MX2013012130A - Compuesto para el tratamiento de alteraciones neuropsiquiatricas. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente composiciones que incluyen enzimas digestivas y que son formuladas para reducir uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica. También se describe en la presente un método para el tratamiento de un individuo con una alteración neuropsiquiátrica utilizando enzimas digestivas y sus derivados para aliviar los síntomas de alteraciones neuropsiquiátricas. El método comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de enzimas digestivas que son ya sea derivadas natural o recombinantemente o sus derivados en una cantidad efectiva para reducir uno o más síntomas de la alteración neuropsiquiátrica.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ALTERACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las alteraciones neuropsiquiátricas son algunas de las más debilitantes, socialmente aislantes y económicamente drenantes de todas las enfermedades. Las manifestaciones de alteraciones neuropsiquiátricas, frecuentemente confundidas como comportamientos indeseables o controlables provocan que la enfermedad sea mal diagnosticada y así tratada escasamente. La mayoría de los tratamientos por alteraciones neuropsiquiátricas tienen efectos secundarios severos y devastadores . Estos efectos secundarios frecuentemente desalentarán al paciente de continuar con el tratamiento y son frecuentemente la causa de recaída.

Las alteraciones psicóticas representan las alteraciones más difíciles de controlar de todas las alteraciones neuropsiquiátricas. La naturaleza invariada de la presentación de síntomas de estas alteraciones, junto con los efectos secundarios exhibidos por las medicaciones usadas para aliviar estos síntomas, hace su tratamiento difícil.

La introducción de fármacos antipsicóticos en los años 1950 fue el heraldo de la "edad dorada" de la psicofarmacología. Su desarrollo ha sido comparado con el descubrimiento de antibióticos por enfermedades infecciosas. Los fármacos antipsicóticos convencionales o "típicos", tipificados por clorpromazina y haloperidol tienen un registro de seguimiento probado en el tratamiento de esquizofrenia. Sin embargo, los antipsicóticos "típicos" descritos a continuación tienen limitaciones sustanciales. Son más efectivos contra los síntomas psicóticos de la enfermedad en sus etapas prematuras, pero sus efectos secundarios son problemáticos y contribuyen significativamente al no apego al cumplimiento, lo que conduce a recaída y re-hospitalización.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hay una creencia creciente entre los clínicos de que los antipsicóticos "atípicos" son o deben convertirse en tratamientos de primera línea en esquizofrenia. Sin embargo, la naturaleza exacta y extensión de las ventajas clínicas de los fármacos atípicos no son conocidas. Además, pueden constar diez veces más como los antipsicóticos "típicos" más viejos. Aunque una variedad de reclamos de eficacia y seguridad se han hecho, están basados frecuentemente en evidencia insuficiente.

Entre las razones por lo que estas pruebas clínicas tradicionales han excluido muchos pacientes con esquizofrenia, incluyendo aquellos que son abusadores de sustancias, violentos o no cooperantes, haciendo difícil generalizar los resultados de tales estudios para revelar pacientes mundiales. Para razones de validez externa, los estudios de efectividad de tratamiento han buscado usar técnicas de toma de muestras más representativas. Sin embargo, aún los estudios de efectividad raramente tienen muestras representativas de proveedores y sistemas de cuidado o muestras suficientemente grandes para tener poder suficiente para examinar el papel de factores externos que afectan el resultado del tratamiento.

Hay necesidad de una nueva clase de fármacos para tratar alteraciones neuropsiquiátricas con por lo menos igual efectividad, pero con un perfil de efectos secundarios severamente reducido, lo que mejorará el cumplimiento y disminuirá la sintomatología co-mórbida.

Se proveen en la presente composiciones de enzimas digestivas que son útiles en la prevención o tratamiento de uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica. También se provee en la presente composiciones de enzimas digestivas que son útiles para uso en la prevención o tratamiento de uno o más síntomas de esquizofrenia. El tratamiento de una alteración neuropsiquiátrica (por ejemplo, esquizofrenia) abarca estasis de uno o más síntomas (esto es, no empeora) , también como reducción (parcial o completa) de uno o más síntomas. En una modalidad, uno o más síntomas de tales alteraciones son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2%, alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, alrededor de 75%, alrededor de 80%, alrededor de 90%, alrededor de 95% o alrededor de 100%. En otra modalidad, uno o más síntomas de tales alteraciones son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2 veces, alrededor de 5 veces, alrededor de 10 veces, alrededor de 15 veces, alrededor de 20 veces, alrededor de 25 veces, alrededor de 30 veces, alrededor de 35 veces, alrededor de 40 veces, alrededor de 45 veces, alrededor de 50 veces, alrededor de 55 veces, alrededor de 60 veces, alrededor de 65 veces, alrededor de 70 veces, alrededor de 75 veces, alrededor de 80 veces, alrededor de 90 veces, alrededor de 95 veces, alrededor de 100 veces o más. Las composiciones pueden incluir no solamente una o más enzimas digestivas, sino también uno o más portadores, excipientes, soluciones reguladoras del pH, rellenos o cargas, aglutinantes, estabilizadores, surfactantes, diluyentes, enmascaradores del gusto aceptables farmacéuticamente, etc.

Se provee en la presente un método para usar enzimas digestivas y sus derivados para aliviar uno o más síntomas de alteraciones neuropsiquiátricas . El método comprende administrar al individuo una o más enzimas digestivas que ya sea natural o recombinantemente derivadas, o sus derivados, en una cantidad efectiva para reducir el uno o más síntomas de la alteración neuropsiquiátrica. Las enzimas digestivas comprenden en general todas las proteasas, amilasas y lipasas, también como otras proteínas secretadas en un mamífero que afectan el proceso digestivo ya sea directa o indirectamente .

Las alteraciones que presentan síntomas potencialmente apropiados para alivio de acuerdo con el método presente incluyen, pero no están limitados a: alteraciones de ajuste, adicción, enfermedad de Alzheimer, alteraciones de ansiedad, alteración bipolar, alteraciones cognoscitivas, demencia, alteraciones disociativas, alteraciones de la alimentación, alteraciones impulso-control, alteraciones del estado de ánimo, alteraciones sexuales, alteraciones del sueño, alteraciones psicóticas tales como alteraciones esquizofrénicas, alteraciones de somatoforma, alteraciones de abuso de sustancias y alteraciones de personalidad. En una modalidad, una alteración esquizofreniforme (por ejemplo, esquizofrenia) es tratada de acuerdo con los métodos descritos en la presente.

En otro aspecto, la presente revelación es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de enzima que comprende una cantidad de núcleo de enzimas pancreáticas o digestivas efectivas para tratar un sujeto susceptible al tratamiento por las enzimas, específicamente aquellos que sufren por alteraciones neuropsiquiátricas .

En otro aspecto, la presente revelación es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de enzima, que comprende una cantidad central de enzimas pancreáticas o digestivas efectivas para tratar un sujeto susceptible al tratamiento por las enzimas, específicamente aquellos que sufren con esquizofrenia.

En otro aspecto, la presente revelación es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de enzima, que comprende una cantidad central de enzimas pancreáticas o digestivas efectivas para tratar un sujeto susceptible a tratamiento por las enzimas, específicamente aquellos que sufren con psicosis.

En un aspecto, se provee en la presente un método para el tratamiento de un individuo que exhibe uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de enzimas digestivas al individuo. En una modalidad, la alteración neuropsiquiátrica es una alteración esquizofreniforme o un estado de ansiedad suave .

En otra modalidad, un síntoma de la alteración neuropsiquiátrica puede ser un síntoma positivo, un síntoma negativo, un síntoma de deterioro cognoscitivo o una combinación de los mismos. Los síntomas positivos incluyen, pero no están limitados a alucinaciones, desiluciones, pensamiento desorganizado, habla desorganizada (por ejemplo, habla frecuente o incoherencia) , alteraciones de movimiento, comportamiento bizarro y cualesquier combinaciones de los mismos. Los síntomas negativos incluyen, pero no están limitados a pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia y expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia, avolición y cualesquier combinaciones de los mismos. Síntomas de deterioro cognoscitivo incluye pero no están limitados a función ejecutora escasa, incapacidad para usar la información aprendida, dificultad de poner atención y/o enfocarse y cualesquier combinaciones de los mismos.

Las enzimas digestivas a ser usadas en una composición descrita en la presente incluyen amilasa, lipasa, proteasa y cualquier combinación de las mismas . En otra modalidad, las enzimas digestivas a ser usadas en tales composiciones pueden incluir además quimotripsina, tripsina, pancreatina, papaína y cualquier combinación de las mismas. Las enzimas digestivas pueden ser derivadas de una fuente tal como por ejemplo, enzimas de animales, enzimas de plantas, enzimas sintéticas y cualquier combinación de las mismas. En una modalidad, la enzima de animal es derivada de un mamífero.

Las enzimas digestivas pueden ser manufacturadas utilizando cualquier tecnología apropiada incluyendo pero no limitado a, recubrimiento entérico, encapsulación de lípido, compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y cualquier combinación de las mismas. Una preparación puede ser una formulación de dosificación oral tal como por ejemplo, pildoras, tabletas, cápsulas, microcápsulas , mini-cápsulas, cápsulas de liberación en el tiempo, mini-tabletas, grageas y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, se proveen enzimas digestivas como una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica está en forma de comprimidos encapsulados . En una modalidad, la encapsulación es un recubrimiento de lípido. En una modalidad, el recubrimiento de lípido es un recubrimiento de lípido de soya.

Se provee en la presente un método para tratar un síntoma de una alteración neuropsiquiátrica en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición que comprende una o más enzimas digestivas al individuo. En una modalidad, la alteración neuropsiquiátrica es esquizofrenia, alteraciones esquizofreniformes , o estado de ansiedad suave .

En una modalidad, la enzima digestiva es seleccionada del grupo que consiste de amilasa, lipasa, proteasa y cualquier combinación de las mismas. En otra modalidad, la enzima digestiva es seleccionada adicionalmente del grupo que consiste de: quimotripsina, tripsina, pancreatina, papaína y cualquier combinación de las mismas. En todavía otra modalidad, las enzimas digestivas son derivadas de una fuente seleccionada del grupo que consiste de enzimas de animales, enzimas de plantas, enzimas sintéticas y cualquier combinación de las mismas. En una modalidad, las enzimas digestivas son enzimas digestivas pancreáticas. En una modalidad, la enzima de animal es derivada de un mamífero. En una modalidad, el mamífero es un puerco. En una modalidad, las enzimas digestivas son derivadas de un páncreas mamífero. En una modalidad, el páncreas es un páncreas de puerco.

En una modalidad, la cantidad total de proteasa en una composición varía de alrededor de 5,000 a alrededor de 1,500,000 unidades de USP/dosis. En otra modalidad, la cantidad total de amilasa en una composición varía de alrededor de 1,000 a alrededor de 15,000,000 de unidades de U. S . P . /dosis . En otra modalidad, la cantidad total de lipasa en una composición varía de alrededor de 1,500 a alrededor de 282,000 unidades de U. S . P . /dosis . En una modalidad una composición farmacéutica comprende alrededor de 23,000 unidades de U.S.P. /dosis de lipasa, alrededor de 144,000 unidades de U.S.P. /dosis de amilasa y alrededor de 140,000 unidades de U.S.P. /dosis de proteasa. En otra modalidad una composición farmacéutica contiene 23040 unidades de U.S.P. /dosis de lipasa, alrededor de 144,000 unidades de U.S.P. /dosis de amilasa y alrededor de 140,400 unidades de U.S.P./dosis de proteasa.

