JP2014534810A - 神経変性障害におけるマイクロrna - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる2011年10月11日付けで出願された米国特許仮出願第61/545,968号、および2012年2月21日付けで出願された米国特許仮出願第61/601,205号の優先権を主張する。
神経変性障害とは、ニューロンの構造および機能の進行性喪失と神経細胞死を特徴とする神経疾患のクラスである。いくつかの神経変性障害において炎症が関与することが示されている。様々な種類の神経変性障害では、運動および感覚ニューロンの進行性喪失と、外部の物体に対する感覚情報を参照する知能が影響を受ける。神経変性障害の非限定的な例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS、例えば家族性ALSおよび孤発性ALS)、および多発性硬化症(MS)が挙げられる。
本明細書において説明される1つまたは複数のマーカーのあらゆる組合せは、本明細書において説明される方法のどれにおいても使用することができ、例えば、対象における神経変性障害の診断方法、神経変性障害を発症させるリスク(例えば高いまたは低いリスク)がある対象の識別方法、神経変性障害を有する対象における疾患の進行速度の予測方法、神経変性障害を治療するための対象の選択方法、神経変性障害を有する対象における治療の有効性の決定方法、または臨床試験に参加させるための対象の選択方法で使用することができる。
本明細書において、神経変性障害の診断方法が提供される。これらの方法は、対象からの髄液またはCD14+CD16−またはCD14+CD16+単球(例えば末梢血または血液由来単球)中の、表1〜19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5または6種の)マイクロRNA、および/または表20〜21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5または6種の)炎症性マーカーのレベルを決定すること、および1つまたは複数のマイクロRNAおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーのレベルを、1つまたは複数のマイクロRNAおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較することを含む。1つまたは複数のマイクロRNAのレベルおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーのレベルが参照レベル(複数可)と比較して増加または減少していることが、以下で詳細に概説されるように、対象が神経変性疾患を有することの指標である。
また、神経変性障害の治療のための対象の選択方法も提供される。これらの方法は、表1〜19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNAのレベル、および/または対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の表20および21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルを決定すること;対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較すること;および神経変性障害を治療するために、対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベル、および/または表21に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して増加している;および/または対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または表20に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して減少している対象を選択することを含む。
また、神経変性障害を発症させるリスクがある対象の識別方法も提供される。これらの方法は、対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1〜19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20および21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルを決定すること;対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較することを含む。対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベル、および/または表21に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して増加している場合;および/または対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または表20に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して減少している場合、対象は、神経障害を発症させる高いリスクを有すると識別される。
また、神経変性障害を有する対象における疾患の進行速度の予測方法も提供される。これらの方法は、対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1〜19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20および21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルを決定すること;1つまたは複数のマイクロRNAおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーのレベルを、1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較することを含む。対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベル、および/または表21に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して増加している;および/または対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または表20に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して減少している場合、対象は、疾患の進行速度の増加を有すると予測される。
