JP2014512390A

JP2014512390A - 神経精神障害の処置のための化合物

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Publication number: JP2014512390A
Application number: JP2014506582A
Authority: JP
Inventors: ジョーンエム．ファロン; マシューハイル; ジェイムズエフ．シゲティ; ジェイムズジェイ．ファロン
Original assignee: キュアマークリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2014-05-22
Anticipated expiration: 2032-04-20
Also published as: AU2017203919B2; US10279016B2; US8980252B2; AU2012245287A1; US10940187B2; BR112013027034A2; MX2013012130A; EP2701733A4; US20150147308A1; MX362974B; HK1250640A1; DK2701733T3; CN103619348A; GB2503852A; GB201318761D0; US9492515B2; BR112013027034A8; CN106310242B; JP5976100B2; DK3305317T3

Abstract

本明細書において記述されるのは、消化酵素を含む、かつ神経精神障害の1つまたは複数の症状を軽減するために製剤化される組成物である。同様に本明細書において記述されるのは、神経精神障害の症状を緩和するために消化酵素およびその誘導体を用いて、神経精神障害を有する個体を処置するための方法である。本方法は、神経精神障害の1つまたは複数の症状を軽減するのに有効な量で、天然の、もしくは組換えにより得られた消化酵素またはその誘導体の有効量を、個体に投与する段階を含む。

Description

相互参照
本出願は、2011年4月21日付で出願された米国仮特許出願第61/477,988号の恩典を主張し、この出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の背景
神経精神障害は、全ての病気のなかで最も衰弱性、社会的孤立性かつ経済的消耗性の障害である。意図的または制御可能な行動と間違われることが多い神経精神障害の症候は、この病気を誤診させ、従って処置困難にさせる。神経精神障害の最も多い処置には、重篤かつ深刻な副作用がある。これらの副作用によって患者が処置を継続できなくなることが多く、再発の原因になることが多い。

精神病性障害は、全ての神経精神障害のうち制御することが最も難しいものに相当する。これらの障害の症状提示が変わらないことは、これらの症状を緩和するために用いられる薬物によって示される副作用とともに、これらの処置を困難にする。

1950年代における抗精神病薬の導入は、精神薬理学の「黄金時代」の到来を告げるものであった。その開発は感染性疾患に対する抗生物質の発見と対比されている。クロルプロマジンおよびハロペリドールに代表される、従来型または「定型」抗精神病薬には、統合失調症の処置において折り紙付きの実績がある。しかしながら、以下に記述される「定型」抗精神病薬には、かなりの制限がある。それらは、初期段階にあるこの病気の精神病症状に対して最も効果的であるが、その副作用は厄介であって、服薬不履行の大きな一因となり、そのために再発および再入院につながる。

臨床医の間には「非定型」抗精神病薬が統合失調症において第一選択の処置である、または第一選択の処置になるべきであるという考え方が広まっている。しかしながら、非定型薬の臨床的利点の正確な性質および程度は、分かっていない。さらに、それらは、古くからある「定型」抗精神病薬の10倍多くの費用がかかりうる。有効性および安全性に関して種々の主張がなされてきたが、それらは不十分な証拠に基づいていることが多い。

この理由には、従来の臨床試験では、薬物乱用者である患者、暴力的である患者または非協力的である患者を含む統合失調症を有する多くの患者を除外してきたことがあり、そのような調査の結果を現実世界の患者に一般化することを困難にしている。外的妥当性が理由で、処置有効性調査では、より代表的なサンプリング技法を用いようとしている。しかしながら、有効性調査でさえ、代表的な提供者サンプルおよびケア・システム、または処置結果に影響を与える外部要因の役割を調べるのに十分な力を持つほど十分な規模のサンプルがあることはめったにない。

少なくとも等しい有効性でありながら、大幅に低減した副作用プロファイルによって、服薬順守を強化しかつ共存する総体的な症状を減少させると考えられる、神経精神障害を処置する新しいクラスの薬物が必要である。

本明細書において提供されるのは、神経精神障害の1つまたは複数の症状の予防または処置において有用である消化酵素の組成物である。本明細書において同様に提供されるのは、統合失調症の1つまたは複数の症状の予防または処置で用いるのに有用である消化酵素の組成物である。神経精神障害(例えば統合失調症)の処置は、1つまたは複数の症状の均衡状態(すなわち、それらが悪化しない)、および1つまたは複数の症状の(部分的または完全)軽減を包含する。1つの態様において、そのような障害の1つまたは複数の症状は、重症度または持続期間が約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約100%、軽減される。別の態様において、そのような障害の1つまたは複数の症状は、重症度または持続期間が約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍、またはそれ以上、軽減される。組成物は、1種類または複数の種類の消化酵素だけでなく、1種類または複数の種類の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝液、増量剤、結合剤、安定剤、界面活性剤、希釈剤、味覚マスキング剤なども含みうる。

本明細書において提供されるのは、神経精神障害の1つまたは複数の症状を緩和するために消化酵素およびその誘導体を用いるための方法である。本方法は、神経精神障害の1つまたは複数の症状を軽減するのに有効な量で、天然の、もしくは組換えにより得られた1種類もしくは複数の種類の消化酵素、またはその誘導体を、個体に投与する段階を含む。消化酵素は一般に、全てのプロテアーゼ、アミラーゼおよびリパーゼ、ならびに直接的または間接的に消化過程に影響を与える哺乳類において分泌される他のタンパク質を含む。

本発明の方法による緩和に潜在的に適した症状を呈する障害には、適応障害、中毒、アルツハイマー病、不安障害、双極性障害、認識障害、認知症、解離障害、摂食障害、衝動調節障害、気分障害、性的障害、睡眠障害、精神障害、例えば統合失調障害、身体表現性障害、薬物乱用障害および人格障害が含まれるが、これらに限定されることはない。1つの態様において、統合失調症様障害(例えば、統合失調症)は、本明細書において記述される方法によって処置される。

別の局面において、本開示は、膵臓酵素または消化酵素による処置に感受性の高い対象、具体的には神経精神疾患で苦しんでいる者を処置するのに有効な膵臓酵素または消化酵素のコアの量を含む、治療的有効量の酵素調製物を含んだ薬学的組成物に関する。

別の局面において、本開示は、膵臓酵素または消化酵素による処置に感受性の高い対象、具体的には統合失調症で苦しんでいる者を処置するのに有効な膵臓酵素または消化酵素のコアの量を含む、治療的有効量の酵素調製物を含んだ薬学的組成物に関する。

別の局面において、本開示は、膵臓酵素または消化酵素による処置に感受性の高い対象、具体的には精神病で苦しんでいる者を処置するのに有効な膵臓酵素または消化酵素のコアの量を含む、治療的有効量の酵素調製物を含んだ薬学的組成物に関する。

1つの局面において、本明細書において提供されるのは、神経精神障害の1つまたは複数の症状を示す個体を処置するための方法であって、個体に消化酵素の治療的有効量を投与する段階を含む該方法である。1つの態様において、神経精神障害は統合失調症様障害、または軽度の不安状態である。

別の態様において、神経精神障害の症状は、陽性症状、陰性症状、認知障害の症状、またはその組み合わせでありうる。陽性症状には、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話(例えば、頻繁な脱線もしくは支離滅裂)、運動障害、奇矯な行動、およびその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。陰性症状には、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、意欲消失、ならびにその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。認知障害の症状には、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、注意を払うことおよび/または集中することが困難、ならびにその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。

本明細書において記述される組成物において用いられる消化酵素には、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、およびその任意の組み合わせが含まれる。別の態様において、そのような組成物において用いられる消化酵素にはさらに、キモトリプシン、トリプシン、パンクレアチン、パパイン、およびその任意の組み合わせが含まれうる。消化酵素は、例えば、動物酵素、植物酵素、合成酵素、およびその任意の組み合わせのような供給源に由来しうる。1つの態様において、動物酵素は哺乳類に由来する。

消化酵素は、腸溶コーティング、脂質カプセル化、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびその任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、任意の適切な技術を用いて製造されうる。調製物は、例えば、丸剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、ミニカプセル、時間放出性カプセル、ミニタブ、スプリンクル、およびその任意の組み合わせのような、経口投与製剤でありうる。1つの態様において、消化酵素は薬学的組成物として提供される。1つの態様において、薬学的組成物はカプセル化スプリンクルの形態である。1つの態様において、カプセル化は脂質コーティングである。1つの態様において、脂質コーティングはダイズ脂質コーティングである。

本明細書において提供されるのは、個体に1種類または複数の種類の消化酵素を含む組成物の有効量を投与する段階を含む、個体において神経精神障害の症状を処置するために提示される方法である。1つの態様において、神経精神障害は統合失調症、統合失調症様障害、または軽度の不安状態である。

1つの態様において、消化酵素は、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。別の態様において、消化酵素はさらに、キモトリプシン、トリプシン、パンクレアチン、パパイン、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される。別の態様において、消化酵素は、動物酵素、植物酵素、合成酵素、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される供給源に由来する。1つの態様において、消化酵素は、膵臓消化酵素である。1つの態様において、動物酵素は哺乳類に由来する。1つの態様において、哺乳類はブタである。1つの態様において、消化酵素は、哺乳類の膵臓に由来する。1つの態様において、膵臓はブタ膵臓である。

1つの態様において、組成物中のプロテアーゼの総量は、約5,000〜約1,500,000 USP単位/用量の範囲である。別の態様において、組成物中のアミラーゼの総量は、約1,000〜約15,000,000 U.S.P.単位/用量の範囲である。別の態様において、組成物中のリパーゼの総量は、約1,500〜約282,000 U.S.P.単位/用量の範囲である。1つの態様において、薬学的組成物は、約23,000 U.S.P.単位/用量のリパーゼ、約144,000 U.S.P.単位/用量のアミラーゼおよび約140,000 U.S.P.単位/用量のプロテアーゼを含む。別の態様において、薬学的組成物は、23040 U.S.P.単位/用量のリパーゼ、約144,000 U.S.P.単位/用量のアミラーゼおよび約140,400 U.S.P.単位/用量のプロテアーゼを含有する。

本明細書において提供されるのは、個体に1種類または複数の種類の消化酵素を含む組成物を投与する段階を含み、神経精神障害の1つまたは複数の症状が部分的にまたは完全に軽減される、個体において神経精神障害の1つまたは複数の症状を予防または処置するための方法である。1つの局面において、神経精神障害は、例えば、統合失調症のような統合失調症様障害である。そのような方法で処置されうる統合失調症の症状には、陽性症状、陰性症状、認知障害、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。陽性症状には、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話(例えば、頻繁な脱線もしくは支離滅裂)、運動障害、奇矯な行動、およびその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。陰性症状には、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、意欲消失、ならびにその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。認知障害の症状には、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、注意を払うことおよび/または集中することが困難、ならびにその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。

参照による組み入れ
本明細書において言及される全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願があたかも具体的かつ個別的に参照により組み入れられることが示されているのと同様に、参照により本明細書に組み入れられる。

本開示の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において特に記載される。本開示の特徴および利点のさらに良好な理解は、本開示の原理が利用された、実例となる態様を示す下記の詳細な説明、および添付の図面に対する参照により得られよう。

試験物質。投与量の記述。酵素成分の記述。自発的オープンフィールドアッセイ法においてCM100により処置されたckrマウスが移動した距離。自発的オープンフィールドアッセイ法においてCM100により処置されたckrマウスの速度。 ckrマウスにおけるアリピプラゾールの用量依存反応。雄性B6マウスに対する自発的オープンフィールド試験の90分の記録中の移動総距離。平均±SEMとしてのデータプロット。スチューデントのt検定を用いた一対比較。α = 0.05。^＊, p<0.05; ^＊＊、p<0.01; ^＊＊＊、p<0.001; N.S., 有意差なし。雄性B6マウスに対する自発的オープンフィールド試験の90分の記録中の速度。平均±SEMとしてのデータプロット。スチューデントのt検定を用いた一対比較。α = 0.05。^＊, p<0.05; ^＊＊、p<0.01; ^＊＊＊、p<0.001; N.S., 有意差なし。

発明の詳細な説明
本明細書において提供されるのは、神経精神障害に関連する障害を処置する方法、および神経精神障害を有するまたは発現する可能性を診断する方法である。

抗精神病薬は2つの部類に分けられる: 「定型」抗精神病薬およびさらに新しい「非定型」抗精神病薬。定型抗精神病薬は、最近では、顔面けいれん、歩行困難、固有感覚の支障、こわばり、しつこい筋けいれん、震え、不穏状態、びくつきおよび特徴的ではない動作のような錐体外路症状の生成を含むその副作用プロファイルが理由で敬遠されている。

「定型」の部類に入る抗精神病薬の例は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、パーフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、チオチキセン、チオリダジンおよびトリフルオペラジンである。

非定型抗精神病薬の出現ならびにその有効性および安全性の増強の可能性により、この薬物クラスのリスク/便益プロファイルが変化した。最初の非定型抗精神病薬クロザピンの再導入の後、1990年代にいくつかの新しい非定型薬が臨床的に使用可能となっており、現在では米国における抗精神病薬市場の50%超を構成している。これらの薬物には、リスペリドン(1994)、オランザピン(1996)およびクエチアピン(1997)が含まれる。

「非定型」抗精神病薬の例は、数ある中でも、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンである。

最近の研究から、統合失調症における非定型薬の有効性について強力な証拠が提供されており、それらが大幅に錐体外路性の副作用のリスクを低減すること、ならびに、遅発性ジスキネジアを低減することが実証されている。「ジスキネジア」は、体または顔の反復的な、制御不能の、目的のない動きである。「遅発性」とは、抗精神病薬による長期処置(数年)の後に発現する症状をいう。早期のジスキネジア症状とは異なり、遅発性ジスキネジアは、抗精神病薬を止めた場合でさえ永続的になりうる。

これらの「非定型」抗精神病薬は、その副作用がないわけではない。それらは古くからある薬物に大部分は取って代わったが、非定型薬はかなり高価であり、体重増加(時には極端な体重増加)および糖尿病の重大なリスクを保有する。しかしながら、それらは、統合失調症、および他の統合失調性感情障害のような状態のための、ならびに複数のタイプのうつ病および他の精神疾患のための「定型」抗精神病薬よりも有効でありうる。

