JP2014528466A - ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents

Abstract

次式Ｉの化合物を提供する：式中：Ｒ2は、式ＩＩのものであり：ここで、ＡはＣ5〜7アリール基であり、Ｘは、次のものよりなる群から選択され：ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、そして、（ｉ）Ｑ1は単結合であり、Ｑ2は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であるか；又は（ｉｉ）Ｑ1は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＱ2は単結合であるかのいずれかであり；Ｒ12は、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基であり；Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；（ａ）Ｒ10はＨであり、そしてＲ11はＯＨ、ＯＲA（ここでＲAはＣ1〜4アルキルである）であるか；（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＳＯzＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるかのいずれかであり；Ｒ”はＣ3〜12アルキレン基であり、この鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって中断されていてよく；Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれＲ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、ここで、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、特に、Ｃ２〜Ｃ３二重結合及び各単量体単位のＣ２位にアリール基を有するピロロベンゾジアゼピン二量体並びに標的結合体におけるそれらの介在に関する。

発明の背景
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）には、ＤＮＡの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在する多数のＰＢＤが報告されており、様々なアナログに対する多数の合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１ １１１（４），２８１５−２８６４）。ファミリーとしては次のものが挙げられる：アブベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、キカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（特開昭５８−１８０４８７号公報；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））。ＰＢＤは次の一般構造のものである：
これらのものは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類及び位置、並びにＣ環の飽和度が相違する。Ｂ環中には、ＤＮＡのアルキル化を担当する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかが存在する。既知の天然物の全ては、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）−配置を有し、これはＣ環からＡ環の方に見て右回りのねじれを与える。これは、これらに、それらにＢ型ＤＮＡの副溝とのイソヘリシティーのために好適な三次元形状を与え、これにより結合部位にぴたりと嵌ることになる（Ｋｏｈｎ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝に付加物を形成する能力は、それらがＤＮＡプロセシングを妨害すること、すなわちそれらを抗腫瘍剤として使用することを可能にする。

これらの分子の生物学的活性は、可動性アルキレンリンカーを介してそれらのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基により２個のＰＢＤ単位を共に結合させることによって増強できることが以前に開示された（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））。ＰＢＤ二量体は、パリンドローム５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋などの配列選択的ＤＮＡ損傷を形成すると考えられている（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）。これは、主としてそれらの生物学的活性が原因であると考えられている。ＰＢＤ二量体の一例であるＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
は、近年癌研究領域において第ＩＩ期臨床試験に入っている（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．外，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８ （２００１）；Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．外，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．外，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））。

さらに近年、本発明者は、ＷＯ２００５／０８５２５１において、Ｃ２アリール置換基を有するＰＢＤ二量体化合物、例えばＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）：
及びＷＯ２００６／１１１７５９においてこのようなＰＢＤ化合物の重亜硫酸塩、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）を開示した：

これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤であることが示されている（Ｈｏｗａｒｄ， Ｐ．Ｗ．外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），１９（２２），６４６３−６４６６，ｄｏｉ：1０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。

これらの非常に効能のある化合物がＤＮＡ架橋に作用する態様のため、これらの分子は対称的に作製されてきた。これは、すでに二量体結合を形成した二つのＰＢＤ部分を同時に構築することによって、又はすでに構築されたＰＢＤ部分を二量体結合基と反応させることによって、簡単な合成を提供する。

ＷＯ２０１０／０４３８８０には、各単量体のＣ２位にアリール基を有する非対称二量体ＰＢＤ化合物が記載されており、ここで、これらのアリール基の一つは、この化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された置換基を保持する。ＷＯ２０１１／１３０６１３として公開された、２０１１年４月１５日出願の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２６６４号には、標的結合体におけるこれらのＰＢＤ二量体化合物の介在が記載されている。ＷＯ２０１１／１３０６１６として公開された、２０１１年４月１５日に出願の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２６６８号には、非対称二量体ＰＢＤ化合物であって、この化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された置換基を保持する一方の単量体のＣ２位にアリール基を有し、他方の単量体がＣ２位に非芳香族基を保持するものが記載されている。また、標的結合体におけるこれらの化合物の介在も記載されている。

特開昭５８−１８０４８７号公報 国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット 国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット 国際公開第２０１０／０４３８８０号パンフレット 国際公開第２０１１／１３０６１３号パンフレット 国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレット

Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５） Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４） Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１ １１１（４），２８１５−２８６４ Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７） Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０） Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２）、 Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０） Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６）、 Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８） Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２） Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７） Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８） Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８） Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８） Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２） Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５） Ｈｕｒｌｅｙ及びＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６） Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６） Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３） Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７ Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．外，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１） Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．外，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４） Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．外，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４） Ｈｏｗａｒｄ， Ｐ．Ｗ．外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），１９（２２），６４６３−６４６６

発明の開示
本発明者は、標的化結合体への介在のためのさらなる非対称ＰＢＤ二量体化合物を開発し、ここで、この二量体は各単量体のＣ２位にアリール基を有し、これらの基の一つは、この化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された特定の置換基を有する。これらの特定の置換基は、これらの化合物の製造及び使用、特にそれらの生物学的特性及び結合体の合成並びにこれらの結合体の生物学的性質において利点を提供することができる。これらの特定の置換基は、これらの化合物の製造及び使用、特にそれらの生物学的特性及び結合体の合成並びにこれらの結合体の生物学的性質において利点を提供することができる。

本発明は、次式Ｉを有する化合物を含む：
式中：
Ｒ² は、式ＩＩのものであり：
ここで、ＡはＣ_5〜7アリール基であり、Ｘは、次のものよりなる群から選択され：ＮＨＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＨ₂、
そして、
（ｉ）Ｑ¹は単結合であり、Ｑ²は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であるか；又は
（ｉｉ）Ｑ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＱ²は単結合であるかのいずれかであり；
Ｒ¹²は、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_1〜7アルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ_1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ_5〜10アリール基であり；
Ｒ⁶及びＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＭＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ_1〜12アルキル、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル及びＣ_5〜20アリール基から選択され；
Ｒ⁷は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ¹⁰はＨであり、そしてＲ¹¹はＯＨ、ＯＲ^A（ここでＲ^AはＣ_1〜4アルキルである）であるか；又は
（ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は
（ｃ）Ｒ¹⁰はＨであり、Ｒ¹¹はＳＯ_zＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるかのいずれかであり；
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^N2（ここで、Ｒ^N2はＨ又はＣ_1〜4アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてもよいＣ_3〜12アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’は、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁹と同じ基から選択され、Ｒ^10’及びＲ^11’は、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹と同じであり、ここで、Ｒ¹¹及びＲ^11’がＳＯ_zＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。

本発明の第二の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第一の態様の化合物の使用を提供する。また、第二の態様は、増殖性疾患の治療に使用するための本発明の第一の態様の化合物も提供する。

当業者であれば、候補結合体が任意の特定の細胞型のための増殖状態を処置するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により与えられる活性を評価するために好都合に使用できるアッセイを以下の実施例に記載している。

本発明の第三の態様は、次式ＩＩの化合物を含む：
式中：
Ｒ²は、式ＩＩのものであり：
ここで、ＡはＣ_5〜7アリール基であり、Ｘは、次のものよりなる群から選択され：ＮＨＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＨ₂、
及び
そして
（ｉ）Ｑ¹は単結合であり、Ｑ²は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であるか；又は
（ｉｉ）Ｑ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＱ²は単結合であるかのいずれかであり；
Ｒ¹²は、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_1〜7アルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ_1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ_5〜10アリール基であり；
Ｒ⁶及びＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択される；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ_1〜12アルキル、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル及びＣ_5〜20アリール基から選択される；
Ｒ⁷は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ¹⁰は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ¹¹はＯ−Ｐｒｏｔ^Oであり（Ｐｒｏｔ^Oは酸素保護基である）；又は
（ｂ）Ｒ¹⁰はヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ¹¹はオキソ基であり；
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ²（ここで、ＲＮ²はＨ又はＣ_1〜4アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてもよいＣ_3〜12アルキレン基であり；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’は、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁹と同じ基から選択され、Ｒ^10’及びＲ^11’は、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹と同じである。

本発明の第四の態様は、イミン結合の脱保護により、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造する方法を含む。

本発明の非対称二量体ＰＢＤ化合物は、対称二量体ＰＢＤ化合物の製造に従来使用されていたのとは異なる戦略によって作製される。特に、本発明者は、個別の方法の工程において対称ＰＢＤ二量体コアに各Ｃ２置換基を付加させることを伴う方法を開発した。したがって、本発明の第五の態様は、以下に記載の方法の工程の少なくとも一つを含む、本発明の第一又は第三の態様の化合物を製造する方法を提供する。

第六の態様では、本発明は、標的化剤に結合したＰＢＤ二量体を含む結合体に関し、ここで、ＰＢＤ二量体は、式Ｉ（前出）のものである。

いくつかの実施形態では、結合体は、次式ＩＩＩを有する：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）_p （ＩＩＩ）
式中：Ｌはリガンド単位（すなわち、標的化剤）であり、ＬＵはリンカー単位であり、ＤはＰＢＤ二量体（以下参照）である薬剤単位である。下付文字ｐは、１〜２０の整数である。したがって、結合体は、リンカー単位によって少なくとも１個の薬剤単位に共有結合したリガンド単位を含む。以下でより詳細に説明するリガンド単位は、標的部分に結合する標的化剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分（細胞結合剤）又は関心のある他の標的分子に特異的に結合できる。したがって、本発明は、例えば種々の癌及び自己免疫疾患の治療方法も提供する。これらの方法は、リガンド単位が、標的分子に特異的に結合する標的化剤である結合体を使用することを含む。リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片又はＦｃ融合タンパク質といった他の結合剤などのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。

ＰＢＤ二量体Ｄは式Ｉのものであるが、ただし、Ｘは次のものよりなる群から選択される：^*ＮＨＮＨ^q、^*ＣＯＮＨＮＨ^q、
及び
（ここで、＊は、基がＰＢＤ部分に結合する場所を示し、ｑは、基がリンカー単位に結合する場所を示す。）。

薬剤装填は、ｐ、すなわちリガンド単位（例えば、抗体）当たりの薬剤分子の数で表される。薬剤装填は、リガンド単位（例えば、抗体又はｍＡｂ）当たり１〜２０の薬剤単位（Ｄ）を範囲とすることができる。組成について、ｐは、組成中における結合体の平均薬剤装填を表し、ｐは１〜２０の範囲である。

いくつかの実施形態では、ｐはリガンド単位当たり約１〜約８の薬剤単位である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは、リガンド単位当たり約２〜約８の薬剤単位である。いくつかの実施形態では、ｐは、リガンド単位当たり約２〜約６、２〜約５、又は２〜約４の薬剤単位である。いくつかの実施形態では、ｐは、リガンド単位当たり約２、約４、約６又は約８の薬剤単位である。

結合体化反応による調製の際のリガンド単位当たりの薬剤単位の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ及びＨＰＬＣなどの従来の手段によって特徴付けることができる。また、ｐに関連して結合体の定量的分布も決定することができる。いくつかの例では、他の薬剤充填を有する結合体からの、ｐが所定の値である均質な結合体の分離、精製及び特徴付けは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段によって達成できる。

第７の態様では、本発明は、リンカー単位に結合されたＰＢＤの二量体を含むリンカー・薬剤化合物（すなわち、薬剤・リンカー）に関する。これらの薬剤・リンカーは、標的化剤に結合したＰＢＤ二量体を含む結合体の合成用の中間体として使用できる。

これらの薬剤−リンカーは、次式Ｖを有し：
ＬＵ−Ｄ（Ｖ）
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物であり、式中、ＬＵはリンカー単位であり、ＤはＰＢＤ二量体である薬剤単位である。

