CN112458165A - 一种阿尔茨海默病的预测标志物、检测试剂盒及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物技术领域，尤指一种阿尔茨海默病的预测标志物、检测试剂盒及应用，所述的标志物为hsa‑miR‑106b‑3p，所述试剂盒包含所述的标志物hsa‑miR‑106b‑3p；本发明将hsa‑miR‑106b‑3p作为阿尔茨海默病早期预测的标志物，并可应用于检测试剂盒的制备中实现阿尔茨海默病早期的辅助诊断。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物技术领域，尤指一种阿尔茨海默病的预测标志物、检测试剂盒及应用。
背景技术
阿尔兹海默病(AD)是一种进行性认知、行为功能失常的中枢神经系统的退行型疾病，是最常见的痴呆类型，早期和准确地诊断AD至关重要，这可以为患者早期治疗从而减缓疾病的进展，因此临床医生提出轻度认知功能障碍(MCI)的概念，MCI是指有轻度记忆力或认知能力损害但未达到AD诊断标准的老年人，被认为是AD的早期阶段。淀粉样蛋白脑脊液(CSF)中的Aβ和高磷酸化tau水平已被建议作为AD的诊断标志物；但是，进一步研发侵入性更小的检测方法(例如血液测试)识别生物标志物具有更加广阔的前景，目前迫切需要研发可用于AD早期诊断的简单、廉价、无创且易于获得的诊断工具。
本发明研究发现miRNA可在血浆中稳定存在，被认为是疾病的有效潜在诊断标志物，循环miRNA水平已被提出可作为许多疾病的潜在诊断工具。因此在本发明中，我们利用高通量测序和荧光定量PCR(qPCR)获得CN、MCI、AD患者血浆miRNA的表达水平，以进一步筛选及评估miRNA用作AD早期诊断标志物的潜力。
发明内容
为解决上述问题，本发明旨在公开一种生物技术领域，尤指一种阿尔茨海默病的预测标志物、检测试剂盒及应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种阿尔茨海默病早期预测的标志物，其特征在于，所述的标志物为hsa-miR-106b-3p。
优选地，所述标志物hsa-miR-106b-3p的核苷酸序列如下所示：
RT:GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGAGCAGCA。
优选地，合成所述标志物hsa-miR-106b-3p的引物为：
F:CCGCACTGTGGGTACTT；R:GTGCAGGGTCCGAGGT。
一种阿尔茨海默病检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含以上所述的标志物hsa-miR-106b-3p。
所述标志物在制备阿尔茨海默病检测试剂盒中的应用。
本发明的有益效果体现在：本发明将hsa-miR-106b-3p作为阿尔茨海默病早期预测的标志物，并可应用于检测试剂盒的制备中实现阿尔茨海默病早期的辅助诊断。
本发明通过收集轻度认知功能障碍(MCI)、阿尔茨海默病(AD)和正常衰老(CN)患者的血浆样本，利用miRNA测序miRNA在人体血浆中的表达量，筛选差异表达miRNA,及进一步用qPCR检测，发现hsa-miR-106b-3p在MCI与CN组、AD与MCI组表达均出现显著降低(P<0.01)；因此血浆hsa-miR-106b-3p可以作为新的AD早期血浆标志物，并通过该标志物制备AD临床预测qPCR试剂盒，用于AD早期(MCI阶段)的辅助诊断。
附图说明
图1为本发明的MCI/CN、AD/MCI差异表达分析结果，每个点代表一个miRNA，浅色点斜上方的深色点代表高表达，浅色点斜下方的深色点代表低表达。
图2为本发明的AD、MCI、正常对照患者提取的血浆miRNA高通量测序结果，选择adj.pvalue<0.05的miRNA绘制表达量热图。
图3为本发明的MCI与CN组、AD与CN组、AD与MCI组差异miRNA的维恩图。
图4为本发明的hsa-miR-106b-3p在AD、MCI、正常对照患者血浆中qPCR验证结果图。
图5为本发明的MCI、CN组血浆has-miR-106b-3p ROC曲线图。
具体实施方式
下面结合附图详细说明本发明的具体实施方式：
本发明提供一种阿尔茨海默病早期预测的标志物，所述的标志物为hsa-miR-106b-3p，所述标志物hsa-miR-106b-3p的核苷酸序列如下所示：RT:GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGAGCAGCA；合成所述标志物hsa-miR-106b-3p的引物为：F:CCGCACTGTGGGTACTT；R:GTGCAGGGTCCGAGGT；标志物筛选方式如下：
(1)依据2011年NIA-AAMCI诊断标准和2014年IWG-2AD诊断标准，收集19名MCI患者、18名AD患者和20名正常人群的血浆，利用miRNA高通量测序，进一步筛选差异表达的microRNAs(adj.pvalue<0.05)；
(2)筛选hsa-miR-106b-3p作为潜在AD早期血浆潜在生物标志物，利用AD、MCI、正常对照的血浆进行进一步qPCR检测，验证其表达水平；
(3)明确血浆hsa-miR-106b-3p表达水平可用于区分MCI、正常对照患者后，进一步生产hsa-miR-106b-3p检测试剂盒(荧光RT-PCR法)。
本发明提供一种阿尔茨海默病检测试剂盒，所述试剂盒包含以上所述的标志物hsa-miR-106b-3p。
本发明还提供了一种阿尔茨海默病早期预测标志物的用途，具体为所述标志物在制备阿尔茨海默病检测试剂盒中的应用。
本发明的术语说明：
本发明中，术语“表达水平”是指来自患者血浆miRNA的平均表达值(在RNA高通量测序、qPCR验证中)，某个“表达水平”也可作为结果展示出这些转录物彼此的相对丰度，比如AD患者与健康对照血浆中的miRNA表达来评估。