また、臨床試験に参加させるための対象の選択方法も提供される。これらの方法は、対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1〜19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20および21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルを決定すること;1つまたは複数のマイクロRNAのレベルおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーのレベルを、1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較すること、および対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、1つまたは複数のマイクロRNAおよび/または1つまたは複数の炎症性マーカーのレベルが参照レベルと比較して増加または減少している対象を、臨床試験に参加させるために選択すること(以下で詳細に説明されるように)を含む。いくつかの実施形態において、対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベル、および/または表21に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して増加している;および/または対象からの髄液またはCD14+CD16−もしくはCD14+CD16+単球中の、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNA、および/または表20に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーのレベルが、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙した1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルおよび/または表20に列挙した1つまたは複数の炎症性マーカーの参照レベルと比較して減少している場合、臨床試験に参加させるために対象を選択する。
また、神経変性障害の治療方法であって、対象に、少なくとも1種の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)作用物質(例えば核酸)、すなわち表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)マイクロRNAのレベルまたは活性を減少させる作用物質(例えば抑制性核酸、例えばアンタゴミア)、および/または表2、4、6、8、10、13、15、17、または19に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種)のマイクロRNAのレベルまたは活性を増加させる作用物質(例えばセンス核酸)を投与することを含む、上記治療方法も提供される。また、神経変性障害(例えばALSまたはMS)の治療方法であって、対象に、少なくとも1種の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)作用物質(例えば核酸)、すなわち表21に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)炎症性マーカーの発現(例えばタンパク質またはmRNA)または活性を減少させる作用物質(例えば抑制性核酸または抗体)、および/または表20に列挙した1つまたは複数の(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6種の)遺伝子の発現(例えばタンパク質またはmRNA)および/または活性を増加させる作用物質(例えばセンス核酸)を投与することを含む、上記治療方法も提供される。いくつかの実施形態において、対象はまず、本明細書において説明される診断方法のいずれか、または本明細書において説明される神経変性障害を発症させるリスクがある対象の予測方法のいずれかを用いた治療のために識別または選択される。
本明細書において説明される治療方法において有用な抑制性作用物質としては、表1、3、5、7、9、11、12、14、16、または18に列挙したマイクロRNA(例えば、成熟マイクロRNAまたは前駆マイクロRNA)のいずれかの発現または活性を減少させる抑制性核酸分子(例えばhsa−miR−155)、または表21に列挙した炎症性マーカーをコードするmRNAのいずれかの発現または活性を減少させる抑制性核酸分子(標的mRNA)が挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、標的に結合して、転写、翻訳、またはスプライシングレベルで発現を中断させることによって、DNAまたはRNA標的の発現をブロックするように設計される。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的マイクロRNAまたは標的炎症性マーカーのmRNAにストリンジェントな条件下でハイブリダイズするように設計された相補的な核酸配列である。従って、標的に十分に相補的な、すなわち十分に高い特異性で十分良好にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドが選択され、所望の効果をもたらすことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書において説明される方法で用いられる抑制性核酸は、1つまたは複数の修飾された結合または塩基を含む。修飾された塩基としては、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ペプチド核酸、またはロックト核酸(LNA)分子が挙げられる。好ましくは、修飾されたヌクレオチドは、[アルファ]−L−LNAなどのロックト核酸分子である。LNAは、リボース環が2’−酸素と4’−炭素との間のメチレン架橋によって「ロック」されたリボ核酸類似体、すなわち、少なくとも1つのLNA単量体、すなわち1つの2’−O,4’−C−メチレン−β−D−リボフラノシルヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含む。LNA塩基は、標準的なワトソン−クリック塩基対を形成するが、ロックされた配置は、塩基対形成反応の速度と安定性を高める(Jepsenら、Oligonucleotides 14:130〜146、2004)。またLNAは、RNAとの塩基対に対して、DNAと比べて高い親和性も有する。これらの特性のために、LNAは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)および比較ゲノムハイブリダイゼーションのためのプローブとして、miRNAのためのノックダウンツールとして、さらに標的mRNAまたは他のRNA、例えば本明細書において説明されているようなmiRNAおよびmRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドとして特に有用である。