本発明の薬剤・リンカーにおいて、ＰＢＤ二量体Ｄは式Ｉのもの又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物であるが、ただし、Ｘは次のものよりなる群から選択される：＊ＮＨＮＨ^q、＊ＣＯＮＨＮＨ^q、
及び
（ここで、＊は、基がＰＢＤ部分に結合する場所を示し、ｑは、基がリンカー単位に結合する場所を示す。）。

定義
薬学的に許容できる陽イオン
薬学的に許容できる一価及び二価陽イオンの例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で議論されている。この文献を参照により本明細書に含める。

薬学的に許容できる陽イオンは、無機又は有機であることができる。

薬学的に許容できる一価の無機陽イオンの例としては、Ｎａ⁺及びＫ⁺などのアルカリ金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる二価の無機陽イオンの例としては、Ｃａ²⁺及びＭｇ²⁺などのアルカリ土類陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ₄ ⁺）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ₃Ｒ⁺、ＮＨ₂Ｒ₂ ⁺、ＮＨＲ₃ ⁺、ＮＲ₄ ⁺）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ₃）₄ ⁺である。

置換基
本明細書で使用するときに、「置換されていてよい」という語句は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。

特に断らない限り、本発明で使用する「置換された」という用語は、１個以上の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、ここでは従来の意味で使用され、共有結合している化学的部分又は適切な場合には、親基に融合された化学的部分を意味する。多種多様な置換基がよく知られており、それらの形成及び様々な親基への導入方法もよく知られている。

置換基の例を以下で詳しく説明する。

Ｃ_1〜12アルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ_1〜12アルキル」とは、脂肪族又は脂環式であってよくかつ飽和又は不飽和であってもよい（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分をいう。したがって、用語「アルキル」には、以下に説明するサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。

飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ₁）、エチル（Ｃ₂）、プロピル（Ｃ₃）、ブチル（Ｃ₄）、ペンチル（Ｃ₅）、ヘキシル（Ｃ₆）及びヘプチル（Ｃ₇）が挙げられるが、これらに限定されない。

飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ₁）、エチル（Ｃ₂）、ｎ−プロピル（Ｃ₃）、ｎ−ブチル（Ｃ₄）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ₅）、ｎ−ヘキシル（Ｃ₆）及びｎ−ヘプチル（Ｃ₇）が挙げられるが、これらに限定されない。

飽和分岐アルキル基の例としては、次のものが挙げられる：イソプロピル（Ｃ₃）、イソブチル（Ｃ₄）、ｓ−ブチル（Ｃ₄）、ｔ−ブチル（Ｃ₄）、イソペンチル（Ｃ₅）及びネオペンチル（Ｃ₅）。

Ｃ_2〜12アルケニル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ_2〜12アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。

不飽和アルケニル基の例としては、エチニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ₂）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂）、ブテニル（Ｃ₄）、ペンテニル（Ｃ₅）及びヘキセニル（Ｃ₆）が挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ_2〜12アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ_2〜12アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。

不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ₂-Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ_3〜12シクロアルキル：ここで使用するときに、用語「Ｃ_3〜12シクロアルキル」とは、シクリル基でもあるアルキル基をいう；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分であって、該部分が３〜７個の環原子を含めて３〜７個の炭素原子を有するものである。

シクロアルキル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ₃）、シクロブタン（Ｃ₄）、シクロペンタン（Ｃ₅）、シクロヘキサン（Ｃ₆）、シクロヘプタン（Ｃ₇）、メチルシクロプロパン（Ｃ₄）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ₅）、メチルシクロブタン（Ｃ₅）、ジメチルシクロブタン（Ｃ₆）、メチルシクロペンタン（Ｃ₆）ジメチルシクロペンタン（Ｃ₇）、メチルシクロヘキサン（Ｃ₇）；シクロヘキサン（Ｃ₇）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ₃）、シクロブテン（Ｃ₄）、シクロペンテン（Ｃ₅）、シクロヘキセン（Ｃ₆）、メチルシクロプロペン（Ｃ₄）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ₅）、メチルシクロブテン（Ｃ₅）、ジメチルシクロブテン（Ｃ₆）、メチルシクロペンテン（Ｃ₆）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ₇）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ₇）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ₇）、ノルピナン（Ｃ₇）、ノルボルナン（Ｃ₇）。

Ｃ_3〜20ヘテロシクリル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ_3〜20ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子であるものをいう。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。

本明細書において、接頭辞（例えばＣ_3〜20、Ｃ_3〜7、Ｃ_5〜6など）は、炭素原子かヘテロ原子かどうかを問わず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ_5〜6ヘテロシクリル」とは、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基をいう。

単環式ヘテロシクリル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ₁：アジリジン（Ｃ₃）、アゼチジン（Ｃ₄）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ₅）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ₅）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ₅）、ピペリジン（Ｃ₆）、ジヒドロピリジン（Ｃ₆）、テトラヒドロピリジン（Ｃ₆）、アゼピン（Ｃ₇）；
Ｏ₁：オキシラン（Ｃ₃）、オキセタン（Ｃ₄）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ₅）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ₅）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ₆）、ジヒドロピラン（Ｃ₆）、ピラン（Ｃ₆）、オキセピン（Ｃ₇）；
Ｓ₁：チイラン（Ｃ₃）、チエタン（Ｃ₄）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ₅）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ₆）、チエパン（Ｃ₇）；
Ｏ₂：ジオキソラン（Ｃ₅）、ジオキサン（Ｃ₆）、及びジオキセパン（Ｃ₇）；
Ｏ₃：トリオキサン（Ｃ₆）；
Ｎ₂：イミダゾリジン（Ｃ₅）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ₅）、イミダゾリン（Ｃ₅）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ₅）、ピペラジン（Ｃ₆）；
Ｎ₁Ｏ₁：ヒドロオキサゾール（Ｃ₅）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ₅）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ₅）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ₅）、モルホリン（Ｃ₆）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ₆）、ジヒドロオキサジン（Ｃ₆）、オキサジン（Ｃ₆）；
Ｎ₁Ｓ₁：チアゾリン（Ｃ₅）、チアゾリジン（Ｃ₅）、チオモルホリン（Ｃ₆）；
Ｎ₂Ｏ₁：オキサジアジン（Ｃ₆）；
Ｏ₁Ｓ₁：オキサチオール（Ｃ₅）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ₆）；並びに
Ｎ₁Ｏ₁Ｓ₁：オキサチアジン（Ｃ₆）。

置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類から誘導されるものが挙げられる。例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ₅）並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、ガラクトピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース（Ｃ₆）。

Ｃ_5〜20アリール：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ_5〜20アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有するものを意味する。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。

本明細書において、接頭辞（例えばＣ_3〜20、Ｃ_5〜7、Ｃ_5〜6など）は、炭素原子又はヘテロ原子かどうかを問わず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ_5〜6アリール」とは、５又は６個の環原子を有するアリール基をいう。

環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子である。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ₆）、ナフタレン（Ｃ₁₀）、アズレン（Ｃ₁₀）、アントラセン（Ｃ₁₄）、フェナントレン（Ｃ₁₄）、ナフタセン（Ｃ₁₈）及びピレン（Ｃ₁₆）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

複数の縮合環であってそのうちの少なくとも一つが芳香環であるものを有するアリール基の例としては、次のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない：インダン（例：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ₉）、インデン（Ｃ₉）、イソインデン（Ｃ₉）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ₁₀）、アセナフテン（Ｃ₁₂）、フルオレン（Ｃ₁₃）、フェナレン（Ｃ₁₃）、アセフェナントレン（Ｃ₁₅）及びアセアントレン（Ｃ₁₆）。

あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ₁：ピロール（アゾール）（Ｃ₅）、ピリジン（アジン）（Ｃ₆）；
Ｏ₁：フラン（オキソール）（Ｃ₅）；
Ｓ₁：チオフェン（チオール）（Ｃ₅）；
Ｎ₁Ｏ₁：オキサゾール（Ｃ₅）、イソオキサゾール（Ｃ₅）、イソオキサジン（Ｃ₆）；
Ｎ₂Ｏ₁：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ₅）；
Ｎ₃Ｏ₁：オキサトリアゾール（Ｃ₅）；
Ｎ₁Ｓ₁：チアゾール（Ｃ₅）、イソチアゾール（Ｃ₅）；
Ｎ₂：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ₅）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ₅）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ₆）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ₆）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ₆）；
Ｎ₃：トリアゾール（Ｃ₅）、トリアジン（Ｃ₆）；及び
Ｎ₄：テトラゾール（Ｃ₅）。

縮合環を含むヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
次のものから誘導されるＣ₉（２個の縮合環を有する）：ベンゾフラン（Ｏ₁）、イソベンゾフラン（Ｏ₁）、インドール（Ｎ₁）、イソインドール（Ｎ₁）、インドリジン（Ｎ₁）、インドリン（Ｎ₁）、イソインドリン（Ｎ₁）、プリン（Ｎ₄）（例えば、アデニン、グアニン）ベンズイミダゾール（Ｎ₂）、インダゾール（Ｎ₂）、ベンゾオキサゾール（Ｎ₁Ｏ₁）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ₁Ｏ₁）、ベンゾジオキソール（Ｏ₂）、ベンゾフラザン（Ｎ₂Ｏ₁）、ベンゾトリアゾール（Ｎ₃）、ベンゾチオフラン（Ｓ₁）、ベンゾチアゾール（Ｎ₁Ｓ₁）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ₂Ｓ）；
次のものから誘導されるＣ₁₀（２個の縮合環を有する）：クロメン（Ｏ₁）、イソクロメン（Ｏ₁）、クロマン（Ｏ₁）、イソクロマン（Ｏ₁）、ベンゾジオキサン（Ｏ₂）、キノリン（Ｎ₁）、イソキノリン（Ｎ₁）、キノリジン（Ｎ₁）、ベンゾオキサジン（Ｎ₁Ｏ₁）、ベンゾジアジン（Ｎ₂）、ピリドピリジン（Ｎ₂）、キノキサリン（Ｎ₂）、キナゾリン（Ｎ₂）、シンノリン（Ｎ₂）、フタラジン（Ｎ₂）、ナフチリジン（Ｎ₂）、プテリジン（Ｎ₄）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ₂）から誘導されるＣ₁₁（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ₁）、ジベンゾフラン（Ｏ₁）、ジベンゾチオフェン（Ｓ₁）、カルボリン（Ｎ₂）、ペリミジン（Ｎ₂）、ピリドインドール（Ｎ₂）から誘導されるＣ₁₃（３個の縮合環を有する）；及び
次のものから誘導されるＣ₁₄（３個の縮合環を有する）：アクリジン（Ｎ₁）、キサンテン（Ｏ₁）、チオキサンテン（Ｓ₁）、オキサントレン（Ｏ₂）、フェノキサチイン（Ｏ₁Ｓ₁）、フェナジン（Ｎ₂）、フェノキサジン（Ｎ₁Ｏ₁）、フェノチアジン（Ｎ₁Ｓ₁）、チアントレン（Ｓ₂）、フェナントリジン（Ｎ₁）フェナントロリン（Ｎ₂）、フェナジン（Ｎ₂）。

上記の基は、単独か別の置換基の一部かどうかを問わず、それら自体がそれら自体及び以下に示す追加の置換基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよい。

ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。

ヒドロキシ：−ＯＨ。

エーテル：−ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基（以下に述べるＣ_1〜7アルコキシ基ともいう）、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ_3〜20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）又はＣ_5〜20アリール基（Ｃ_5〜20アリールオキシ基ともいう）であり、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。

アルコキシ：−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えばＣ_1〜7アルキル基である。Ｃ_1〜7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。

アセタール：−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）、式中：Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基であり、或いは、「環状」アセタール基の場合には、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）₂、−ＣＨ（ＯＥｔ）₂及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。

ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ¹）、式中：Ｒ¹は、ヘミアセタールの置換基、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