抗精神病薬は、当初は、統合失調症のために開発されたが、抗精神病薬は、現在では、アルツハイマー病、認知症、うつ病と関連する行動的徴候および症状を含む他の疾患のために広く用いられており、一般的には、適応障害、不安障害、解離障害、摂食障害、衝動調節障害、気分障害、性的障害、睡眠障害、精神障害、性的障害、身体表現性障害、薬物乱用障害および人格障害を含む神経精神障害のクラス全体に適用される。これらの状態におけるその広範な使用にもかかわらず、これらの薬物の全般的有効性および安全性は、不明なままである。

神経学的障害および神経精神障害
本開示によれば、神経学的障害の症状を緩和するための方法が提示される。1つの態様において、本方法は、神経学的障害の症状を軽減するのに有効な量で、天然の、もしくは組換えにより得られた消化酵素またはその誘導体を、個体に投与する段階を含む。

DSM-IVに記載されている神経精神障害は300種類を超えており、異なる診断の中にも重複がある。神経精神障害はその主たる特徴にしたがって分類される。例えば、恐怖症、社会不安および心的外傷後ストレス障害は全て、障害の主な特徴として不安を含む。統合失調症および関連する障害、例えば妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および共有精神病性障害(個体が非現実から現実を判定できないことによって特徴付けられる障害)は、類似の特徴を共有する。

1つの態様において、本発明の方法による緩和に潜在的に適した症状を呈する神経学的障害には、以下の障害および障害の部類が含まれるが、これらに限定されることはない: 適応障害、中毒、アルツハイマー病、不安障害、双極性障害、認識障害、認知症、解離障害、摂食障害、衝動調節障害、気分障害、性的障害、睡眠障害、精神障害、例えば統合失調障害(例えば、統合失調症)、身体表現性障害、薬物乱用障害および人格障害。

本明細書において用いられる場合、統合失調症様障害は、現実の曲解ならびに思考および言語の障害ならびに社会的接触からの離脱によって特徴付けられる精神病性障害をいう。

本開示の方法を用いて処置される不安状態の例としては、不安障害、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴を伴わない広場恐怖、社交恐怖、単純な恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、特定不能の不安障害(NOS)、器質性不安障害、精神活性物質不安障害、分離不安障害、青少年の回避性障害、および過剰不安障害が挙げられるが、これらに限定されることはない。

本開示の方法を用いて処置される神経精神状態の例としては、緊張型統合失調症、亜慢性期; 緊張型統合失調症、慢性期; 緊張型統合失調症、急性増悪を伴う亜慢性期; 緊張型統合失調症、急性増悪を伴う慢性期; 緊張型統合失調症、寛解期; 緊張型統合失調症、詳細不明; 解体型統合失調症、慢性期; 解体型統合失調症、急性増悪を伴う亜慢性期; 解体型統合失調症、急性増悪を伴う慢性期; 解体型統合失調症、寛解期; 解体型統合失調症、詳細不明; 妄想型統合失調症、亜慢性期; 妄想型統合失調症、慢性期; 妄想型統合失調症、急性増悪を伴う亜慢性期; 妄想型統合失調症、急性増悪を伴う慢性期; 妄想型統合失調症、寛解期; 妄想型統合失調症、詳細不明; 鑑別不能型統合失調症、亜慢性期; 鑑別不能型統合失調症、慢性期; 鑑別不能型統合失調症、急性増悪を伴う亜慢性期; 鑑別不能型統合失調症、急性増悪を伴う慢性期; 鑑別不能型統合失調症、寛解期; 鑑別不能型統合失調症、詳細不明; 残遺型統合失調症、亜慢性期; 残遺型統合失調症、慢性期; 残遺型統合失調症、急性増悪を伴う亜慢性期; 残遺型統合失調症、急性増悪を伴う慢性期; 残遺型統合失調症、寛解期; 残遺型統合失調症、詳細不明; 妄想性(パラノイド)障害; 短期反応精神病; 統合失調症様障害; 統合失調性感情障害; 分裂病質人格障害; および分裂病型人格障害が挙げられるが、これらに限定されることはない。1つの態様において、統合失調症の臨床的特徴または症状には、精神病、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話(例えば、頻繁な脱線もしくは支離滅裂)、運動障害、および奇矯な行動を含むが、これらに限定されない、陽性症状が含まれる。妄想には、人の能力が機能することを著しく妨げる誤った考えが含まれるが、これに限定されることはない。例えば、個体は、自分達を人々が傷つけようとしているという妄想を、その証拠がなくても持ちうるか、または個体は、自分達が誰か他の人であるという妄想を持ちうる。幻覚には誤った認識が含まれる。幻覚は、幻視(例えば、そこにはないものが見えること)、幻聴(例えば、そこにはないものが聴こえること)、幻嗅(例えば、そこにはないものの匂いがすること)、幻触(例えば、皮膚をはっている虫の感覚のような、そこにはない皮膚の感覚を感じること)、または幻味でありうる。幻聴および他者が自分の心を読んでいるとか、または自分の体にいられるとかいうパラノイアは、統合失調症患者が経験する症状の例である。これらの症状は、正常機能の超過または歪みを発現するように思われる。本明細書において用いられる精神病は一般に、心の異常な状態をいい、場合によっては、統合失調症を有する患者において観察される「現実との接触の喪失」として記述されうる精神状態に対する用語である。精神病は、より重症型の精神障害に対するものであり、その間に幻覚および妄想および洞察障害が起こりうる。

別の態様において、統合失調症の臨床的特徴または症状には、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、ならびに意欲消失を含むがこれらに限定されない、陰性症状が含まれる。「平板な感情」、喜びの欠如、限られた意思伝達および計画された活動をやり遂げられないこと、入浴、身づくろい、または身支度などの毎日の活動への関心が失せること; 他人、家族または友人との接触がないと感じること; 感情または情動の欠如(無関心); ある状況において情動をあまり持たないことまたは不適切な感情を持つこと; ならびに喜びを経験する能力がさらに低いことなどの、陰性症状が経験されうる。これらは、正常機能の喪失または減退を表すものと思われる症状を反映している。

別の態様において、統合失調症の臨床的特徴または症状には、認知障害の1つまたは複数の症状が含まれる。例えば、認知障害の症状には、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、ならびに注意を払うことおよび/または集中することが困難なことが含まれる。

神経精神障害を有する個体は、特定の障害の1種類または複数の種類の特徴を高い頻度で示す。さらに、これらの特徴は、神経学的障害、ならびに限定されることはないが、アルツハイマーおよび双極性障害のような、精神疾患と特徴付けられる他の障害の部類のなかの他の障害の症状と重複することが多い。本開示は、1個体内の1種類または複数の種類の症状および一連の全症状が本発明の方法によって緩和されうることを企図する。

当業者は、これらの障害のいずれかの症状、および全ての症状について、軽減の認識および判定を容易に行うことができる。これらの精神病状態は、患者が実際にはなはだしい障害に苦しんでいることを示す、幻覚、妄想またはひどく混乱した行動によって特徴付けられることを認識するであろう。

別の態様において、そのような方法で処置された患者は、対照物質で処置された患者と比べて、1つまたは複数の症状について少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%または約100%の改善を示す。

本明細書において記述される方法によって処置される「患者」は、成人または小児をいう。1つの態様において、処置される患者は、年齢約2歳〜約10歳、年齢約11歳〜約20歳、または年齢約21歳〜約30歳のヒトである。

診断
個体に存在する神経精神障害の症状の認識、および本発明の方法がその症状をこの方法の実践の前に、実践の間に、または実践の後に緩和しうることの判定は、適当な臨床技法、診断技法、およびまたは観察技法もしくは必要な他の技法を行うことができる当業者にとって十分に範囲内にある。

統合失調症のDSM IV診断基準を以下に記述する。

A. 特徴的症状:
以下のもの: 妄想、幻覚、解体した会話(例えば、頻繁な脱線もしくは支離滅裂)、ひどく混乱した行動もしくは緊張病性行動、陰性症状、すなわち、感情の平板化、失語、または意欲消失の2つ(以上)がそれぞれ、1ヶ月(または処置が成功しているならもっと短い)の期間のかなりの部分に存在する。妄想が奇想天外なものであるか、あるいは幻覚がその本人の行動もしくは思考を一々説明するものからなったり、または2つ以上の声の会話からなったりするなら、基準Aの症状は一つだけでよい。

B. 社会的/職業的機能不全:
障害の発生からかなりの部分の時間、仕事、対人関係または自己管理などの主な機能領域の1つまたは複数が、発症前に到達していたレベルを著しく下回る(あるいは発症が幼児期または思春期である場合、対人的、学問的または職業的な達成の予測レベルを達成することができない)。

C. 持続期間:
障害の連続的な徴候が、少なくとも6ヶ月間存続する。この6ヶ月の期間は、基準Aを満たす症状(すなわち、活動期の症状)の少なくとも1ヶ月(または処置が成功しているならもっと短い)を含まなくてはならず、前駆症状または残留症状の期間を含みうる。これらの前駆期間または残留期間中、障害の徴候は、単なる陰性症状または減衰された形態で存在する基準Aに列挙される2つ以上の症状(例えば、異様な信念、異常な知覚体験)を呈しうる。

組成物および製剤
消化酵素は唾液腺、胃内の腺、膵臓および小腸内の腺によって産生される。膵臓によって産生される消化酵素は、十二指腸、または小腸の上部へ分泌され、pHを5または6前後まで上昇させ、それらは、炭水化物、脂質、タンパク質および核酸を含む、食物成分の消化を補助する。

消化酵素は、膵炎および膵臓酵素欠損症のような、膵臓に影響を与える状態によって引き起こされる酵素欠損症を処置するために哺乳類に投与されている。ヒトに投与される膵臓酵素は、一般的にブタ由来である。嚢胞性線維症を有する個体は、その状態の維持で、酵素、具体的にはリパーゼの投与を要する。これらの個体のための酵素調製物の製造業者らは、リパーゼ活性が重要な、小腸の遠位部における標的化送達のために、腸溶コーティングを用いている。

別の局面において本開示は、膵臓酵素または消化酵素による処置に感受性の高い対象、具体的には、精神病で苦しんでいる者を処置するのに有効な膵臓酵素または消化酵素のコアの量を含む、治療的有効量の酵素調製物を含んだ薬学的組成物に関する。

本開示の1つの態様において、消化酵素はプロテアーゼ、アミラーゼおよびリパーゼ、ならびに直接的または間接的に消化過程に影響を与える哺乳類において分泌される他のタンパク質を含む。1つの局面において、組成物中に存在する消化酵素は、アミラーゼ、プロテアーゼ、またはリパーゼを含む。

別の局面において、組成物中に存在する消化酵素は、アミラーゼ、プロテアーゼ、およびリパーゼの2つまたはそれ以上を含む。

1つの局面において、組成物中に存在する消化酵素は、アミラーゼ、プロテアーゼ、およびリパーゼを含む。

別の局面において、組成物は、セルラーゼ、パパイア、ブロメライン、キモトリプシン、およびトリプシンの1つまたは複数をさらに含みうる。

1つの態様において、消化酵素または膵臓酵素の組成物は、以下の1つまたは複数を含む: アミラーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、パパイア、ブロメライン、リパーゼ、キモトリプシン、およびトリプシン。

組成物は、以下の間の全ての値/用量とともに、約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約140,000; 約140,400; 約150,000; 約200,000; 約250,000; 約300,000; 約350,000; 約400,000; 約450,000; 約465,000; 約500,000; 約550,000; 約600,000; 約650,000; 約700,000; 約750,000; 約800,000; 約850,000; 約900,000; 約950,000; 約1,000,000; 約1,050,000; 約1,100,000; 約1,150,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; および約1,500,000 U.S.P.単位/用量を含むが、これらに限定されない、約5,000 USP単位/用量〜約1,500,000 USP単位/用量のプロテアーゼ量を含有しうる。

組成物は、以下の間の全ての値/用量とともに、約1,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約144,000; 約500,000; 約1,000,000; 約2,000,000; 約3,000,000; 約4,000,000; 約5,000,000; 約6,000,000; 約7,000,000; 約8,000,000; 約9,000,000; 約10,000,000; 約11,000,000; 約12,000,000; 約13,000,000; 約14,000,000; および約15,000,000 U.S.P.単位/用量を含むが、これらに限定されない、約1,000 U.S.P.単位/用量〜約15,000,000 U.S.P.単位/用量のアミラーゼ量を含有しうる。

組成物は、以下の間の全ての値/用量とともに、約1,500; 約1,880; 約2,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約23,000; 約23,040; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約125,000; 約150,000; 約200,000; 約250,000; および約282,000 U.S.P.単位/用量を含むが、これらに限定されない、約1,500 U.S.P.単位/用量〜約282,000 U.S.P.単位/用量のリパーゼ量を含有しうる。

別の態様において、消化酵素の組成物は、プロテアーゼ、リパーゼおよびアミラーゼから構成され、それらの活性は以下のようなものである：
プロテアーゼについては、以下の間の全ての値/用量とともに、10,000; 100,000; 150,000; 200,000; 250,000; 300,000; 350,000; 400,000; 450,000; 約465,000; 500,000; 550,000; 600,000; 650,000; 700,000; 750,000; 800,000; 850,000; 900,000; 950,000; 1,000,000; 1,050,000; 1,100,000; 1,150,000; 1,200,000; 1,250,000; 1,300,000; 1,350,000; 1,400,000; 1,450,000; および1,500,000 USP単位/用量を含む10,000〜1,500,000 USP単位/用量であり、かつ
プロテアーゼとリパーゼとの比率は、リパーゼ量がプロテアーゼ量の0.188倍以下であり、かつ
プロテアーゼ活性とアミラーゼ活性との比率は1:0.1〜1:10である。