いくつかの実施形態において、アンチセンスは、アンタゴミアである。アンタゴミアは、マイクロRNA(例えば標的hsa−miR−155)を標的化する化学修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、本明細書において説明される方法で使用するためのアンタゴミアは、約12〜25個のヌクレオチド、好ましくは約15〜23個のヌクレオチドのmiRNA標的配列にハイブリダイズするのに十分な相補性を有するヌクレオチド配列を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、標的miRNAまたは標的mRNAに相補的な核酸配列は、干渉RNAであってもよく、このような干渉RNAとしては、これらに限定されないが、低分子干渉RNA(「siRNA」)または低分子ヘアピンRNA(「shRNA」)が挙げられる。干渉RNAを構築する方法は当技術分野で周知である。例えば、干渉RNAは、2つの別個のオリゴヌクレオチドから組み立ててもよく、この場合、一方の鎖はセンス鎖であり、他方はアンチセンス鎖であり、アンチセンスおよびセンス鎖は、自己相補的である(すなわち、それぞれの鎖が、他方の鎖のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含む;例えば、アンチセンス鎖およびセンス鎖が二重鎖または二本鎖構造を形成する場合が挙げられる)。アンチセンス鎖は、標的核酸分子のヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列(すなわち望ましくない遺伝子)を含み、センス鎖は、標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を含む。あるいは、干渉RNAは、単一種のオリゴヌクレオチドから組み立てられ、この場合、自己相補的なセンスおよびアンチセンス領域は、核酸ベースまたは非核酸ベースのリンカー(複数可)によって連結される。干渉RNAは、自己相補的なセンスおよびアンチセンス領域を有する二重鎖、非対称二重鎖、ヘアピンまたは非対称ヘアピン二次構造を有するポリヌクレオチドであってもよく、この場合、アンチセンス領域は、別の標的核酸分子のヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含み、センス領域は、標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を有する。干渉は、自己相補的なセンスおよびアンチセンス領域を含む2つ以上のループ構造およびステムを有する環状の一本鎖ポリヌクレオチドであってもよく、この場合、アンチセンス領域は、標的核酸分子のヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含み、センス領域は、標的核酸配列またはその一部に対応するヌクレオチド配列を有し、この場合、環状ポリヌクレオチドをin vivoまたはin vitroのいずれかでプロセシングして、RNA干渉を仲介することができる活性なsiRNA分子を作製してもよい。
またトランス切断する酵素的な核酸分子も用いることができ、このような核酸分子は、ヒト疾患用の治療剤として見込みがあることが示されている(UsmanおよびMcSwiggen、Ann.Rep.Med.Chem.30:285〜294、1995;ChristoffersenおよびMarr、J.Med.Chem.38:2023〜2037、1995)。酵素的な核酸分子は、細胞RNAのバックグラウンド中の特異的なmiRNAまたはmRNA標的を切断するように設計されていてもよい。このような切断現象により、miRNAまたはmRNAは機能しなくなる。
本明細書において説明される治療方法において有用な作用物質としては、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙したマイクロRNA(例えば成熟マイクロRNAまたは前駆マイクロRNA)のいずれかの発現または活性を増加させる、または表21に列挙した炎症性マーカーをコードするmRNAのいずれかの発現または活性を増加させるセンス核酸分子が挙げられる。センス核酸は、表2、4、6、8、10、13、15、17、および19に列挙したマイクロRNA(例えば成熟マイクロRNAまたは前駆マイクロRNA)のいずれか1つの配列、または表21に列挙したmRNAのいずれか1つの配列と少なくとも80%(例えば、少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)同一な配列を含んでいてもよい。センス核酸は、これらに限定されないが、本明細書において説明される修飾(例えば主鎖の修飾、核酸塩基の修飾、糖の修飾、または1つまたは複数のコンジュゲートした分子)のいずれかのうち1つまたは複数を含んでいてもよい。センス核酸の作製および投与方法は、当技術分野で公知である。本明細書では、追加のセンス核酸の作製および使用方法が説明される。
本明細書において説明される方法を実施するのに用いられる核酸配列は、RNA、cDNA、ゲノムDNA、ベクター、ウイルスまたはそれらのハイブリッドのいずれかにかかわらず、様々な源から単離し、遺伝操作し、増幅し、および/または組換えによって発現/生成することができる。組換え核酸配列は、個々に単離してもよいし、またはクローニングして所望の活性について試験してもよい。あらゆる組換え発現系を用いることができ、このような発現系としては、例えばin vitro、細菌、真菌性、哺乳動物、酵母、昆虫、または植物細胞の発現系などが挙げられる。
また表21に列挙した炎症性マーカー遺伝子のいずれかによってコードされたタンパク質に特異的に結合する1つまたは複数の抗体を対象に投与することによっても、神経変性疾患を治療することができる。表21に列挙したタンパク質に特異的に結合する抗体は、市販のものでもよいし、あるいは当技術分野で公知の標準的な方法を用いて作製してもよい。例えば、表21に列挙したタンパク質に特異的に結合するポリクローナル抗体は、哺乳動物を精製タンパク質で免疫化し、哺乳動物から精製タンパク質に特異的に結合する抗体を単離することによって作製することができる。用いられる抗体は、モノクローナル抗体であってもよいし、またはポリクローナル抗体であってもよい。投与される抗体は、免疫グロブリンGであってもよいし、または免疫グロブリンMであってもよい。投与される抗体は、キメラ(例えばヒト化抗体)であってもよいし、またはヒト抗体であってもよい。用いられる抗体はまた、抗体フラグメント(例えばFab、F(ab’)2、Fv、および単鎖Fv(scFv)フラグメント)であってもよい。