ケタール：−ＣＲ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、アセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のケタールの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。ケタールとしては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）₂、-Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）₂、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）₂、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）₂及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）。

ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ¹）、ここで、Ｒ¹はヘミアセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のヘミケタールの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。

オキソ（ケト−オン）：＝Ｏ。

チオン（チオケトン）：＝Ｓ。

イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ_1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。

ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。

アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中：Ｒは、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基（Ｃ_1〜7アルキルアシル若しくはＣ_1〜7アルカノイルともいう）、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ_3〜20ヘテロシクリルともいう）又はＣ_5〜20アリール基（Ｃ_5〜20アリールアシルともいう）、好ましくは、Ｃ_1〜7アルキル基である。アシル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ₃）₃（ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）。

カルボキシ（カルボン酸）：-Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。

チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。

チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。

チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。

イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。

ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。

エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ。

アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒはアシルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｐｈ。

オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈ。

アミノ：−ＮＲ¹Ｒ²、ここで、Ｒ¹及びＲ²は独立してアミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ_1〜7アルキル基（Ｃ_1〜7アルキルアミノ若しくはジ−Ｃ_1〜7アルキルアミノともいう）、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、若しくはＣ_5〜20アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ_1〜7アルキル基、又は、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ¹とＲ²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ₂）、第二級（−ＮＨＲ¹）又は第三級（−ＮＲ¹Ｒ²）であることができ、また、陽イオン形態では、第四級（−⁺ＮＲ¹Ｒ²Ｒ³）であることができる。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂及び−ＮＨＰｈ。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、並びにＲ¹及びＲ²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基。

チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ¹Ｒ²、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ₃）₂及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃。

アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ¹Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、式中：Ｒ¹はアミドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ_1〜7アルキル基であり、Ｒ²は、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ_1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ。Ｒ¹及びＲ²は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルのように環状構造を形成してもよい：
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ₂及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ₂。

ウレイド：−Ｎ（Ｒ¹）ＣＯＮＲ²Ｒ³、ここで、Ｒ²及びＲ³は、独立に、アミノ基について定義したとおりのアミノの置換基であり、Ｒ¹は、ウレイドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ_1〜7アルキル基である。ウレイド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣＯＮＨ₂、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ₂、−ＮＨＣＯＮＥｔ₂、−ＮＭｅＣＯＮＨ₂、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ₂及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ₂。

グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂。

テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する芳香族５員環。

イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノの置換基であり、例えば水素、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ_1〜7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。

アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、ここで、各Ｒはアミジンの置換基であり、例えば、水素、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ_1〜7アルキル基である。アミジン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ₂及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ₂。

ニトロ：−ＮＯ₂。

ニトロソ：−ＮＯ。

アジド：−Ｎ₃。

シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。

イソシアノ：−ＮＣ。

シアナト：−ＯＣＮ。

イソシアナト：−ＮＣＯ。

チオシアノ（チオシアナト）：-ＳＣＮ。

イソチオシアノ（イソチオシアナト）：-ＮＣＳ。

スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。

チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここで、Ｒはチオエーテルの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基（Ｃ_1〜7アルキルチオ基ともいう）、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。Ｃ_1〜7アルキルチオ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＣＨ₃及び−ＳＣＨ₂ＣＨ₃。

ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィドの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基（ここでは、Ｃ_1〜7アルキルジスルフィドともいう）である。Ｃ_1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＳＣＨ₃及び−ＳＳＣＨ₂ＣＨ₃。

スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルフィン置換基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₃及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃。

スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ、ここで、Ｒは、スルホンの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは、フッ素化又は過フッ素化Ｃ_1〜7アルキル基を含めてＣ_1〜7アルキル基である。スルホン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＦ₃（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＨ₃（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｃ₄Ｆ₉（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＦ₃（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）及び５−ジメチルアミノナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）。

スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ₂Ｈ。

スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ。

スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィネートの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）。

スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＣＨ₃（メトキシスルホニル；スルホン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃（エトキシスルホニル；スルホン酸エチル）。

スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ₃及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃。

スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）₂Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃（メシレート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＨ₃（エシレート）。

スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）₂ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフェートの置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）₂ＯＣＨ₃及び−ＳＯ（＝Ｏ）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃．

スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₃）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ。

スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：-Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ¹Ｒ²、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ（ＣＨ₃）、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂及び−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨＰｈ。

スルファミノ：−ＮＲ¹Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＨ、ここで、Ｒ¹は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）₂ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ₃）Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＨ。

スルホンアミノ：-ＮＲ¹Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ、ここで、Ｒ¹は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃及び−Ｎ（ＣＨ₃）Ｓ（＝Ｏ）₂Ｃ₆Ｈ₅。

スルフィンアミノ：−ＮＲ¹Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ¹は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ₃及び−Ｎ（ＣＨ₃）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ₆Ｈ₅。

ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ₂、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＰＨ₂、−Ｐ（ＣＨ₃）₂、−Ｐ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）₂及び−Ｐ（Ｐｈ）₂。

ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）₂。

ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ₂、ここで、Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくはＣ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ₃）₂、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ-Ｂｕ）₂及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）₂。

ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂。

ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）₂、ここで、Ｒは、ホスホネートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₃）₂、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）₂及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）₂。

リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂。

ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）₂、ここで、Ｒは、ホスフェートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₃）₂、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）₂及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）₂。

亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）₂。

ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）₂、ここで、Ｒは、ホスファイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスファイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ₃）₂、−ＯＰ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）₂及び−ＯＰ（ＯＰｈ）₂。

ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ¹）−ＮＲ² ₂、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、ホスホラミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＰ（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂及び−ＯＰ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂。

ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ¹）−ＮＲ² ₂、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、ホスホラミデートの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ_1〜7アルキル基、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ_5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_1〜7アルキル基又はＣ_5〜20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₂ＣＨ₃）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂。

アルキレン
Ｃ_3〜12アルキレン：ここで使用するときに、用語「Ｃ_3〜12アルキレン」とは、脂肪族又は脂環式であることができ、かつ、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であることができる３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物（特に断らない限り）の２個の水素原子（両方とも同じ炭素原子からのもの又は２個の異なる炭素原子のいずれかからのもの）を除去することにより得られる二座部分をいう。したがって、「アルキレン」という用語には、以下に説明するサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。

直鎖飽和Ｃ_3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｎは３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（プロピレン）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（ブチレン）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（ペンチレン）及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（ヘプチレン）。

分岐飽和Ｃ_3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−。

直鎖部分不飽和Ｃ_3〜12アルキレン基（Ｃ_3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂-ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂-ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−。

分岐部分不飽和Ｃ_3〜12アルキレン基（Ｃ_3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−。

脂環式飽和Ｃ_3〜12アルキレン基（Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、１，３−シクロペンチレン）及びシクロヘキシレン（例えば１，４−シクロヘキシレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

脂環式部分不飽和Ｃ_3〜12アルキレン基（Ｃ_3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３− シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。

酸素保護基：用語「酸素保護基」とは、ヒドロキシ基をマスクする部分をいい、これらは当該分野において周知である。多数の適切な基が、グリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の２３〜２００頁に記載されている。これを参照により本明細書に含める。特に関心のある部類としては、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換メチルエーテル（例えばＴＨＰ）及びエステル（例えば酢酸エステル）が挙げられる。

カルバメート窒素保護基：用語「カルバメート窒素保護基」とは、イミン結合における窒素をマスクする部分をいい、これらは、当該分野において周知である。これらの基は、次の構造を有する：
式中、Ｒ^’10は、上で定義したＲである。多数の好適な基が、グリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の５０３〜５４９頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。

ヘミアミナール窒素保護基：用語「ヘミアミナール窒素保護基」とは、以下の構造を有する基を意味する：
式中：Ｒ^’10は、上で定義したＲである。アミド保護基として多数の好適な基がグリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の６３３〜６４７頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。

結合体
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に結合されたＰＢＤ二量体を含む結合体を提供する。一実施形態では、リンカー単位は、ストレッチャー単位（Ａ）、特異性単位（Ｌ¹）及びスペーサー単位（Ｌ²）を含む。リンカー単位は、一方の末端でリガンド単位（Ｌ）に結合し、かつ、他方の末端でＰＢＤ二量体化合物（Ｄ）に結合している。

一態様では、このような結合体は、次式ＩＩＩａで示される：
Ｌ−（Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s−Ｌ² _y−Ｄ）_p （ＩＩＩａ）
式中：
Ｌはリガンド単位であり；及び
−Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s−Ｌ² _y−は、リンカー単位（ＬＵ）であり、式中：
−Ａ¹−は、ストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ¹−は特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ²−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり；
−ＤはＰＢＤ二量体であり；及び
ｐは１〜２０である。

別の態様では、このような結合体を次式ＩＩＩｂで示す：

また、次のとおり例示される：
Ｌ−（Ａ¹ _a−Ｌ² _y（−Ｌ¹ _s）−Ｄ）_p （ＩＩＩｂ）
式中：
Ｌはリガンド単位であり；及び
−Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s（Ｌ² _y）はリンカー単位（ＬＵ）であり、式中：
−Ａ¹−は、ストレッチャー単位（Ｌ²）に結合したストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ¹−はストレッチャー単位（Ｌ²）に結合する特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ²−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり；
−ＤはＰＢＤ二量体であり；及び
ｐは１〜２０である。

優先
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。

一実施形態では、結合体は、次式を有する：
Ｌ−（Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s−Ｌ² _y−Ｄ）_p、
Ｌ−（Ａ¹ _a−Ｌ_s ¹−Ｄ）_p、
Ｌ−（Ａ¹−Ｌ¹−Ｄ）_p又は Ｌ−（Ａ¹−Ｄ）_p、
式中、Ｌ、Ａ¹、ａ、Ｌ¹ _、ｓ、Ｌ²、Ｄ、ｙ及びｐは、上記のとおりである。

一実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。代表的な式を以下に示す：
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ａ¹は、Ｌ¹を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ²は、共有結合、自壊性基であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊性基を形成するスペーサー単位であり、Ｌ²は随意であり、−ＯＣ（＝Ｏ）−は、適宜、Ｌ¹又はＬ²の一部であるとみなすことができる。

別の実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。代表的な式を以下に示す：
ＣＢＡ−Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s−Ｌ² _y−^*
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ａ¹は、Ｌ¹を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ²は共有結合又は自壊性基であるスペーサー単位であり、ａは１又は２であり、ｓは０、１又は２であり、そして、ｙは０又は１又は２である。

上で例示した実施形態では、Ｌ¹は、切断可能特異性単位とすることができ、自壊性基が存在する場合、切断されたときに自壊性基（又は複数の自己犠牲基）Ｌ²を活性化する「トリガー」と呼ぶことができる。特異性単位Ｌ¹が切断される又はＬ¹とＬ²との間の結合（すなわち、共有結合）が切断されると、自壊性基は、薬物単位（Ｄ）を放出する。

別の実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。代表的な式を以下に示す：
ここで、アスタリスクは薬剤（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ¹は、Ｌ²に結合した特異性単位であり、Ａ¹は、細胞結合剤にＬ²を結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ²は自壊性基であり、ａは１又は２であり、ｓは１又は２であり、そしてｙは１又は２である。

本明細書で論じる様々な実施形態では、Ｌ¹及びＬ²の性質は、広範に変化し得る。これらの基は、結合体が送達される部位での状態によって部分的に必要とされ得るそれらの特性に基づいて選択される。特異性単位Ｌ¹が切断可能である場合、Ｌ¹の構造及び／又は配列は、それが標的部位（例えば、標的細胞）に存在する酵素の作用によって切断されるように選択される。また、ｐＨ値（例えば、酸又は塩基に不安定）、温度の変化又は照射により（例えば、光解離性）切断可能なＬ１単位を使用することもできる。また、還元又は酸化条件下で切断可能なＬ¹単位も結合体で使用することもできる。