別の態様において、薬学的組成物は、約23,000 U.S.P.単位/用量のリパーゼ、約144,000 U.S.P.単位/用量のアミラーゼおよび約140,000 U.S.P.単位/用量のプロテアーゼを含む。別の態様において、薬学的組成物は、約23,040 U.S.P.単位/用量のリパーゼ、約144,000 U.S.P.単位/用量のアミラーゼおよび約140,400 U.S.P.単位/用量のプロテアーゼを含有する。

いくつかの態様において、消化酵素の組成物は少なくとも1種類のプロテアーゼと少なくとも1種類のリパーゼとを含み、ここで総プロテアーゼと総リパーゼ(USP単位の)との比率は、以下の間の全ての値とともに5.371:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11;1、12;1、13;1、14:1、15:1、16;1、17:1、18:1、19:1および20:1を含む約5.371:1〜約20:1の範囲である。いくつかの態様において、プロテアーゼとリパーゼとの比率は以下の間の全ての値とともに5.371:1、6:1、7:1、8:1、9:1および10:1を含む約5.371:1〜約10:1の範囲である。

別の態様において、消化酵素の組成物は少なくとも1種類のプロテアーゼと少なくとも1種類のリパーゼとを含み、ここで総プロテアーゼと総リパーゼ(USP単位/用量の)との比率は、以下の間の全ての値とともに5.371:1、6:1、7.1、8.1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1および20:1を含む約5.371:1〜約20:1の範囲である。別の態様において、消化酵素の組成物は少なくとも1種類のプロテアーゼと少なくとも1種類のリパーゼとを含み、ここで総プロテアーゼと総リパーゼ(USP単位/用量の)との比率は、約1:1〜約20:1の範囲である。別の態様において、プロテアーゼとリパーゼとの比率は、約4:1〜約10:1の範囲である。1つの態様において、プロテアーゼとリパーゼとの比率は、以下の間の全ての値とともに5.371:1、6:1、7:1、8:1、9:1および10:1を含む、約5.371:1〜約10:1の範囲である。1つの態様において、消化酵素の組成物は少なくとも1種類のプロテアーゼと少なくとも1種類のアミラーゼとを含み、ここで総プロテアーゼと総アミラーゼ(USP単位/用量の)との比率は、以下の間の全ての値とともに1:0.25、1:0.5、1:0.75、1:1、1:1.25、1:1.5、1:1.75: 1:2、1:1,25、1:1.5、1:1.75、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:1.2、1:1.25、1:1.5、1:1.75、1:1.2: 1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1.9および1:10を含む約1:0.1〜約1:10の範囲である。

本開示はまた、酵素の投与が、適応障害、中毒、アルツハイマー病、不安障害、双極性障害、認識障害、認知症、解離障害、摂食障害、衝動調節障害、気分障害、性的障害、睡眠障害、精神障害、例えば統合失調障害(例えば、統合失調症)、身体表現性障害、薬物乱用障害および人格障害を含むがこれらに限定されない、神経学的障害または神経精神障害を有する個体において行われる、コーティングありまたはなしの、上記の他の成分ありまたはなしの、特定の酵素ブレンドに関する。当業者は従来のアッセイ法を用いて、これらの障害のいずれかの症状、および全ての症状について、軽減の認識および判定を容易に行うことができる。

本開示の1つの態様において、コーティングされていない消化酵素は、プロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼ、ならびに、哺乳類において分泌される、直接的または間接的に消化過程に影響を与える他のタンパク質を含む。1つの態様において、消化酵素または膵臓酵素の組成物は、以下の1つまたは複数を含む: アミラーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、パパイア、ブロメライン、リパーゼ、キモトリプシン、およびトリプシン。

1つの態様において、投与されるコーティングされたまたはコーティングされていない消化酵素は、パンクレアチン、パンクレリパーゼ、またはその組み合わせから構成される。1つの態様において、全体が参照により本明細書に組み入れられるUS 6,835,397、USRE40059、US 6,153,236、またはUS 2009-0004285に記述されているものなどの、コーティング技法を用いることができる。

非脂質性腸溶コーティングを有する酵素調製物を用いて、リパーゼ投与を必要としている個体においてリパーゼを送達することができる。小児および他の個体の処置で用いるためのある種の方法および酵素組成物は、例えば、米国特許第7,138,123号、同第6,660,831号、同第6,632,429号、同第6,534,063号にあり、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

投与剤形の組成には、結合剤、崩壊剤、抽出物、滑沢剤、増量剤、香味料、保存料、着色料、味覚マスキング剤、希釈剤およびコーティング剤、例えば植物油、クリスタルオイル、ならびに他のコーティング法を含むがこれらに限定されない、薬学的調製において一般的に利用される他の成分が含まれうる。

1つの態様において、消化酵素調製物のコーティングは、選択された通過時間での放出、またはヒト胃腸管の選択された位置における放出を得るために用いられる。1つの局面において、本開示は、神経精神障害を有する個体に投与される徐放性の酵素調製物に関する。

別の局面において、本開示は、
(a) 粒子の約5重量%から99重量%の量で存在する膵臓酵素または消化酵素を含むコア; および
(b) 酵素の徐放を提供するための全体的に均一なコーティングであって、乳化可能な脂質を含む、コーティング
を含む粒子を有するコーティングされた酵素調製物を含む、酵素送達システムに関する。1つの局面において、酵素送達システムのコーティングされた酵素調製物粒子はエアロゾル化されない。

いくつかの態様においては、
(a) 消化酵素粒子を含有するコアであって、酵素が、以下の間の全ての値とともに粒子の5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%および95重量%を含む約5重量%〜95重量%の量で存在する、コア; および
(b) 結晶性脂質を含むコーティングであって、コーティングがコアを連続的にコートし、かつ結晶性脂質が生理学的条件への曝露によって酵素を放出する、コーティング
を含むコーティングされた消化酵素調製物。

いくつかの態様においては、
(a)以下の間の全ての値とともに粒子の5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%および95重量%を含む約5重量%〜95重量%の量で存在する膵臓酵素または他の消化酵素を含む、コア; および
(b) 酵素の徐放を提供するための全体的に均一なコーティングであって、結晶性脂質を含む、コーティング
を含む粒子を有する、コーティングされた酵素調製物。いくつかの態様において、酵素送達システムのコーティングされた酵素調製物粒子はエアロゾル化されない。

本開示はまた、消化酵素の脂質コーティングおよび/またはカプセル化によって酵素調製物を作成する方法に関する。本方法は、乳化可能な脂質を提供する段階、および膵臓酵素/消化酵素粒子を該脂質でコーティングする段階を含む。消化酵素は、コーティングされた酵素調製物の5重量%〜99重量%を含む。

本明細書において記述される別の局面において、本発明者らは、本開示の方法が、制御された酵素放出速度を達成するために乳化可能な脂質のみまたは脂質ブレンドによってコーティングされた、消化酵素および/または膵臓酵素を含むコーティングされた消化酵素調製物をもたらすことを発見した。このコーティング調製物を適当な溶媒へ曝露することによって、膵臓酵素/消化酵素の放出が増大する。本発明者らは、1種類または複数の種類のモノグリセリドから本質的になるコーティングを有するコーティングされた膵臓酵素/消化酵素調製物が、0.1 N HClまたは酸性の胃液中での膵臓酵素/消化酵素の放出を防ぎながら、コーティング複合物の、溶媒、例えば水への曝露による膵臓酵素/消化酵素の時間依存性の生物学的に適当な放出を示すことを発見した。

消化酵素による処置に感受性である患者へ消化酵素を送達するために、ヒト消化管の性質は問題となる。消化管にわたる複数の温度変化およびpH変化が理由で特異的送達は課題となるが、必要なものである。例えば、胃の中に1と低いpHが現われるが、近位小腸では5〜6の塩基性pHに速やかに上昇する。例えば、一般的に、胃のpHは約1.2であり、十二指腸のpHは約5.0〜6.0であり、空腸のpHは約6.8であり、近位回腸のpHは約7.2であり、遠位回腸のpHは約7.5である。胃の低いpHは、近位小腸では5〜6の塩基性pHに速やかに変化するので、酵素が送達される場所に応じて特異的送達方法が求められる。

消化酵素の送達はまた、周囲室温での酵素の急速な分解および変性、ならびに高い温度、圧力、湿気、および/または光曝露によって起こりうる大きな分解および変性のために難しい場合がある。水分および熱は一緒になって酵素をすぐに不安定化し、酵素の有効性を減らし、その効力を弱めて、不正確な投薬および貯蔵寿命の短縮をもたらしうる。酵素の変性または不安定化は、活性酵素の用量を、効果的な処置に必要な量より少なくすることによって有効性を低減しうる。1つの態様において、酸化のような好ましくない条件から膵臓酵素/消化酵素を保護および安定化するために、膵臓酵素/消化酵素(コア)は、乳化可能な脂質を含有する連続コーティングの中に入れてコーティングまたはカプセル化される。別の局面において、本開示は、貯蔵寿命が改善された新たなコーティング酵素調製物を提供する。

酵素調製物の製造業者は、リパーゼの投与を必要とする個体、例えば、嚢胞性線維症を有する個体においてリパーゼを送達するために腸溶コーティングを用いてきた。ブタ酵素は、プロテアーゼ、リパーゼ、およびアミラーゼの混合物の状態で送達され、これらのヒト摂取用組成物はリパーゼ送達用に調製されているので、フタル酸ヒプロメロース、ジメチコーン1000、およびフタル酸ジブチルなどの物質を含むこれらの腸溶コーティングの使用は、タンパク質消化に適した位置でのプロテアーゼの送達を妨げる。その位置は十二指腸である。現在、市場に出されている他の全ての酵素調製物は、これらの腸溶コーティング物質および/または調製物中にある他の添加物の少なくとも1つを含有している。

1つの態様において、本開示は、コーティングされた消化酵素調製物および/または複合物を含み、いくつかの態様において、コーティングされた消化酵素調製物および/または複合物は、カプセル化された膵臓酵素/消化酵素調製物である。他の局面において、本開示は、コーティングされた膵臓酵素/消化酵素調製物を含む酵素送達システムおよび薬学的組成物を含む。これらのコーティングまたはカプセル化された酵素調製物は、膵臓酵素または消化酵素の粒子を含むコアと乳化可能な脂質を含むコーティングとを含有する。

消化酵素/膵臓酵素調製物におけるコーティングは分解および変性に対する障壁を作り出し、より正確なレベルの活性酵素が処置個体によって利用されることを可能にする。本開示の脂質コーティングは、物理的障壁ならびに加水分解を阻止および/または低減するという障壁を可能にすることによって、水分、湿気および光曝露に対する大きな障壁となる。コーティング酵素調製物は、脂質コーティングによって環境内の水分から保護された結果として加水分解をあまり受けない。本開示の結果として、保管条件(例えば、水分、熱、酸素など)への耐性が長期間あり、従って、長い貯蔵寿命が可能な膵臓酵素/消化酵素が提供される。カプセル化酵素調製物のコーティングは環境から酵素を保護し、コーティングの耐摩耗性を損なうことなく溶媒中での乳化をもたらす。従って、さらに、本開示は安定性の高い酵素調製物に関する。

本開示の別の局面は、小児および他の処置個体におけるアレルゲンおよび他の感受性反応の可能性を小さくするために、増量剤、着色剤、色素、流動促進剤、および他の添加物を用いることなく酵素調製物を作ることである。いくつかの態様では、特性の中でも特に酵素活性の保持、投与の容易さ、忍容性、および投与の安全性を改善するために、1種類の脂質賦形剤を用いて消化酵素をカプセル化できることが発見されている。驚いたことに、リパーゼを含有する消化酵素粒子を、硬化ダイズ油のみから本質的になるコーティングによってうまくカプセル化することができる。

ブタ膵臓酵素/消化酵素には、保存処理または燻製された豚肉に似た臭気および味がかなりある。この味および臭いは、酵素補充を受けている個体、特に、小児とって強く、不快なことがある。1つの態様において、脂質コーティングは無臭無味であるので、脂質コーティングを添加すると、酵素調製物の臭気および味がかなりマスキングされることによって、味に対する抵抗性が得られる。色、色素、芳香剤または他の物質の使用を伴わない、この味マスキング法の使用は、不快なまたは望ましくない味および臭気のある薬物の投与に好ましい。別の態様において、本開示は、味および臭気が改善されたコーティング消化酵素調製物に関する。

いくつかの態様において、消化酵素粒子コアへのコーティングは好ましくは連続コーティングである。「連続」とは、膵臓酵素/消化酵素が完全に取り囲まれていることを意味する。連続コーティングは膵臓酵素/消化酵素を完全に取り囲んでいる、またはカプセル化している。カプセル化によって、水分および酸化などの条件から膵臓酵素/消化酵素が保護される。

医薬の製造において、カプセル化は、カプセルとして公知の比較的安定な殼の中に薬物を取り囲み、例えば、それらを、経口的に服用すること、または坐薬として用いることを可能にするために用いられるさまざまな範囲の技法をいう。本明細書において用いられる「カプセル化する」とは、コーティングが膵臓酵素/消化酵素を完全に取り囲んでいることを意味する。コーティングまたはカプセル化された消化酵素調製物において、コーティングまたはカプセル化された調製物は、コーティングまたはカプセル化された1つの消化酵素粒子を形成するように1層のコーティングに包まれた、1つまたは複数の消化酵素粒子を含有してもよい。

主要な2種のカプセルは、乾燥した、粉末成分の場合に通常使われる硬殻カプセル、ならびに油の場合におよび油に溶解または懸濁されている活性成分の場合に主に使われる軟殻カプセルである。これらのクラスのカプセルの両方が、ゼラチンからも、カラギーナンのような植物に基づくゲル化物質ならびに修飾された形態のデンプンおよびセルロースからも作成され、後者の形態は、通常、継ぎ目がない。カプセルは、融解されたゼラチン溶液に金属棒を浸すことにより2つの部分で作成される。カプセルは密閉ユニットとして製薬業者に供給される。使用の前に、二等分し、カプセルを粉末で満たし(圧縮された粉末スラグをカプセルの一方の半分に入れることにより、またはカプセルの一方の半分を未固結な粉末で満たすことにより)、カプセルの他方の半分を押圧する。圧縮された粉末スラグを挿入することの利点は、重量のばらつきの制御がより良好であるということであるが、しかし関連する機構はさらに複雑である。