Se proveen en la presente métodos para impedir o tratar uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica en un individuo que comprende, administrar al individuo una composición que comprende una o más enzimas digestivas, en donde uno o más síntomas de dicha alteración neuropsiquiátrica son parcial o completamente reducidos. En un aspecto, la alteración neuropsiquiátrica es una alteración esquizofreniforme tal como por ejemplo, esquizofrenia. Síntomas de esquizofrenia que pueden ser tratados con tales métodos incluyen pero no están limitados a, síntomas positivos, síntomas negativos, deterioro cognoscitivo y cualesquier combinación de los mismos. Síntomas positivos incluyen, pero no están limitados a, alucinaciones, desiluciones , pensamiento desorganizado, habla desorganizada (por ejemplo, parloteo frecuente o incoherencia) , alteraciones de movimiento, comportamiento bizarro y cualquier combinación de los mismos. Los síntomas negativos incluyen, pero no están limitados a, pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia y expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia, avolición y cualquier combinación de los mismos. Síntomas de deterioro cognoscitivo incluyen, pero no están limitados a, función ejecutora escasa, incapacidad para usar la información aprendida, dificultad para poner atención y/o enfocarse y/o cualquier combinación de los mismos.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia a la misma extensión como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada por referencia .

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los nuevos elementos de la revelación son resumidos con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de los elementos y ventajas de la presente revelación se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada que resume modalidades ilustrativas, en las cuales los principios de la revelación son utilizados y las figuras adjuntas.

Figura 1. Las sustancias de Prueba.

Figura 2. Descripción de las dosificaciones.

Figura 3. Descripción de los componentes de enzima.

Figura 4. Distancia movida por ratón ckr tratado con CM100 en ensayo de campo abierto espontáneo.

Figura 5. Velocidad de ratón ckr tratado con CM100 en ensayos de campo abierto espontáneo.

Figura 6. Respuestas dependiente de dosis de aripiprazol en ratones ckr.

Figura 7. Distancia total movida en los 90 min de grabación de prueba de campo abierto espontáneo en ratones macho B6. Gráfica de datos como Media + SEM. Comparación de par en par utilizando la prueba t de Student. OÍ = 0.05. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001; N.S., no significativo.

Figura 8. Velocidad en la grabación de 90 min de prueba de campo abierto espontáneo en ratones macho B6. Gráfica de datos como Media ± SEM. Comparación de par en par utilizando la prueba t de Student. a = 0.05. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001; N.S., no significativo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proveen en la presente métodos de tratamiento de alteraciones relacionadas con alteraciones neuropsiquiátricas y métodos para diagnosticar la probabilidad de tener o desarrollar una alteración neuropsiquiátrica .

Los fármacos antipsicóticos son divididos en dos categorías: antipsicóticos "típicos" y los antipsicóticos "atípicos" más nuevos. Los antipsicóticos típicos han sido derivados en el tiempo recientes debido a su perfil de efecto secundario que incluye la producción de síntomas extrapiramidales tales como tics faciales, alteración de caminata, dificultades proprioceptivas, rigidez, espasmos musculares persistentes, sacudimiento, intranquilidad, sacudimiento y movimientos no característicos .

Ejemplos de fármacos antipsicóticos que caen en la categoría "típica" son: clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapine, mesoridazine, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, tiotixeno, tioridazina y trifluoperazina .

Con el advenimiento de los fármacos antipsicóticos atípicos y su potencial para eficacia y seguridad mejorada, el perfil de riesgo/beneficio de esta clase de fármaco ha cambiado. Enseguida de la re-introducción del primer antipsicótico atípico, clozapina, en 1990, varios nuevos fármacos atípicos se han hecho disponibles para uso clínico y ahora comprenden más de 50% del método de fármaco antipsicótico en los Estados Unidos de América. Estos fármacos incluyen risperidona (1994) , olanzapina (1996) y quetiapina (1997) .

Ejemplos de fármacos antipsicóticos "atípicos" son: aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, lurasidona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona y ziprasidona entre otros.

La investigación reciente ha provisto fuerte evidencia de la eficacia de fármacos atípicos en esquizofrenia y demostró que reducen extensamente el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales, también como reducen diskinesias tardías. "Diskinesias" son movimientos repetitivos, incontrolables y sin propósito del cuerpo o la cara. "Tardío" se refiere a aquellos síntomas que se desarrollan después de tratamiento antipsicótico a largo plazo (varios años) . A diferencia de los síntomas de diskinesia prematuros, las diskinesias tardías se pueden volver permanentes aún si la medicación antipsicótica es detenida .

Estos antipsicóticos "atípicos" no están sin sus efectos secundarios . En tanto que han reemplazado extensamente las médicas más antiguas, los fármacos atípicos son más bien caros y portan un riesgo significativo de ganancia de peso (algunas veces ganancia de peso en extremo) y diabetes. Sin embargo, pueden ser más efectivos que los antipsicóticos "típicos" por condiciones tales como esquizofrenia y otras alteraciones esquizoafectivas también como para múltiples tipos de depresión y otras enfermedades mentales.

Aunque los antipsicóticos fueron desarrollados por primera vez para esquizofrenia, los fármacos antipsicóticos son ahora usados ampliamente para otras alteraciones, incluyendo signos y síntomas de comportamiento asociados con enfermedad de Alzheimer, demencia, depresión y son aplicados en general a todas las clases de alteraciones neuropsiquiátricas incluyendo: alteraciones de ajuste, alteraciones de ansiedad, alteraciones disociativas , alteraciones de alimentación, alteraciones de impulso-control, alteraciones del estado de ánimo, alteraciones sexuales, alteraciones del sueño, alteraciones psicóticas, alteraciones sexuales, alteraciones de somatoforma, alteraciones de abuso de sustancia y alteraciones de personalidad. A pesar de su uso extendido en estas condiciones, la efectividad y seguridad global de estos fármacos sigue siendo confusa.

Alteraciones neurológicas y neuropsiquiátricas De acuerdo con la presente revelación, se presenta un método para aliviar síntomas de alteraciones neurológicas. En una modalidad, el método comprende administrar a un individuo una enzima digestiva ya sea derivada natural o recombinantemente, o sus derivados en una cantidad efectiva para reducir los síntomas de las alteraciones neurológicas.

Hay más de 300 alteraciones neuropsiquiátricas enlistadas en el DSM-IV y hay una superposición entre las diferentes diagnosis. Las alteraciones neuropsiquiátricas son clasificadas de acuerdo con sus elementos predominantes. Por ejemplo, las fobias, ansiedad social y alteración de esfuerzo post-traumático todas incluyen ansiedad como elemento principal de la alteración. La esquizofrenia y alteraciones relacionadas tales como comportamiento desilusional , alteración psicótica breve, alteración psicoafectivo, alteración esquizofreniforme y alteración psicótica compartida (una alteración que está caracterizada por la incapacidad del individuo para determinar lo real de lo irreal), comparten características similares.

En una modalidad, las alteraciones neurológicas que presentan síntomas potencialmente apropiados para alivio de acuerdo con el presente método incluyen, pero no están limitadas a las siguientes alteraciones y categorías de alteraciones: alteraciones de ajuste, adicción, enfermedad de Alzheimer, alteraciones de ansiedad, alteración bipolar, alteraciones cognoscitivas, demencia, alteraciones disociativas , alteraciones de alimentación, alteraciones de control de impulso, alteraciones del estado de ánimo, alteraciones sexuales, alteraciones del sueño, alteraciones psicóticas tales como alteraciones esquizofrénicas (por ejemplo, esquizofrenia) , alteraciones somatoformes , alteraciones de abuso de sustancias y alteraciones de personalidad.

Como se usa en la presente, una alteración esquizofreniforme, se refiere a una alteración psicótica caracterizada por distorsión de la realidad y alteraciones del pensamiento y lenguaje y abandono del contacto social.

Ejemplos de condiciones de ansiedad que son tratadas usando el método de esta revelación incluyen pero no están limitados a alteraciones de ansiedad, alteración de pánico, alteración de pánico con agorafobia, alteración de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de alteraciones de pánico, fobia social, fobia simple, alteración obsesiva compulsiva, alteración de esfuerzo post-traumático, alteración de ansiedad generalizada, alteración de ansiedad no especificada de otra manera (NOS) , alteración de ansiedad orgánica, alteración de ansiedad de sustancia psicótica, alteración de ansiedad de separación, alteración de evasión de niñez o adolescencia y alteración sobreansiosa .

Ejemplos de condiciones neuropsiquiátricas que son tratadas utilizando el método de esta revelación incluyen, pero no están limitados a, esquizofrenia, catatónica, subcrónica; esquizofrenia, catatónica, crónica; esquizofrenia, catatónica, subcrónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, catatónica, crónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, catatónica, en remisión; esquizofrenia, catatónica, no especificada; esquizofrenia, desorganizada, subcrónica; esquizofrenia, desorganizada, crónica; esquizofrenia, desorganizada, subcrónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, desorganizada, crónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, desorganizada, en remisión; esquizofrenia, desorganizada, esquizofrenia sin especificar, paranoide, subcrónica; esquizofrenia, paranoide, crónica; esquizofrenia, paranoide, subcrónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, paranoide, crónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, paranoide, en remisión; esquizofrenia, paranoica, sin especificar; esquizofrenia, sin diferenciar, subcrónica; esquizofrenia, sin diferenciar, crónica; esquizofrenia, sin diferenciar, subcrónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, sin diferenciar, crónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, sin diferenciar, en remisión; esquizofrenia, sin diferenciar, sin especificar; esquizofrenia, residual, subcrónica; esquizofrenia, residual, crónica; esquizofrenia, residual, subcrónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, residual, crónica con exacerbación aguda; esquizofrenia, residual, en remisión; esquizofrenia, residual, sin especificar; alteración delusional (paranoica) ,-psicosis reactiva breve; alteración esquizofreniforme; alteración psicoafectiva; alteraciones de la personalidad, esquizoide; y alteraciones de la personalidad, esquizotipal . En una modalidad, los elementos o síntomas clínicos de esquizofrenia incluyen síntomas positivos, que incluyen pero no están limitados a psicosis, alucinaciones, desiluciones , pensamiento desorganizado, habla desorganizada (por ejemplo, parloteo frecuente o incoherencia) , alteraciones de movimiento y comportamiento bizarro. Las desilusiones incluyen pero no están limitadas a creencias falsas que impiden significativamente la habilidad de la persona para funcionar. Por ejemplo, un individuo puede tener la desilusión de que la gente está tratando de lastimarlo cuando no hay evidencia de esto, o el individuo tiene la desilusión de que hay alguien más. Las alucinaciones incluyen percepciones falsas. Las alucinaciones pueden ser visuales (por ejemplo, ver cosas que no hay) , auditivas (por ejemplo, oír cosas que no hay) , olfativas (por ejemplo, oler cosas que no hay) , táctiles (por ejemplo, sensaciones de tacto en la piel que no hay, tal como el sentimiento de bichos que trepan en la piel), o gustativas. Las alucinaciones auditivas y paranoia acerca de que otros leen sus mentes, o son aptos de estar en sus cuerpos son ejemplos de síntomas experimentados por esquizofrénicos. Estos síntomas parecen expresar un exceso o distorsión de función normal. La psicosis como se usa en la presente se refiere en general a una condición anormal de la mente y es un término para un estado mental que puede ser descrito como "pérdida de contacto con la realidad" que es observado, en algunos casos, en pacientes con esquizofrenia. La psicosis es dada a las formas más severas de alteración psiquiátrica, durante la cual alucinaciones y desiluciones y pensamiento deteriorado pueden ocurrir.