いくつかの実施形態では、Ｌ¹は、１個のアミノ酸又は複数のアミノ酸の連続配列を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素のための標的基質であることができる。

一実施形態では、Ｌ¹は、酵素の作用によって切断可能である。一実施形態では、酵素は、エステラーゼ又はペプチダーゼである。例えば、Ｌ¹は、カテプシンなどのリソソームプロテアーゼにより切断できる。

一実施形態では、Ｌ²が存在し、そして−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と一緒になって自壊性基又は複数の自壊性基を形成する。いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−は自壊性基でもある。

一実施形態では、Ｌ¹が酵素の作用によって切断可能であり、かつ、Ｌ²が存在する場合、酵素は、Ｌ¹とＬ²との間の結合を切断し、それによって自壊性基（単数又は複数）が薬物単位を放出する。

Ｌ¹及びＬ²は、存在する場合には、次のものから選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ及び
−Ｏ−（グリコシド結合）。

Ｌ²に結合するＬ¹のアミノ基は、アミノ酸のＮ−末端であることができ、又は、アミノ酸側鎖、例えば、リジンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導できる。

Ｌ²に結合するＬ¹のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であることができ、又は、例えば、アミノ酸側鎖、グルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導できる。

Ｌ²に結合するＬ¹のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖、例えば、セリンアミノ酸側鎖のヒドロキシル基から誘導できる。

一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ²は、一緒になって次の基を形成する：
ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線はＬ¹への結合点を示し、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。フェニレン環は、ここで記載される１、２又は３個の置換基で置換されていてよい。

一実施形態では、ＹはＮＨである。
一実施形態では、ｎは０又は１であり、好ましくは、ｎは０である。

ＹがＮＨであり、ｎが０である場合には、自壊性基をｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）と呼ぶことができる。

自壊性基は、リンカー内のリモート部位が活性化され、以下に示す線に沿って進む（ｎ＝０のため）ときに、薬物単位（すなわち、非対称ＰＢＤ）の放出を可能にする。
ここで、アスタリスクは薬物への結合を示し、Ｌ^*は、リンカーの残りの部分の活性化形態であり、薬剤放出単位は図示しない。これらの基は、薬剤から活性化部位を分離するという利点を有する。

別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ²は、一緒になって次のものから選択される基を形成する：
ここで、アスタリスク、波線、Ｙ、及びｎは、上で定義したとおりのものである。各フェニレン環は、ここで記載した１個、２個又は３個の置換基で置換されていていよい。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は、随意に置換されており、Ｙ置換基を有しないフェニレン環は置換されていない。

別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ²は、一緒になって次のものから選択される基を形成する：
ここで、アスタリスク、波線、Ｙ及びｎは上で定義したとおりであり、ＥはＯ、Ｓ又はＮＲであり、ＤはＮ、ＣＨ又はＣＲであり、ＦはＮ、ＣＨ又はＣＲである。

一実施形態では、ＤはＮである。
一実施形態では、ＤはＣＨである。
一実施形態では、ＥはＯ又はＳである。
一実施形態では、ＦはＣＨである。

好ましい実施形態では、Ｌ¹とＬ²との間の共有結合は、カテプシンの弱い（例えば、切断可能な）結合である。

一実施形態では、Ｌ¹は、ジペプチドを含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組合せとすることができる。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合には、ジペプチドは、カテプシン仲介切断のための作用部位である。この場合、ジペプチドは、カテプシンのための認識部位である。

一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯ−中の基−Ｘ₁−Ｘ₂−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−及び
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−はＸ₁のアミノ基であり、ＣＯはＸ₂のカルボニル基である。

好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯ−中の基−Ｘ₁−Ｘ₂−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−及び
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。

最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯ−中における基−Ｘ₁−Ｘ₂−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。

関心のある他のジペプチドの組み合わせとしては、次のものが挙げられる：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−及び
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−。

Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ外（参照によりここに含める）により記載されたものを含めて、他のジペプチドの組み合わせを使用することができる。

一実施形態では、アミノ酸側鎖は、適宜化学的に保護される。この側鎖保護基は、以下に説明するような基であることができる。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって切断可能である。例えば、Ｂｏｃで側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列はカテプシンにより切断可能である。

アミノ酸の側鎖のための保護基は、当技術分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社のカタログに記載されている。追加の保護基戦略が、グリーン及びウッツのＯｒｇａｎｉｃ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓにおけるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓに記載されている。

可能な側鎖保護基を、反応性側鎖官能基を有するアミノ酸について以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。

一実施形態では、−Ｘ₂−は、薬物単位に間接的に結合されている。このような実施形態では、スペーサー単位のＬ²が存在する。

一実施形態では、ジペプチドは、自壊性基（単数又は複数）（スペーサー単位）と組み合わせて使用される。自壊性基は、−Ｘ₂−に結合できる。

自壊性基が存在する場合には、−Ｘ₂−は自壊性基に直接結合している。一実施形態では、−Ｘ₂−は、自壊性基の基Ｙに結合している。好ましくは、基−Ｘ₂−ＣＯ−はＹに結合し、ここで、ＹはＮＨである。

一実施形態では、−Ｘ₁−は、Ａ¹に直接結合する。好ましくは、基ＮＨ−Ｘ₁−（Ｘ₁のアミノ末端）はＡ¹に結合する。Ａ¹は、官能基−ＣＯ−を含み、それによって−Ｘ₁−とアミド結合を形成することができる。

一実施形態では、Ｌ¹及びＬ²は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に、基−Ｘ₁−Ｘ₂−ＰＡＢＣ−を含む。ＰＡＢＣ基は薬物単位に直接結合する。一例では、自壊性基及びジペプチドは、一緒になって以下に示す基−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−を形成する：
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、波線はＬ¹の残部への結合点又はＡ¹への結合点を示す。好ましくは、波線はＡ¹への結合点を示す。

或いは、自壊性基及びジペプチドは一緒になって以下に例示する基−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−を形成する：
ここで、アスタリスク及び波線は上で定義したとおりである。

ここで、別の実施形態では、Ｌ¹及びＬ²は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に次のものを表す：
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、波線はＡ¹への結合点を示し、Ｙは共有結合又は官能基であり、そして、Ｅは、切断されやすく、それによって自壊性基を活性化しやすい基である。

Ｅは、その基が、例えば光によって又は酵素の作用によって切断に影響を受けやすいように選択される。ＥはＮＯ₂又はグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）とすることができる。前者はニトロレダクターゼの作用に影響を受けやすく、後者はβ−グルクロニダーゼの作用に影響を受けやすい場合がある。

基Ｙは共有結合とすることができる。

基Ｙは、次のものから選択される官能基であることができる：
−Ｃ（＝Ｏ）−
−ＮＨ−
−Ｏ−
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ，
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
ＳＯ₂及び
−Ｓ−。

基Ｙは、好ましくは−ＮＨ−、−ＣＨ₂ ^-、−Ｏ−及び−Ｓ−である。

いくつかの実施形態では、Ｌ¹及びＬ²は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に次のものを表す：
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、波線はＡへの結合点を示し、Ｙは共有結合又は官能基であり、Ｅはグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは−ＮＨ−から選択される官能基である。

いくつかの実施形態では、Ｌ¹及びＬ²は一緒になって次のものを表す：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²の残部又は薬物単位への結合点を示し、波線はＡ¹への結合点を示し、Ｙは共有結合又は官能基であり、Ｅはグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される官能基である。

いくつかの追加の実施形態では、Ｙは、上記の官能基であり、官能基はアミノ酸に結合し、そして、アミノ酸はストレッチャー単位Ａ¹に結合する。いくつかの実施形態では、アミノ酸はβ−アラニンである。このような実施形態では、このアミノ酸は、ストレッチャー単位であると同等にみなされる。

特異性ユニットＬ¹及びリガンド単位は、ストレッチャー単位を介して間接的に結合されている。

Ｌ¹及びＡ¹は、次のものから選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ａ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、リガンド単位とＡ¹との間の結合は、リガンド単位のチオール残基とＡ¹のマレイミド基とを介する。

一実施形態では、リガンド単位とＡ¹との間の結合は、次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ａ¹、Ｌ¹、Ｌ²又はＤの残りの部分への結合点を示し、そして、波線は、リガンド単位の残りの部分への結合点を示す。この実施形態では、Ｓ原子は、典型的にはリガンド単位に由来する。

上記各実施形態では、別の官能基を以下に示すマレイミド誘導基の代わりに使用できる：
ここで、波線は、前述のようにリガンド単位への結合点を示し、そして、アスタリスクは、Ａ¹基の残りの部分への結合又はＬ¹、Ｌ²若しくはＤへの結合を示す。

一実施形態では、マレイミド誘導基は、次の基で置換される：
ここで、波線はリガンド単位への結合点を示し、そして、アスタリスクは、Ａ¹基の残りの部分への結合又はＬ¹、Ｌ²若しくはＤへの結合を示す。

一実施形態では、マレイミド誘導基は、適宜リガンド単位（例えば、細胞結合剤）と共に、次のものから選択される基で置換される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、
−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂−、
＝Ｎ−ＮＨ−及び
−ＮＨ−Ｎ＝。

これらのうち、カルボニル基が−ＮＨ−に結合している場合には特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂−が好ましいことがある。

一実施形態では、マレイミド誘導基は、適宜リガンド単位と共に、次のものから選択される基で置換される：
ここで、波線は、リガンド単位との結合点又はＡ¹基の残りの部分への結合のいずれかを示し、そして、アスタリスクは、リガンド単位への結合点又はＡ¹基の残りの部分への結合の他のものを示す。

Ｌ¹を細胞結合剤に結合させるのに好適な他の基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。

一実施形態では、ストレッチャー単位Ａ¹が存在し、特異性単位Ｌ¹が存在し、そしてスペーサー単位Ｌ²は存在しない。したがって、Ｌ¹と薬物単位とは、結合により直接連結している。同様に、この実施形態では、Ｌ²は結合である。

Ｌ¹及びＤは、以下から選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ＜及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ＜
（Ｎ＜はＤの一部である。）。

一実施形態では、Ｌ¹及びＤは、好ましくは次の結合で結合する：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜。

一実施形態では、Ｌ¹はジペプチドを含み、このジペプチドの一方の末端がＤに結合する。上記のように、ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組合せとすることができる。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合には、ジペプチドは、カテプシン仲介切断のための作用部位である。この場合、ジペプチドは、カテプシンのための認識部位である。

一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯ−中の基−Ｘ₁−Ｘ₂−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−及び
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−はＸ₁のアミノ基であり、ＣＯはＸ₂のカルボニル基である。

好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯ−中の基−Ｘ₁−Ｘ₂−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−及び
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。

最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯ−における基−Ｘ₁−Ｘ₂−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。

関心のある他のジペプチドの組み合わせとしては、次のものが挙げられる：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−及び
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−。

上記のものを含めて、他のジペプチドの組み合わせを使用することができる。

一実施形態では、Ｌ¹−Ｄは次のとおりである：
ここで、−ＮＨ−Ｘ₁−Ｘ₂−ＣＯはジペプチドであり、−Ｎ＜は薬剤単位の一部であり、アスタリスクは、薬剤単位の残部への結合点を示し、そして、波線は、Ｌ¹の残りの部分への結合点又はＡ¹への結合点を示す。好ましくは、波線はＡ¹への結合点を示す。