スプリンクルカプセルは、単にカプセルを開け、その内容物を嚥下予定の何かに分散させることによって容易に投与しうる、カプセルに含有される活性薬の小さいビーズまたは顆粒からなる投与剤形である。

さらに、カプセル化によって膵臓酵素/消化酵素の徐放も提供される。1つの態様において、溶媒中でのコーティングの乳化特性によって、胃腸(GI)系、好ましくは、酵素を利用しようとするGI領域において酵素が徐放される。例えば、プロテアーゼによる処置を必要とする状態の場合、近位小腸において酵素のプロテアーゼ部分が放出されることが必要であり、そのために、30〜90分の時間にわたって溶液への活性物質の10%〜100%の放出を示す溶解プロファイルを持つ脂質カプセル化が必要とされる。1つの態様において、溶解プロファイルは、約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85または90分およびその間の全ての値の時間にわたって、溶液への、コーティングされた物質の約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%およびその間の全ての値の放出を示す。溶解プロファイルは、当業者に公知の方法および条件を用いて得られうる。例えば、溶解プロファイルは、pH 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10およびその間の全ての値を含む、さまざまなpHで判定することができる。

生物活性物質の放出速度はまた、下記の添加物の添加によって制御することもできる。調製物が溶媒に曝露された時に、溶媒は、コーティングの中にある柔らかくすることができる(mollifiable)脂質と相互作用し、コーティングを乳化し、生物活性物質を放出させる。

懸濁液は、沈殿のために十分に大きい固体粒子を含有する不均一流体である。通常、それらは1マイクロメートルよりも大きいはずである。内相(固体)はある種の賦形剤または懸濁化剤の使用により、機械的撹拌中は外相(流体)に分散されている。コロイドとは異なり、懸濁液は最終的には沈降する。懸濁液の一例は水中の砂であろう。懸濁粒子は顕微鏡下で見え、かく乱せずに放置されたなら時間とともに沈降するであろう。これによって、懸濁液と、懸濁粒子がもっと小さくて沈降しないコロイドとが区別される。コロイドおよび懸濁液は、溶解物質(溶質)が固体として存在せず溶媒および溶質が均一に混合されている溶液とは異なる。多くの場合、活性成分の粉末は、希釈剤の添加により粉末が溶解し、これが液体懸濁状態で保持されるように包装されうる。

賦形剤がマトリックスを提供して、送達前の産物を捕捉かつ保護する薬学的調製物を調製しうる。調製物を服用する個体にとって1投与量あたりのカプセル/錠剤の数が減るような薬学的調製物を調製しうる; すなわち、調製物は安定化され、治療的有効量のプロテアーゼ、アミラーゼ、および/またはリパーゼを含有しうる。調製物は、例えば、安定化マトリックス内で治療的有効量の消化酵素粒子を捕捉かつ保護する固化微結晶性セルロースから本質的になる、安定化マトリックスを含みうる。これは、例えば、当技術分野においてProsolv(登録商標)技術として知られるものの使用を通じて、行うことができる。

Prosolv(登録商標)は、最適化された流れ、圧密および製品の一様性を可能にする賦形剤の組み合わせである。この技術は、この組み合わせにおける一様性、および小児に適しうる非常に小さな錠剤の製造を可能にする。Prosolv(登録商標)技術により、成分は単にブレンドされるだけでなく共に加工され、これによって等しい粒子が一様に分散され、これらの結果が容易に再現可能であることが保証される。これは安定性および最高の製品品質を可能にする。

Prosolv(登録商標)法を利用するか他の方法論を利用するかを問わず、粒子が一様に分散され、調製物に見出される酵素の量に関して過剰のないように、1種類または複数の種類の消化酵素が製剤化かつ製造される。その新しい製剤は、Prosolv(登録商標)技術の利用ありでもなしでも消化酵素/膵臓酵素を含む製剤に見られうるが、それに限定されることはない。

さらなる態様において、以下：
(a) ケイ化微結晶性セルロースの均一な混和物と1種類または複数の種類の消化酵素を含む治療剤とをブレンドすることによって活性ブレンドを形成させる段階;
(b) 着色が必要な場合、1種類または複数の種類の薬学的に許容される色素の均一な混和物とケイ化微結晶性セルロースとをブレンドすることによって着色ブレンドを形成させる段階;
(c) 活性ブレンド、着色ブレンドおよび崩壊剤を組み合わせてプレブレンドにする段階;
(d) 滑沢剤をプレブレンドに加えて最終ブレンドを形成させる段階; ならびに
(e) 最終ブレンドを圧縮して、薬学的錠剤調製物、または持続放出性マイクロタブの混合物、または持続放出性錠剤を形成させる段階
を含む直接圧縮法が、薬学的錠剤調製物の製造に用いられうる。

これは、消化酵素を特許取得済のProsolv(登録商標)技術、すなわちProsolv(登録商標) SMCC 50もしくはProsolv(登録商標) SMCC 90、または他のProsolv(登録商標)技術の1つと組み合わせることによって達成されうる。Prosolv(登録商標)法を利用する場合、本発明の調製において用いられるケイ化微結晶性セルロース(SMCC)は、コロイド状二酸化ケイ素で顆粒化された微結晶性セルロースの任意の市販品の組み合わせでありうる。SMCCは一般に、Sherwood et al, Pharm. Tech., October 1998, 78-88および米国特許第5,585,115号に記述されている通りであり、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。SMCCは、Penwest Ltd.の子会社Edward Mendell Company, Inc.からProSolv(登録商標) SMCCの名称で商業的に入手することができる。利用可能なSMCCには、粒径が等級間の差別化特性である、異なる等級が存在する。例えば、ProSolv(登録商標) SMCC 90は、ふるい分析によって、90マイクロメートルの辺りに、粒径の中央値を持つ。ProSolv(登録商標) SMCC 50は、ふるい分析によって、約40〜50マイクロメートルの辺りに、粒径の中央値を持つ。

本明細書において記述される薬学的組成物は、直接圧縮法、乾式造粒法を用いて、または湿式造粒法によって調製されうる。好ましくは、消化酵素/膵臓酵素調製物は、直接圧縮プロセスを用いて調製されうる。この好ましいプロセスは、2つの主要な段階: ブレンディングおよび圧縮からなる。

ブレンディング段階は、活性ブレンド、着色ブレンド、プレブレンド、および最終ブレンド(滑沢化)から構成される。本発明の製剤は、薬学的組成物の最適な特徴が得られるようにいくつかの他の成分を含みうる。そのような他の成分および使用される量は、当業者の知識の範囲内であり、薬学技術分野において公知である。これらには、数ある中でも崩壊剤、滑沢剤および/または着色剤が含まれうる。適当な崩壊剤には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、他のデンプン、例えばアルファデンプン、およびセルロースが含まれる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびステアリン酸などの、適当な滑沢剤が提供されてもよい。数ある中でもFD&C Yellow #6などの、FDAにより認定されている任意の着色剤が用いられてもよい。

薬学的調製物として用いられる場合、エリキシル剤は、ある割合(通常は40〜60%)のエチルアルコールを含有する溶液中に溶解され、かつ経口的に服用されるようにデザインされた活性成分を含有する。

シロップは、多くの場合、医薬用の基剤として利用され、蒸留水中の精糖の濃縮溶液または飽和溶液からなる。

気体中の微細固体粒子または液滴の懸濁物は、エアロゾルと呼ばれる。これは経口スプレーの形態をとることができる。

活性成分が植物の樹脂性物質(例えばアカシア)に組み入れられ、そしゃくの実際の力学的効果またはガムそれ自体に及ぼす唾液の作用を介して放出される、ガムが考案されてもよい。

薄ストリップは、わずかな時間に口内で溶解するようにデザインされた脂質層によってコーティングされている活性な医薬品である。同じ技術を用いて、経粘膜送達のための薬用キャンディーを作成することができよう。

薬学用語では、顆粒は、元の粒子を依然として特定できる、さらに大きな不変の凝集体として塊にした小さな粒子である。

ある局面において、本開示は、コーティング消化酵素調製物において以前に用いられたことのない脂質によって消化酵素粒子をコーティングすることによって作られた、選択されたコーティング酵素調製物の生成に関する。乳化可能な脂質および酵素の独特の混合物を用いると、膵臓酵素/消化酵素のある特定の成分を、胃腸管通過中に選択された位置におよび/または選択された時間で送達することができる。ある局面において、本開示は、溶解プロファイルに基づいて消化酵素をヒトに送達する方法に関する。

乳化可能な脂質は、溶媒に曝露すると乳化し、典型的な保管温度では脂質が固体になるような融点を有する、任意の脂質、脂質混合物、または脂質および乳化剤のブレンドでありうる。乳化可能な脂質は植物に由来する脂質でもよく、動物に由来する脂質でもよい。別の態様において、乳化可能な脂質は、1種類または複数の種類のモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、または、例えば、硬化植物油に見られる乳化剤を含む他の成分から本質的になるか、またはこれを含む。別の態様において、脂質は非極性脂質である。

本明細書において用いられる場合、動物および/または植物「由来の」脂質は、植物もしくは動物の供給源および/もしくは組織に由来する脂肪および油を含んでもよく、ならびに/または動物もしくは植物の供給源に由来する脂肪および油の構造に基づいて合成により生成されてもよい。脂質材料は、公知の化学プロセスまたは機械プロセスによって精錬されてもよく、抽出されてもよく、精製されてもよい。脂質は、1つの態様において、Type I USP-National Formulary植物油を含んでもよい。

本開示において用いられる消化酵素は、膵臓供給源または他の供給源に由来する消化酵素を含むが、これらに限定されない、膵臓によって産生されるタイプの消化酵素からなる任意の組み合わせでもよい。本開示の範囲はブタ由来の膵臓酵素に限定されず、他の動物または植物に由来するもの、ならびに合成により得られたものでもよい。1つの態様において、消化酵素は、ブタ由来消化酵素などの哺乳類供給源に由来する。別の態様において、酵素は1種類もしくは複数の種類の酵素を含み、植物により得られるか、合成により得られるか、微生物、酵母、もしくは哺乳類細胞において組換えにより産生されるか、または1種類もしくは複数の種類の供給源に由来する酵素の混合物を含む。例えば、消化酵素は、一緒に混合された1種類または複数の種類の供給源に由来する1種類または複数の種類の酵素を含んでもよい。これは、例えば、選択された疾患または状態に対してより効果的な処置を提供する適切なレベルの特定の酵素を提供するために、1種類の消化酵素を、膵臓供給源から得られた消化酵素に添加することを含む。消化酵素の供給源の1つは、例えば、Scientific Protein Laboratoriesから得ることができる。1つの態様において、消化酵素は、例えば、パンクレアチン/パンクレリパーゼ組成物である。別の態様において、消化酵素は、1ミリグラムあたり25 USP単位のプロテアーゼ、2 USP単位のリパーゼ、および25 USP単位のアミラーゼを含むか、またはこれらから本質的になる。消化酵素という用語は、膵臓により産生されるタイプの1種類または複数の種類の酵素をいうことがある。

1つの態様において、用いられる消化酵素は、さまざまなサイズを持つ粒子からなるものとして提示される。別の態様において、消化酵素の粒子は、細かすぎるまたは大きすぎる粒子を除去することによりカプセル化に適したサイズの粒子を得るように選別される。例えば、粒子は、カプセル化に適したサイズまたはより均一なサイズ範囲の粒子を得るように、ふるい分けされてもよい。

1つの態様において、コアに存在する膵臓酵素の最低量は、コーティング酵素調製物の少なくとも約5重量%の活性酵素であるが、別の態様において、少なくとも約30重量%または少なくとも約50重量%である。1つの態様において、複合物に存在する膵臓酵素/消化酵素の最大量は最大で約99重量%であり、別の態様におおいて、最大でコーティング酵素調製物の約98%、95%、90%、85%、80%、75%または70%である。別の態様において、複合物に存在する膵臓酵素の量は、約10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、35重量%、40重量%、45重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、72.5重量%、75重量%、77.5重量%、80重量%、82.5重量%、87.5重量%、または92.5重量%であるか、これらの間の任意の値である。少なくとも約a%または最大で約a%の酵素は、その%の酵素と等しくてもよく、ほぼその%の酵素を含んでもよい。「約」という用語は、等しい値と、所定の測定における実験誤差を考慮に入れた範囲とを含む。粒径に関して用いられる場合、「約」という用語は、プラスまたはマイナス10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、もしくは1%、またはこれらの間の任意の値をいうことができる。ふるい分けることができる%粒子に関して用いられる場合、「約」という用語は、プラスまたはマイナス10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、もしくは1%、またはこれらの間の任意の値をいうことができる。

1つの態様において、カプセル化された消化酵素調製物または複合物を含有する組成物は、スプリンクル、粉末、カプセル、錠剤、ペレット、カプレット、または他の経口剤形として送達される。別の態様において、単回投与用のサシェに収納されたスプリンクル調製物をさらに含む酵素送達システムに入れてカプセル化酵素調製物を包装すると、投与ごとに特定の量の酵素を送達することが可能になることで、酵素を容易に送達し、正確に投薬することが可能になる。特定の安定性パラメータ内で酵素活性を維持する酵素調製物の特定の単位投薬が可能になると、空気、水分、および熱によって酵素調製物が損なわれ、変性する多単位剤形の中に収納される他のスプリンクル製剤より改善される。1つの態様において水分を中に入れず、有害な環境要因から酵素調製物を保護するために、粉末またはサシェは、一つの層が箔である三層パウチ、または類似の障壁の中に収納される。さらに、本開示は、脂質カプセル化および包装の組成による加水分解の低下による安全性の改善に関する。