本明細書において説明される方法は、本明細書において説明される抑制性核酸(例えば、hsa−miR−155を標的化する1つまたは複数の抑制性核酸)、センス核酸、炎症性マーカータンパク質、または抗体のうちいずれか1つまたは複数(例えば2、3、4、または5種)を含む医薬組成物および製剤の投与を含んでいてもよい。
また、本明細書において、本明細書において説明されるプローブ、抑制性核酸、センス核酸、炎症性マーカータンパク質、または抗体のいずれかのうち1つまたは複数(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、または20種)を(あらゆる組合せで)含むキットも提供される。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書において説明される方法のいずれかを行うための説明書を含んでいてもよい。
Lys6CHi/CCR2+単球は、動物MSモデルなどの様々な状態における組織の損傷と疾患の病因に関与する(Kingら、Blood 113:3190〜3197、2009)。症状を示す前の段階(60日)、症状の発症時、および疾患の末期における、CD39+ミクログリア(図1A〜1C)、Ly6CHi単球(図2A〜2C)、およびLy6CLow単球(図3A〜3C)の、加えてマウスSOD1G93AのALSモデルのマイクロRNA発現プロファイルを、非トランスジェニック同腹子の同じ細胞における発現と比較する実験を行った。
マウス単球で観察された独特なマイクロRNAプロファイルを考慮して、ALS対象およびMS対象からのヒト血液由来CD14+CD16−単球(Ly6CHi類似体)でマイクロRNA発現プロファイリングを行った。この実験は、孤発性ALSを有する対象(n=8)、再発寛解型MSを有する対象(n=8)、および健康な対照(n=8)からの血液由来CD14+CD16−単球における664種のマイクロRNAのnCounter発現プロファイリングである。マイクロRNA発現レベルを、5種のハウスキーピング遺伝子(ACTB、B2M、GAPDH、RPL19、およびRPLP0)の相乗平均に対して正規化した。ALSまたはMS対象からの単球中のマイクロRNA発現と、健康な対照における発現とを比較するヒートマップを、ダネットの事後検定を用いたANOVAにより作製した(p<0.01)(それぞれ図5、6、および33)。図7Aは、ALSおよびMS対象からのCD14+CD16−単球で独特に上方調節されたマイクロRNAの数、加えてALSおよびMS対象の両方からのCD14+CD16−単球で上方調節されたマイクロRNAの数を示す。また図7Aは、ALSおよびMS対象からのCD14+CD16−単球で独特に下方調節されたマイクロRNAの数、加えてALSおよびMS対象の両方からのCD14+CD16−単球で下方調節されたマイクロRNAの数も示す。図7Bは、健康な対照からのCD14+CD16−単球中のマイクロRNAの発現と比較して、ALS対象からのCD14+CD16−単球中で有意に脱制御されたマイクロRNAを示すボルケーノプロットである。図7Cは、健康な対照からのCD14+CD16−単球中のマイクロRNAの発現と比較して、MS対象からのCD14+CD16−単球中で有意に脱制御されたマイクロRNAを示すボルケーノプロットである。図8は、健康な対照からのCD14+CD16−単球中のマイクロRNAの発現と比較して、ALSおよびMS対象からのCD14+CD16−単球で脱制御されたマイクロRNAの要約を示す。
またマイクロRNA発現プロファイリングは、孤発性ALSおよび家族性ALSを有する対象からの髄液(CSF)を用いることによっても行われた。孤発性ALS(n=10)および家族性ALS(n=5)対象両方からのCSF中のマイクロRNAのレベルを、健康な対照(n=10)のCSF中のマイクロRNAのレベルと比較した。得られたデータから、孤発性ALSおよび家族性ALSの両方を有する対象のCSF中で、hsa−miR−27bが、健康な対照のCSF中のこのマイクロRNAのレベルと比較して増加していること、さらに孤発性ALSを有する対象からのCSF中で、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pが、健康な対照または家族性ALSを有する対象からのCSF中のこれらのマイクロRNAのレベルと比較して独特に上方調節されること(図16)が示される。
179種の炎症関連遺伝子(「炎症性マーカー遺伝子」)の発現プロファイリング解析を、ALS対象(n=8)、MS対象(n=11)、および健康な対照(n=10)からのCD14+CD16−単球を用いて行った。ALSまたはMS対象からのCD14+CD16−単球における異なる炎症性マーカー遺伝子の発現の、健康な対象からのCD14+CD16−単球におけるこれらの遺伝子の発現と比較した変化を示すヒートマップを図17に示す)。ALSおよびMS対象からのCD14+CD16−単球で調節異常の炎症性マーカー遺伝子の、健康な対照からのCD14+CD16−単球におけるこれらの遺伝子の発現と比較したボルケーノプロットを図18A(それぞれ左のグラフおよび右のグラフ)に示す。ALSおよびMS対象からのCD14+CD16−単球で、健康な対照からのCD14+CD16−単球におけるこれらの遺伝子の発現と比較して上方調節または下方調節された炎症性マーカー遺伝子のリストを図18Bに示す。
さらにALS対象(n=11)および健康な対照(n=8)の両方からのCD14+CD16+単球を用いてもマイクロRNAの発現プロファイリングを行った(図19)。これらのデータから、hsa−miR−708が、健康な対象からのCD14+CD16−単球におけるこのマイクロRNAの発現と比較してALS対象からのCD14+CD16+単球で増加していることが示される。
臨床疾患発症の1カ月前と疾患の進行中に、SOD1マウスの脾臓から単離したLy6CHi単球の遺伝子発現プロファイルである。両方の時点で炎症促進性の遺伝子を発現させた(図21A)。nCounterによって測定された179種の炎症性マーカー遺伝子のうち、97種が(非トランスジェニック同腹子からのLy6CHi単球と比較して)発現が変化したことが検出され:40種が、SOD1マウスからのLy6CHi単球において、少なくとも1つの疾患段階で(非トランスジェニック同腹子と比較して)遺伝子が上方調節されたことが検出された。SOD1マウスのLy6CHi単球において、TGFβ1およびTGFβ1受容体などの7種の遺伝子が、非トランスジェニック同腹子からのLy6CHi単球と比較して下方調節された(図21B)。生物学的ネットワーク解析から、CREB1、NF−kB、PU.1、およびPPARγを含む本発明の解析で最も有意に影響を受けた経路は炎症性反応に関連することが実証される(図21C)。これらの経路は、単球の活性化と分化の両方において重要な役割を果たすことが示されている。遺伝子発現プロファイリングから、SOD1マウスの末梢免疫区画には活性化された炎症促進性Ly6CHi単球の集団があることが実証される。