En otra modalidad, los elementos o síntomas clínicos de esquizofrenia incluyen síntomas negativos, que incluyen pero no están limitados a pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia y expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia y avolición. Los síntomas negativos tales como "embotamiento afectivo", carencia de gozo, comunicación restringida e incapacidad para seguir a través de actividades planeadas, pérdida de interés en actividades diarias tales como baño, acicalarse o vestirse; sentimiento fuera de contacto con otra gente, familia o amigos; carencia de sentido o emoción (apatía) ; tener poca emoción o sentimientos inapropiados en ciertas situaciones; y tener menos habilidad para experimentar placer que puede ser experimentado. Estos reflejan síntomas que parecen expresar una pérdida o disminución de la función normal .

En todavía otra modalidad, los elementos o síntomas clínicos de esquizofrenia incluyen uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo. Por ejemplo, síntomas de deterioro cognoscitivo incluyen función ejecutora escasa, incapacidad de usar información aprendida y dificultad para poner atención y/o enfocarse.

Los individuos con alteraciones neuropsiquiátricas frecuentemente exhiben una o más características de la alteración particular. Adicionalmente, estas características f ecuentemente se superponen con los síntomas de otras alteraciones dentro de la categoría de alteraciones neurológicas también como otras alteraciones caracterizadas como enfermedad mental tales como, pero no limitadas a, enfermedad de Alzheimer y alteración bipolar. La presente revelación contempla que uno o más síntomas, también como una constelación completa de síntomas en un individuo pueden ser aliviados por el método presente.

El reconocimiento y determinación de la reducción en síntomas de cualquiera y todas de estas alteraciones puede ser efectuada fácilmente por aquellos experimentados en el arte. Se reconocerá que estas condiciones psicóticas son caracterizadas por alucinaciones, desiluciones o comportamiento extensamente desorganizado, lo que indica que el paciente sufre de deterioro burdo en la realidad.

En otra modalidad, un paciente tratado con tales métodos exhibe una me ora en uno o más síntomas de por lo menos alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, alrededor de 75%, alrededor de 80%, alrededor de 85%, alrededor de 90%, alrededor de 95% o alrededor de 100% en comparación con un paciente tratado con una sustancia testigo.

Un "paciente" a ser tratado por el método descrito en la presente se refiere a un adulto o un niño. En una modalidad, un paciente a ser tratado es un humano de alrededor de 2 y alrededor de 10 años de edad, de alrededor de 11 a alrededor de 20 años de edad, o de alrededor de 21 a alrededor de 30 años de edad.

Diagnosis El reconocimiento de los síntomas de las alteraciones neuropsiquiátricas o alteraciones presentes en un individuo y la determinación de que el método presente puede aliviar dichos síntomas antes, durante o después de la práctica de este método está bien dentro del alcance de un individuo ordinariamente experimentado en el arte, que puede efectuar técnicas clínicas, de diagnóstico y/u observacionales u otras técnicas apropiadas requeridas .

Los Criterios de Diagnóstico de DSM IV para Esquizofrenia son descritos a continuación: A. Síntomas característicos: Dos (o más) de los siguientes, cada uno presente por una porción significativa de tiempo durante un período de 1 mes (o menos si tratado exitosamente) : desiluciones , alucinaciones, habla desorganizada (por ejemplo, parloteo frecuente o incoherencia) , comportamiento extensamente desorganizado o catatónico, síntomas negativos, esto es, embotamiento afectivo, alogia o avolición. Solamente se requiere un síntoma de Criterio A si las desiluciones son bizarras o alucinaciones consisten de una voz que mantiene un comentario en marcha en el comportamiento o pensamiento de la persona o dos o más voces que conversan entre sí.

B. Disfunción social/ocupacional : Por una porción significativa de tiempo desde el inicio de la alteración, una o más áreas mayores de funcional tal como trabajo, relaciones interpersonales o auto-cuidado están marcadamente por debajo del nivel obtenido antes del inicio (o cuando el inicio es en la niñez o adolescencia, falla en obtener el nivel esperado de logro interpersonal, académico u ocupacional) .

C. Duración: Signos continuos de la alteración persisten por al menos 6 meses . Este período de 6 meses debe incluir por lo menos 1 mes de síntomas (o menos si es tratado exitosamente) que cumple con el Criterio A (esto es, síntomas de fase activa) y pueden incluir períodos de síntomas prodromales o residuales . Durante estos períodos prodromales o residuales, los signos de la alteración pueden ser manifestados por solamente síntomas negativos o dos o más síntomas enlistados en el Criterio A presentes en una forma atenuada (por ejemplo, creencias impares, experiencias perceptuales inusuales) .

Composiciones y Formulaciones Las enzimas digestivas son producidas por las glándulas salivales, glándulas en el estómago, el páncreas y glándulas en el intestino delgado. Las enzimas digestivas producidas por el páncreas son secretadas al duodeno, o segmento superior del intestino delgado, elevando el pH a alrededor de 5 ó 6 y ayudan en la digestión de los componentes alimenticios, incluyendo carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.

Las enzimas digestivas han sido administradas a mamíferos para tratar deficiencias enzimáticas provocadas por condiciones que afectan el páncreas, tales como pancreatitis y deficiencia enzimática pancreática. Las enzimas pancreáticas administradas a humanos son comúnmente de origen porcino. Los individuos con fibrosis quística requieren la administración de enzimas, particularmente lipasas, en el mantenimiento de su condición. Los fabricantes de preparaciones enzimáticas para estos individuos han usado recubrimientos entéricos para la administración apuntada en la sección distal del intestino delgado, en donde la actividad de lipasa es importante.

En otro aspecto, esta revelación es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación enzimática, que comprende una cantidad central de enzimas pancreáticas o digestivas efectivas para tratar un sujeto susceptible a tratamiento por las enzimas, específicamente aquellos que sufren con alteraciones neuropsiquiátricas .

En otro aspecto, la presente revelación es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de enzima, que comprende una cantidad central de enzimas pancreáticas o digestivas efectivas para tratar un sujeto susceptible a tratamiento por las enzimas, específicamente aquellos que sufren con esquizofrenia.

En otro aspecto, la presente revelación es concerniente con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de enzima, que comprende una cantidad central de enzimas pancreáticas o digestivas efectivas para tratar un sujeto susceptible al tratamiento por las enzimas, específicamente aquellos que sufren con psicosis.

En una modalidad de la presente revelación, las enzimas digestivas comprenden proteasas, amilasas y lipasas, también como otras proteínas secretadas en un mamífero que afectan el proceso digestivo ya sea directa o indirectamente. En un aspecto, las enzimas digestivas presentes en la composición incluyen una amilasa, una proteasa, o una lipasa.

En otro aspecto, las enzimas digestivas presentes en la composición incluyen dos o más de: una amilasa, una proteasa y una lipasa.

En otro aspecto, las enzimas digestivas presentes en la composición incluyen una amilasa, una proteasa y una lipasa.

En otro aspecto, una composición puede contener además uno o más de celulasa, papaya, bromelaina, quimotripsina y tripsina.

En una modalidad, la composición de enzima digestiva o pancreática comprende una o más de las siguientes: amilasas, proteasas, celulasa, papaya, bromelaina, lipasas, quimotripsina y tripsina.

Las composiciones pueden contener una cantidad de proteasa de alrededor de 5,000 a alrededor de 1,500,000 unidades de USP/dosis, incluyendo pero no limitado a alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 140,000; alrededor de 140,400; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; alrededor de 300,000; alrededor de 350,000; alrededor de 400,000; alrededor de 450,000; alrededor de 465,000; alrededor de 500,000; alrededor de 550,000; alrededor de 600,000; alrededor de 650,000; alrededor de 700,000; alrededor de 750,000; alrededor de 800,000; alrededor de 850,000; alrededor de 900,000; alrededor de 950,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 1,050,000; alrededor de 1,100,000; alrededor de 1,150,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; y alrededor de 1,500,000 unidades de U.S.P. /dosis junto con todos los valores intermedios por dosis.

Las composiciones pueden contener una cantidad de amilasa de alrededor de 1,000 a alrededor de 15,000,000 de unidades de U. S . P . /dosis, incluyendo pero no limitado a alrededor de 1,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 144,000; alrededor de 500,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 2,000,000; alrededor de 3,000,000; alrededor de 4,000,000; alrededor de 5,000,000; alrededor de 6,000,000; alrededor de 7,000,000; alrededor de 8,000,000; alrededor de 9,000,000; alrededor de 10,000,000; alrededor de 11,000,000; alrededor de 12,000,000; alrededor de 13,000,000; alrededor de 14,000,000; y alrededor de 15,000,000 unidades de U.S.P. /dosis, junto con todos los valores intermedios por dosis .

Las composiciones pueden contener una cantidad de lipasa de alrededor de 1,500 a alrededor de 282,000 unidades de U.S.P. /dosis incluyendo pero no limitado a alrededor de 1,500; alrededor de 1,880; alrededor de 2,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 23,000; alrededor de 23,040; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 125,000; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; y alrededor de 282,000 unidades de U.S.P. /dosis junto con todos los valores intermedios por dosis.

En otra modalidad, la composición de enzima digestiva consiste de proteasa, lipasa y amilasa en donde las actividades son: proteasa entre 10,000 a 1,500,000 unidades de USP/dosis incluyendo 10,000; 100,000; 150,000; 200,000; 250,000; 300,000; 350,000; 400,000; 450,000; alrededor de 465,000; 500,000; 550,000; 600,000; 650,000; 700,000; 750,000; 800,000; 850,000; 900,000; 950,000; 1,000,000; 1,050,000; 1,100,000; 1,150,000; 1,200,000; 1,250,000; 1,300,000; 1,350,000; 1,400,000; 1,450,000; y 1,500,000 junto con todos los valores intermedios por dosis y en donde la proporción de proteasa a lipasa es de tal manera que la cantidad de lipasa nunca es más de 0.188 veces la cantidad de proteasa y en donde la proporción de actividad de proteasa a actividad de amilasa es de entre 1:0.1 y 1:10.