本发明中，“miRNA”是内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长度约为20—25个核苷酸，较长的miRNA基因初级转录物(primary miRNA)经过核内的Drosha核酸酶的剪切，先形成具有发夹结构的约70—90个碱基大小的单链RNA前体(pre-miRNA),经Exportin转运蛋白运输至细胞质内，再进一步被Dicer酶加工，最后生成成熟的miRNA(maturemiRNA)。
本发明中，术语“高通量测序”是指基于二代测序技术一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，然后对构建的miRNA文库进行比对，获得miRNA成熟体的计数(count)，可用于后续差异表达分析。
本发明中，术语“qPCR”中文名为实时荧光定量PCR(Quantitative Real-timePCR)是一种将miRNA逆转录为cDNA，在cDNA扩增反应中，以荧光化学物质检测每次聚合酶链式反应(PCR)循环后产物总量，进而通过内参法(本发明用U6作为内参)对待测样品中的特定DNA序列进行定量分析的方法。
本发明中，术语“标志物”或“生物标志物”是指系统、器官、组织、细胞及亚细胞在某些生理或病理条件下结构或功能改变的生化指标，生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期。
具体实验步骤：
1.分别选取18名AD、19名MCI、20名健康对照患者CN的外周血至EDTA抗凝管，一小时内1000转、10min、4℃条件下进行离心，然后将上层血浆保留，避免血细胞污染，然后在-80℃冰箱中进行保存。
采用miRNeasy Serum/Plasma Kit(Cat#217184，Qiagen)并且根据生产厂商提供的标准操作流程进行样品的total RNA抽提，抽提所得total RNA经Agilent2100Bioanalyzer(Agilent technologies Santa Clara,US)电泳质检合格后备用。对纯化后的Total RNA进行3’端接头连接，5’端接头连接、反转录、扩增、cDNA文库大小选择，纯化等步骤，完成测序样本文库构建。
Illumina第二代高通量测序技术共完成57个样本的RNA-seq测序实验，采用基因组GRCh38对测序结果进行比对，测序结果质控标准为每个样品提供测序后reads数约20M；碱基质量大于20(Q20)的比例不小于90％。为了使不同miRNA之间以及不同样本间的miRNA表达水平，将比对到每个miRNA的reads count转化为每百万的reads比对到外显子的每千碱基的fragments数(FPKM)。筛选在某一组(CN/MCI/AD)至少有10个样本的FPKM值大于1的miRNA用于下游差异分析，最终获得351个已知miRNA在57个样本中的表达数据。
应用edgeR进行样本间差异miRNA分析，得出p-value后进行多重假设检验校正，校正后的p-value即q-value。同时，我们根据FPKM值计算差异表达倍数，即Fold-change。差异miRNA筛选条件如下：1)q-value≤0.05；2)Fold-change≥0.5，MCI与CN组差异miRNA为13个，AD与CN组差异miRNA为11个，MCI与MCI组差异miRNA为7个。
2.筛选hsa-miR-106b-3p作为后续验证，按照上述步骤继续分离提取AD、MCI、健康对照患者的血浆，提取血浆中总RNA，利用紫外吸收法和酶标仪进行RNA浓度和纯度验证，利用RT-PCR和qPCR技术检测hsa-miR-106b-3p的表达变化情况，hsa-miR-106b-3p核苷酸序列如下所示：RT:GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGAGCAGCA；hsa-miR-106b-3p引物：F:CCGCACTGTGGGTACTT；R:GTGCAGGGTCCGAGGT，通过miRNA加尾法逆转录进行目的miRNA扩增，用标准品制作标准曲线，根据标准曲线计算出每个血浆样本的hsa-miR-106b-3p拷贝数。与CN组相比，MCI患者血浆中hsa-miR-106b-3p表达量显著降低(mean±SEM,p值＝0.0089)；但与MCI组相比，AD患者血浆中hsa-miR-106b-3p表达量无明显变化。
3.制作ROC曲线评估血浆hsa-miR-106b-3p表达水平对诊断MCI的潜在实用性。我们的ROC分析显示，MCI与CN曲线下面积(AUC)值为0.765。这些获得的结果表明hsa-miR-106b-3p对MCI(AD早期)具有良好的诊断价值。
4.最后，制作hsa-miR-106b-3p试剂盒(荧光RT-PCR法)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明的技术范围作任何限制，本行业的技术人员，在本技术方案的启迪下，可以做出一些变形与修改，凡是依据本发明的技术实质对以上的实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种阿尔茨海默病早期预测的标志物，其特征在于，所述的标志物为hsa-miR-106b-3p。
2.根据权利要求1所述的一种阿尔茨海默病早期预测的标志物，其特征在于，所述标志物hsa-miR-106b-3p的核苷酸序列如下所示：
RT:GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGAGCAGCA。
3.根据权利要求1所述的一种阿尔茨海默病早期预测的标志物，其特征在于，合成所述标志物hsa-miR-106b-3p的引物为：
F:CCGCACTGTGGGTACTT；R:GTGCAGGGTCCGAGGT。
4.一种阿尔茨海默病检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含如权利要求2或3所述的标志物hsa-miR-106b-3p。
5.如权利要求3所述标志物在制备阿尔茨海默病检测试剂盒中的应用。
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