ALS対象からのCD14+CD16−単球における免疫関連遺伝子発現を実施例6で説明されているようにして解析した。数種の炎症関連遺伝子が、健康な対照と比較して、ALS対象からのCD14+CD16−単球で上方調節された。ALS対象からのCD14+CD16−単球とMS対象からのCD14+CD16−単球とでは免疫関連遺伝子発現にある程度の差があったが、ALS対象およびMS対象からのCD14+CD16−単球における免疫関連遺伝子発現パターンは類似していた(図22A〜C)。
miR−155の有意な上方調節は、臨床的な発症の前に、脾臓由来Ly6CHi単球および脊髄由来ミクログリアで起こり、このような上方調節はSOD1G93Aマウスにおける疾患の進行の全ての段階で増加した(上記データを参照)。追加の実験を行って、miR−155は、ALSの発症/病因において役割を果たすかどうかを決定した。これらの実験では、SOD1マウス(ALSモデル)をさらに遺伝子操作して、miR−155の発現をノックダウンまたはノックアウトした。
B6/SJL−SOD1G93ATgおよびSOD1−野生型(WT)をPrize4Lifeから入手するか、またはJackson Laboratoriesから購入した。ALSマウスを、30日目と60日目(症状を示す前)、90〜100日目(初期の症状)、および120〜140日目(後期の症状/末期)の時点で解析した。症状の発症を体重曲線のピークと目視観察での筋衰弱の徴候によって定義した。末期疾患を、症候の進行と動物の取り扱いのガイドラインによって決定した(従って、135の時点とは±5日異なる)。疾患の進行を、Prize4LifeとJackson Laboratoryによって提供された確立された方法に従って文書化した。80日目から毎日モニターし、3〜4日毎に体重を測定することによって症候の解析を行った。症候の発症を、動物の体重が低下し始める日齢と定義した。各マウスの両方の後肢の神経学的スコアを50日齢から毎日評価した。神経学的スコアでは、ALS治療開発研究所(ALS Therapy Development Institute)(ALSTDI)により開発された0〜4のスケールが用いられた。各スコアレベルを割り当てるのに使用された基準は以下の通りである:0=マウスを尻尾で吊り下げて、マウスをこの位置で2秒ホールドし、さらに2〜3回吊り下げた場合、後肢が正中線から外側に向かって十分伸長すること;2=尻尾で吊り下げる最中に、正中線から外側に肢を伸ばせないか部分的に伸ばせないこと(衰弱)または後肢が震えること;2=歩行中におけるつま先の巻き込みと少なくとも1本の肢の引き摺り;3=硬直または関節が最小限しか動かないこと、前方への動きに足が利用されないこと;および4=マウスが、どちらの側からも30秒間起き上がれないか、安楽死。
雄SOD1G93A[B6.Cg−Tg(SOD1G93A)1Gur/J]マウスを非Tg C57Bl/6miR155−/−雌と共に飼育した。非トランスジェニックmiR155−/−をF1−SOD1G93A/miR155−/+に戻し交配して、miR155が欠失したF2−SOD1G93A/miR155−/−を生産した。マウスを、神経行動学的な試験(ロータロッド性能および神経学的スコア)で臨床的に評価し、続いてmiR−155の発現レベルが異なるSOD1マウスの3つの実験群の生存率を評価した:1)SOD1G93A/miR155+/+;2)SOD1G93A/miR155−/+;および3)SOD1G93A/miR155−/−。
miRNAとそれらの標的との直接的な相互作用を証明するために、可能性のあるmiRNA結合部位を有する3’UTRを有しているルシフェラーゼレポーターを利用する。miRNA結合部位の部位特異的変異誘発により、ルシフェラーゼレポーターのmiRNA調節への応答性が無効になり、これが、直接的な標的化の証明になるであろうと予想される。
Cardonaら(Nat.Protoc.1:1947〜1951、2006)で説明されているようにして、マウス脊髄から単核細胞を直接単離したが、本発明者らは、ディスパーゼは数種の表面分子を切断して表面での表面分子検出を低減させる可能性があることを見出したため、ディスパーゼを用いなかった。マウスを氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で経心臓的に潅流し、脊髄と脳を別々に解剖した。単一の細胞懸濁液を調製し、37%/70%の不連続なパーコール勾配(GE Healthcare)で遠心分離し、境界面から単核細胞を単離し、全細胞数を決定した。細胞を抗CD16/CD32(Fc Block BD Biosciences)で予めブロッキングし、抗Ly6C−FITC、CD11b−PE−Cy(商標)7、および4D4−APC(独特なミクログリア抗体)の組合せで氷上で30分染色した。7AAD−PerCPを用いて、初期のアポトーシスを起こした細胞と死細胞を検出するかまたは除去した(BD Biosciences)。全ての染色に適切な抗体IgGアイソタイプ対照(BD Biosciences)を使用した。蛍光活性化細胞分類法(FACS)解析をLSR装置(BD Biosciences)で行い、その後FlowJoソフトウェア(TreeStar Software)でデータを解析した。
Nanostring nCounter技術を用いて、最大800種の炎症関連遺伝子の発現を研究した。また炎症および免疫応答中に差次的に発現された遺伝子からなる179種の炎症関連転写物のマルチプレックス標的プロファイリングも上述のようにして行った。
炎症関連遺伝子発現の有意な減少も示す(図36)。脾臓T細胞では炎症関連遺伝子はほとんど影響を受けなかったが、抗炎症性遺伝子(IL4およびIL10)の発現が非トランスジェニックマウスのレベルに戻ったことから、miR−155は、主としてSOD1G93AマウスのLy6CHi単球においてM1関連シグネチャーの活性化に影響を与える可能性があることが示唆される。
家族性ALSのSOD1G93Aモデルに第1の一連の実験を行って、miR−155を標的化するアンタゴミアが、脊髄由来ミクログリアおよび脾臓由来Ly6CHi単球においてmiRNA発現、および/または炎症性遺伝子発現を変化させるかどうかを決定した。これらの実験では、以下の5つの実験群が研究された。
本発明をその詳細な説明と共に説明したが、当然のことながら前述の記載は説明のためであり、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。他の態様、利点、および変形形態も以下の特許請求の範囲である。