En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende alrededor de 23,000 unidades de U.S.P. /dosis de lipasa, alrededor de 144,000 unidades de U.S.P. /dosis de amilasa y alrededor de 140,000 unidades de U.S.P. /dosis de proteasa. En otra modalidad una composición farmacéutica contiene alrededor de 23,040 unidades de U.S.P. /dosis de lipasa, alrededor de 144,000 unidades de U.S.P. /dosis de amilasa y alrededor de 140,400 unidades de U.S.P. /dosis de proteasa.

En algunas modalidades, la composición de enzima digestiva comprende por lo menos una proteasa y por lo menos una lipasa, en donde la proporción de proteasas totales a lipasas totales (en unidades USP) varía de alrededor de 5.371:1 a alrededor de 20:1 incluyendo 5.371:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11; 1, 12; 1, 13; 1, 14:1, 15:1, 16; 1, 17:1, 18:1, 19:1 y 20:1, junto con todos los valores intermedios. En algunas modalidades, la proporción de proteasas a lipasas varía de alrededor de 5.371:1 a alrededor de 10:1 incluyendo 5.371:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 y 10:1, junto con todos los valores intermedios .

En todavía otra modalidad, la composición de enzima digestiva comprende por lo menos una proteasa y por lo menos una lipasa, en donde la proporción de proteasas totales a lipasas totales (en unidades de USP/dosis) varía de alrededor de 5.371:1 a alrededor de 20:1 incluyendo 5.371:1, 6:1, 7.1, 8.1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1 y 20:1, junto con todos los valores intermedios. En otra modalidad, la composición de enzima digestiva comprende por lo menos una proteasa y por lo menos una lipasa, en donde la proporción de proteasas totales a lipasas totales (en unidades USP/dosis) varía de alrededor de 1:1 a alrededor de 20:1. En todavía otra modalidad, la proporción de proteasas a lipasas varía de alrededor de 4:1 a alrededor de 10:1. En una modalidad, la proporción de proteasas a lipasas varía de alrededor de 5.371:1 a alrededor de 10:1 incluyendo 5.371:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 y 10:1 junto con todos los valores intermedios. En una modalidad, la composición de enzima digestiva comprende por lo menos una proteasa y por lo menos una amilasa, en donde la proporción de proteasas totales a amilasas totales (en unidades USP/dosis) varía de alrededor de 1:0.1 a alrededor de 1:10 incluyendo 1:0.25, 1:0.5, 1:0.75, 1:1, 1:1.25, 1:1.5, 1:1.75: 1:2, 1:1.25, 1:1.5, 1:1.75, 1:1.2, 1:1.25, 1:1.5, 1:1.75, 1:1.2, 1:1.25, 1:1.5, 1:1.75, 1:1.2: 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1.9 y 1:10 junto con todos los valores intermedios.

La revelación también es concerniente con una combinación específica de enzimas, con o sin recubrimiento, con o sin otros componentes como se describe anteriormente mediante lo cual la administración de enzima ocurre en individuos con una alteración neurológica o neuropsiquiátrica, incluyendo pero no limitado a: alteraciones de ajuste, adicción, enfermedad de Alzheimer, alteraciones de ansiedad, alteración bipolar, alteraciones cognoscitivas, demencia, alteraciones disociativas, alteraciones de alimentación, alteraciones de impulso-control, alteraciones del estado de ánimo, alteraciones sexuales, alteraciones del sueño, alteraciones psicóticas tales como alteraciones esquizofrénicas (por ejemplo, esquizofrenia) , alteraciones somatoformes , alteraciones de abuso de sustancia y alteraciones de la personalidad. El reconocimiento y determinación de una reducción de síntomas de cualquiera o todas estas alteraciones puede ser efectuada fácilmente por aquellos experimentados en el arte utilizando ensayos convencionales .

En una modalidad de la presente revelación, las enzimas digestivas sin recubrir comprenden proteasas, amilasas y lipasas, también como otras proteínas secretadas en un mamífero, que afectan el proceso digestivo ya sea directa o indirectamente. En una modalidad, la composición de enzima digestiva o pancreática comprende una o más de las siguientes: amilasas, proteasas, celulasa, papaya, bromelaina, lipasas, quimotripsina y tripsina.

En una modalidad, las enzimas digestivas recubiertas o sin recubrir a ser administradas consisten de pancreatina, pancrelipasa, o una combinación de las mismas. En una modalidad, se puede usar una tecnología de recubrimiento, tales como las descritas en las patentes estadounidenses US 6,835,397, USRE40059, US 6,153,236 ó US 2009-0004285 que son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.

Las preparaciones enzimáticas con recubrimientos entéricos sin lípido pueden ser usadas para administrar lipasas en individuos en necesidad de administración de lipasa. Ciertos métodos y composiciones de enzimas para uso en el tratamiento de niños y otros individuos por ejemplo, en las patentes estadounidenses Nos. 7,138,123, 6,660,831, 6,632,429, 6,534,063, que son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.

La composición de la forma de dosificación puede incluir otros componentes, utilizado en general en preparaciones farmacéuticas incluyendo pero no limitado a aglutinantes, desintegrantes, extractos, lubricantes, rellenos o cargas, saborizantes, conservadores, colorantes, enmascarantes del gusto, diluyentes y agentes de recubrimiento, tales como aceite vegetal, aceites cristalinos y otras metodologías de recubrimiento.

En una modalidad, el recubrimiento de una preparación de enzima digestiva es usado para obtener la liberación a tiempo de tránsito seleccionados o en sitios seleccionados del sistema gastrointestinal de humanos. En un aspecto, esta revelación es concerniente con la liberación controlada de preparaciones de enzima administradas a un individuo con una alteración neuropsiquiátrica .

En todavía otro aspecto, la presente revelación es concerniente con un sistema de administración de enzima que comprende una preparación de enzima recubierta que tiene partículas que comprenden: (a) un núcleo que comprende enzimas pancreáticas o digestivas presentes en una cantidad de alrededor de 5% a 99% en peso de las partículas; y (b) un recubrimiento en general uniforme para proveer la liberación controlada de las enzimas, dicho recubrimiento comprende un lípido emulsificable. En un aspecto, las partículas de la preparación de enzima recubierta del sistema de administración de enzima no son aerolizables .

En algunas modalidades, una preparación de enzima digestiva recubierta comprende (a) un núcleo que contiene partículas de enzima digestiva, en donde la enzima presente en una cantidad de alrededor de 5% a 95% en peso de las partículas, incluyendo 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% y 95% en peso, junto con todos los valores intermedios; y (b) un recubrimiento que comprende un lípido cristalizable , en donde el recubrimiento recubre continuamente el núcleo y el lípido cristalizable libera la enzima después de exposición a condiciones fisiológicas.

En algunas modalidades, una preparación de enzima recubierta que tiene partículas que comprende: (a) un núcleo que comprende enzimas pancreáticas u otras enzimas digestivas presentes en una cantidad de alrededor de 5% a 95% en peso de las partículas, incluyendo 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% y 95% en peso junto con todos los valores intermedios; y (b) un recubrimiento en general uniforme para proveer la liberación controlada de las enzimas, el recubrimiento comprende un lípido cristalizable . En algunas modalidades, las partículas de la preparación de enzima recubierta del sistema de administración de enzimas no son aerosolizables .

La presente revelación también es concerniente con métodos de fabricación de las preparaciones de enzima mediante recubrimiento de lípidos y/o encapsulación de enzimas digestivas. Los métodos comprenden proveer un lípido emulsificable y recubrimiento de las partículas enzimáticas pancreáticas/digestivas con el lípido. Las enzimas digestivas comprenden 5 a 99% de las preparaciones de enzima recubiertas en peso.

En otro aspecto como se describe en la presente, los inventores han descubierto que los métodos de esta revelación producen preparaciones de enzima digestiva recubiertas que comprenden enzimas digestivas y/o pancreáticas recubiertas con un lípido emulsificable solo o con una combinación de lípidos para obtener una velocidad controlada de liberación de enzima, con liberación incrementada de la enzima pancreática/digestiva después de la exposición de la preparación recubierta a un solvente apropiado. Los inventores han descubierto que las preparaciones de enzima pancreática/digestiva recubiertas que tienen un recubrimiento que consiste esencialmente de uno o más monoglicéridos exhiben la liberación biológicamente apropiada sensible al tiempo de las enzimas pancreáticas/digestivas después de exposición del compuesto recubierto a un solvente, tal como agua, en tanto que protege contra la liberación en HC1 0.1 N o fluido gástrico ácido.

La naturaleza del sistema digestivo humano crea desafíos para la administración de enzimas digestivas a pacientes susceptibles al tratamiento con enzimas digestivas. Múltiples cambios de temperatura y pH en el curso del sistema digestivo hacen la administración específica un desafío pero una necesidad. Por ejemplo, un pH tan bajo como 1 es encontrado en el estómago, pero se incrementa rápidamente a un pH más básico de 5-6 en el intestino delgado próximo. Por ejemplo, en general el pH en el estómago es de aproximadamente 1.2, el pH en el duodeno es de alrededor de 5.0 a 6.0; el pH en el yeyuno es de alrededor de 6.8 y el pH es de alrededor de 7.2 en el ileum próximo y alrededor de 7.5 en el ileum distal . El bajo pH en el estómago que cambia rápidamente a un pH más básico de 5-6 en los intestinos delgados próximos requiere un método de administración específico dependiendo de en donde la enzima va a ser administrada.

La administración de enzimas digestivas puede también ser desafiante debido a la degradación rápida y desnaturalización de enzimas a temperatura ambiente, también como la degradación realzada y desnaturalización que puede ocurrir con alta temperatura, presión, humedad y/o exposición a la luz. La humedad y el calor conjuntamente pueden desestabilizar rápidamente las enzimas, reduciendo su efectividad y debilitando su potencia conduciendo a dosificación inexacta y vida en anaquel disminuida. La desnaturalización o desestabilización de las enzimas puede reducir su efectividad al reducir la dosis de enzimas activas a menos que la cantidad necesaria para el tratamiento efectivo. En una modalidad, para proteger y estabilizar la enzima pancreática/digestiva de condiciones desfavorables tales como oxidación, la enzima pancreática/digestiva (núcleo) es recubierta o encapsulada en un recubrimiento continuo que contiene un lípido emulsificable . En otro aspecto, la presente revelación provee nuevas preparaciones de enzimas recubiertas con vida en anaquel mejorada.

Los fabricantes de preparaciones de enzimas han usado recubrimientos entéricos para administrar lipasas en individuos que requieren la administración de lipasas, tales como individuos con fibrosis quística. Debido a que las enzimas porcinas son administradas en una mezcla de proteasas, lipasas y amilasas y debido a que estas composiciones para el consumo humano fueron preparadas para administración de lipasa, los usos de estos recubrimientos entéricos, que incluyen tales sustancias como ftalato de hipromelosa, dimeticona 1000 y ftalato de dibutilo, impiden la administración de proteasas en el sitio apropiado para la digestión de proteína, que es el duodeno. Todas las otras preparaciones enzimáticas presentes en el mercado contienen por lo menos una de estas sustancias de recubrimiento entérico y/u otros aditivos en la preparación.