別の態様において、脂質カプセル化法によって、吸入した場合に患者に対して腐食性でありうる酵素調製物のエアロゾル化が少なくなる。別の態様において、本開示は、酵素のエアロゾル化量を少なくすることによって投与安全性が改善した消化酵素の送達を含む。脂質カプセル化によって、エアロゾル化が少なくなり、小児および酵素調製物の投与者における腐食性の熱傷、吸引、および/または吸引性肺炎の可能性が小さくなり、それによって、既に易感染性になっている小児、例えば、嚢胞性線維症を有する小児における病気の可能性が小さくなり、安全な投与につながる。

本明細書において用いられる場合、「エアロゾル化されない」という用語は、コーティング酵素調製物を注入した時に、コーティングされていない酵素粒子と比較して、粒子の実質的に全てがエアロゾル化されない大きさ、またはエアロゾル化が少なくなる大きさである、コーティングまたはカプセル化された酵素調製物を指すように用いられる。

本明細書において記述および言及されるように、本開示の組成物および方法において、適切な膵臓酵素/消化酵素および適切なコーティングを用いることができる。適切な酵素および適切な脂質コーティングの選択は、酵素またはコーティングのタイプおよび量の選択を含めて、個体の特定の酵素の必要性および処置しようとする選択された疾患によって左右される。本開示の1つの局面であるカプセル化酵素調製物は以前に述べられたことがない。

別の態様において、本開示は、溶媒に曝露した時のカプセル化酵素調製物からの膵臓酵素/消化酵素の放出速度を制御する方法に関する。1つの局面において、前記方法は、乳化可能な脂質を、ある量の1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、脂質ブレンドを得る段階、および消化酵素粒子をこのブレンドによってコーティングして、酵素を含有するコアと脂質を含有するコーティングとを含む粒子を含有するカプセル化消化酵素調製物を形成する段階を含む。1つの態様において、乳化可能な脂質は、乳化可能な脂質および添加物が同じではなく、添加物の量が増えるにつれて、溶媒に曝露した時のカプセル化複合物からの酵素の放出速度が遅くなるブレンドである。別の選択肢では、溶媒に曝露した時のカプセル化複合物からの酵素の放出速度は、添加物の量が減るにつれて速くなる。

驚いたことに、脂質コーティングは、胃に存在する塩酸(HCl)によって減少または破壊されるようには見えず、それによって、投与後、酵素調製物が胃腸管内の標的領域に到達するまで酵素は分解されないように保護される。さらに、脂質コーティングは、水による攻撃に対する酵素の曝露を減少させ、それによって、加水分解が減少し、消化酵素は分解されないようにさらに保護される。さらに、本発明者らは、脂質のみを含有する賦形剤を用いて、リパーゼを含有する消化酵素粒子をコーティングまたはカプセル化できることを発見した。

API供給業者によって供給される酵素調製物は、端が平らでなく、凝集の多い、不規則な形状をした複数のサイズの粒子として提供されることがあり、結晶性塩粒子を含有することがある。不均一な粒径および形状によって流動性が低下し、包装が妨げられる。さらに、コーティングされていない酵素を個体の口に流し込むのは難しく、潜在的に、多すぎる酵素または少なすぎる酵素が送達される可能性がある。1つの態様において、本開示の1つの局面による方法に従って消化酵素粒子を処理すると、サシェ包装に適した、および食物または飲料に流し込むのに適した埃っぽくない、自由に流動することができる粒子調製物が得られる。さらに、全体を通して議論したように、エアロゾル化を防ぎ、従って安全性を高めるために、かつ薬剤製造をより良くする流動性を高めるために、脂質カプセル化を用いることが本開示の1つの態様である。

本明細書において用いられる「乳化可能な脂質」とは、少なくとも1つの親水基および少なくとも1つの疎水基を含有し、親水性および疎水性の界面を形成することができる構造を有する脂質を意味する。前記で述べた、乳化可能な脂質のこれらの化学的性質および/または物理的性質が乳化を可能にする。界面の例には、例えば、ミセルおよび二重層が含まれる。親水基は極性基でもよく、荷電してもよく、無電荷でもよい。

1つの態様において、乳化可能な脂質は、例えば、硬化I型植物油を含む、パーム核油、ダイズ油、綿実油、キャノーラ油、および家禽脂など、動物または植物に由来する。1つの態様において、脂質は水素添加される。別の態様において、脂質は飽和され、または部分的に飽和される。乳化可能な脂質の例には、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、脂肪酸のエステル、リン脂質、その塩、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。

乳化可能な脂質は、好ましくは、食品用の乳化可能な脂質である。食品用の乳化可能な脂質の一例には、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンおよびステアロイル乳酸カルシウムが含まれる。乳化可能な脂質である食品用の脂肪酸エステルの例には、モノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ならびにモノグリセリドおよびジグリセリドのジアセチル酒石酸エステルが含まれる。脂質は、例えば、硬化ダイズ油を含んでもよい。本開示の方法および製品において任意の乳化可能な脂質を使用することができる。1つの態様において、使用された乳化可能な脂質によって、集塊せず、エアロゾル化されない酵素調製物粒子が生成される。

別の態様において、前記方法は、神経学的障害または神経精神障害を有する個体の処置において有用な、流動性の高いカプセル化された徐放性消化酵素調製物の調製に関し、前記方法は、a) 乳化可能な脂質を1種類または複数の種類の添加物とブレンドして、ブレンドを得る段階; およびb) 選別された消化酵素をこのブレンドによってコーティングして、消化酵素を含有するコアと乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングとを含有するカプセル化消化酵素を形成する段階を含む。

脂質により酵素をコーティングすると、酵素のサイズおよび形状がより均一になるが、未加工の酵素に関連したぎざぎざした端は少なくなり、カバーされた酵素に関連する流動性によって包装機械がサシェ/パウチに酵素を簡単に充填することが可能になると考えられ、かつサシェへの過剰充填または過小充填が減るので、投与が容易になり、包装が容易になる。

別の態様において、本開示は、脂質ブレンドを用いて消化酵素をコーティングすることによって、カプセル化された調製物からの消化酵素の放出速度を制御する方法に関する。前記方法は、乳化可能な脂質を1種類または複数の種類の添加物とブレンドしてブレンドを得る段階、消化酵素をこのブレンドによってコーティングして、消化酵素を含有するコアと乳化可能な脂質のブレンドを含有するコーティングとを含有するカプセル化消化酵素を形成する段階を含む。添加物の量が多くなるにつれて、溶媒に曝露された時のカプセル化調製物からの酵素の放出速度は遅くなる。別の選択肢では、添加物の量が少なくなるにつれて、溶媒に曝露された時のカプセル化複合物からの酵素の放出速度は速くなる。従って、コーティングの内容によってカプセルからの酵素の徐放が可能になる。

異なる投与剤形には異なる利点がある。錠剤およびカプセルは、製造、包装および投与の簡便性から、経口投与のために最も一般的な投与剤形である。異なる形態の錠剤は、活性な薬学的成分の完全性を維持しながらも選択集団の要求に応えるように主に考案されてきた。ある集団、とりわけ幼児および低年齢小児は、錠剤もしくはカプセルを嚥下することができず、またはそうすることが難しいと感じる。これらの場合、舌下で、口内で、もしくは特定の液体中で溶解する錠剤、または害を及ぼさない形でそしゃくされうる錠剤が有益であろう。開けられ、その内容物を少量の食物の上にまたは液体中に振りかけられるカプセルも有益であろう。活性な薬学的成分の有効性を損なうことなく、必要な薬物の投与を容易にするまたは該投与に関連した拮抗作用を小さくするいずれの改善も価値がある。

薄ストリップ、キャンディーまたはガムのような他のタイプの固体投与剤形は、小児への薬物の投与に新たな概念をもたらす。介護者の視点からの投与の明らかな簡便性とは別に、追加的な利益がありえる。薬物の投与は、多くの場合には個人の問題であり、外見的には事務的な形で薬物の投薬を介護者が行えることで、その認識が保たれ、投与を単調または否定的ではなく心地良いと見なす思考が使用者に植え付けられる可能性がある。

液体投与剤形もまた、幼児および低年齢小児または嚥下能の損なわれた人に対し投与の利点をもたらす。シロップ、溶液および懸濁液は容易に嚥下される。嫌な味は香味料によってマスクすることができる。経口スプレーは、予め計量された薬物用量の素早い投与を可能にし、1つの携帯型装置で、計量された複数用量を供給する。(1杯の水などのような)嚥下を補助する必要がなく、錠剤の瓶をくまなく探らなくてもよいという利便性により、投与が単純化される。

錠剤は活性物質および賦形剤の混合物であり、通常は粉末形状で、固形物へ押圧または圧縮される。賦形剤には、効率的な錠剤化を確実にするための結合剤、流動促進剤(流動補助)および滑沢剤; 錠剤が消化管内で崩壊するのを確実にするための崩壊剤; 味の悪い活性成分の味をマスクするための甘味料または香味料; ならびにコーティングされていない錠剤を視覚的に引き付けるための顔料が含まれる。コーティング(糖コーティング、腸溶コーティングまたはフィルムコーティング)は、錠剤の成分の味を隠すために、錠剤をもっと滑らかにおよびもっと嚥下しやすくするために、ならびに環境に対してもっと耐性とし、その保存可能期間を引き延ばすために適用されうる。錠剤は、pHの変化に対抗するように、(メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウムなどによって)緩衝化されてもよい。錠剤は、とりわけ、遅延放出性、徐放性、持続放出性、制御送達性、長期作用性、経口崩壊性または溶解性であってよく、これらは、活性な剤の薬物動態プロファイルを意味することが多い。カプセル形の錠剤はカプレットである。

錠剤のなかには舌下で服用され、または口内で溶解するようにされうるものもある。舌下投与の背後にある原理は単純である。化学物質が舌下の粘膜または頬粘膜と接触すると、それを通して化学物質が拡散する。上皮の下の結合組織は多数の毛細血管を含有するので、前記物質は次いでそれらの中に拡散し、静脈循環に入る。トローチは、口内で溶解するようにデザインされた薬用キャンディーである。溶解錠は舌に触れて溶解する。

ゲル化剤を含有する溶解性錠剤が液体に添加される場合には、スラリーが作成されうる。

錠剤はマイクロコーティングされてもよく、投与のためにカプセルに入れられてもよい。

本明細書において記述される組成物は、単独で、またはより典型的には、従来の薬学的担体、賦形剤、緩衝液、安定剤などの1つまたは複数との組み合わせで投与することができる。そのような材料は、無毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害するべきではない。担体または他の材料の詳細な性質は、投与の経路に依るであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において記述のおよび当技術分野において公知の組成物において用いられる化合物(酵素)以外の任意の成分を記述するために本明細書において用いられる。

許容される担体は、投与される患者に対して生理学的に許容され、それらとともに/それらにより投与される化合物の治療特性を保持する。許容される担体およびそれらの製剤は一般に、例えば、Remington' pharmaceutical Sciences (18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990)に記述されている。例示的な2つの担体は、水および生理食塩水である。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」という語句は、対象化合物を投与部位から身体の一部に運搬または輸送することに関わる、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料のような、薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合的であり、かつ、それが投与される対象に対して傷害性でないという意味において許容される。また、許容される担体は、対象化合物の特異的活性を変化させてはならない。

許容される担体、賦形剤、または安定剤は、利用される投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性なものであり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸のような緩衝液; アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤; 保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド; 塩化ヘキサメトニウム; 塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム; フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール; メチルパラベンもしくはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン; カテコール; レソルシノール; シクロヘキサノール; 3-ペンタノール; およびm-クレゾール); 低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド; 血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質; ポリビニルピロリドンのような親水性重合体; グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンのようなアミノ酸; グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物; EDTAのようなキレート剤; スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールのような糖; ナトリウムイオンのような塩形成対イオン; ならびに/またはTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)もしくはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤を含む。

「薬学的に許容される」という語句は、ヒトに投与された場合に、生理的に忍容され、かつ急性胃蠕動、めまいなどのような、アレルギー反応または類似の有害反応をもたらさないことが典型的である分子成分および組成物をいう。

投薬、投与および方法
そのような投与剤形を調製する方法は、当業者に公知であり、または当業者に明らかであろう; 例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005)を参照されたい。適切な投与量は患者(年齢、体重、健康全般など)、状態の重症度、製剤のタイプおよび当業者に公知の他の要因に依るであろう。濃度および投与量の値は状態の重症度によって変わりうることに留意するべきである。特定のどの患者に対しても、個別のレジメンは、個々の要求および組成物の投与を管理または指揮している者の専門的な判断力によって経時的に調整されなければならないことがさらに理解されるべきである。

1つの態様において、組成物は、食物ありまたはなしで1日1回または複数回、例えば1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、または10回投与することができる。別の態様において、組成物は、食物ありまたはなしで1日3回経口投与することができる。

治療用組成物との関連で用いられる「単位用量」という用語は、各単位が、必要とされる希釈剤、すなわち、担体または媒体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する、ヒトに対する単位投与量として適した、物理的に個別の単位をいう。

本明細書において提供されるのは、酵素組成物/調製物を投与するための方法である。1つの局面において、本方法は、コーティングされた調製物として膵臓酵素/消化酵素を投与する段階を含む。別の局面において、本開示は、消化酵素による処置を必要としている適応障害、中毒、アルツハイマー病、不安障害、双極性障害、認識障害、認知症、解離障害、摂食障害、衝動調節障害、気分障害、性的障害、睡眠障害、精神障害、例えば統合失調障害(例えば、統合失調症)、身体表現性障害、薬物乱用障害および人格障害を含むがこれらに限定されない、神経学的障害もしくは神経精神障害、または他の行動状態もしくは神経学的状態を有する対象に、消化酵素を含むコアを含むコーティングされたまたはコーティングされていない消化酵素調製物の治療的有効量を含む組成物の少なくとも2用量を投与する段階を含む、処置の方法に関する。対象が有効量の消化酵素による処置を必要としているかどうかの判定は、対象が酵素欠損症を持つという判定に基づきうる。

本開示の1つの局面において、化合物のレジメンの判定は、当業者にとって十分に範囲内にあることが周知である。例として、用量レベルは、重量によって判定される場合には100ミリグラム〜10グラムの範囲でありうる。酵素のさらなる活性は、アミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ、それぞれに対して1用量あたり活性100単位〜活性1,500,000単位の範囲でありうる。

