CN104480106B - 检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小rna标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物技术和神经认知领域，涉及检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物及其应用，所述标志物为：miR‑206和miRNA‑132的任意一种或者两者组合，所述标志物应用于诊断轻度认知障碍患者，并且所述标志物应用于制备诊断轻度认知障碍患者的试剂盒，所述的应用采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real‑time PCR)的方法检测被测试者的血清/血浆miR‑206和/或miRNA‑132的含量，并与认知正常者相比较来诊断轻度认知障碍。本次发明筛选出的miRNA标志物具有认知损伤特异性，诊断轻度认知障碍操作简单，灵敏度高，适用于大规模筛查。
Description
技术领域
本发明涉及血清/血浆微小RNA(microRNA，简称miRNA)的应用，具体涉及检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物及其应用，属生物技术和神经认知技术领域。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种严重威胁人类健康的神经退行性疾病。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)是介于阿尔茨海默病与正常老龄化之间的一种过渡状态。研究提示有23％的轻度认知障碍患者在2年内，50％患者在4年内进展为阿尔茨海默病，故轻度认知障碍被认为是阿尔茨海默病早期干预治疗的最适阶段。随着全球人口的老龄化，轻度认知障碍患病率逐年增加，给社会带来沉重负担。因此，如何在疾病的早期甚至体检中发现轻度认知障碍患者，及早治疗是防治这些疾病的关键问题。
目前有关轻度认知障碍检测方法包括:应用神经心理学测试(对综合认知功能进行评估)、神经影像学(结构和功能)、脑脊液生物学标志等,单独或者相互结合进行研究,可能有助于诊断轻度认知障碍，但这些方法在诊断上都有一定的缺陷。神经心理学测试收到测试者和受试者主观因素的影响以，测试结果往往有较大的不确定性和局限性。由于轻度认知障碍是阿尔茨海默病的临床前阶段，在神经影像学检查中可能并未发现结构和功能的改变或者人为经验不足等都会导致误诊或漏诊。尽管已经发现一些脑脊液标志物(如Aβ1-42、T-tau、P-tau等)(Alexopoulos et al.,2013)，但由于脑脊液标本采集有一定的创伤性,因此,临床应用中必须要严格掌握其适应证和禁忌证，此外，脑脊液检查对轻度认知障碍诊断的敏感性和特异性均有限。因此，寻找新的特异性高和敏感性好的轻度认知障碍标志物越来越受到国内外的重视。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物及其应用。本发明的目的在于检测轻度认知障碍患者血清/血浆miRNA标志物，为临床上轻度认知障碍患者的早期发现、早期治疗及干预提供支持。
为解决上述技术问题本发明的技术方案为：
检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA的标志物，其特征在于，所述标志物为miR-206和miRNA-132的任意一种或者两者组合，
所述miR-206序列为SEQ ID NO:1所示，所述miR-132序列为SEQ ID NO:2所示，其中，
SEQ ID NO:1UGGAAUGUAAGGAAGUGUGUGG
SEQ ID NO:2UAACAGUCUACAGCCAUGGUCG
所述标志物应用于诊断轻度认知障碍患者。
所述标志物应用于制备诊断轻度认知障碍患者的试剂盒。
所述试剂盒中含有SEQ ID NO:3所示的miR-206的RT引物、SEQ ID NO:4所示的miR-206的F端引物、SEQ ID NO:5所示的miR-132的RT引物、SEQ ID NO:6所示的miR-132的F端引物，其中各端引物序列如下：
SEQ ID NO:3GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCCACAC
SEQ ID NO:4TGGAATGTAAGGAAGTGTGTGG
SEQ ID NO:5GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCGACCA
SEQ ID NO:6TAACAGTCTACAGCCATGGTCG
所述的检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物的应用，通过检测被试者的血清/血浆miR-206和/或miRNA-132的含量，并与认知正常者的含量相比来诊断轻度认知障碍，所述miR-206的诊断临界值lg(2-△Ct)为-1.15，所述miRNA-132的诊断临界值lg(2-△Ct)为-2.05，miR-206和miRNA-132的联合诊断的诊断临界值lg(2-△Ct)为1.52。