一実施形態では、ジペプチドはバリン-アラニンであり、そしてＬ¹−Ｄは次のとおりである：
ここで、アスタリスク、−Ｎ＜及び波線は上で定義したとおりである。

一実施形態では、ジペプチドはフェニルアラニン-リジンであり、そしてＬ¹−Ｄは次のとおりである：
ここで、アスタリスク、−Ｎ＜及び波線は上で定義したとおりである。

一実施形態では、ジペプチドはバリン−シトルリンである。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、そして、ｍは、０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、最も好ましくは３又は７である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は以下のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残りの部分への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜７、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｌ−Ａ¹−Ｌ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、ストレッチャー単位は次式を有するアセトアミド単位である：
ここで、アスタリスクは、ストレッチャー単位、Ｌ¹又はＤの残りの部分への結合点を示し、そして、波線はリガンド単位への結合点を示す。

リンカー・薬剤
他の実施形態では、リンカー・薬剤化合物は、リガンド単位への結合のために提供される。一実施形態では、リンカー ・薬剤化合物は、細胞結合剤への結合のために設計される。

一実施形態では、薬剤リンカー化合物は次式を有する：
ここで、アスタリスクは、薬剤単位（上で定義されるようなＤ）への結合点を示し、Ｇ¹は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー基（Ａ¹）であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ｌ²（スペーサー単位）は、共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊性基（単数又は複数）を形成する。

別の実施形態では、薬剤リンカー化合物は次式を有する：
Ｇ¹−Ｌ¹−Ｌ²−_*
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、Ｇ¹は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位（Ａ¹）であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ｌ²（スペーサー単位）は、共有結合であり又は自壊性基（複数若しくは単数）である。

Ｌ¹及びＬ²は上で定義したとおりである。ここで、Ａ¹への結合に対する参照は、Ｇ¹への結合を指すものと解釈できる。

一実施形態では、Ｌ¹がアミノ酸を含む場合、そのアミノ酸の側鎖は保護されていてもよい。任意の好適な保護基を使用できる。一実施形態では、側鎖保護基は、この化合物中の他の保護基（存在する場合）で除去可能である。他の実施形態では、保護基は、分子中に存在する他の保護基（存在する場合）に対して直角であることができる。

アミノ酸側鎖の適当な保護基としては、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社のカタログ２００６／２００７に記載された基が挙げられる。また、カテプシン不安定性リンカーで使用するための保護基もＤｕｂｏｗｃｈｉｋ外で議論されている。

本発明の所定の実施形態では、基Ｌ¹は、Ｌｙｓアミノ酸残基を含む。このアミノ酸の側鎖はＢｏｃ又はＡｌｌｏｃ保護基で保護できる。Ｂｏｃ保護基が最も好ましい。

官能基Ｇ¹はリガンド単位（例えば、細胞結合剤）との反応時に結合基を形成する。

一実施形態では、官能基Ｇ¹は、リガンド単位上の適切な基との反応のためにアミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール若しくはマレイミド基であり又はそれを含む。好ましい実施形態では、Ｇ¹はマレイミド基を含む。

一実施形態では、基Ｇ¹はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中に存在する、例えば抗体中に存在するチオール基、特にシステインチオール基との反応に好適である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹、Ｌ²又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

一実施形態では、基Ｇ¹は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。

上記実施形態のそれぞれにおいて、別な官能基を以下に示すマレイミド基の代わりに使用できる：
ここで、アスタリスクは、Ｇ基の残りの部分への結合を示す。

一実施形態では、マレイミド誘導基は、次の基で置換される：
ここで、アスタリスクは、Ｇ基の残りの部分への結合を示す。

一実施形態では、マレイミド基は、次のものから選択される基で置換される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−ＯＨ、
−ＮＨ₂、
−ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｘ（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）、
−ＣＨＯ、
−ＮＨＮＨ₂、
−Ｃ≡ＣＨ及び
−Ｎ₃（アジド）。
これらのうち、カルボニル基が−ＮＨ−に結合する場合には特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｘが好ましいことがある。

一実施形態では、Ｌ¹は存在し、そしてＧ¹は−ＮＨ₂、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＳＨである。

一実施形態では、Ｌ¹が存在する場合、Ｇ¹は−ＮＨ₂又は−ＮＨＭｅである。いずれかの基がＬ¹アミノ酸配列のＮ末端であることができる。

一実施形態では、Ｌ¹は存在し、Ｇ¹は−ＮＨ₂であり、Ｌ¹は上で定義した−Ｘ₁−Ｘ₂−アミノ酸配列である。

一実施形態では、Ｌ¹は存在し、Ｇ¹はＣＯＯＨである。この基は、Ｌ¹アミノ酸配列のＣ末端であることができる。

一実施形態では、Ｌ¹は存在し、Ｇ¹はＯＨである。
一実施形態では、Ｌ¹は存在し、Ｇ¹はＳＨである。

基Ｇ¹は、一方の官能基から別方のものに変換可能であることができる。一実施形態では、Ｌ¹は存在し、Ｇ¹は−ＮＨ₂である。この基は、マレイミド基を含む別の基Ｇ¹に変換できる。例えば、基−ＮＨ₂を、上で示したマレイミドを含むＧ¹基の酸又は活性化酸（例えば、Ｎ−スクシンイミド形態）と反応させることができる。

したがって、基Ｇ¹は、リガンド単位との反応により適切な官能基に変換できる。

上述したように、一実施形態では、Ｌ¹は存在し、Ｇ¹は−ＮＨ₂、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＳＨである。さらなる実施形態では、これらの基は、化学的に保護された形態で与えられる。したがって、化学的に保護された形態は、官能基を備えるリンカーに対する前駆体である。

一実施形態では、Ｇ¹は、化学的に保護された形態の−ＮＨ₂である。この基は、カルバメート保護基で保護できる。カルバメート保護基は、以下のものよりなる群から選択できる：
Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺ。
好ましくは、Ｇ¹が−ＮＨ₂である場合、このものはＡｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ基で保護される。

一実施形態では、Ｇ¹が−ＮＨ₂の場合には、このものはＦｍｏｃ基で保護される。

一実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一である。

一実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一ではない。この実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基を除去しない条件下で除去可能であることが好ましい。

化学保護基を除去して、リガンド単位への結合を形成するための官能基を与えることができる。任意に、その後、この官能基を上記のような他の官能基に変換することができる。

一実施形態では、活性基はアミンである。このアミンは、好ましくはペプチドのＮ末端アミンであり、かつ、本発明の好ましいジペプチドのＮ末端アミンであることができる。

活性基を反応させて、リガンド単位への結合を形成させることを目的とする官能基を生じさせることができる。

他の実施形態では、リンカー単位は、活性基を有するリンカー単位に対する前駆体である。この実施形態では、リンカー単位は、保護基を介して保護される活性基を含む。保護基を除去して、活性基を有するリンカー単位を与えることができる。

活性基がアミンである場合、保護基は、グリーン及びウッツが記載するようなアミン保護基とすることができる。

保護基は、好ましくは、リンカー単位中の他の保護基（存在する場合）に対して直交する。

一実施形態では、保護基は、キャッピング基に対して直交する。したがって、活性基保護基は、キャッピング基を保持しながら除去可能である。他の実施形態では、保護基及びキャッピング基は、キャッピング基を除去するために使用したのと同じ条件下で除去可能である。

一実施形態では、リンカー単位は次のとおりである：
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、そして、波線は、場合に応じて、リンカー単位の残りの部分への結合点又はＧ¹への結合点を示す。好ましくは、波線はＧ^１への結合点を示す。

一実施形態では、リンカー単位は次のとおりである：
ここで、アスタリスク及び波線は上で定義したとおりである。

Ｌ¹及び細胞結合剤との間に結合を形成させる際に使用するのに適した他の官能基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。

リガンド単位
リガンド単位は、いかなる種類のものであることができ、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環状ポリペプチドであることができる。これらのリガンド単位は、抗体、又は少なくとも一つの標的分子結合部位、リンホカイン、ホルモン、成長因子又は標的に特異的に結合することができる任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含有する抗体のフラグメントを含むことができる。また、リガンドを「結合剤」又は「標的化剤」ともいう。

用語「特異的に結合する」及び「特異的結合」とは、所定の分子（例えば、抗原）に対する抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの結合をいう。典型的には、抗体又は他の分子は、少なくとも約１×１０⁷Ｍ^-1の親和性で結合し、かつ、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で所定の分子に結合する。

リガンド単位の例としては、ＷＯ２００７／０８５９３０（本明細書に含める）で使用するために記載された薬剤が挙げられる。

いくつかの実施形態では、リガンド単位は、細胞上の細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド剤であることができる。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、環状ポリペプチドであることができる。また、細胞結合剤は、抗体又は抗体の抗原結合断片であることもできる。したがって、一実施形態では、本発明は、抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）を提供する。

一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；完全ヒト抗体；又は一本鎖抗体である。一実施形態では、抗体は、生物学的活性を有するこれらの抗体の一つの断片である。そのような断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂及びＦｖ断片が挙げられる。

抗体は二重特異性抗体、ドメイン抗体（ＤＡＢ）又は一本鎖抗体とすることができる。

一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。

本発明で使用するための抗体としては、ＷＯ２００５／０８２０２３（本明細書に含める）に記載された抗体が挙げられる。特に好ましいのは、腫瘍関連抗原に対する抗体である。当技術分野で知られているこれらの抗原の例としては、ＷＯ２００５／０８２０２３示された腫瘍関連抗原が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、４１〜５５頁を参照されたい。

いくつかの実施形態では、結合体は、腫瘍細胞をそれらの細胞表面抗原を介して標的とするように設計される。抗原は、過剰発現又は異常な時間若しくは細胞型で発現される細胞表面抗原とすることができる。好ましくは、標的抗原は、増殖性細胞（好ましくは、腫瘍細胞）上でのみ発現する；しかしながら、これは実際にはほとんど見られない。その結果、標的抗原は、通常、増殖性組織と健康な組織との間の示差的発現に基づいて選択される。

抗体は、次のものを含む特異的腫瘍関連抗原を標的とするように作製された：
Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、糖タンパク質ＮＭＢ、ＣａｎＡｇ、Ｈｅｒ２（ＥｒｂＢ２／Ｎｅｕ）、ＣＤ５６（ＮＣＡＭ）、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３８、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、ＢＣＭＡ、Ｅ−セレクチン、ＥｐｈＢ２、メラノトランスフェリン、Ｍｕｃ１６及びＴＭＥＦＦ２。

リガンド単位は、リンカー単位に結合する。一実施形態では、リガンド単位は、存在する場合には、リンカー単位のＡに結合する。

一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、チオエーテル結合を介するものである。
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、ジスルフィド結合を介するものである。
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、アミド結合を介するものである。
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、エステル結合を介するものである。

一実施形態では、リガンド単位とリンカーとの間の結合は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基とリンカー単位のマレイミド基との間で形成される。

リガンド単位のシステイン残基は、結合を形成するためにリンカー単位の官能基との反応に利用可能とすることができる。他の実施形態では、例えばリガンド単位が抗体である場合には、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与することができる。これらの鎖間結合は、例えば、リンカー単位の官能基との反応前にＤＴＴで抗体を処理することによって遊離チオール基に変換できる。

いくつかの実施形態では、システイン残基は、抗体の重鎖又は軽鎖に導入される。抗体の重鎖又は軽鎖における置換によるシステイン挿入のための位置としては、米国特許出願公開第２００７−００９２９４０号及び国際特許公開ＷＯ２００８０７０５９３号（これらを本明細書に含める）に記載されているものが挙げられる。

治療方法
本発明の化合物は、治療方法に使用できる。また、提供されるのは、治療を必要とする被験体に、治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む治療方法である。「治療に有効な量」という用語とは、患者に利益を示すのに十分な量のことである。このような利益は少なくとも一つの症状の少なくとも改善であることができる。実際の投与量及び投与の割合と時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。