En una modalidad, la presente revelación incluye una preparación de enzima recubierta digestiva y/o compuesto, que en algunas modalidades es una preparación de enzima pancreática/digestiva encapsulada. En otros aspectos, la revelación incluye sistemas de administración enzimáticas y composiciones farmacéuticas que comprenden preparaciones de enzima pancreática/digestiva recubiertas . Estas preparaciones de enzimas recubiertas o encapsuladas contienen núcleos que comprenden partículas enzimáticas pancreáticas o digestivas y un recubrimiento que comprende un lípido emulsificable .

Los recubrimientos en las preparaciones de enzima digestiva/pancreática crean una barrera a la degradación y desnaturalización y permiten que niveles más exactos de enzimas activas sean utilizados por los individuos tratados.

El recubrimiento de lípido de esta revelación provee una barrera significativa a la humectación, humedad y exposición a la luz al permitir que una barrera física también como una que impide y/o reduce la hidrólisis. Las preparaciones de enzima recubiertas sufren menos hidrólisis como resultado de la protección de la humedad en el medio ambiente por el recubrimiento de lípido. Como resultado de la presente revelación, se proveen enzimas pancreáticas/digestivas que pueden tolerar las condiciones de almacenamiento (por ejemplo, humedad, calor, oxígeno, etc.) por largos períodos de tiempo permitiendo así una vida en anaquel prolongada. El recubrimiento de la preparación de enzima encapsulada protege la enzima del medio ambiente y provee la emulsificación en un solvente sin menoscabar la resistencia a la abrasión del recubrimiento. La revelación así es concerniente además con preparaciones de enzimas más estables.

Es otro aspecto de la presente revelación fabricar una preparación de enzima sin el uso de extensores, colorantes, tintes, agentes que mejoran el flujo y otros aditivos para reducir el potencial de alérgenos y otras reacciones de sensibilidad en niños y otros individuos tratados. Se ha descubierto que en algunas modalidades, las enzimas digestivas pueden ser encapsuladas con un solo excipiente de lípido para mejorar la retención de la actividad enzimática, facilidad de administración, tolerabilidad y seguridad de administración, entre otras propiedades. Sorprendentemente, las partículas de enzima digestiva que contienen lipasas pueden ser encapsuladas exitosamente con recubrimiento que consiste en esencia solo de aceite de soya hidrogenado.

Las enzimas pancreáticas/digestivas porcinas poseen un olor y gusto significativos, similar al puerco curado o ahumado. Este gusto y olor puede ser fuerte y ofensivo a algunos individuos que toman el reemplazo de enzima y especialmente a niños. En una modalidad, la adición de un recubrimiento de lípido provee un enmascaramiento del olor y sabor significativos a la preparación de enzimas, que permite la tolerancia del gusto, ya que el recubrimiento de lípido es inodoro e insaboro. El uso de este método de enmascaramiento del gusto que no involucra el uso de color, tintes, perfumes u otras sustancias es preferible para la administración de medicaciones, que tienen un gusto y olor desagradable o indeseable. En otra modalidad, la presente revelación es concerniente con preparaciones de enzima digestiva recubiertas con sabor y olor mejorado.

En algunas modalidades, los recubrimientos sobre los núcleos de partículas de enzima digestivas son preferiblemente recubrimientos continuos. "Continuos", significa que la enzima pancreática/digestiva está rodeada completamente. El recubrimiento continuo rodea o encapsula plenamente las enzimas pancreáticas/digestivas. La encapsulación provee protección de la enzima pancreática/digestiva de condiciones tales como humedad y oxidación.

En la manufactura de farmacéuticos, la encapsulación se refiere a un intervalo de técnicas usadas para encerrar medicinas en una cubierta relativamente estable conocida como cápsula, permitiéndoles por ejemplo ser tomada oralmente o ser usadas como supositorios. "Encapsular" como se usa en la presente significa que el recubrimiento rodea completamente la enzima pancreática/digestiva . Una preparación recubierta o encapsulada puede contener una o más partículas de enzima digestivas envueltas en un recubrimiento para formar una partícula de enzima digestiva recubierta o encapsulada en la preparación de enzima digestiva recubierta o encapsulada.

Los dos tipos principales de cápsulas son cápsulas de cubierta dura, que son usadas normalmente para ingredientes en polvo secos y cápsulas de cubierta blanda, usadas principalmente para aceites y para ingredientes activos que son disueltos o suspendidos en aceite . Ambas de estas clases de cápsulas son fabricadas tanto de gelatina como de sustancias de gelificación a base de plantas como carragenanas y formas modificadas de almidón y celulosa y la última forma es usualmente sin costura. Las cápsulas son fabricadas en dos partes al sumergir vástagos de metal en solución de gelatina fundida. Las cápsulas son suministradas como unidades cerradas al fabricante farmacéutico. Antes del uso, las dos mitades son separadas, la cápsula es llenada con polvo (ya sea al colocar un trozo comprimido de polvo a una mitad de la cápsula, o al llenar una mitad de la cápsula con polvo suelto) y la otra mitad de la cápsula es prensada. La ventaja de insertar un trozo de polvo comprimido es que el control de la variación de peso es mejor, pero la maquinaria involucrada es más compleja.

Las cápsulas de rociado son una forma de dosificación que consiste de perlas o gránulos pequeños de un fármaco activo contenido en una cápsula que puede ser administrada fácilmente al simplemente abrir la cápsula y distribuir el contenido sobre algo a ser ingerido.

Además, la encapsulación también proveer liberación controlada de la enzima pancreática/digestiva. En una modalidad, las propiedades de emulsificación del recubrimiento en un solvente permite la liberación controlada de la enzima en el sistema gastrointestinal (GI) , preferiblemente la región del sistema gastrointestinal en donde las enzimas van a ser utilizadas. Por ejemplo, para condiciones que requieren tratamiento con proteasas, la liberación de la porción de proteasa de la enzima es necesaria en el intestino delgado próximo, necesitando mediante esto una encapsulación de lípido, que tiene un perfil de disolución que muestra una liberación de entre 10% a 100% de la sustancia activa en solución en un período de tiempo de entre 30 y 90 minutos. En una modalidad, el perfil de disolución muestra una liberación de alrededor de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% y todos los valores intermedios, de la sustancia recubierta en solución en un período de tiempo de alrededor de 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 ó 90 minutos y todos los valores intermedios. Los perfiles de disolución pueden ser obtenidos utilizando métodos y condiciones conocidos para aquellos de habilidad en el arte. Por ejemplo, los perfiles de disolución pueden ser determinados a varios pH, incluyendo pH 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y todos los valores intermedios.

La velocidad de liberación de la sustancia bioactiva puede también ser controlada mediante la adición de aditivos como se describe posteriormente en la presente. Cuando las preparaciones son expuestas a un solvente, el solvente interactúa con el lípido conectable en el recubrimiento y da como resultado emulsificación del recubrimiento y liberación de la sustancia bioactiva.

Una suspensión es un fluido heterogéneo que contiene partículas sólidas que son suficientemente grandes para sedimentación. Usualmente, deben ser mayores de 1 miera. La fase interna (sólido) es dispersada en toda la fase externa (fluido) por medio de agitación mecánica, con el uso de ciertos excipientes o agentes de suspensión. A diferencia de los coloides, las suspensiones inevitablemente se asentarán. Un ejemplo de una suspensión sería arena en agua. Las partículas suspendidas son visibles bajo un microscopio y se asentarán con el tiempo si se dejan sin alterar. Esto distingue una suspensión de un coloide en el cual las partículas suspendidas son más pequeñas y no se asientan. Los coloides y suspensiones son diferentes de una solución, en la cual la sustancia disuelta (soluto) no existe como sólido y el solvente y soluto son mezclado homogéneamente. Frecuentemente, los polvos de ingredientes activos pueden ser empacados de tal manera que la adición de un diluyente disuelve el polvo y lo mantiene en una suspensión líquida.

Una preparación farmacéutica puede ser preparada en la cual un excipiente provee una matriz para capturar y proteger un producto antes de la administración. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante el cual el individuo que toma la preparación tiene una reducción en el número de cápsulas/tabletas por dosificación; esto es, la preparación es estabilizada y puede contener una cantidad terapéuticamente efectiva de una proteasa, una amilasa y/o una lipasa. Las preparaciones pueden incluir, por ejemplo, una matriz estabilizadora que consiste esencialmente de una celulosa microcristalina solidificada que captura y protege cantidades terapéuticamente efectivas de partículas de enzima digestiva dentro de la matriz estabilizadora. Esto se puede hacer, por ejemplo, por medio del uso de lo que es conocido en el arte como tecnología Prosolv®.

Prosolv® es una combinación de excipientes que permiten el flujo optimizado, compactacion y uniformidad del producto. Esta tecnología permite uniformidad en esta combinación, también como manufactura de una tableta muy pequeña que sería propensa para niños. Con la tecnología Prosolv®, los ingredientes no son solo combinados, sino que son co-procesados, lo que asegura que partículas iguales sean distribuidas uniformemente y estos resultados son reproducibles fácilmente. Esto permite estabilidad y calidad del producto super.

Ya sea que se utilice el método de Prosolv® u otra metodología, la una o más enzimas digestivas serán formuladas y manuf cturadas de tal manera que las partículas serán distribuidas uniformemente y no habrá exceso con respecto a la cantidad de enzima encontrada en la preparación. Dicha nueva formulación de fármaco puede ser encontrada en, pero no está limitada a, formulaciones que incluyen enzimas digestivas/pancreáticas con y sin la utilización de la tecnología Prosolv®.

En una modalidad adicional, se puede usar un método de compresión directa para la manufactura de una preparación de tableta farmacéutica que incluye las etapas de: (a) formar una combinación activa al combinar una mezcla íntima de celulosa microcristalina silicificada y un agente terapéutico que comprende una o más enzimas digestivas; (b) formar una combinación de color al combinar una mezcla íntima de uno o más tintes aceptable farmacéuticamente y celulosa microcristalina silicificada si el color es necesario; (c) combinar la combinación activa, la combinación de color y un desintegrante a una pre-combinación; (d) agregar un lubricante a la pre-combinación para formar una combinación final; y (e) comprimir la combinación final para formar una preparación de tableta farmacéutica o una mezcla de microtabletas de liberación en el tiempo o una tableta de liberación temporizada.

Esto se puede llevar a cabo al combinar las enzimas digestivas con una de la tecnología Prosolv® patentadas, esto es: tecnología de Prosolv® SMCC 50 o Prosolv® SMCC 90, u otra tecnología de Prosolv®. Cuando se emplea el método de Prosolv®, la celulosa microcristalina silicificada (SMCC) usada en la preparación de la presente invención puede ser cualquier combinación disponible comercialmente de celulosa microcristalina granulada con dióxido de silicio coloidal. La SMCC en general será como se describe en Sherwood et al . , Pharm. Tech., octubre 1998, 78-88 y la patente estadounidense No. 5,585,115, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. La SMCC puede ser obtenida comercialmente de Edward Mendell Company, Inc., un subsidiario de Penwest Ltd., bajo el nombre ProSolv® SMCC. Hay grados diferentes de SMCC disponibles, el tamaño de partícula es la propiedad de diferenciación entre los grados. Por ejemplo, ProSolv® SMCC 90 tiene un tamaño de partícula mediano, mediante análisis de tamiz, en la región de 90 mieras. ProSolv® SMCC 50 tiene un tamaño de partícula mediano, mediante análisis de tamiz, en la región de alrededor de 40-50 mieras.