所述的检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物的应用，采用实时定量PCR的方法检测被测试者的血清/血浆miR-206和/或miRNA-132含量。
MicroRNAs(miRNAs)为非编码小RNA，长度为19-24bp。成熟的miRNAs主要通过识别靶mRNA的3′-UTR并与之结合，抑制靶mRNA的翻译或导致靶mRNA降解从而发挥基因转录后调节功能。miRNAs调控细胞生长、发育、分化及凋亡的各个环节,并与生理状态的改变以及疾病的发生、发展密切相关。近年来,miRNA已成为分子生物学、遗传学和临床医学等领域的研究热点。miRNAs是小分子，易于通过血脑屏障，比脑脊液、脑组织中检测更具有可行性，所以异常表达的miRNAs可以作为诊断学指标。
研究发现，血清/血浆miRNA非常稳定，反复冻融、不同酸碱环境、高温、长期保存等条件下，血清/血浆miRNA含量变化不大，而此时大多数RNA都会降解。这就为血清miRNA作为生物标志物进行检测提供了可能。血清/血浆miRNA检测灵敏度高、创伤性小、可重复性好、费用低、操作简单，联合检测特定miRNA表达谱的改变将有助于多种疾病的早期诊断，也利于连续动态检测和人群的大规模筛查。
本发明与现有技术相比显著的优点是：
本次发明首次将AD模型鼠(SAMP8)海马组织miRNA芯片表达谱与血清/血浆miRNA的表达联合运用，以此筛选出的miRNA标志物更具有认知损伤特异性，诊断轻度认知障碍操作简单，灵敏度高，适用于大规模筛查。
附图说明
图1是miR-206在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图2是miR-132在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图3是miR-193b在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图4是miR-130b在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图5是miR-20a在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图6是miR-296在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图7是miR-329在66例轻度认知障碍患者和76例认知正常者血清/血浆中的表达水平；
图8是miR-206、miR-132以及miR-206和miR-132结合对轻度认知障碍的诊断价值；
图9是miR-206水平与轻度认知障碍患者认知功能的相关性分析；
图10是miR-132水平与轻度认知障碍患者认知功能的相关性分析。。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的包含范围不限于下述的实施例。下面的实施例中未注明的条件和方法等均按照常规或者制造商采用的条件进行。
本发明的技术方案为：
检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA的标志物，其特征在于，所述标志物为miR-206和miRNA-132的任意一种或者两者组合，
所述miR-206序列为SEQ ID NO:1所示，所述miR-132序列为SEQ ID NO:2所示，其中，
SEQ ID NO:1UGGAAUGUAAGGAAGUGUGUGG
SEQ ID NO:2UAACAGUCUACAGCCAUGGUCG
所述标志物应用于诊断轻度认知障碍患者。
所述标志物应用于制备诊断轻度认知障碍患者的试剂盒。
所述试剂盒中含有SEQ ID NO:3所示的miR-206的RT引物、SEQ ID NO:4所示的miR-206的F端引物、SEQ ID NO:5所示的miR-132的RT引物、SEQ ID NO:6所示的miR-132的F端引物，其中各端引物序列如下：
SEQ ID NO:3GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCCACAC
SEQ ID NO:4TGGAATGTAAGGAAGTGTGTGG
SEQ ID NO:5GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCGACCA
SEQ ID NO:6TAACAGTCTACAGCCATGGTCG
所述的检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物的应用，通过检测被试者的血清/血浆miR-206和/或miRNA-132的含量，并与认知正常者的含量相比来诊断轻度认知障碍，所述miR-206的诊断临界值lg(2-△Ct)为-1.15，所述miRNA-132的诊断临界值lg(2-△Ct)为-2.05，miR-206和miRNA-132的联合诊断的诊断临界值lg(2-△Ct)为1.52。
所述的检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物的应用，采用实时定量PCR的方法检测被测试者的血清/血浆miR-206和/或miRNA-132含量。
实施例1：检测几种miRNAs在轻度认知障碍患者和认知正常者血清/血浆中的表达水平。
1.筛选与轻度认知障碍相关的miRNA。