Claims (39)
- 対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療に使用するための、hsa−miR−155中に存在する連続配列、例えばヌクレオチド少なくとも5個の連続配列、に相補的な配列を含む抑制性核酸。
- 対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療方法であって、ALSを有する対象に、hsa−miR−155、hsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aのいずれか1つ中に存在する連続配列、例えばヌクレオチド少なくとも5個の連続配列、に相補的な配列を含む少なくとも1つのアンタゴミアを投与することを含む、方法。
- 対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療方法であって、ALSを有する対象に、hsa−miR−155中に存在する連続配列、例えばヌクレオチド少なくとも5個の連続配列、に相補的な配列を含む少なくとも1種の抑制性核酸を投与することを含む、方法。
- 少なくとも1種の抑制性核酸が、アンタゴミアである、請求項3に記載の方法。
- アンタゴミアが、配列番号262の配列を有する、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1種の抑制性核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも1種の抑制性核酸が、リボザイムである、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも1種の抑制性核酸が、対象の髄液に注射される、請求項3に記載の方法。
- 注射が、頭蓋内注射である、請求項8に記載の方法。
- 注射が、髄腔内注射である、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも1種の抑制性核酸が、1種または複数のカチオン性ポリマーおよび/またはカチオン脂質と複合体化されている、請求項3に記載の方法。
- 対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断方法であって、該方法は、
対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;および
対象からのCD14+CD16−単球中の1つまたは複数のマイクロRNA(複数可)のレベルを、1つまたは複数のマイクロRNA(複数可)の参照レベルと比較すること
を含み、
参照レベルと比較して、対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−15b、およびhas−miR−19aのうち1つまたは複数のレベルが増加していること、および/またはhsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580のうち1つまたは複数のレベルが減少していることが、ALSを対象が有することの指標である、方法。 - 対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが参照レベルと比較して増加していることが、ALSを対象が有することの指標である、方法。 - 対象における家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27bのレベルと、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルとを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27bのレベルを、hsa−miR−27bの参照レベルと比較すること、さらに、対象のCSF中のhsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中のhsa−miR−27bのレベルが、hsa−miR−27bの参照レベルと比較して増加していること、さらに、対象のCSF中のhsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較して減少しているかまたは有意な変化がないことが、家族性ALSを対象が有することの指標である、方法。 - 対象における孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pからなる群から選択される2つ以上のマイクロRNAのレベルを決定すること;および
対象のCSF中の前記2つ以上のマイクロRNAのレベルを、前記2つ以上のマイクロRNAの参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中の前記2つ以上のマイクロRNAのレベルが参照レベルと比較して増加していることが、孤発性ALSを対象が有することの指標である、方法。 - 筋萎縮性側索硬化症(ALS)を発症させるリスクがある対象の識別方法であって、該方法は:
対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;および
対象からのCD14+CD16−単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルと比較すること
を含み、
参照レベルと比較して、対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aのうち1つまたは複数のレベルが増加していること、および/またはhsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、およびhsa−miR−580のうち1つまたは複数のレベルが減少していることが、ALSを発症させる高いリスクを対象が有することの指標である、方法。 - 対象において筋萎縮性側索硬化症(ALS)を発症させるリスクがある対象の識別方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが参照レベルと比較して増加していることが、ALSを発症させる高いリスクを対象が有することの指標である、方法。 - 家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を発症させるリスクがある対象の識別方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27bのレベルと、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルとを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27bのレベルを、hsa−miR−27bの参照レベルと比較すること、さらに、対象のCSF中のhsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中のhsa−miR−27bのレベルが、hsa−miR−27bの参照レベルと比較して増加していることおよび対象のCSF中のhsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較して減少しているかまたは有意な変化がないことが、家族性ALSを発症させる高いリスクを対象が有することの指標である、方法。 - 孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を発症させるリスクがある対象の識別方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pからなる群から選択される2つ以上のマイクロRNAのレベルを決定すること;および
対象のCSF中の前記2つ以上のマイクロRNAのレベルを、前記2つ以上のマイクロRNAの参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中の前記2つ以上のマイクロRNAのレベルが参照レベルと比較して増加していることが、孤発性ALSを発症させる高いリスクを対象が有することの指標である、方法。 - 筋萎縮性側索硬化症(ALS)を有する対象における疾患の進行速度の予測方法であって、該方法は、
対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;および
対象からのCD14+CD16−単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルと比較すること
を含み、
参照レベルと比較して、対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aのうち1つまたは複数のレベルが増加していること、および/またはhsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、およびhsa−miR−580のうち1つまたは複数のレベルが減少していることが、疾患の進行速度の増加を対象が有すると予想されることの指標である、方法。 - 筋萎縮性側索硬化症(ALS)を有する対象における疾患の進行速度の予測方法であって、該方法は、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること
を含み、
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが参照レベルと比較して増加していることが、疾患の進行速度の増加を対象が有すると予想されることの指標である、方法。 - 疾患の進行速度の増加は、ALSの1つまたは複数の症状が発症する速度の増加、ALSの1つまたは複数の症状の悪化の増進、ALSの1つまたは複数の症状の頻度の増加、ALSの1つまたは複数の症状の持続時間の増加、または対象の寿命の減少である、請求項20または請求項21に記載の方法。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための対象の選択方法であって、
対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;
対象からのCD14+CD16−単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルと比較すること;および
CD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aのうち1つまたは複数のレベルが参照レベルと比較して増加しているおよび/またはhsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、およびhsa−miR−580のうち1つまたは複数のレベルが参照レベルと比較して減少している対象を孤発性ALSを治療するために選択すること
を含む、方法。 - 筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための対象の選択方法であって、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること;および
CSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが参照レベルと比較して増加している対象をALSを治療するために選択すること
を含む、方法。 - 家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための対象の選択方法であって、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27bのレベルと、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルとを決定すること;および
対象のCSF中のhsa−miR−27bのレベルを、hsa−miR−27bの参照レベルと比較すること、さらに、対象のCSF中のhsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較すること;および
CSF中のhsa−miR−27bのレベルが、hsa−miR−27bの参照レベルと比較して増加しているおよびCSF中のhsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルが、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数の参照レベルと比較して減少しているかまたは有意な変化がない対象を家族性ALSを治療するために選択すること
を含む、方法。 - 孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための対象の選択方法であって、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pからなる群から選択される2つ以上のマイクロRNAのレベルを決定すること;
対象のCSF中の前記2つ以上のマイクロRNAのレベルを、前記2つ以上のマイクロRNAの参照レベルと比較すること;および
CSF中の2つ以上のマイクロRNAのレベルが参照レベルと比較して増加している対象を孤発性ALSを治療するために選択すること
を含む、方法。 - 選択された対象はさらに、ALS治療が施される、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 臨床試験に参加させるための対象の選択方法であって、