化合物は、治療される状態に応じて同時に又は連続的に、単独で又は他の治療と組み合わせて投与できる。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば薬物を含めた活性剤の投与、手術及び放射線治療）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に係る医薬組成物及び本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性成分、すなわち式Ｉの化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害してはならない。担体その他の材料の正確な性質は、経口又は注射、例えば、皮膚、皮下又は静脈内であることができる投与経路に依存する。

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体形態とすることができる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体担体を含む。生理食塩溶液、デキストロース又は他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含むことができる。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。

静脈内、皮膚若しくは皮下注射又は罹患部位での注射について、活性成分は、発熱物質を含まず、かつ、適切なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクル用いて適切な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を含むことができる。

化合物及び結合体を使用して、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療することができる。用語「増殖性疾患」とは、試験管内か生体内かを問わず、腫瘍性成長又は過形成などの望ましくない過剰又は異常細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関係する。

増殖性症状の例としては、新生物及び腫瘍（例えば、組織球、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば肺癌、細胞肺癌、肺小細胞癌、胃腸癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば結合組織）及びアテローム性動脈硬化症（これらに限定されない）を含めて、良性前がん状態及び悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。関心のある他の癌としては、血液学的なもの；白血病及びリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫などの悪性腫瘍及びＤＬＢＣＬ、辺縁帯、外套帯、濾胞、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病などのサブタイプ並びにＢ又はＴ細胞由来の他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。

自己免疫疾患の例としては次のものが挙げられる：関節リウマチ、自己免疫性脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼症、ブドウ膜網膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌障害、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象、食道運動障害、強指症、及び毛細血管拡張）、男性及び女性の自己免疫性不妊、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心切開術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、トリ愛好者肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、Ｓａｍｐｔｅｒ症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、胎児赤芽球症、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異虹彩色性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性腺機能不全。

いくつかの実施形態では、自己免疫性疾患は、Ｂリンパ球の疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ及び１型糖尿病）、Ｔｈ１−リンパ球の疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核又は移植片対宿主病）、又はＴｈ２−リンパ球の疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症若しくは慢性移植片対宿主病）である。一般的には、樹状細胞が関与する疾患は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を伴う。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｔ細胞仲介免疫疾患である。

いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。

他の形態を含む
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、陰イオン性（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ^-）、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に対する言及には、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ⁺ＨＲ¹Ｒ²）、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に対する言及には、陰イオン形態（−Ｏ^-）、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。

塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し及び／又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で議論されている。

化合物が陰イオン性である又は陰イオン性であることができる官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ^-であることができる）、適切な陽イオンで塩が形成され得る。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ⁺及びＫ⁺などのアルカリ金属イオン、Ｃａ²⁺及びＭｇ²⁺などのアルカリ土類陽イオン、及びＡｌ⁺³などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ₄ ⁺）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ₃Ｒ⁺、ＮＨ₂Ｒ₂ ⁺、ＮＨＲ₃ ⁺、ＮＲ₄ ⁺）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ₃）₄ ⁺である。

化合物が陽イオン性である又は陽イオン性であることのできる官能基を有する場合（例えば−ＮＨ₂は−ＮＨ₃ ⁺であることができる）、適切な陰イオンで塩を形成させることができる。好適な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。

好適な有機アニオンの例としては、限定以下の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適な高分子有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。

溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は処理することが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。

カルビノールアミン
本発明は、溶媒が水又はアルコール（Ｒ^AＯＨ、ここでＲ^Aは、Ｃ_1〜4アルキルである）である場合に、以下に示されるＰＢＤ部分のイミン結合にわたって溶媒が付加する化合物を含む。
これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される条件のみならず、その部分自体の性質にも依存する。

これらの特定の化合物は、例えば凍結乾燥によって固体状態で単離できる。

異性体
所定の化合物は、１種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型；Ｅ−及びＺ型；ｃ、ｔ及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ型及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；軸及び赤道型；舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型；並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」（又は「異性体型」）と呼ぶ。

互変異性型について以下で説明される場合を除き、ここで使用するときに用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造異性体（すなわち、単に空間的な原子の位置ではなく原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ₃に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基ＣＨ₂ＯＨに対する言及であると解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及であると解釈すべきではない。しかし、構造の種類に対する言及は、その種類内に入る構造的異性体を含むことができる（例えば、Ｃ_1〜7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。

上記の除外は、例えば、次の互変異性体対と同様に、互変異性形態、例えばケト、エノール及びエノラート型には関連しない：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／アシ−ニトロ。
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、一つ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）及び³Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態であることができ；Ｃは¹²Ｃ、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃを含めた任意の同位体形態であることができ；Ｏは¹⁶Ｏ及び¹⁸Ｏを含めた任意の同位体形態などであることができる。

特に明記しない限り、特定の化合物への言及には、（全体的又は部分的に）そのラセミ体及び他の混合物を含めて、そのようなすべての異性体が含まれる。このような異性体形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で知られており、又はここで教示した方法若しくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。

一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、次の文献で広く議論されている。この議論を引用により本明細書に含める：
（ａ）ＷＯ００／１２５０８（第１４〜３０頁）；
（ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（第３〜１０頁）；
（ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（第２８〜２９頁）；及び
（ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（第３０〜３９頁）。

合成経路
本発明の化合物（Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する）は、次式２の化合物から合成できる：
ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｒ¹²、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式Ｉの化合物について定義した通りであり、Ｐｒｏｔ^Nは、合成のための窒素保護基であり、そしてＰｒｏｔ^Oは、合成のための保護酸素基又は標準的な方法によってイミン結合を脱保護することによるオキソ基である。

生成された化合物は、使用する溶媒に応じて、そのカルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテルの形態にあることができる。例えば、Ｐｒｏｔ^NがＡｌｌｏｃであり、かつ、Ｐｒｏｔ^Oが合成用の酸素保護基である場合には、パラジウムを用いて脱保護を実施してＮ１０保護基を除去し、その後合成用の酸素保護基を除去する。Ｐｒｏｔ^NがＴｒｏｃであり、かつ、Ｐｒｏｔ^Oが合成用の酸素保護基である場合には、Ｃｄ／ Ｐｂ対を用いて脱保護を実施して式（Ｉ）の化合物を得る。ＰｒｏＴ^NがＳＥＭ又は類似の基であり、かつ、Ｐｒｏｔ^Oがオキソ基である場合には、オキソ基は還元よって除去でき、これにより、保護されたカルビノールアミン中間体が生じ、続いてこのものを処理してＳＥＭ保護基を除去し、その後水を除去することができる。式２の化合物の還元は、例えば、リチウムテトラボロヒドリドによって達成できると共に、ＳＥＭ保護基を除去するための好適な手段は、シリカゲルによる処理である。

式２の化合物は、次式３ａの化合物：
（ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物について定義した通りである。）から、有機ホウ素誘導体などのＲ¹²を含む有機金属誘導体をカップリングさせることによって合成できる。この有機ホウ素誘導体は、ボロネート又はボロン酸とすることができる。

式２の化合物は、次式３ｂの化合物：
（ここで、Ｒ¹²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物について定義した通りである。）から、有機ホウ素誘導体などのＲ^２を含む有機金属誘導体をカップリングさせることによって合成できる。この有機ホウ素誘導体は、ボロネート又はボロン酸とすることができる。

式３ａ及び３ｂの化合物は、次式４の化合物：
（ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物について定義した通りである。）から、Ｒ²又はＲ¹²を含む有機ホウ素誘導体などの有機金属誘導体の約単一当量（例えば、０．９又は１〜１．１又は１．２）をカップリングさせることにより合成できる。

上記カップリングは、通常、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ₃）₂、ＰｄＣｌ₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃の存在下で実施される。カップリングは、標準的な条件下で実施することや、マイクロ波条件下で実施することもできる。

２回のカップリング工程は、通常、連続的に実施される。これらの工程は、これら２回の工程間に精製しながら又は精製することなく実施できる。精製が実施されない場合には、２回の工程は、同じ反応容器中で実施できる。精製は、通常、第二のカップリング工程の後に必要となる。望ましくない副生成物からの化合物の精製は、カラムクロマトグラフィー又はイオン交換分離によって実施できる。

Ｐｒｏｔ^Oがオキソ基であり、かつ、Ｐｒｏｔ^NがＳＥＭである式４の化合物の合成は、参照によりに含められるＷＯ００／１２５０８号に詳細に記載されている。特に、上記の化合物を中間体Ｐと示している第２４頁のスキーム７を参照されたい。この合成方法は、ＷＯ２００４／０４３９６３に記載されている。

Ｐｒｏｔ^Oが合成のための保護酸素基である式４の化合物の合成は、ＷＯ２００５／０８５２５１に記載されており、その合成を引用によりここに含めるものとする。

Ｒ¹⁰及びＲ^10’がＨであり、かつ、Ｒ¹¹とＲ^11’がＳＯ_zＭである式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する。）から、適切な重亜硫酸塩又はスルフィン酸塩の添加、その後の適切な精製工程によって合成できる。さらなる方法は、本明細書中に参照として援用されるＧＢ２０５３８９４に記載されている。

合成のための窒素保護基
合成のための窒素保護基は当該技術分野でよく知られている。本発明において、特に関心のある保護基は、カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基である。

カルバメート窒素保護基は、次の構造を有する：
ここで、Ｒ^’10は、上で定義したＲである。多数の好適な基が、グリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の５０３〜５４９頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。

特に好ましい保護基としては、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。

可能な他の基は、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）及び２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルである。

パラジウム触媒を用いて除去することができる保護基、例えばＡｌｌｏｃは、好ましくない。

ヘミアミナール窒素保護基は、次の構造を有する：
式中：Ｒ^’10は、上で定義したＲである。アミド保護基として多数の好適な基がグリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の６３３〜６４７頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。ここで開示された基を本発明の化合物に適用することができる。このような基としては、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロ又はメトキシ置換ＢＯＭ、−Ｃｌ₃ＣＣＨ₂ＯＣＨ₂−が挙げられるが、これらに限定されない。

合成のための保護酸素基
合成のための保護酸素基は当該技術分野でよく知られている。多数の好適な酸素保護基がグリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の第２３〜２００頁に記載されている。

特に関心のある部類としては、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセテート、ベンゾエート、カーボネート及びスルホネートが挙げられる。

好ましい酸素保護基としては、アセテート、ＴＢＳ及びＴＨＰが挙げられる。

薬剤結合体の合成
結合体は先に記載したように調製できる。マレイミジル基（Ａ）、ペプチド基（Ｌ¹）と自壊性基（Ｌ²）を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６２１４３４５号に記載のように調製できる。マレイミジル基（Ａ）及びペプチド基（Ｌ¹）を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０１１７５３１号に記載されるように調製できる。他のリンカーは、ここで引用した参考文献に従って又は当業者に知られているように調製できる。

リンカー・薬剤化合物は、当技術分野に公知の方法に従って調製できる。リンカー単位の活性基への（ＰＤＢ二量体薬物単位の）アミン系Ｘ置換基の結合は、米国特許第６２１４３４５号及び同７４９８２９８号並びにＷＯ２００９−０１１７５３１号に一般的に記載された方法に従って又はさもなければに当業者に知られている方法に従って実施できる。

抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ外，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８−７８４に記載されるようにリンカー・薬剤化合物に結合できる。簡単にいうと、ｐＨ７．４の５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中の抗体（４〜５ ｍｇ／ｍＬ）を、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）により還元させる。鎖間ジスルフィドを減少させる反応の進行を、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）との反応によって監視し、そしてチオール／ｍＡｂの所望のレベルが達成されるまで進行させる。次いで、還元された抗体を０℃に冷却し、そして抗体のチオール当たり１．５当量のマレイミド薬剤・リンカーでアルキル化する。１時間後、反応を５当量のＮ−アセチルシステインの添加によりクエンチする。クエンチされた薬剤リンカーを、ＰＤ−１０カラムによるゲル濾過によって除去する。続いて、ＡＤＣを０．２２μｍのシリンジフィルターを通して滅菌濾過する。タンパク質濃度を、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して抗体の凝集の程度を決定することができ、また、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、ＮＡＣ−クエンチ薬剤・リンカーの残留レベルを決定するができる。