快速老化鼠P8(SAMP8鼠)海马组织miRNA表达谱的检测
将SAMP8鼠海马神经元随机分为2组：(1)正常对照组；(2)过氧化氢(H2O2)刺激组：200μM的H2O2刺激海马神经元6h。
提取海马神经元中的总RNA:应用总RNA提取试剂盒(MiRNeasy Mini Kit，Qiagen，德国)提取总RNA。
采用Affymetrix miRNA基因表达谱芯片GeneChip miRNA 2.0Array进行杂交。
Partek Genomic Suite软件处理得到的实验数据，检测海马神经元miRNA的表达谱。
筛选出H2O2刺激组和正常对照组海马神经元差异表达的miRNA。
选取差异表达上调的7个miRNAs,在轻度认知障碍患者和认知正常者的血清/血浆中进行检测。
2.轻度认知障碍患者和认知正常者血清/血浆总RNA的提取。
研究对象的收集：主要以60岁以上的轻度认知障碍患者和健康对照者为研究对象。研究对象主要来先前研究中的轻度认知障碍基线调查库，所有研究对象均由至少2名以上经验丰富的神经科医生进行临床诊断及评估。诊断依据Petersen诊断标准(Petersen RCet al.Arch Neurol.1999)。健康对照者则经过认知功能检查正常并排除神经系统疾病和精神疾病。纳入标准：①符合轻度认知障碍的诊断标准；②所有研究对象均为中国汉族人群；③基线调查具备完整的人口学资料和临床资料。排除标准：①排除严重躯体疾病；②排除临床抑郁症状和严重精神疾病；③排除其他神经系统疾病；④排除脑器质性疾病和脑外伤。
血液样本的收集：经所有研究对象的知情同意后，空腹抽取5ml静脉血，EDTA抗凝，离心后，将血细胞于-80℃进行保存，建立完善的血液样本库和对应的临床资料库。
血清/血浆总RNA的提取：采用血清/血浆总RNA提取试剂盒(miRNeasy Serum/Plasma试剂盒，Qiagen,德国)，从轻度认知障碍患者和认知正常者的血清/血浆中提取总RNA。取100μL血清/血浆样本加入500μL QIAzol Lysis Reagent裂解液。RNA提取参照试剂盒说明书。以miR-39为外源性内参(miRNeasy Serum/Plasma Spike-In Control试剂盒，Qiagen,德国)
3.检测血清/血浆中miRNAs的表达水平。
将血清/血浆提取的总RNA进行逆转录：采用RNA逆转录试剂盒(miScript II RT试剂盒,Qiagen,德国)，反应体系为20μl：5×miScript HiSpec buffer (4μl),10×miScriptNucleics mix(2μl),miScript Reverse transcription mix(2μl),RNase-free水(2μl),和RNA模板(10μl)。反应条件为：37℃for 60min，95℃for 5min。
实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测血清/血浆中miRNAs的表达水平:采用SYBR Green染料法进行实时荧光定量PCR，反应体系为25μl：2×QuantiTectSYBR Green PCR Master mix(12.5μl),10×miScript Universal primer(2.5μl),10×miScript Primer Assay(2.5μl),RNase-free水(5.5μl),cDNA模板(2μl)。每个miRNA检测实验实施3平行，以cel-miR-39为内参。使用ABI 7500Fast型荧光定量PCR仪(ABI,美国)，反应条件为：94℃反应15s,55℃反应30s,70℃反应34s，40个循环，添加熔解曲线。
4.分析几种miRNAs在轻度认知障碍患者和认知正常者血清/血浆中的表达水平。
实时荧光定量PCR技术是在PCR反应体系中加入荧光基团,利用荧光信号累积实现了实时监测整个PCR进程,对起始模板进行定量分析的方法。Ct值是指每个反应管内的荧光信号到达设定的阈值时所经历的循环数。待测miRNA起始拷贝数越多，Ct值越小，反之越大。在目的miRNA与内参扩增效率相同的情况下可以直接得到目的miRNA相对于内参的定量△Ct＝Ct待测miRNA-Ctcel-miR-39。统计分析采用SPSS16.0软件进行分析。
5.分析血清/血浆miR-206和miR-132及其联合对轻度认知障碍的诊断价值。
利用GraphPad作图软件，绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，计算ROC曲线下面积。评价miR-206和miR-132分别诊断轻度认知障碍以及联合诊断轻度认知障碍的敏感性和特异性。ROC曲线下面积的取值范围为0.5～1，当ROC曲线下面积<0.5时，表示诊断无意义，ROC曲线下面积在0.5～0.7之间时诊断价值较低，在0.7～0.9之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。
结果如下:
表1.轻度认知障碍患者和认知正常者的基本信息
表2.几种miRNAs在轻度认知障碍患者和认知正常者血清/血浆中的表达情况。
a lg(2-△Ct)＝lg[2-(Ct待测miRNA-Ctcel-miR-39)]
经筛选得出miR-206和miR-132在轻度认知障碍患者血清/血浆中表达显著高于认知正常者。miR-206序列为SEQ ID NO:1所示，所述miR-132序列为SEQ ID NO:2所示，其中，