対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;
対象からのCD14+CD16−単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルと比較すること;および
参照レベルと比較して、CD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aのうち1つまたは複数のレベルが増加しているおよび/またはhsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、およびhsa−miR−580のうち1つまたは複数のレベルが減少している対象を、臨床試験に参加させるために選択すること
を含む、方法。 - 臨床試験に参加させるための対象の選択方法であって、
対象の髄液(CSF)中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;
対象のCSF中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、前記1つまたは複数のマイクロRNAの参照レベルと比較すること;および
CSF中の1つまたは複数のマイクロRNAのレベルが参照レベルと比較して増加している対象を、臨床試験に参加させるために選択すること
を含む、方法。 - 対象における筋萎縮性側索硬化症治療の有効性の決定方法であって、該方法は、
第1の時点で、対象からのCD14+CD16−単球中のhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、hsa−miR−580、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aからなる群から選択される1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;
少なくとも1回の治療用量を投与した後の第2の時点で、対象からのCD14+/CD16−単球中の前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを決定すること;および
第1の時点における前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルを、第2の時点における前記1つまたは複数のマイクロRNAのレベルと比較すること
を含み、
第1の時点におけるレベル(複数可)と比較して、第2の時点におけるhsa−miR−19b、hsa−miR−106b、hsa−miR−30b、hsa−miR−21、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−27a、hsa−miR−16、hsa−miR−374a、hsa−miR−374b、hsa−miR−101、hsa−miR−340、hsa−miR−30e、hsa−miR−29c、hsa−miR−29a、hsa−miR−223、hsa−miR−26a、hsa−miR−26b、hsa−miR−24、hsa−miR−181a、hsa−miR−103、hsa−miR−155、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−15b、およびhsa−miR−19aのうち1つまたは複数のレベルが減少していること、および/またはhsa−miR−518f、hsa−miR−206、hsa−miR−204、hsa−miR−137、hsa−miR−453、hsa−miR−146a、hsa−miR−603、hsa−miR−1297、hsa−miR−192、hsa−miR−526a、hsa−miR−615−5p、hsa−miR−655、hsa−miR−450b−5p、hsa−miR−548b−3p、hsa−miR−584、hsa−miR−548f、hsa−miR−300、hsa−miR−302c、hsa−miR−328、hsa−miR−421、およびhsa−miR−580のうち1つまたは複数のレベルが増加していることが、対象において治療が有効であったことの指標である、方法。 - 対象における筋萎縮性側索硬化症治療の有効性(ALS)の決定方法であって、該方法は、
第1の時点で、対象の髄液中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを決定すること;
少なくとも1回の治療用量を投与した後の第2の時点で、対象のCSF中のhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを決定すること;および
第1の時点におけるhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルを、第2の時点におけるhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルと比較すること
を含み、
第1の時点におけるレベル(複数可)と比較した、第2の時点におけるhsa−miR−27b、hsa−miR−99b、hsa−miR−146a、hsa−miR−150、hsa−miR−328、およびhsa−miR−532−3pのうち1つまたは複数のレベルの減少が、対象において治療が有効であったことの指標である、方法。 - 参照レベルが、閾値レベルである、請求項12〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 参照レベルが、対照の対象からのCD14+CD16−単球中で見出されるレベルである、請求項12、16、20、23、28、および30のいずれか1項に記載の方法。
- 参照レベルが、対照の対象のCSF中で見出されるレベルである、請求項13〜15、17〜19、21、24〜26、29、および31のいずれか1項に記載の方法。
- 対象からCD14+CD16−単球を含む生体サンプルを得ることをさらに含む、請求項12、16、20、23、28、および30のいずれか1項に記載の方法。
- 生体サンプルからCD14+CD16−単球を精製することをさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 対象からCSFを含むサンプルを得ることをさらに含む、請求項13〜15、17〜19、21、24〜26、29、および31のいずれか1項に記載の方法。
- マイクロRNAまたは1つまたは複数のマイクロRNAが、前駆マイクロRNAである、請求項12〜31のいずれか1項に記載の方法。
- マイクロRNAまたは1つまたは複数のマイクロRNAが、成熟マイクロRNAである、請求項12〜31のいずれか1項に記載の方法。
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