システイン残基が導入された抗体は、国際特許公開ＷＯ２００８０７０５９３号（本明細書に含める）に記載されるように又は次のようにリンカー・薬剤化合物に結合できる。重鎖に導入されたシステイン残基を有する抗体を、１０当量のＴＣＥＰ及び１ｍＭのＥＤＴＡを添加し、そしてｐＨを１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ９．０）で７．４に調整することによって完全に還元する。３７℃で１時間のインキュベーション後、反応物を２２℃に冷却し、そしてデヒドロアスコルビン酸の３０当量を添加して天然のジスルフィドを選択的に再酸化させると同時に、導入されたシステインを還元状態に保持する。ｐＨを１ＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ３．７）で６．５に調整し、そして反応を２２℃で１時間にわたり進行させる。続いて、溶液のｐＨを、１ＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）の添加により７．４に再度上昇させる。ＤＭＳＯ中におけるＰＢＤ薬剤リンカーの３．５当量を、反応物に添加する前にプロピレングリコールで希釈するために好適な容器中に置く。ＰＢＤ薬剤リンカーの溶解性を維持するために、抗体自体をまず３３％の最終濃度にまでプロピレングリコールで希釈する（例えば、抗体溶液が６０ｍＬの反応容量中にある場合には、３０ｍＬのプロピレングリコールを加えた）。この同じ容量のプロピレングリコール（この例では、３０ｍＬ）を希釈剤としてＰＢＤ薬剤リンカーに添加する。混合後、プロピレングリコールへのＰＢＤ薬剤リンカーの溶液を抗体溶液に添加して結合を達成させる；プロピレングリコールの最終濃度は５０％である。反応を３０分間進行させ、その後Ｎ−アセチルシステインの５当量の添加により停止させる。ＡＤＣを３０ｋＤの膜による限外濾過で精製する（反応で使用されるプロピレングリコールの濃度は、任意の特定のＰＢＤについては低減できることに留意されたい。その唯一の目的は、水性媒体への薬剤リンカーの溶解性を維持することだからである。）。

ハロアセトアミド系リンカー・薬剤化合物について、結合は、一般に次のように実施できる。還元及び再酸化抗体（重鎖にシステインを導入した）の１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）への溶液に、５０ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭのＤＴＰＡをグリコールプロピレンの０．５容量に添加する。アセトアミド系リンカー・薬剤化合物のジメチルアセトアミドへの１０ｍＭ溶液を、結合の直前に調製する。抗体溶液に添加したのと等量のプロピレングリコールを６倍モル過剰のリンカー・薬剤化合物に添加する。希釈リンカー・薬剤溶液を抗体溶液に添加し、ｐＨを１ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ９）を使用して８〜８．５に調整する。結合反応を３７℃で４５分間にわたり進行させる。結合を、還元及び変性逆相ＰＬＲＰ−Ｓクロマトグラフィーによって確認する。過剰のリンカー・薬剤化合物をＱｕａｄｒａｓｉｌ ＭＰ樹脂により除去し、そして緩衝液を１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ及び５％プロピレングリコールにＰＤ−１０脱塩カラムを用いて交換する。

薬剤リンカーについての例示合成スキーム
次のスキームは、薬剤リンカーの合成経路を例示するものである。特定の置換基を有するＰＢＤ二量体が示されており、しかも二量体は結合しているが、これらは本発明の範囲内で変更可能である。

スキームＡ

グルクロニドリンカー中間体Ｓ１（参照：Ｊｅｆｆｒｅｙ外，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１７，８３１−８４０）を、ジクロロメタン中のジホスゲンで−７８℃で処理してグルクロニドクロロホルメートを得ることができ、次いで、これを、滴下添加によりＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したＰＢＤ二量Ｓ２と反応させる。２時間かけて０℃まで反応物を温め、その後抽出して化合物Ｓ３を得る。ＭｅＯＨとテトラヒドロフランと水との均一溶媒混合物（０℃に冷却）へのＳ３の溶液を水酸化リチウム一水和物で４時間にわたり処理し、その後氷酢酸と反応させて化合物Ｓ４を得る。マレイミドカプロイルＮＨＳエステルをＳ４のＤＭＦ溶液に添加し、その後ジイソプロピルプロピルエチルアミンを添加し、そして２時間窒素下室温で撹拌して所望の薬剤リンカーＳ５を得る。

スキームＢ
マレイミドカプロイルＮ−ヒドロキシスクシンイミド及びＨ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨを反応させることによって合成できるマレイミドリンカーＳ６は、無水ジクロロメタン中のＥＥＤＱの存在下で、例示化合物Ｓ２に結合できる。

スキームＣ
リンカーＳ８は、５％メタノール／ジクロロメタン中ＥＥＤＱの存在下で、例示化合物Ｓ２に結合できる。Ｓ９の脱保護は、無水ジクロロメタン中においてＰｈ₃Ｐ、ピロリジン及びテトラキスパラジウムを用いて実施できる。Ｓ１０は、ＤＭＦ中ＤＩＰＥＡの存在下で、マレイミドカプロイル−ＮＨＳエステルを添加することにより所望の生成物に転化できる。

追加の優先
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｒ^10’、Ｒ^11’及びＹ’は、好ましくは、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＹと同一である。

二量体結合
Ｙ及びＹ’は、好ましくはＯである。

Ｒ”は好ましくは置換基を有しないＣ_3〜7アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ”は、Ｃ₃、Ｃ₅、又はＣ₇アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”はＣ₃又はＣ₅アルキレンである。

Ｒ ⁶ 〜Ｒ ⁹
Ｒ⁹は、好ましくはＨである。

Ｒ⁶は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ₂、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくは、Ｈ又はハロであり、最も好ましくはＨである。

Ｒ⁷は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから選択され、より好ましくは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択され、ここで、Ｒは、好ましくは、置換されていてよいＣ_1〜7アルキル、Ｃ_3〜10ヘテロシクリル及びＣ_5〜10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくは、置換されていても置換されていなくてもよいＣ_1〜4アルキル基であることができる。関心のある置換基は、Ｃ_5〜6アリール基（例えばフェニル）である。７位での特に好ましい置換基はＯＭｅ及びＯＣＨ₂Ｐｈである。特に関心のある他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、−ＮＭｅ₂）；−（ＯＣ₂Ｈ₄）_qＯＭｅ（ここで、ｑは０〜２である。）；モルホリノ、ピペリジニル及びＮ−メチル−ピペラジニルを含めた窒素含有Ｃ₆ヘテロシクリルである。

これらの優先は、それぞれ、Ｒ^9’、Ｒ^6’及びＲ^7’に適用される。

Ｒ ²
Ｒ²におけるＡは、フェニル基又はＣ_5〜7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであることができる。いくつかの実施形態では、Ａは好ましくはフェニルである。他の実施形態では、Ａは、好ましくチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルである。

Ｘは次のものから選択される基である：ＮＨＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＨ₂、
及び

いくつかの実施形態では、Ｘは、好ましくは、ＮＨＮＨ₂及びＣＯＮＨＮＨ₂から選択できる。他の実施形態では、Ｘは、好ましくは次のものから選択できる：
及び

Ｑ²−Ｘは、Ｃ_5〜7アリール基の利用可能な環原子のいずれかであることができるが、好ましくは化合物の残部への結合には隣接していない環原子上にあることができる。すなわち、好ましくは、このものは、化合物の残部への結合に対してβ又はγである。したがって、Ｃ_5〜7アリール基（Ａ）がフェニルの場合には、置換基（Ｑ²−Ｘ）は、好ましくはメタ又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。

いくつかの実施形態では、Ｑ¹は単結合である。これらの実施形態では、Ｑ²は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｑ²は単結合である。他の実施形態では、Ｑ²は−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−である。これらの実施形態では、Ｚは、Ｏ又はＳであることができ、ｎは１であることができ又はｎは２であることができる。これらの実施形態の他の形態では、Ｚは単結合であることができ、ｎは１であることができる。

他の実施形態では、Ｑ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

いくつかの実施形態では、Ｒ²は−Ａ−ＣＨ₂−Ｘ及び−Ａ−Ｘであることができる。これらの実施形態では、Ｘは、
及び
であることができる。特に好ましい実施形態では、Ｘは、
であることができる。

Ｒ ¹²
Ｒ¹²はＣ_5〜7アリール基であることができる。Ｃ_5〜7アリール基はフェニル基又はＣ_5〜7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ¹²は、好ましくはフェニルである。他の実施形態では、Ｒ¹²は、好ましくチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルである。

Ｒ¹²はＣ８〜１０アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であることができる。キノリニル又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位置を介してＰＢＤコアに結合できる。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであることができる。これらのうち、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであることができる。これらのなかでは、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましい場合がある。

Ｒ¹²は任意の数の置換基を保持できる。このものは、好ましくは１〜３個の置換基を保持し、１〜２個がより好ましく、単独で置換された基が最も好ましい。置換基は任意の位置であることができる。

Ｒ¹²がＣ_5〜7アリール基である場合には、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残部への結合に隣接していない環原子上にある、すなわち、このものは、好ましくは、化合物の残部への結合に対してβ又はγである。したがって、Ｃ_5〜7アリール基がフェニルの場合には、その置換基は、好ましくはメタ又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。

Ｒ¹²がＣ_8〜10のアリール基、例えばキノリニル又はイソキノリニルである場合には、このものは、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を保持できる。いくつかの実施形態では、このものは、１個、２個又は３個の置換基を保持し、これらのものは、近位及び遠位の環又は両方（１個以上の置換基の場合）にあることができる。

Ｒ ¹² 置換基
Ｒ¹²上の置換基がハロの場合には、このものは、好ましくはＦ又はＣｌ、より好ましくはＣｌである。

Ｒ¹²上の置換基がエーテルである場合には、このものは、いくつかの実施形態ではアルコキシ基、例えば、Ｃ_1〜7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）であることができ又はこのものは、いくつかの実施形態ではＣ_5〜7アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であることができる。アルコキシ基は、例えばアミノ基（例えばジメチルアミノ）によってそれ自体さらに置換されていてもよい。

Ｒ¹²上の置換基がＣ_1〜7アルキルである場合には、これは、好ましくはＣ_1〜4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）であることができる。

Ｒ¹²上の置換基がＣ_3〜7ヘテロシクリルである場合には、これは、いくつかの実施形態ではＣ₆窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであることができる。これらの基は、窒素原子を介して、ＰＢＤ部分の残部にできる。これらの基は、例えばＣ_1〜4アルキル基によってさらに置換されていてもよい。Ｃ₆窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合には、該さらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあることができる。

Ｒ¹²上の置換基がビスオキシＣ_1〜3アルキレンである場合には、これは、好ましくは、ビスオキシメチレン又はビスオキシエチレンである。

Ｒ¹²ために特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチル ピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルが挙げられる。Ｒ¹²についての特に好ましい別の置換基はジメチルアミノプロピルである。

Ｒ ¹² 基
特に好ましい置換Ｒ¹²基としては、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ビスオキシメチレンフェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能な置換基Ｒ¹²は、４−ニトロフェニルである。

Ｍ及びｚ
Ｍ及びＭ’は、一価の薬学的に許容できる陽イオンであり、好ましくはＮａ⁺であることが好ましい。

ｚは、好ましくは３である。

本発明の特に好ましい化合物は、次式Ｉａのものである：
ここで、
ｎは１又は３であり；
Ｒ^1aはメチル又はフェニルであり；
Ｒ^12aは次のものから選択される：
（ａ）
及び
（ｂ）
。
第３の態様
第１の態様について上記した優先は適宜この態様の化合物にも適用できる。