SEQ ID NO:1UGGAAUGUAAGGAAGUGUGUGG
SEQ ID NO:2UAACAGUCUACAGCCAUGGUCG
检测轻度认知障碍患者和认知正常者血清/血浆miR-206的RT引物、miR-132的RT引物、miR-206的F端引物和miR-132的F端引物如SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示，其中各端引物序列如下：
SEQ ID NO:3GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCCACAC
SEQ ID NO:4TGGAATGTAAGGAAGTGTGTGG
SEQ ID NO:5GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCGACCA
SEQ ID NO:6TAACAGTCTACAGCCATGGTCG
图1显示miR-206在轻度认知障碍患者血清/血浆中表达显著高于认知正常者P<0.001。
图2显示miR-132在轻度认知障碍患者血清/血浆中表达显著高于认知正常者P<0.001。
miR-193b(P＝0.051)(图3),miR-130b(P＝0.161)(图4),miR-20a(P＝0.064)(图5),miR-296(P＝0.616)(图6),and miR-329(P＝0.631)(图7)在两组之间无统计学差异。
miR-206和miR-132对轻度认知障碍的诊断价值
图8显示miR-206、miR-132以及miR-206和miR-132联合对轻度认知障碍的诊断价值。
表3.受试者工作特征曲线分析结果
表中显示miRNA-206的ROC曲线下面积为0.880(95％CI：0.815-0.928)，灵敏度为86.4％，特异度为76.3％，临界值为-1.15，阳性预测值为76％，阴性预测值为86.6％，约登指数为0.627；miRNA-132的ROC曲线下面积为0.912(95％CI：0.853-0.953)，灵敏度为69.7％，特异度为100.0％，临界值为-2.05，阳性预测值为100％，阴性预测值为79.2％，约登指数为0.697。
miR-206和miR-132联合对轻度认知障碍的诊断价值
利用logistic回归模型预测miR-206和miR-132联合对轻度认知障碍的诊断价值。根据miR-206和miR-132△Ct值建立回归方程logit＝10.999+(2.345×expression levelof miR-206)+(4.511×expression level of miR-132)。
miR-206和miR-132联合的ROC曲线下面积为0.981(95％CI：0.942-0.996)，灵敏度为85.5％，特异度为98.5％，临界值为1.52，阳性预测值为85.5％，阴性预测值为98.5％，约登指数为0.840。
miR-206和miR-132与轻度认知障碍患者蒙特利尔认知评估(MoCA)得分的相关性分析
图9显示miR-206水平与轻度认知障碍患者认知功能呈正相关性；图10显示miR-132水平与轻度认知障碍患者认知功能呈正相关性。
综上，miR-206和miR-132对轻度认知障碍均具有一定的诊断价值，联合诊断的效能、灵敏度、特异度明显优于单个miRNA。miR-206和miR-132联合的AUC最大，灵敏度和特异度较高，诊断性能最高。
由此，本次发明筛选出的miRNA标志物更具有认知损伤特异性，诊断轻度认知障碍操作简单，灵敏度高，适用于大规模筛查。
Claims (3)
1.检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA的标志物，其特征在于，所述标志物为miR-206和miRNA-132的两者组合；
所述miR-206序列为SEQ ID NO:1所示，所述miR-132序列为SEQ ID NO:2所示，其中，
SEQ ID NO:1UGGAAUGUAAGGAAGUGUGUGG
SEQ ID NO:2UAACAGUCUACAGCCAUGGUCG。
2.如权利要求1所述的检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物的应用，其特征在于，所述标志物应用于制备诊断轻度认知障碍患者的试剂盒。
3.如权利要求2所述的检测轻度认知障碍患者血清/血浆微小RNA标志物的应用，其特征在于，所述试剂盒中含有SEQ ID NO:3所示的miR-206的RT引物、SEQ ID NO:4所示的miR-206的F端引物、SEQ ID NO:5所示的miR-132的RT引物、SEQ ID NO:6所示的miR-132的F端引物，其中各端引物序列如下：
SEQ ID NO:3GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCCACAC
SEQ ID NO:4TGGAATGTAAGGAAGTGTGTGG
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Granted publication date: 20170707 Termination date: 20211008 |