Una composición farmacéutica descrita en la presente puede ser preparada usando un método de compresión directa, un método de granulación en seco, o mediante granulación en húmedo. Preferiblemente, la preparación de enzima digestiva/pancreática puede ser preparada utilizando un proceso de compresión directa. Este proceso preferido consiste de dos etapas principales: combinación y compresión.

La etapa de combinación está compuesta de una combinación activa, combinación de color, pre-combinación y combinación final (lubricación) . La formulación de la presente invención puede incluir un número de otros ingredientes para las características óptimas de la composición farmacéutica. Tales otros ingredientes y las cantidades a ser usadas están dentro del conocimiento del experimentado en el arte y son conocidos en las artes farmacéuticas. Estos pueden incluir desintegrantes, lubricantes y/o agentes de coloración entre otros.

Desintegrantes apropiados incluyen, por ejemplo, almidón glicolato de sodio, otros almidones tales como almidón pregelatinizado y celulosas. Lubricantes apropiados pueden ser provistos, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y ácido esteárico. Cualquier agente de coloración certificado por la FDA puede ser usado, tal como amarillo #6 de FD&C, entre otros.

Cuando son usados como una preparación farmacéutica, los elixires que contienen un ingrediente activo que es disuelto en una solución que contiene algún porcentaje (usualmente 40-60%) de alcohol etílico y está diseñado para ser tomado oralmente .

Los jarabes son frecuentemente empleados como base por propósitos medicinales y consisten de una solución concentrada o saturada de azúcar refinado en agua destilada.

Una suspensión de gotas líquidas o partículas sólidas finas en un gas es llamada un aerosol. Esto puede tomar la forma de una atomización oral.

Una goma puede ser ideada mediante lo cual un ingrediente activo es incorporado a una sustancia resinosa vegetativa (por ejemplo, acacia) y liberada vía el efecto mecánico real de masticado o la acción de saliva sobre la goma misma.

Una banda delgada es un producto farmacéutico activo recubierto por una capa de lípido diseñada para disolverse en la boca en un período de tiempo breve. La misma tecnología podría ser usada para producir un pirulí medicado para administración transmucosal .

En términos farmacéuticos, un granulo es una partícula pequeña reunida a un agregado permanente más grande en el cual las partículas originales pueden todavía ser identificadas .

En algunos aspectos, la revelación es concerniente con la producción de preparaciones de enzima recubierta seleccionada fabricadas mediante recubrimiento de partículas de enzima digestivas con lípidos no previamente usados en preparaciones de enzima digestivas recubiertas. Las mezclas únicas de lípidos y enzimas emulsificables puede administrar ciertos componentes de las enzimas pancreáticas/digestivas a sitios seleccionados y/o a tiempos seleccionados durante el tránsito del sistema GI . En algunos aspectos, la revelación es concerniente con métodos para administrar enzimas digestivas a humanos en base a los perfiles de disolución.

El lípido emulsificable puede ser cualquier lípido, mezcla de lípidos, o combinación de lípido y emulsificantes que los emulsificantes cuando son expuestos a un solvente y tiene un punto de fusión que permite que el lípido sea un sólido a temperaturas de almacenamiento típicas. El lípido emulsificable puede ser un lípido derivado de vegetal o derivado de animal. En otra modalidad, el lípido emulsificable consiste esencialmente de, o comprende uno o más monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, u otros componentes que incluyen, por ejemplo, emulsificantes encontrados en aceites vegetales hidrogenados. En otra modalidad, el lípido es un lípido no polar.

Como se usa en la presente, lípidos "derivados" de animal y/o vegetal pueden incluir grasas y aceites que se originan de fuentes y/o tejidos de plantas o animales, y/o producido sintéticamente en base a las estructuras de grasas y aceites que se originan de fuentes de plantas o animales. El material de lípido puede ser refinado, extraído o purificado mediante procesos químicos o mecánicos conocidos. El lípido puede en una modalidad comprender un aceite vegetal del Formulario Nacional USP Tipo I .

La enzima digestiva usada en la presente revelación puede ser cualquier combinación de enzimas digestivas de un tipo producido por el páncreas, incluyendo, pero no limitado a enzimas digestivas de una fuente pancreática u otras fuentes. El alcance de la revelación no está limitado a enzimas pancreáticas de origen porcino, sino que puede ser de otro origen de animal o planta también como aquellos que son derivados sintéticamente. En una modalidad, la enzima digestiva es derivada de fuentes mamíferas tales como enzimas digestivas porcino-derivadas. En otra modalidad, la enzima incluye una o más enzimas y es derivada de planta, derivada sintéticamente, producida recombinantemente en células microbianas, de levadura o mamíferas, o incluye una mezcla de enzimas de una o más fuentes. Por ejemplo, las enzimas digestivas pueden incluir una o más enzimas de una o más fuentes mezcladas conj ntamente. Esto incluye, por ejemplo, la adición de enzimas digestivas individuales a enzimas digestivas derivadas de fuentes pancreáticas con el fin de proveer niveles apropiados de enzimas específicas que proveen un tratamiento más efectivo para una enfermedad o condición seleccionada. Una fuente de enzimas digestivas puede ser obtenida, por ejemplo, de Scientific Protein Laboratories. En una modalidad, la enzima digestiva es, por ejemplo una composición de pancreatina/pancrelipasa. En otra modalidad, las enzimas digestivas comprenden o consisten esencialmente de 25 unidades USP de proteasa, 2 unidades de USP de lipasa y 25 unidades de USP de amilasa por miligramo. El término enzima digestiva se puede referir a una o más enzimas de un tipo producido por el páncreas.

En una modalidad, la enzima digestiva usada presente que consiste de partículas que tiene varios tamaños. En otra modalidad, las partículas de enzima digestiva son seleccionadas para obtener partículas de un tamaño apropiado para encapsulación al separar partículas que son demasiado finas o demasiado grandes. Por ejemplo, las partículas pueden ser tamizadas para obtener partículas de un tamaño apropiado o intervalo de tamaño más uniforme para encapsulación.

En una modalidad, la cantidad mínima de enzima pancreática presente en el núcleo es de por lo menos alrededor de 5% de enzimas activas en peso de la preparación de enzima recubierta, pero en otra modalidad es de por lo menos alrededor de 30% o por lo menos alrededor de 50% en peso. En una modalidad, la cantidad máxima de enzima pancreático/digestiva presente en la composición es a lo más de alrededor de 99% en peso y en otra modalidad es a lo más de alrededor de 98%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75% o 70% de la preparación de enzima recubierta. En otra modalidad, la cantidad de enzima pancreática presente en la composición es de alrededor de 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 87.5% o 92.5% en peso o cualquier parte entre los mismos. Por lo menos alrededor o a lo más alrededor de un % de enzima puede incluir igual a o alrededor de aquel % de enzima. El término "alrededor" incluye igual a y un intervalo que toma en cuenta el error experimental en una medición dada. Como se usa en relación con tamaños de partícula, el término "alrededor" se puede referir a más o menos 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1% o cualquier parte entre los mismos. Como se usa en relación con % de partículas que pueden ser tamizadas, el término "alrededor" se puede referir a más o menos 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ó 1% o cualquier parte entre los mismos.

En una modalidad, la composición que contiene la preparación de enzima digestiva encapsulada o compuesto es administrada como una rociada, polvo, cápsula, tableta, pelotilla, capleta u otra forma oral. En otra modalidad, el empaque de las preparaciones de enzima encapsuladas en un sistema de administración de enzima que comprende además preparaciones de rociada saco-alojadas de una sola dosis permite la administración fácil y dosificación exacta de la enzima al permitir que una cantidad específica de enzima sea administrada en cada dosificación. Permitir una dosificación unitaria específica de una preparación de enzima que mantiene la actividad de enzima dentro de parámetros de estabilidad específicos es una mejora con respecto a otras formulaciones de rociada, que son alojadas en una forma de dosificación de múltiples unidades que permiten que el aire, humedad y calor depreden y desnaturalicen la preparación de enzima. En una modalidad, el polvo o saco es alojado en un saco trilaminar del cual una capa es hoja metálica, o barrera similar para mantener fuera la humedad y proteger la preparación de enzima de factores ambientales adversos . La revelación es concerniente además con una mejora en la estabilidad debido a una reducción en hidrólisis debido a la encapsulación de lípido y composición de empaque.

En otra modalidad, la metodología de encapsulación de lípido reduce la aerosolización de la preparación de enzima que puede ser cáustica al paciente si es inhalada. En otra modalidad, la revelación incluye la administración de las enzimas digestivas con seguridad de administración mejorada al reducir la cantidad de aerosolización de la enzima. La encapsulación de lípido reduce la aerosolización y el potencial por quemaduras cáusticas, aspiración y/o pneumonías de aspiración en pacientes y administradores de la preparación de enzima, reduciendo mediante esto el potencial para enfermedad en niños ya comprometidos tales como aquellos con fibrosis quística y conduciendo a una administración más segura .

Como se usa en la presente, el término "no aerosolizable" será usado para referirse a una preparación de enzima recubierta o encapsulada en donde sustancialmente todas las partículas son lo suficientemente grandes para eliminar o reducir la aerosolización después del vertido de la preparación de enzima recubierta en comparación con partículas de enzima sin recubrir.

Como se describe y refiere en la presente, las enzimas pancreáticas/digestivas apropiadas y recubrimientos apropiados pueden ser usados en las composiciones y métodos de esta revelación. La elección de enzimas apropiadas y de recubrimientos de lípido apropiados, incluyendo la elección del tipo o cantidad de enzimas o recubrimiento, son guiados por las necesidades de enzima específicas de los individuos y las enfermedades seleccionadas a ser tratadas. Las preparaciones de enzima encapsuladas que son un aspecto de esta revelación no han sido descritas previamente.

En otra modalidad, la revelación es concerniente con un método para controlar la velocidad de liberación de la enzima pancreática/digestiva de una preparación de enzima encapsulada después de la exposición a un solvente. En un aspecto, el método comprende combinar un lípido emulsificable con una cantidad de uno o más aditivos para obtener una combinación de lípido y recubrimiento de la partícula de enzima digestiva con la combinación para formar una preparación de enzima digestiva encapsulada que contiene partículas que comprenden un núcleo que contiene la enzima y un recubrimiento que contiene el lípido. En una modalidad, el lípido emulsificable es una combinación en donde el lípido emulsificable y aditivo no son los mismos y en donde la velocidad de liberación de la enzima del compuesto encapsulado después de la exposición a un solvente es disminuida a medida que la cantidad de aditivo es incrementada. En la alternativa, la velocidad de liberación de la enzima del compuesto encapsulado después de la exposición a un solvente es incrementada a medida que la cantidad de aditivo es disminuida.

