神经根病、臂神经根病或痴呆中疼痛；
所述肌肉骨骼痛是骨关节炎疼痛或纤维肌痛综合征；
所述头痛是偏头痛、组合性头痛、紧张性头痛综合征、面痛或其他疾病所导致的头痛；
所述内脏痛是间质性膀胱炎、肠易激综合征或慢性盆腔疼痛综合征；或者
所述混合性疼痛是下背痛、颈肩痛、灼口综合征或复杂性局部疼痛综合征。
49.权利要求48的方法，其中所述头痛是偏头痛。
50.权利要求43的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
51.权利要求50的方法，其中所述急性疼痛是是伤害性疼痛或手术后疼痛。
52.权利要求51的方法，其中所述急性疼痛是手术后疼痛。
53.治疗经离子通道活性调节的疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有此种治疗需求的受试者有效量的权利要求1-35中任一项的药物组合物。
54.抑制离子通道的方法，所述方法包括使细胞与权利要求1-35中任一项的药物组合物相接触。
55.权利要求53或54的方法，其中所述离子通道是钙通道或钠通道。
56.权利要求36-55中任一项的方法，其中给予所述单位剂型以实现高至约1,600 mg化合物1的每日量。
57.权利要求56的方法，其中所述每日量高至约400 mg化合物1。
58.制备权利要求1-35中任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
制备包含化合物1以及药学上可接受的基质聚合物的混合物或溶液；以及
喷雾干燥所述混合物或所述溶液以形成固体分散体。
59.制备权利要求1-35中任一项的药物组合物的方法，所述方法包括：
制备包含化合物1以及药学上可接受的基质聚合物的混合物或溶液；
加热所述混合物以形成均匀熔体；
挤出所述熔体；以及
冷却所述熔体以形成固体分散体。
60.权利要求58或59的方法，其中所述混合物或所述溶液进一步包含溶剂。
61.权利要求58-60中任一项的方法，其中所述混合物或所述溶液进一步包含表面活性剂。
62.权利要求58-61中任一项的方法，其中所述混合物或所述溶液进一步包含药学上可接受的赋形剂。
63.权利要求58-62中任一项的方法，其中所述方法进一步包括用所述固体分散体填充所述单位剂型。
64.权利要求58-63中任一项的方法，其中所述基质聚合物选自纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、或者聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物。
65.权利要求64的方法，其中所述基质聚合物是所述纤维素衍生物。
66.权利要求65的方法，其中所述纤维素衍生物是具有约10%至约50% 乙酰基的醋酸纤维素。
67.权利要求66的方法，其中所述醋酸纤维素选自醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸甲基纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
68.权利要求65的方法，其中所述纤维素衍生物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、 羟烷基烷基纤维素酯、羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素以及羧烷基纤维素酯。
69.权利要求64的方法，其中所述基质聚合物是所述聚丙烯酸酯，选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物以及乙基丙烯酸酯共聚物。
70.权利要求64的方法，其中所述基质聚合物是所述聚醋酸乙烯酯，选自聚醋酸乙烯酯酯以及聚乙二醇-聚乙烯基己內酰胺-聚醋酸乙烯酯共聚物。
71.权利要求70的方法，其中所述聚醋酸乙烯酯酯是聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)。
72.权利要求64的方法，其中所述基质聚合物是所述聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物，且所述共聚物具有10：90至70：30的 N-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯比例。
73.权利要求58-72中任一项的方法，其中所述混合物或所述溶液进一步包含选自聚环氧烷、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物以及聚乙氧基化甘油酯的增塑剂。
74.权利要求58-73中任一项的方法，其中所述单位剂型是片剂、硬明胶胶囊、硬羟丙基甲基纤维素胶囊或软明胶胶囊。
75.权利要求58-74中任一项的方法，其中所述单位剂型包含约20 mg至约100 mg 的化合物1。
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