別の態様において、本開示は、消化酵素による処置に感受性の高い、神経学的状態もしくは神経精神状態を有する対象に、コーティングされた消化酵素調製物の治療的有効量を含む組成物の少なくとも2用量を投与する段階を含む、処置の方法に関する。ある種の態様において、pH 6.0で行われる溶出試験において約30分までに酵素の約80%が放出される。他の態様において、コーティングされた消化酵素調製物が小腸に達した後、約30分までに酵素の約80%が放出される。

本開示はさらに、別の局面において、投与安全性が改善した消化酵素の送達に関する。脂質コーティングを用いると酵素調製物の重さが増え、エアロゾル化の可能性が小さくなる。以前の、コーティングされていない酵素はエアロゾル化されることが示されており、従って、鼻腔または肺に吸い込まれ、鼻腔または肺と接触して、酵素調製物を服用した人および酵素調製物を投与した人の粘膜を傷つけることがある。

本開示はさらに、小児に送達するためのサシェ調製物の投与の改善に関する。本開示は特に、食物、飲料の中に入れた状態での投与、または口腔への直接投与、または経鼻胃(NG)管、胃(G)管、もしくは他の胃腸への入口を介した胃腸管系への直接投与を含むが、これに限定されない特定のタイプの投与を可能にするサシェの中に収納されている、コーティングされたまたはコーティングされていない消化酵素調製物の投与に関する。酵素のサシェ送達の使用は、現在市場に出されている酵素調製物において以前に利用されたことがない。1つの態様において、サシェは1日に1回の単位投与量または複数回の用量に相当する。三層のパウチからなるサシェは、酵素または酵素/脂質の粉末が安定した状態を保つことを可能にし、投与の簡便性を可能にする。

本開示はさらに、小児および成人への送達を容易にするために、サシェまたはパウチ調製物に入れて、コーティングされたまたはコーティングされていない酵素調製物を投与することに関する。いくつかの態様において、本開示は特に、サシェまたはパウチの中に収納されているコーティングされたまたはコーティングされていない酵素粒子調製物の投与に関する。これにより、食物または飲料の中に入れた状態での投与、口腔への直接投与、あるいは経鼻胃(NG)管、胃(G)管、または他の胃腸(GI)への入口もしくは送達を介した胃腸(GI)管系への直接投与を含むが、これに限定されない投与が容易になる。

有効量の化合物を含む組成物は、経口、非経口、筋内、静脈内、経粘膜、経皮、坐薬または他の方法を含むがこれらに限定されない、任意の従来の経路を介して投与されうる。さらに、経口投与はペレット、カプセル、カプレット、ビーズレット、スプリンクル、錠剤、ソフトジェルまたは他の担体の形態でありうる。

薬学的製剤を非経口用に調製することもできる。そのような製剤は、典型的には、標準的な薬学慣行によって活性成分の無菌等張液の形態をとる。

本開示の1つの態様において、神経精神障害に苦しんでいる個体のタンパク質消化の増加は、そのような障害の改善につながる。別の態様において、神経精神障害に苦しんでいる個体または神経精神障害と診断された個体は、消化酵素がタンパク質消化過程を補助するので、消化酵素の投与から恩恵を受ける。1つの態様において、神経精神障害に苦しんでいる個体または神経精神障害と診断された個体の神経精神症状が、消化酵素の投与から改善または緩和される。

本発明は、神経精神障害の症状を緩和するために消化酵素およびその誘導体を用いるための方法を提供する。本方法は、神経精神障害の症状を軽減するのに有効な量で、天然の、もしくは組換えにより得られた消化酵素、またはその誘導体を、個体に投与する段階を含む。

本明細書において提供されるのは、本明細書において記述される組成物を投与することにより神経精神障害と関連する1つまたは複数の症状を予防する方法である。本明細書において用いられる場合、「予防」は、神経精神障害の進行の予防、症状の発症の予防、予防法をいう。本明細書において用いられる場合、「阻止」、「予防」、「処置」および「処置すること」は、例えば、神経精神障害と関連する1つまたは複数の症状の部分改善または完全改善だけでなく、症状の均衡状態もいう。本明細書において記述される組成物は、統合失調症と関連する発達障害を最小限に抑えるように用いられうる。患者は病気の前駆(発症前)期に関して評価されてもよく、これは、症状の発症の30ヶ月前まで検出することができる。組成物の投与は、統合失調症を発現し、前駆期の間の社会的ひきこもり、短気、神経不安および付き合い下手の非特異的症状ならびに一過性または自己限定性の精神病症状を経験し始める患者の数を限定または低減するために用いられうる。

任意の医学的処置に適用できる妥当な便益/リスク比で神経精神障害と関連する1つまたは複数の症状を緩和することにより、ある程度の望ましい治療効果をもたらすのに有効である量で、患者に組成物を投与することができる。治療的有効量は、組織対象において少なくとも部分的に望ましい治療的または予防的効果を達成する量である。神経精神障害と関連する1つまたは複数の症状の緩和をもたらすのに必要な消化酵素の量は、それ自体は固定されていない。投与される消化酵素の量は、障害のタイプ、障害の広さ、および障害に苦しんでいる患者のサイズによって変化しうる。患者が部分緩和もしくは完全緩和、または病気の1つもしくは複数の徴候もしくは症状の軽減を経験する場合に反応が達成される。患者の症状は変化しない(すなわち、悪化しない)ままでありうるか、または軽減されうる。

医師は、必要とされる組成物の有効量(ED50)を容易に判定かつ処方することができる。例えば、医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで組成物において利用される化合物の用量から始めて、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させていくことができよう。あるいは、用量を一定に保つことができる。

そのような処置方法において、1つまたは複数の症状が、本明細書において提供される組成物の投与後に緩和または軽減される。1つの態様において、そのような障害の1つまたは複数の症状は、重症度または持続期間が約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約100%軽減される。別の態様において、そのような障害の1つまたは複数の症状は、重症度または持続期間が約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍またはそれ以上軽減される。

統合失調症のDSM IV診断基準を用いて、本明細書において記述される組成物の投与が統合失調症の1つまたは複数の症状の重症度および/または持続期間を軽減するかどうかを評価することができる。

1つの態様において、1つまたは複数の特徴的症状は、本明細書において記述される組成物の投与後に重症度および/または持続期間が軽減される。例えば、以下のもの: 妄想、幻覚、解体した会話(例えば、頻繁な脱線もしくは支離滅裂)、ひどく混乱した行動もしくは緊張病性行動、陰性症状、すなわち、感情の平板化、失語、または意欲消失の2つ(またはそれ以上)が、それぞれ、1ヶ月期間の2分の1未満もしくは4分の1未満(または処置が成功しているならもっと短い)に存在する。

別の態様において、社会的/職業的機能不全の徴候は、本明細書において記述される組成物の投与後に改善される。すなわち、患者は、仕事、対人関係または自己管理などの主な機能領域の1つまたは複数の改善を示しうる。

別の態様において、症状の持続期間は、本明細書において記述される組成物の投与後に重症度および/または持続期間が軽減されうる。すなわち、基準Aを満たす障害の持続的徴候が6ヶ月、5ヶ月、4ヶ月、3ヶ月、2ヶ月、1ヶ月、3週間、2週間または1週間未満、持続しうる。

本明細書において提供される別の局面は、別の治療的に有効な剤またはリハビリテーションとともに本明細書において記述される組成物を用いた患者の併用療法である。

1つの態様において、1種類または複数の種類の剤は抗精神病薬である。例示的な抗精神病薬は、ドーパミンアンタゴニストおよびセロトニンアンタゴニストである。

ドーパミンアンタゴニストの例には、アセプロマジン、アミスルプリド、アモキサピン、アザペロン、ベンペリドール、ブロモプリド、ブタクラモール、クロミプラミン(低刺激性)、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、クロザピン、ドンペリドン、ドロペリドール、エチクロプリド、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヨードベンズアミド、ロキサピン、メソリダジン、レボメプロマジン、メトクロプラミド、ナファドトリド、ネモナプリド、オランザピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、ラクロプリド、リモキシプリド、リスペリドン、ピペロン、スピロキサトリン、ステフォリジン、スルピリド、スルトプリド、テトラヒドロパルマチン、チエチルペラジン、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、およびジプラシドンが含まれるが、これらに限定されることはない。

セロトニンアンタゴニストの例には、5-HT3アンタゴニスト、5-HT2A受容体アンタゴニスト(例えば、ケタンセリン、これは5HT2A、5HT2Cおよびα1受容体)が含まれるが、これらに限定されることはない。

別の態様において、治療的に有効なリハビリテーションには、心理療法、社会復帰リハビリテーション、社会的リハビリテーション、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。

本開示の別の態様において、Rattyら(米国特許第5,723,719号)により記述され、参照により本明細書に組み入れられるトランスジェニックマウスは、有効量の酵素の投与およびトランスジェニックマウスの旋回表現型に及ぼす酵素の効果の評価に関して消化酵素調製物の効力を調べるために利用されている。

chakragatiマウスへの適用のように高プロテアーゼ分類のこれらの酵素を適用することは、神経精神障害に向けた酵素使用の新しい発見となる。

1つの態様において、消化酵素は旋回行動に効果を及ぼし、かくして、統合失調症のような状態を含む神経精神障害に効果を及ぼす。

マウスモデルを用いた研究により、ヒトにおいて行動を効果的に変化させうる分子または化合物を効果的に特定することができる。マウスでのそのような所見のスケールアップは、従来薬開発経路の一部である。

トランスジェニック挿入変異の結果であるchakragati (ckr)マウスは、檻をバンバンたたくような環境ストレスのきっかけに反応して、異常な旋回行動を示す。野生型同腹子、および導入遺伝子の挿入についてヘテロ接合性であったものは、この旋回表現型を示さなかった。ckrマウスゲノムの分析から、マウス第16染色体での遺伝子再配列が示唆される。chakragatiマウスに対して米国特許が付与されている(USPTO 5,723,719)。

その発見以来、ckrマウスに関して広範囲の遺伝学的、薬理学的および行動学的研究が行われてきた。行われた研究から、神経精神薬の発見のためのスクリーニングツールとしてのckrマウスの有用性が指摘される。Cerca Insights Sdn Bhdは、一連のアッセイ法ckrスクリーニングを開発し、新規の抗精神病化合物の特性を特徴付けた。ckrスクリーニングから得られた見識は、統合失調症の陽性領域、陰性領域および認知領域にわたって効力の評価を充実させるために用いることができる。

ckrマウスに関して文献に報告されている中間形質は、次の通りである: ドーパミン作用の非対称性の上方制御、旋回、多動性、プレパルス抑制障害、潜在抑制 (LI)、社会的ひきこもり、側脳室拡張、脳梁欠損症、および線条体における有髄ニューロンの低減。

上記のマウス中間形質のヒト臨床兆候は、次の通りである: 左半側空間選好は、全ての精神病に共通する非対称性線条体ドーパミン活性に結び付けることができる。統合失調症患者の部分群は、潜在する右線条体の過ドーパミン作動性を有する。統合失調症では優位半球の、および双極性障害では非優位半球の、より大きな病理学的改善が認められる(Lyon et al 1992; Bracha 1989; Lohr & Caliguiri 1995)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候: 服用していない統合失調症患者において左前屈み旋回行動(右側回転の無視)が見られた。非妄想型統合失調症よりも妄想型統合失調症で頻繁に旋回が起こる傾向が顕著であった(Bracha 1987; Marder & Woods 1987)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候: 初期領域の過反応(タスク関連の抑制の低減)および初期ネットワークの過連結は、統合失調症における思考の障害および病気のリスクの一因となりうる(Whitfield-Gabrelli et al 2009)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候: プレパルス抑制(PPI)の障害が知覚運動障害として一般的に見られる。PPIの混乱は、統合失調症の前駆期において、および分裂病型人格障害を有する患者において起こる(Quednow et al 2009; Kumari et al 2008; Kunugi et al 2007)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候では: 統合失調症の急性期において潜在抑制(LI)がない。LIはこの疾患の持続期間に関連することが分かっている(Rascle et al 2001; Gray & Snowden 2005; Vaitl D et al 2002)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候では: 非処置疾患において社会的ひきこもりの、さらに長い持続期間が明白である(Schultz et al 2007; Iyer 2008; Hoffman 2007)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候では: 脳室拡張が統合失調症の形態学的な中間形質に相当する。側脳室のサイズと尾状核の代謝活性の過小評価の間には有意な相関関係がある(McDonald et al 2006; Berkataki et al 2006; Reig et al 2007)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候では: 脳梁前部の厚さの低減によって、精神病に移行する高リスク個体と、そうでない個体とが区別される。これは移行を高度に予測するものである(Walterfang et al 2008)。

上記の中間形質のさらに別のヒト臨床兆候では: ミエリン機能障害は薬物中毒および精神疾患の発症ループにおいて鍵になる要因である(Feng 2008)。

chakragati (ckr)マウスは統合失調症のモデルとして利用されてきた。多くの「定型」および「非定型」抗精神病薬がヒトでの承認の前に、およびヒトでの承認の後にこのマウスモデルにて試験されてきた。