Ｒ¹⁰がカルバメート窒素保護基である場合には、これは、好ましくはＴｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃであることができ、より好ましくはＴｒｏｃであることができる。

Ｒ¹¹がＯ−Ｐｒｏｔ^O（ここで、Ｐｒｏｔ^Oは酸素保護基である）である場合には、Ｐｒｏｔ^Oは、好ましくはＴＢＳ又はＴＨＰであることができ、より好ましくはＴＢＳであることができる。

Ｒ¹⁰がヘミアミナール窒素保護基である場合には、これは、好ましくはＭＯＭ、ＢＯＭ又はＳＥＭであることができ、より好ましくはＳＥＭであることができる。

式Ｉの化合物についての優先は、適宜、本発明の第６の態様におけるＤにも適用される。

一般的実験方法
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（ベーリング・スタンリー社）で測定し、濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与える。融点はデジタル融点装置（電熱）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー・スペクトラム１００ＦＴ ＩＲ分光計で記録した。¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカーアバンスＮＭＲ分光計をそれぞれ４００及び１００ＭＨｚで用いて３００Ｋで得た。化学シフトをＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対して報告し、そしてシグナルを、Ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）又はｍ（多重項）として示し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ２６９５ ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ装置を用いて収集した。使用したＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱパラメーターは、毛細管（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；エクストラクター（Ｖ）、３．０；源温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）２５０であった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＴＯＦグローバルによりポジティブＷモードで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ₂₅₄）上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ社）及び固体担持試薬（アルゴノート社）を除き、他の全ての化学物質及び溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。無水溶媒を、適切な乾燥剤の存在下に乾燥窒素雰囲気下で蒸留することによって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤを通して保存した。石油エーテルとは、４０〜６０℃で沸騰する留分をいう。

化合物１を、ＷＯ２０１０／０４３８８０号（化合物１７）に記載されたとおりに合成した。この文献を引用によりここに含める。

一般的なＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％、続いて３分以内に５％Ｂから９５％Ｂ。この組成を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．３分で５％Ｂに戻した。総勾配実行時間は５分に相当する。流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。

例１
（ａ）ベンジル４−（４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）
（Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）プロピルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１−ＷＯ２０１０／０４３８８０号における化合物１７）（０．０９３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ベンジル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２）（０．０４７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．３当量）及び炭酸ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン雰囲気下でエタノール（１．５ｍＬ）、トルエン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に懸濁した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．０２当量）をこの混合物に添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、そして有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。化合物３を黄色の固体として得た（０．０５４９ｇ、５２％）；Ｒｆ０．２１［５０％ＥｔＯＡｃ−５０％ヘキサン］；ＬＣ−ＭＳ（５分）３．９２分、ＥＳ⁺１２２１．３９。
（ｂ）上記の所望の化合物Ａは、上記のようにＣｂｚ保護基の除去及びＳＥＭジラクタムの還元によって、化合物３から合成できた。

例２：試験管内での細胞毒性の決定
Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病細胞を、５％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中において３７℃で１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを補充したＲＰＭ１１６４０培地中で保持し、そして３７℃で９６時間にわたり暗所で特定の用量の薬物と共にインキュベートした。インキュベーション（５分間、３００ｇ）を遠心分離により終了させ、そして細胞を薬物を含まない培地で１回洗浄した。適切な薬剤処理後に、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート（ウェル当たり１０⁴個の細胞、サンプル当たり８ウェル）に移した。次いで、プレートを５％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中において３７℃で暗所に保存した。このアッセイは、黄色の水溶性テトラゾリウム塩である３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、シグマアルドリッチ社）を、不溶性の紫色のホルマザン沈殿物に還元させる生存細胞の能力に基づくものである。４日にわたるインキュベーション後（対照細胞数を約１０倍増加させるため）、２０μＬのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝生理食塩水中５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、そしてプレートをさらに５時間インキュベートした。次いで、プレートを３００ｇで５分間遠心分離し、そして培地の大部分をウェル当たり１０〜２０μＬを残して細胞ペレットからピペットで移した。ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに添加し、そしてサンプルを完全な混合を確実にするために攪拌した。その後、光学密度をタイターテックマルチスキャンＥＬＩＳＡプレートリーダーにより５５０ｎｍの波長で読み取り、そして用量応答曲線を作成した。それぞれの曲線について、ＩＣ₅₀値を、最終光学密度を対照値の５０％に減少させるのに必要な用量として読み取った。

Claims (47)

1. 次式Ｉの化合物：
   式中：
   Ｒ²は、式ＩＩのものであり：
   ここで、ＡはＣ_5〜7アリール基であり、Ｘは、次のものよりなる群から選択され：ＮＨＮＨ₂、ＣＯＮＨＮＨ₂、
   そして、
   （ｉ）Ｑ¹は単結合であり、Ｑ²は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−から選択され、ここで、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３であるか；又は
   （ｉｉ）Ｑ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＱ²は単結合であるかのいずれかであり；
   Ｒ¹²は、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ_1〜7アルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ_1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ_5〜10アリール基であり；
   Ｒ⁶及びＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
   Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ_1〜12アルキル、Ｃ_3〜20ヘテロシクリル及びＣ_5〜20アリール基から選択され；
   Ｒ⁷は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ₃Ｓｎ及びハロから選択され；
   （ａ）Ｒ¹⁰はＨであり、そしてＲ¹¹はＯＨ、ＯＲ^A（ここでＲ^AはＣ_1〜4アルキルである）であるか；
   （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は
   （ｃ）Ｒ¹⁰はＨであり、Ｒ¹¹はＳＯ_zＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるかのいずれかであり；
   Ｒ”はＣ_3〜12アルキレン基であり、この鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって中断されていてよく；
   Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され;
   Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’は、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁹と同じ基から選択され、Ｒ^10’及びＲ^11’は、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹と同じであり、ここで、Ｒ¹¹及びＲ^11’がＳＯ_zＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。
2. Ｒ⁷がＨ、ＯＨ及びＯＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ⁷がＣ_1〜4アルキルオキシ基である、請求項２に記載の化合物。
4. ＹがＯである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ”がＣ_3〜7アルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ⁹がＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ⁶がＨ及びハロから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. Ａがフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. Ｘが
   及び
   から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. ＸがＮＨＮＨ₂及びＣＯＮＨＮＨ₂から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
11. Ｑ¹が単結合である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
12. Ｑ²が単結合である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｑ²が−Ｚ−（ＣＨ₂）_n−であり、ＺがＯ又はＳであり、ｎが１又は２である、請求項１１に記載の化合物。
14. Ｑ¹が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
15. Ｒ²が−Ａ−Ｘである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
16. Ｘが
    である、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ¹²がＣ_5〜7アリール基である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
18. Ｒ¹²がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ¹²がＣ_8〜10アリール基である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
20. Ｒ¹²が１〜３個の置換基を保持する、請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
21. 前記置換基がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルから選択される、請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物。
22. Ｒ¹⁰とＲ¹¹とが窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
23. Ｒ^6’、Ｒ^7’、Ｒ^9’、Ｒ^10’、Ｒ^11’及びＹ’が、それぞれＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＹと同一である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
24. 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
25. 増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
26. 次式ＩＩの化合物：
    式中：
    Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ¹²、Ｒ^6’、Ｒ^7’及びＲ^9’は、請求項１〜３１のいずれかにおいて式Ｉの化合物について定義したとおりであり；
    そして
    （ａ）Ｒ¹⁰は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ¹¹はＯ−Ｐｒｏｔ^Oである（Ｐｒｏｔ^Oは酸素保護基である）か；又は
    （ｂ）Ｒ¹⁰はヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ¹¹はオキソ基であるかのいずれかであり；
    そしてＲ^10’及びＲ^11’はＲ¹⁰及びＲ¹¹と同じである。
27. Ｒ¹⁰がＴｒｏｃである、請求項２６に記載の化合物。
28. Ｒ¹¹がＯＴＢＳである、請求項２６又は２７に記載の化合物。
29. Ｒ¹¹がオキソであり、Ｒ¹⁰がＳＥＭである、請求項２６に記載の化合物。
30. 次式ＩＩＩを有する結合体：
    Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）_p （Ｉ）
    式中：Ｌはリガンド単位であり、
    ＬＵはリンカー単位であり、
    ｐは１〜２０であり、そして
    Ｄは、請求項１〜３３のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であり、ここで、ＬＵは、Ｒ²のＸ置換基を介してＤに結合する。
31. 前記リンカー単位（ＬＵ）が次式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを有する請求項３０に記載の結合体：
    −Ａ¹ _a−Ｌ¹ _s−Ｌ² _y−（ＩＩＩａ）
    式中：
    −Ａ¹−は、ストレッチャー単位であり、
    ａは１又は２であり、
    −Ｌ¹−は、特異性単位であり、
    ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
    −Ｌ²−はスペーサー単位であり、
    ｙは０、１又は２であり、そして
    ｐは１〜２０であり；又は
    式中：
    −Ａ¹−は、ストレッチャー単位（Ｌ²）に結合したストレッチャー単位であり、
    ａは１又は２であり、
    −Ｌ¹−は 、ストレッチャー単位（Ｌ²）に結合した特異性単位であり、
    ｓは１〜１２の範囲の整数であり、
    −Ｌ²−はスペーサー単位であり、
    ｙは１又は２であり、そして
    ｐは１〜２０である。
32. 前記リンカー単位（ＬＵ）が式ＩＩＩａを有する、請求項３１に記載の結合体。
33. Ａ¹が次のものから選択される、請求項３２に記載の結合体：
    ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；
    ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；
    ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である；或いは
    ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。
34. Ａ¹が次のものである、請求項３２に記載の結合体：
    ここで、アスタリスクは、Ｌ¹への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。
35. ｎが５である、請求項３４に記載の結合体。
36. Ｌ¹がアミノ酸配列を含む、請求項３１〜３５のいずれかに記載の結合体。
37. Ｌ¹がジペプチドである、請求項３６に記載の結合体。
38. Ｌ¹がバリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンよりなる群から選択される、請求項３７に記載の結合体。
39. ｙが０である、請求項３１〜３８のいずれかに記載の結合体。
40. ｙが１又は２である、請求項３１〜３９のいずれかに記載の結合体。
41. Ｌ²が次のものである、請求項４０に記載の結合体：
    ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線はＬ¹への結合点を示し、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。
42. Ｌ²が次のものである、請求項４１に記載の結合体。
    
43. 請求項３０〜４２のいずれかに記載の結合体の、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における使用。
44. 請求項３０〜４２のいずれかに記載の結合体の、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための使用。
45. 請求項３０〜４２のいずれかに記載の結合体の有効量を投与することを含む、増殖性疾患又は自己免疫疾患を有する哺乳動物の治療方法。
46. 次式Ｖの薬剤リンカー：
    ＬＵ−Ｄ（Ｖ）
    又はその薬学的に受容できる塩又は溶媒和物（式中、ＬＵはリンカー単位であり、Ｄは請求項１〜２３のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であるが、ただしＸは、ＮＨＮＨ、ＣＯＮＨＮＨ、
    及び
    から選択される。）。
47. 次式の請求項４６に記載の薬剤リンカー：
    （ａ）
    ここで、Ｇ¹はリガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ｌ²は共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に自壊性基を形成する；或いは
    （ｂ） Ｇ¹−Ｌ¹−Ｌ²−Ｄ
    ここで、Ｇ¹はリガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位であり、Ｌ¹は特異性単位であり、Ｌ²は共有結合又は自壊性基であり、
    Ｌ¹及びＬ²は請求項３１〜４２のいずれかで定義されたとおりである。