旋回表現型は、運動機能に影響を与える内在遺伝子座での破壊を示し、旋回行動は、脳の黒質線条体ニューロンと関連する異常を表しうる。これは、ドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニンまたはGABAのような、複数の神経伝達経路に影響を与えうる。

chakragatiマウスは、新規化合物の「抗精神病」効果を試験する特異かつ有効な動物モデルである。このマウスは、線条体D₂受容体サブタイプの選択的増加によって引き起こされるドーパミンシステムの持続的過活性を示す。一般に、抗精神病薬は、以下の機構: 1) ドーパミンニューロンのドーパミン自己受容体を刺激し、それによってドーパミンシステムの機能的活性を低減することにより、および2) ドーパミン受容ニューロンのシナプス後ドーパミン受容体またはドーパミン受容ニューロンに続発する他の神経伝達物質系をブロックすることにより、ドーパミン過活性を低減するものと考えられる。

chakragati (ckr)マウスは、統合失調症の側面を持つモデルとして提唱されている。トランスジェニック挿入変異の結果として偶然に作成されたこのマウスは、自発的旋回、活動亢進、ドーパミンシステムの異常な過緊張状態(hypertone)、社会的交流の低減、肥大した側脳室、聴覚性驚愕のプレパルス抑制の欠損および条件学習の潜在抑制の欠損を示す(Dawe et al 2010)。2010年に、Daweらは、マウスの自発的活動亢進に及ぼす抗精神病薬(ハロペリドール、ピモジド、リスペリドン、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、クエチアピンおよびアリピプラゾール)の用量依存的な効果について研究した。試験した全ての抗精神病薬が自発的活動亢進を用量依存的に抑制した。ドーパミンD₂受容体部分的アゴニストであることが知られているアリピプラゾールは、三相性の用量反応を示し、つまり、初めに低用量で活動亢進を抑制し、中間用量で活動亢進にほとんど効果を及ぼさず、再び高用量で活動を抑制した。これらのデータは、ckrマウスの自発的旋回および活動亢進が、候補になる抗精神病化合物のスクリーニングを可能にし、アリピプラゾール様のプロファイルを有する化合物を識別できることを示唆している。

アリピプラゾール(ABILIFY(登録商標)としても公知)は、用量の全域で自発運動の異なる変化パターンを生じた、部分的かつ選択的ドーパミンアゴニストとして作用する新規のクラスの抗精神病薬である。より低用量(1.67〜10 mg/kg)で、アリピプラゾールは、運動活動の見かけ上、用量依存的な低減、その後、運動活動の増加(15 mg/kg)および引き続き運動活動の抑制(30 mg/kg)を生じた。用量の全域での運動活動のこの多面的な変化パターンは、アリピプラゾールのドーパミン受容体部分的アゴニスト活性を反映するものでありうる。従って、ckrマウスでの用量依存反応の性質は、運動障害の類似の用量依存パターンを区別するものと期待されるが、しかし野生型マウスでの低レベルの基礎活動がこれを検出困難にするであろう。アリピプラゾールよりもはるかに強力な錐体外路の運動副作用と関連するハロペリドールでさえも、マウスが最も活動的である暗周期の間にモニターされた対照マウスの自発運動の、顕著な抑制を生じなかった(Neuroscience, Dawe et al 2010)。

アリピプラゾールの投与は、ckrマウスの自発運動を用量依存的に低減させた(F6,54_4.626, P_0.001; 図6B)。媒体対照とのダネットの多重検定比較から、3〜10 mg/kgの用量で自発運動が著しく低減されることが明らかにされた。より高い用量の15 mg/kgとして多面的であるように思われた反応では、自発運動が著しく抑制されることはなかったが、さらに高い用量の30 mg/kgでは再び、自発運動が著しく抑制された。観察上は、30 mg/kgの用量は、重度鎮静を連想させる運度機能の著しい全体的抑制と関連するように思われた。用量反応曲線関数を完全なデータセットに適合させることは可能ではなかったが; 1.67〜10 mg/kgの用量での初期の活動抑制を記述するデータのサブセットに適合させ、曲線により2.695 mg/kgのED50を予測することは可能であった(図6B)。しかしながら、適合させた関数によって予測される反応は、観察された実際の値と相関することができなかった(R2_0.811, P_0.189) (Dawe et al 2010)。

従って、導入遺伝子の挿入についてホモ接合性のckrマウスは、以下の表に示されるように、統合失調症患者において報告されることが多いものに似た、一連の解剖学的、生化学的および行動的欠陥を示す(Torres et al 2008)。

^＊ヒトおよびマウスは重要なゲノム類似性、解剖学的類似性および生理学的類似性を共有する。とりわけ脳の発達に関わる遺伝子における、これらの類似性は、疾患病因への洞察を与えうる。｛...｝
^＊＊(異常な行動の発生の場合には出産後10日目)
(Torres 2008)

統合失調症の病因を理解するためのckrマウス変異体の有効性は、抗精神病薬による処置に反応するその能力でさらに支持される。chakragati (ckr)マウスにおいて最も際立った中間形質は、その旋回行動である。主観的ストレスの条件下で、変異体マウスは、個々の回転が1分あたり10〜80回の全身回転である、一致した旋回行動を示す。この行動症候群は側方旋回行動(すなわち、左選好集団のバイアス)、姿勢の非対称性および感覚刺激に対する活動亢進によっても特徴付けられる。これに関連して、フェンシクリジン(PCP、エンジェルダストとしても公知)およびケタミン(解離性麻酔薬)のような、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)サブタイプのグルタミン酸受容体をブロックする薬物は、通常、この疾患の前臨床モデルにおいて統合失調症に似た精神病様の状態を誘発する。この精神病様の状態には、ckrマウスについて記載されたものに類似の異常な行動症候群(すなわち陽性症状)が含まれる。クロザピンおよびオランザピン(統合失調症の症状を選択的に緩和する抗精神病剤)のような非定型神経弛緩薬も、ckrマウスが示す側方化した旋回行動および異常な姿勢の非対称性を緩和することに留意すべきである(Torres et al 2008)。

実施例1. パンクレアチン
パンクレアチンは、ブタ(Sus scrofa Linne var. domesticus Gray(イノシシ科))の、またはウシ(Bos taurus Linne (ウシ科))の膵臓から得られた酵素、主にアミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼを含む物質である。パンクレアチンは、各1mg中に、25 USP単位以上のアミラーゼ活性、2 USP単位以上のリパーゼ活性、および25 USP単位以上のプロテアーゼ活性を含有する。より高い消化力のパンクレアチンは、その3種の最小活性の整数倍と表示されることもあり、あるいはラクトースとの、または3.25パーセント以下のデンプンを含有するスクロースとの、またはより低い消化力のパンクレアチンとの混和によって希釈されることもある。

実施例2. パンクレリパーゼ
パンクレリパーゼは、ブタ(Sus scrofa Linne var. domesticus Gray(イノシシ科))の膵臓から得られた酵素、主にリパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼを含有する物質である。これは、各１mg中に、24 USP単位以上のリパーゼ活性、および100 USP単位以上のアミラーゼ活性、および100 USP単位以上のプロテアーゼ活性を含有する。

原薬、つまり膵臓酵素濃縮物(ブタ由来)は、適切な供給業者から購入される。本発明の製品で用いるのに適した例示的な膵臓酵素濃縮物(パンクレアチン)の特性を、以下の表に記述する。

^＊75 U/mgのプロテアーゼ、6 U/mgのリパーゼまたは75 U/mgのアミラーゼよりも少ないなら、仕様はNMT 3.0%である。

実施例3. マウスモデル試験I
ckrマウスにおける活動亢進の減弱は、抗精神病薬の有効性を予測することが示されている。消化酵素を試験して、ckrトランスジェニックマウスの旋回行動および活動亢進に及ぼすその効果を判定するために、このマウスに対して2通りの強弱の酵素CM100を試験した(図1)。CM100を14日間、1日2回投与した。

ckrマウスの投薬は、2通りの強弱: 水1 mLに懸濁したパンクレアチン10 mg、およびもう一つの投与量として水1 mLに懸濁したパンクレアチン20 mg、に分けた(図2)。用いた媒体は、加圧滅菌した逆浸透浄水であった。レジメンは、14日間、8時および20時の1日2回の投薬からなった。強制経口投与を投与経路とした。20Gの加圧滅菌可能な胃管栄養針を利用し、0.1 ml/10 g BWで投与を行った。上記の方法論は、酵素の投与または胃管栄養法によるマウスへの投与の当業者にしたがって変えられてもよい。当業者は、酵素を投与することができよう。

本開示は、アミラーゼ、プロテアーゼおよびリパーゼから構成される酵素調製物から構成される。用いた用量には、酵素調製物の主成分であるヒト等価物のプロテアーゼ活性として155,000〜310,000単位の強弱があった(図3)。

ckrマウスの投薬は、1日目に始め、14日目まで続けた。投薬は14日間、1日2回、つまり1回は午前中の午前7時〜午前8時に、および1回は夕方の午後7時〜午後8時に(12時間おいて)行った。オープンフィールドアッセイ法を6日: 1日目、3日目、7日目、14日目、15日目および18日目に行った。移動した距離を、20分のモニタリング時間中10分毎に記録した。結果を、先の実験で未処置ckrマウスに対して判定された10分間の同一パラメータのデータと比較した(n=54)。

20 mg/ml (高用量)の場合、一元配置分散分析から、移動した距離の有意な変化が示された(F6,87=3.1713, p=0.0076)。対応のあるt検定によって、非処置/D1 (t=1.98969, p=0.0011)^＊、非処置/D3 (t=1.98969, p=0.0454)^＊＊、非処置/D7, (t=1.98969, p=0.0157)^＊＊および非処置/D18, (t=1.98969, p=0.0203)^＊＊の間で速度の有意差が示された。Tukey-Kramer検定から、p<0.05で非処置/D1の間の有意性が示された。

2元配置分散分析から、全時間にわたり低用量および高用量の対象の間で、移動した距離の有意差が示された(F1,14=5.3582, p=0.0363)。高用量および低用量の対象のなかで、全時間にわたり有意差が認められる(F5,10=4.4951, p=0.0209)。

20 mg/ml (高用量)の場合、一元配置分散分析から、速度の有意な変化が示された(F6,87=3.1984, p=0.0072)。対応のあるt検定によって、非処置/D1 (t=1.98969, p=0.0009)^＊、非処置/D3 (t=1.98969, p=0.0399)^＊＊、非処置/D7, (t=1.98969, p=0.0211)^＊＊および非処置/D18, (t=1.98969, p=0.0201)^＊＊の間で速度の有意差が示された。

実施例4. マウスモデル試験II
ckrマウスの投薬は、2通りの強弱: 水1 mLに懸濁したパンクレアチン10 mg、およびもう一つの投与量として水1 mLに懸濁したパンクレアチン20 mg、に分けた(図2)。用いた媒体は、加圧滅菌した逆浸透浄水であった。レジメンは14日間、8時および20時の1日2回の投薬からなった。強制経口投与を投与経路とした。20Gの加圧滅菌可能な胃管栄養針を利用し、0.1 ml/10 g BWで投与を行った。上記の方法論は、酵素の投与または胃管栄養法によるマウスへの投与の当業者にしたがって変えられてもよい。当業者は、酵素を投与することができよう。

本開示は、アミラーゼ、プロテアーゼおよびリパーゼから構成される酵素調製物から構成される。用いた用量には、酵素調製物の主成分であるヒト等価物のプロテアーゼ活性として155,000〜310,000単位の強弱があった(図3)

投薬は、1日目に始め、14日目まで続けた。投薬は14日間、1日2回、つまり1回は午前中の午前7時〜午前8時に、および1回は夕方の午後7時〜午後8時に(12時間おいて)行った。オープンフィールドアッセイ法を6日: 1日目、3日目、7日目、14日目、15日目および18日目に行った。速度を、20分のモニタリング時間中10分毎に記録した。これらを、先の実験で未処置ckrマウスに対して判定された10分間の同一パラメータのデータと比較した(n=54)。

20 mg/ml (高用量)の場合、一元配置分散分析から、速度の有意な変化が示された(F6,87=3.1984, p=0.0072)。対応のあるt検定によって、非処置/D1 (t=1.98969, p=0.0009)^＊、非処置/D3 (t=1.98969, p=0.0399)^＊＊、非処置/D7, (t=1.98969, p=0.0211)^＊＊および非処置/D18, (t=1.98969, p=0.0201)の間で速度の有意差が示された。

Tukey-Kramer検定から、p<0.05で非処置/D1の間の有意性が示された。

2元配置分散分析から、全時間にわたり低用量および高用量の対象の間で、速度の有意差が示された(F1,14=5.0932, p=0.0405)。高用量および低用量の対象のなかで、全時間にわたり有意差が認められる(F5,10=4.6769, p=0.0184)。

実施例5. マウスモデル試験III
統合失調症における精神病のモデルとしてのアンフェタミン誘発性活動亢進は、業界において十分に確立されている。図7および8は、活動亢進を誘導するためにアンフェタミンを注射したマウスへの、および対照として生理食塩水を注射したマウスへの30 mg/mlのCM-182 (すなわち、およそ465,000単位のプロテアーゼ)の投与の結果を描く2つのグラフである。

この用量により、図7の移動総距離において、および図8の速度において、2群のマウス間の有意差はないという形で示されたように、アンフェタミン誘発性活動亢進が有意に減弱された。CM-182がこれらのマウスでベースラインの活動に影響を与えなかったことも認められ、活動亢進の減弱が鎮静とは無関係な形で行われたことが示唆された。本質的に、投与された化合物は非鎮静性である。本発明者らが特定したのは、どちらのグラフでも2つの群間に有意性が存在する(しかし30 mg/mlの群ではそうでない)ということであり、初めにアンフェタミンが実際に活動亢進を誘導したことを示唆するものであった。

好ましい態様を本明細書において示し、記述してきたが、そのような態様は例としてのみ提供される。本開示から逸脱することなく多数の変形、変更および置換を行うことができる。本開示を実践するうえで、本明細書において記述される開示の態様に対するさまざまな代案が利用されうることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義することが意図され、それによってこれらの特許請求の範囲のなかの方法および構造ならびにその等価物が網羅されることが意図される。

Claims

個体に消化酵素を含む組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、神経精神障害の1つまたは複数の症状を示す患者を予防または処置するための方法であって、神経精神障害の1つまたは複数の症状が処置される、方法。
神経精神障害が統合失調症様障害または軽度の不安状態である、請求項1記載の方法。
統合失調症様障害が統合失調症または精神病である、請求項2記載の方法。
個体に消化酵素を含む組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、患者において統合失調症または精神病の1つまたは複数の症状を予防または処置するための方法であって、統合失調症または精神病の1つまたは複数の症状が処置される、方法。
1つまたは複数の症状が、1つまたは複数の陽性症状、1つまたは複数の陰性症状、認知障害の1つまたは複数の症状、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
1つまたは複数の症状が、1つまたは複数の陽性症状、1つまたは複数の陰性症状、認知障害の1つまたは複数の症状、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項4記載の方法。
1つまたは複数の症状が、重症度または持続期間について約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約100%軽減される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
1つまたは複数の症状が部分的にまたは完全に軽減されるまで、組成物が投与される、請求項7記載の方法。
1つまたは複数の症状が部分的にまたは完全に軽減されるまで、組成物が1日1回、2回、3回または4回投与される、請求項7記載の方法。
1つまたは複数の症状が部分的にまたは完全に軽減されるまで、組成物が週1回、2回、3回または4回投与される、請求項7記載の方法。
1種類または複数の種類のさらなる剤を投与する段階をさらに含む、請求項7記載の方法。
1種類または複数の種類の剤が抗精神病薬である、請求項11記載の方法。
抗精神病薬がドーパミンアンタゴニストまたはセロトニンアンタゴニストである、請求項12記載の方法。
心理療法、社会復帰リハビリテーション、社会的リハビリテーション、またはその組み合わせをさらに含む、請求項7のいずれか一項記載の方法。
1つまたは複数の陽性症状が、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話、運動障害、奇矯な行動、またはその組み合わせを含む、請求項5または6記載の方法。
1つまたは複数の陰性症状が、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、意欲消失、またはその組み合わせを含む、請求項5または6記載の方法。
認知障害の1つまたは複数の症状が、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、注意を払うことおよび/もしくは集中することが困難、またはその組み合わせを含む、請求項5または6記載の方法。
消化酵素を含む組成物が、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、またはその組み合わせを含む、請求項1または4記載の方法。
組成物が、キモトリプシン、トリプシン、パンクレアチン、パパイン、またはその組み合わせをさらに含む、請求項18記載の方法。
消化酵素が、動物酵素、植物酵素、合成酵素、およびその組み合わせからなる群より選択される供給源に由来する、請求項18記載の方法。
動物酵素が哺乳類に由来する、請求項20記載の方法。
哺乳類がブタである、請求項21記載の方法。
動物酵素が膵臓に由来する、請求項20記載の方法。
消化酵素を含む組成物が、腸溶コーティング、脂質カプセル化、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびその組み合わせからなる群より選択される技術を用いて製造される、請求項1または4記載の方法。
組成物が経口的に投与される、請求項24記載の方法。
組成物が、丸剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、ミニカプセル、時間放出性カプセル、ミニタブ、スプリンクル、およびその組み合わせからなる群より選択される投与製剤である、請求項24記載の方法。
組成物中のプロテアーゼの総量が約10,000〜約1,500,000 USP単位/用量である、請求項18記載の方法。
プロテアーゼの総量が、約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約140,000; 約140,400; 約150,000; 約200,000; 約250,000; 約300,000; 約350,000; 約400,000; 約450,000; 約465,000; 約500,000; 約550,000; 約600,000; 約650,000; 約700,000; 約750,000; 約800,000; 約850,000; 約900,000; 約950,000; 約1,000,000; 約1,050,000; 約1,100,000; 約1,150,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000 U.S.P.単位/用量である、請求項27記載の方法。
アミラーゼの総量が、約1,000〜約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項18記載の方法。
組成物中のアミラーゼの総量が、約1,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約144,000; 約500,000; 約1,000,000; 約2,000,000; 約3,000,000; 約4,000,000; 約5,000,000; 約6,000,000; 約7,000,000; 約8,000,000; 約9,000,000; 約10,000,000; 約11,000,000; 約12,000,000; 約13,000,000; 約14,000,000; および約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項29記載の方法。
組成物中のリパーゼの総量が、約1,500〜約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項18記載の方法。
リパーゼの総量が、約1,500; 約1,880; 約2,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約23,000; 約23,040; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約125,000; 約150,000; 約200,000; 約250,000; および約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項31記載の方法。
神経精神障害の1つまたは複数の症状の予防または処置で用いるための、消化酵素を含む組成物。
神経精神障害が統合失調症様障害または軽度の不安状態である、請求項33記載の組成物。
統合失調症様障害が統合失調症または精神病である、請求項34記載の組成物。
統合失調症または精神病の1つまたは複数の症状の予防または処置で用いるための、消化酵素を含む組成物。
1つまたは複数の症状が、1つまたは複数の陽性症状、1つまたは複数の陰性症状、認知障害の1つまたは複数の症状、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項33または36記載の組成物。
1つまたは複数の陽性症状が、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話、運動障害、奇矯な行動、またはその組み合わせを含む、請求項37記載の組成物。
1つまたは複数の陰性症状が、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、意欲消失、またはその組み合わせを含む、請求項37記載の組成物。
認知障害の1つまたは複数の症状が、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、注意を払うことおよび/もしくは集中することが困難、またはその組み合わせを含む、請求項37記載の組成物。
消化酵素を含む組成物が、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、またはその組み合わせを含む、請求項33または36記載の組成物。
キモトリプシン、トリプシン、パンクレアチン、パパイン、およびその組み合わせをさらに含む、請求項41記載の組成物。
消化酵素が、動物酵素、植物酵素、合成酵素、およびその組み合わせからなる群より選択される供給源に由来する、請求項33または36記載の組成物。
動物酵素が哺乳類に由来する、請求項43記載の組成物。
哺乳類がブタである、請求項44記載の組成物。
動物酵素が膵臓に由来する、請求項43記載の組成物。
消化酵素を含む組成物が、腸溶コーティング、脂質カプセル化、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびその組み合わせからなる群より選択される技術を用いて製造される、請求項33または36記載の組成物。
経口投与のために製剤化される、請求項47記載の組成物。
丸剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、ミニカプセル、時間放出性カプセル、ミニタブ、スプリンクル、およびその組み合わせからなる群より選択される投与製剤である、請求項47記載の組成物。
組成物中のプロテアーゼの総量が、約10,000〜約1,500,000 USP単位/用量である、請求項41記載の組成物。
プロテアーゼの総量が、約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約140,000; 約140,400; 約150,000; 約200,000; 約250,000; 約300,000; 約350,000; 約400,000; 約450,000; 約465,000; 約500,000; 約550,000; 約600,000; 約650,000; 約700,000; 約750,000; 約800,000; 約850,000; 約900,000; 約950,000; 約1,000,000; 約1,050,000; 約1,100,000; 約1,150,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000 U.S.P.単位/用量である、請求項50記載の組成物。
アミラーゼの総量が、約1,000〜約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項41記載の組成物。
組成物中のアミラーゼの総量が、約1,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約144,000; 約500,000; 約1,000,000; 約2,000,000; 約3,000,000; 約4,000,000; 約5,000,000; 約6,000,000; 約7,000,000; 約8,000,000; 約9,000,000; 約10,000,000; 約11,000,000; 約12,000,000; 約13,000,000; 約14,000,000; および約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項52記載の組成物。
組成物中のリパーゼの総量が、約1,500〜約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項41記載の組成物。
リパーゼの総量が、約1,500; 約1,880; 約2,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約20,000; 約23,000; 約23,040; 約25,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約125,000; 約150,000; 約200,000; 約250,000; および約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項54記載の組成物。
神経精神障害の1つまたは複数の症状の処置のための医薬の製剤化における請求項33〜55のいずれか一項記載の組成物の使用。
神経精神障害が統合失調症様障害または軽度の不安状態である、請求項56記載の使用。
統合失調症様障害が統合失調症または精神病である、請求項57記載の使用。
1つまたは複数の症状が、1つまたは複数の陽性症状、1つまたは複数の陰性症状、認知障害の1つまたは複数の症状、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項56記載の使用。
1つまたは複数の陽性症状が、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話、運動障害、奇矯な行動、またはその組み合わせを含む、請求項59記載の使用。
1つまたは複数の陰性症状が、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、意欲消失、またはその組み合わせを含む、請求項59記載の使用。
認知障害の1つまたは複数の症状が、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、注意を払うことおよび/もしくは集中することが困難、またはその組み合わせを含む、請求項59記載の使用。
消化酵素を含む組成物が、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、またはその組み合わせを含む、請求項56記載の使用。
組成物が、キモトリプシン、トリプシン、パンクレアチン、パパイン、およびその組み合わせをさらに含む、請求項63記載の使用。
消化酵素が、動物酵素、植物酵素、合成酵素、およびその組み合わせからなる群より選択される供給源に由来する、請求項56記載の使用。
動物酵素が哺乳類に由来する、請求項65記載の使用。
哺乳類がブタである、請求項66記載の使用。
動物酵素が膵臓に由来する、請求項65記載の使用。
消化酵素を含む組成物が、腸溶コーティング、脂質カプセル化、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびその組み合わせからなる群より選択される技術を用いて製造される、請求項56記載の使用。
組成物が経口投与のために製剤化される、請求項69記載の使用。
組成物が、丸剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、ミニカプセル、時間放出性カプセル、ミニタブ、スプリンクル、およびその組み合わせからなる群より選択される投与製剤である、請求項69記載の使用。
組成物中のプロテアーゼの総量が、約10,000〜約1,500,000 USP単位/用量である、請求項63記載の使用。
プロテアーゼの総量が、約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約140,000; 約140,400; 約150,000; 約200,000; 約250,000; 約300,000; 約350,000; 約400,000; 約450,000; 約465,000; 約500,000; 約550,000; 約600,000; 約650,000; 約700,000; 約750,000; 約800,000; 約850,000; 約900,000; 約950,000; 約1,000,000; 約1,050,000; 約1,100,000; 約1,150,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000 U.S.P.単位/用量である、請求項72記載の使用。
アミラーゼの総量が、約1,000〜約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項63記載の使用。
組成物中のアミラーゼの総量が、約1,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約144,000; 約500,000; 約1,000,000; 約2,000,000; 約3,000,000; 約4,000,000; 約5,000,000; 約6,000,000; 約7,000,000; 約8,000,000; 約9,000,000; 約10,000,000; 約11,000,000; 約12,000,000; 約13,000,000; 約14,000,000; および約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項74記載の使用。
組成物中のリパーゼの総量が、約1,500〜約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項63記載の使用。
リパーゼの総量が、約1,500; 約1,880; 約2,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約20,000; 約23,000; 約23,040; 約25,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約125,000; 約150,000; 約200,000; 約250,000; および約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項76記載の使用。
1つまたは複数の症状が、重症度または持続期間について約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約100%軽減される、請求項56記載の使用。
統合失調症または精神病の1つまたは複数の症状の処置のための医薬の製剤化における請求項33〜55のいずれか一項記載の組成物の使用。
1つまたは複数の症状が、1つまたは複数の陽性症状、1つまたは複数の陰性症状、認知障害の1つまたは複数の症状、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項79記載の使用。
1つまたは複数の陽性症状が、幻覚、妄想、解体した思考、解体した会話、運動障害、奇矯な行動、またはその組み合わせを含む、請求項80記載の使用。
1つまたは複数の陰性症状が、意欲喪失、感情面での経験および表現の範囲の制限、快不快の能力の低減、感情の平板化、失語、意欲消失、またはその組み合わせを含む、請求項80記載の使用。
認知障害の1つまたは複数の症状が、乏しい実行機能、学んだ情報を使えないこと、注意を払うことおよび/もしくは集中することが困難、またはその組み合わせを含む、請求項80記載の使用。
消化酵素を含む組成物が、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、またはその組み合わせを含む、請求項79記載の使用。
組成物が、キモトリプシン、トリプシン、パンクレアチン、パパイン、およびその組み合わせをさらに含む、請求項84記載の使用。
消化酵素が、動物酵素、植物酵素、合成酵素、およびその組み合わせからなる群より選択される供給源に由来する、請求項79記載の使用。
動物酵素が哺乳類に由来する、請求項86記載の使用。
哺乳類がブタである、請求項87記載の使用。
動物酵素が膵臓に由来する、請求項86記載の使用。
消化酵素を含む組成物が、腸溶コーティング、脂質カプセル化、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびその組み合わせからなる群より選択される技術を用いて製造される、請求項79記載の使用。
組成物が経口的に投与される、請求項90記載の使用。
組成物が、丸剤、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、ミニカプセル、時間放出性カプセル、ミニタブ、スプリンクル、およびその組み合わせからなる群より選択される投与製剤である、請求項90記載の使用。
組成物中のプロテアーゼの総量が、約10,000〜約1,500,000 USP単位/用量である、請求項84記載の使用。
プロテアーゼの総量が、約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約140,000; 約140,400; 約150,000; 約200,000; 約250,000; 約300,000; 約350,000; 約400,000; 約450,000; 約465,000; 約500,000; 約550,000; 約600,000; 約650,000; 約700,000; 約750,000; 約800,000; 約850,000; 約900,000; 約950,000; 約1,000,000; 約1,050,000; 約1,100,000; 約1,150,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000; 約1,200,000; 約1,250,000; 約1,300,000; 約1,350,000; 約1,400,000; 約1,450,000; または約1,500,000 U.S.P.単位/用量である、請求項93記載の使用。
アミラーゼの総量が、約1,000〜約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項84記載の使用。
組成物中のアミラーゼの総量が、約1,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約144,000; 約500,000; 約1,000,000; 約2,000,000; 約3,000,000; 約4,000,000; 約5,000,000; 約6,000,000; 約7,000,000; 約8,000,000; 約9,000,000; 約10,000,000; 約11,000,000; 約12,000,000; 約13,000,000; 約14,000,000; および約15,000,000 U.S.P.単位/用量である、請求項95記載の使用。
組成物中のリパーゼの総量が、約1,500〜約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項84記載の使用。
リパーゼの総量が、約1,500; 約1,880; 約2,000; 約3,000; 約5,000; 約7,500; 約10,000; 約15,000; 約20,000; 約20,000; 約23,000; 約23,040; 約25,000; 約25,000; 約30,000; 約40,000; 約50,000; 約65,000; 約75,000; 約100,000; 約125,000; 約150,000; 約200,000; 約250,000; および約282,000 U.S.P.単位/用量である、請求項97記載の使用。
1つまたは複数の症状が、重症度または持続期間について約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約100%軽減される、請求項79記載の使用。