El recubrimiento de lípido sorprendentemente no parece ser reducido o destruido por el ácido clorhídrico (HC1) presente en el estómago, protegiendo mediante esto la enzima de la degradación enseguida de la administración hasta que la preparación de enzima llega a su región objetivo en el sistema GI. Además, el recubrimiento de lípido reduce la exposición de la enzima al ataque por agua, reduciendo mediante esto la hidrólisis y protegiendo además las enzimas digestivas de la degradación. Además, los inventores han encontrado que un excipiente que contiene solamente lípido puede ser usado para recubrir o encapsular partículas de enzima digestiva que contienen lipasa.

Las preparaciones de enzima suministradas por el proveedor de API puede ser provistas como partículas de forma irregular y partículas de múltiples tamaños con bordes desiguales y mucha acumulación y contienen algunas partículas de sal cristalinas. El tamaño y forma de partícula desigual reduce las propiedades de flujo e interfieren con el empaque. Además, el vertido de la enzima sin recubrir en la boca de un individuo sería difícil y potencialmente puede provocar que demasiado o poco de la enzima sea administrada. En una modalidad, el procesamiento de las partículas de enzimas digestivas de acuerdo con métodos de acuerdo con un aspecto de esta revelación produce una preparación de partículas que fluye libremente sin polvo apropiada para empaque en sacos y para vertido en alimentos o bebidas. Además, como se discute en toda la presente, el uso de encapsulación de lípido para impedir la aerosolización y por consiguiente, incrementar la seguridad e incrementar las propiedades de flujo que mejoran la manufactura de un farmacéutico es una modalidad de la presente revelación.

"Lipidos emulsificables" como se usa en la presente significa aquellos lipidos que contienen por lo menos un grupo hidrofílico y por lo menos un grupo hidrofóbico y tienen una estructura apta de formar una interfase hidrofilica e hidrofóbica . Las propiedades químicas y/o físicas, mencionadas anteriormente de un lípido emulsificable permiten la emulsificación. Ejemplos de interfases incluyen, por ejemplo, micelas y bicapas. El grupo hidrofílico puede ser un grupo polar y puede ser cargado o sin cargar.

En una modalidad, el lípido emulsificable es derivado de origen animal o vegetal, tal como por ejemplo, aceite de centro de palma, aceite de soya, aceite de semilla de algodón, aceite de cañóla y grasa de aves de corral, incluyendo aceites vegetales tipo I hidrogenado. En una modalidad, el lípido es hidrogenado. En otra modalidad, el lípido es saturado o parcialmente saturado. Ejemplos de lipidos emulsificables incluyen, pero no están limitados a, monoglicéridos , diglicéridos , ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos, sales de los mismos y combinaciones de los mismos .

El lípido emulsificable es preferiblemente un lípido emulsificable grado alimenticio. Algunos ejemplos de lípidos emulsificables grado alimenticio incluyen monoestearatos de sorbitan, triestearatos de sorbitan y estearoil lactilatos de calcio. Ejemplos de ésteres de ácido graso grado alimenticio que son lípidos emulsificables incluyen ésteres de ácido acético de mono- y di-glicéridos , ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos, ésteres de ácido láctico de mono- y diglicéridos , ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos y ésteres de ácido diacetil tartárico de mono- y di-glicéridos. Los lípidos pueden incluir, por ejemplo, aceite de soya hidrogenado. Cualquier lípido emulsificable puede ser usado en los métodos y productos de esta revelación. En una modalidad, el lípido emulsificable usado producirá partículas de preparación de enzima no aglomerantes, no aerosolizantes .

En otra modalidad, el método es concerniente con la preparación de una preparación de enzima digestiva encapsulada, de liberación controlada con propiedades de flujo mejoradas útil en el tratamiento de individuos con una alteración neurológica o neuropsiquiátrica, el método comprende: a) combinar un lípido emulsificable con uno o más aditivos para obtener una combinación; y b) recubrir la enzima digestiva seleccionada con la combinación para formar una enzima digestiva encapsulada que contiene un núcleo que contiene la enzima digestiva y un recubrimiento que contiene la combinación de lípido emulsificable .

El recubrimiento de la enzima con el lípido permite que la enzima se vuelva más uniforme en tamaño y forma, pero reduce los bordes filosos asociados con la enzima cruda y permite la fácil administración y empaque, ya que las propiedades de flujo asociadas con la enzima cubierta permitirán que la maquinaria de empaque llene fácilmente el saco/bolsa con la enzima y reduce el llenado en exceso o subllenado del saco.

En otra modalidad, la revelación es concerniente con un método para controlar la velocidad de liberación de una enzima digestiva de la preparación encapsulada al utilizar una combinación de lípido para recubrir la enzima digestiva. El método incluye combinar un lípido emulsificable con uno o más aditivos para obtener una combinación y recubrir la enzima digestiva con la combinación para formar una enzima digestiva encapsulada que contiene un núcleo que contiene la enzima digestiva y un recubrimiento que contiene la combinación de lípido emulsificable . La velocidad de liberación de la enzima de la preparación encapsulada después de la exposición con un solvente es disminuida a medida que la cantidad de aditivo es incrementada. En la alternativa, la velocidad de liberación de la enzima del compuesto encapsulado después de la exposición con un solvente es incrementada a medida que la cantidad de aditivo es disminuida. Así, la naturaleza del recubrimiento permite la liberación controlada de la enzima del encapsulado.

Diferentes formas de dosificación tienen beneficios diferentes. Las tabletas y cápsulas son las formas de dosificación más comunes para administración oral debido a facilidad de manufactura, empaque y administración. Diferentes formas de tabletas han sido ideadas principalmente para satisfacer las necesidades de poblaciones seleccionadas mientras que mantiene la integridad del ingrediente farmacéutico activo. Algunas poblaciones, notablemente infantes y niños pequeños, no pueden tragar tabletas o cápsulas o encuentran difícil hacer esto. En estas instancias, una tableta que se disuelve debajo de la lengua, en la boca, o en un líquido especificado o una que podría ser masticada sin daño sería benéfica. Las cápsulas que podrían ser abiertas y su contenido rociado en una cantidad pequeña de alimento o en un líquido también serían benéficas. Cualquier mejora que facilite la administración de una modificación necesaria o disminuya el antagonismo asociado con dicha administración, sin comprometer la efectividad del ingrediente farmacéutico activo, es valiosa.

Otros tipos de forma de dosificación sólidas tales como bandas delgadas, pirulís o goma traen un nuevo concepto a la administración de medicaciones a niños. Además de la obvia facilidad de administración desde el punto de vista del cuidado de la salud, puede haber un beneficio adicional. La administración de medicación es frecuentemente una cuestión privada y la habilidad del técnico del cuidado de la salud para proveer una dosis de medicación en una forma aparentemente de hecho puede preservar la percepción e instilar en el usuario un estado mental que contempla la administración como placentera en lugar de monótona o negativa.

Las formas de dosificación líquidas también proveen beneficios de administración a infantes y niños pequeños o cualquiera con capacidad de ingestión comprometida. Los jarabes, soluciones y suspensiones son tragados fácilmente. Los sabores desagradables pueden ser enmascarados por el saborizante. Una atomización oral permite la administración rápida de una dosis pre-medida de medicación y suministra múltiples dosis medidas en un dispositivo portátil. Sin necesidad de auxiliar en la ingestión (tal como un vaso de agua, etc.) y la conveniencia de no tener que surtir por medio una botella o tabletas, la administración es simplificada.

Una tableta es una mezcla de sustancias activas y excipientes, usualmente en forma de polvo, prensada o compactada a un sólido. Los excipientes incluyen aglutinantes, agentes de deslizamiento (auxiliares de flujo) y lubricantes para asegurar la formación de tabletas eficiente; desintegrantes para asegurar que la tableta se rompa en el sistema digestivo; endulzantes o sabores para enmascarar el gusto de ingredientes activos de mal gusto; y pigmentos para fabricar tabletas sin recubrir visualmente atractivas. Un recubrimiento (azúcar, entérico o película) puede ser aplicado para ocular el gusto de componentes de la tableta, para hacer la tableta más suave y más fácil de tragar y para hacerla más resistente al medio ambiente, prolongando si vida en almacenamiento. Las tabletas pueden ser regulada en el pH (mediante metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, etc.) para combatir el cambio de pH. Las tabletas pueden ser de liberación retardada, liberación sostenida, liberación prolongada, administración controlada, de larga acción, que se desintegran oralmente o fundidos, entre otros, frecuentemente denotando el perfil farmacocinético del agente activo. Una tableta en forma de cápsula es una capleta.

Algunas tabletas pueden ser tomadas sublingualmente o permitir que se disuelvan en la boca. El principio detrás de la administración sublingual es simple. Cuando un compuesto químico se pone en contacto con la membrana mucosa debajo de la lengua, o mucosa bucal, se difunde a través de la misma. Debido a que el tejido conectivo debajo del epitelio contiene una profusión de capilares, la sustancia se difunde luego a ellos y entra a la circulación venosa. Los trocizcos son trocizcos medicados diseñados para disolverse en la boca. Las tabletas solubles se disuelven al contacto con la lengua.

Una pasta aguada puede ser elaborada cuando una tableta que se puede disolver que contiene un agente de gelificación es agregada a un líquido.

Las tabletas pueden ser también micro-recubiertas y colocadas en una cápsula para administración.

Las composiciones descritas en la presente pueden ser administradas ya sea solas o más comúnmente en combinación con uno o más de un portador farmacéutico convencional, solución reguladora del pH de excipiente, estabilizador o los semejantes. Tales materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del portador u otro material dependerá de la ruta de administración. El término "excipiente" es usado en la presente para describir cualquier ingrediente diferente del (de los) compuesto (s) (enzimas) usados en la composición como se describe en la presente y conocidos en el arte.

Los portadores aceptables son fisiológicamente aceptables para ser administrados al paciente y retienen las propiedades terapéuticas de los compuestos con/en los cuales es administrado. Los portadores aceptables y sus formulaciones son en general descritos en, por ejemplo, Remington' pharmaceutical Sciences (18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co. , Easton, Pa. 1990). Dos portadores ejemplares son agua y solución salina fisiológica. La frase "portador aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente significa un material, composición o vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como un relleno o carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, involucrado en la portación o transporte de los compuestos sujeto del sitio de administración a una porción del cuerpo. Cada portador es aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial a un sujeto a quien es administrado. Ni debe un portador aceptable alterar la actividad específica de los compuestos presentes .

Portadores, excipientes o estabilizadores aceptables son aquellos que no son tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas e incluyen soluciones reguladoras del pH tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquil parabenes tales como metil o propil paraben; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de alrededor de 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextrinas,- agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones que forman sales tales como sodio; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN®, PLURONICS® o polietilenglicol (PEG) .

La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen comúnmente una reacción alérgica o similar indeseable, tal como molestia gástrica, mareo y los semejantes, cuando son administradas a un humano .

Dosificación, Administración y Métodos Métodos de preparación de tales formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para aquellos experimentados en este arte; por e emplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005). Las dosificaciones apropiadas dependerán del paciente, (edad, peso, salud global, etc.), la severidad de la condición, el tipo de formulación y otros factores conocidos para aquellos que tienen habilidad ordinaria en el arte . Se notará que las concentraciones y valores de dosificación pueden variar con la severidad de la condición. Se comprenderá además que para cualesquier paciente particular, los regímenes de dosificación específicos deben ser ajustados con respecto al tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones .

En una modalidad, una composición puede ser administrada 1 o más veces al día, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 veces al día con o sin alimento. En otra modalidad, una composición puede ser administrada oralmente 3 veces al día con o sin alimento.

El término "dosis unitaria" cuando es usado con referencia a una composición terapéutica se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para humanos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el diluyente requerido; esto es, portador o vehículo.

Se proveen en la presente métodos para administrar las composiciones/preparaciones de enzima. En un aspecto, los métodos incluyen administrar las enzimas pancreáticas/digestivas como preparaciones recubiertas . En otro aspecto, la revelación es concerniente con un método de tratamiento que comprende administrar al sujeto con alteración neurológica o neuropsiquiátrica, incluyendo pero no limitado a: alteraciones de ajuste, adicción, enfermedad de Alzheimer, alteraciones de ansiedad, alteración bipolar, alteraciones cognoscitivas, demencia, alteraciones disociativas, alteraciones de alimentación, alteraciones control de impulso, alteraciones del estado de ánimo, alteraciones sexuales, alteraciones del sueño, alteraciones psicóticas tales como alteraciones esquizofrénicas (por ejemplo, esquizofrenia) , alteraciones de somatoforma, alteraciones de abuso de sustancias y alteraciones de personalidad u otra condición conductual o neurológica en necesidad de tratamiento con enzimas digestivas, por lo menos dos dosis de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de enzima digestiva recubierta o sin recubrir que comprende un núcleo que comprende una enzima digestiva. La determinación de si un sujeto está en necesidad de tratamiento con una cantidad efectiva de enzimas digestivas puede estar basada en la determinación de que el sujeto tiene una deficiencia de enzimas .

En un aspecto de la presente revelación, es bien conocido que la determinación de un régimen de dosificación del compuesto está dentro del alcance de aquellos experimentados en el arte. A manera de ejemplo, los niveles de dosis pueden variar de 100 miligramos a 10 gramos tal como se determina por el peso. La actividad adicional de las enzimas puede variar de 100 unidades de actividad a 1,500,000 unidades de actividad por dosis de amilasas, lipasas y proteasas , respectivamente .

En otra modalidad, la revelación es concerniente con métodos de tratamiento que comprenden administrar a un sujeto con una condición neurológica o psiquiátrica susceptible a tratamiento con enzimas digestivas, por lo menos dos dosis de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de las preparaciones de enzima digestiva recubiertas. En ciertas modalidades, alrededor del 80% de la enzima es liberada por alrededor de 30 minutos en una prueba de disolución efectuada a pH 6.0. En otras modalidades, alrededor del 80% de la enzima es liberada por alrededor de 30 minutos después que las preparaciones de enzima digestiva recubiertas llegan al intestino delgado.

La revelación es concerniente además en otro aspecto con la administración de enzimas digestivas con seguridad de administración mejorada. El recubrimiento de lípido agrega peso a la preparación de enzima, lo que reduce el potencial de aerosolización. Se ha demostrado que las enzimas sin recubrir son aerosolizadas y pueden por consiguiente ser inhaladas y ponerse en contacto con la cavidad nasal o los pulmones, provocando lesión a la mucosa de aquellos que toman y aquellos que administran la preparación de enzima.

La revelación es concerniente además con la mejora de administración de una preparación de sacos para administración a niños. La revelación es con concerniente específicamente con la administración de una preparación de enzima digestiva recubierta o sin recubrir alojada en un saco que permite tipos particulares de administración incluyendo pero no limitado a administración en alimentos, bebidas o administración directa a la cavidad oral o directamente al sistema GI por medio de un tubo de NG, tubo G u otras entradas de GI. El uso de la administración por sacos de enzima hasta ahora no ha sido utilizado en las preparaciones de enzima comercializadas actualmente. En una modalidad, el saco representa una sola dosificación unitaria o múltiples dosis para un día. El saco de una bolsa trilaminar permite que la enzima o polvo de enzima/lípido permanezca estable y permite facilidad de administración.

La revelación es concerniente además con la administración de la preparación de enzima recubierta o sin recubrir en un saco o preparación de saco por facilidad de administración a niños y adultos. En algunas modalidades, la revelación es concerniente específicamente con la administración de una preparación de partículas de enzima recubierta o sin recubrir, alojada en un saco o bolsa. Esto facilita la administración, incluyendo pero no limitado a, administración en alimento o bebida, administración directa a la cavidad oral, o administración directamente al sistema de GI a través de un tubo NG, tubo G u otras entradas o alimentaciones de GI .

Las composiciones que comprenden una cantidad efectiva del compuesto puede ser administrada vía cualquier ruta convencional incluyendo pero no limitado a oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, transmucosal , transdérmica, supositorio u otro método. Además, la administración oral puede estar en forma de pelotillas, cápsulas, capletas, perlas, rociadas, tabletas, geles blandos u otro portador.

Las formulaciones farmacéuticas pueden también ser preparadas para uso parenteral . Tales formulaciones comúnmente toman la forma de soluciones isotónicas estériles del ingrediente activo de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

En una modalidad de la presente revelación, el incremento de la digestión de proteína de un individuo que sufre de una alteración neuropsiquiátrica conduce a la mejora de tales alteraciones. En otra modalidad, un individuo que sufre de o es diagnosticado con una alteración neuropsiquiátrica se beneficia de la administración de enzimas digestivas puesto que las enzimas digestivas ayudan en el proceso de digestión de proteína. En una modalidad, los sxntomas neuropsiquiátricos de un individuo que sufre de o es diagnosticado con la alteración neuropsiquiátrica son mejorados o aliviados de la administración de enzimas digestivas .

La presente invención provee un método para usar enzimas digestivas y sus derivados para aliviar los síntomas de alteraciones neuropsiquiátricas . El método comprende administrar al individuo una enzima digestiva derivada ya sea natural o recombinantemente, o sus derivados, en una cantidad efectiva para reducir los síntomas de la alteración neuropsiquiátrica .

Se provee en la presente métodos para impedir uno o más síntomas asociados con una alteración neuropsiquiátrica al administrar una composición descrita en la presente . Como se usa en la presente, "prevención" se refiere a profilaxis, prevención de inicio de síntomas, prevención de avance de una alteración neuropsiquiátrica. Como se usa en la presente, "inhibición", "prevención", "tratamiento" y "tratar" se refieren a, por ejemplo, estasis de síntomas, también como mejora parcial o plena de uno o más síntomas asociados con una alteración neuropsiquiátrica. Las composiciones descritas en la presente pueden ser usadas para minimizar la disrupción de desarrollo asociada con esquizofrenia. Los pacientes pueden ser determinados con respecto a la fase prodromal (pre-inicio) de la enfermedad, que puede ser detectada hasta 30 meses antes del inicio de los síntomas. La administración de las composiciones puede ser usada para limitar o reducir el número de pacientes que avanzan a desarrollar esquizofrenia, experimentan síntomas psicóticos transitorios o auto-limitantes y los síntomas no específicos de abandono social, irritabilidad, disforia y torpeza durante la fase prodromal .

Las composiciones pueden ser administradas a un paciente en una cantidad que es efectiva para producir algo de efecto terapéutico deseado al aliviar uno o más síntomas asociados con una alteración neuropsiquiátrica a una proporción de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad que obtiene por lo menos parcialmente un efecto terapéutico o profiláctico deseado en el tejido sujeto. La cantidad de enzimas digestivas necesarias para efectuar el alivio uno o más síntomas asociados con una alteración neuropsiquiátrica no es fija per se. La cantidad de enzimas digestivas administradas puede variar con el tipo de alteración, extensión de la alteración y tamaño del paciente que sufre de la alteración. Una respuesta es obtenida cuando el paciente experimenta alivio parcial o total, o reducción de uno o más signos o síntomas de enfermedad. Los síntomas del paciente pueden permanecer estáticos (esto es, no empeoran) o pueden ser reducidos.

El médico puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva (ED50) de la composición requerida. Por ejemplo, el médico podría iniciar con dosis del compuesto empleadas en la composición a niveles más bajos que aquellos requeridos con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se obtiene el efecto deseado. Alternativamente, la dosis puede permanecer constante.

En tales métodos de tratamiento, uno o más síntomas son mejorados o reducidos enseguida de la administración de una composición provista en la presente. En una modalidad, uno o más síntomas de tales alteraciones son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2%, alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20% , alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, alrededor de 75%, alrededor de 80%, alrededor de 90%, alrededor de 95% o alrededor de 100%. En otra modalidad, uno o más síntomas de tales alteraciones son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2 veces, alrededor de 5 veces, alrededor de 10 veces, alrededor de 15 veces, alrededor de 20 veces, alrededor de 25 veces, alrededor de 30 veces, alrededor de 35 veces, alrededor de 40 veces, alrededor de 45 veces, alrededor de 50 veces, alrededor de 55 veces, alrededor de 60 veces, alrededor de 65 veces, alrededor de 70 veces, alrededor de 75 veces, alrededor de 80 veces, alrededor de 90 veces, alrededor de 95 veces, alrededor de 100 veces o más.

Los Criterios de Diagnóstico de DSM IV para Esquizofrenia pueden ser usados para determinar si la administración de una composición descrita en la presente reduce la severidad y/o duración de uno o más síntomas de esquizofrenia.

En una modalidad, uno o más síntomas característicos son reducidos en severidad y/o duración enseguida de la administración de una composición descrita en la presente. Por ejemplo, dos (o más) de los siguientes, cada uno presente para menos de la mitad o menos de un cuarto de un período de 1 mes (o menos si es tratado exitosamente) : deluciones, alucinaciones, habla desorganizada (por ejemplo, parloteo frecuente o incoherencia) , comportamiento extensamente desorganizado o catatónico, síntomas negativos, por ejemplo, embotamiento afectivo, alogia o avolición.

En otra modalidad, los signos de disfunción social/ocupacional son mejorados enseguida de la administración de una composición descrita en la presente. Esto es, un paciente puede exhibir una mejora en una o más áreas mayores de funcionamiento tal como trabajo, relaciones interpersonales o auto-cuidado.

En todavía otra modalidad, la duración de los síntomas puede ser reducida en severidad y/o duración enseguida de la administración de una composición descrita en la presente. Esto es, signos continuos de alteración que cumplen con el Criterio A pueden persistir por menos de 6 meses, 5 meses, 4 meses, 3 meses, 2 meses, 1 mes, 3 semanas, 2 semanas o 1 semana .

Otro aspecto provisto en la presente es una terapia de combinación de un paciente con una composición descrita en la presente junto con otro agente terapéuticamente efectivo o rehabilitación.

En una modalidad, el uno o más agentes consiste de una medicación antipsicótica . Medicaciones antipsicóticas ejemplares son antagonistas de dopamina y antagonistas de serotonina .

Ejemplos de antagonistas de dopamina incluyen, pero no están limitados a: acepromazina, amisulpride, amoxapina, azaperona, benperidol, bromopride, butaclamol, clomipramina (suave) , clorpromazina, clorprotixeno, clopentixol, clozapina, domperidona, droperidol, eticlopride, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, yodobenzamida, loxapina, mesoridazina, levomepromazina, metoclopramida, nafadotride, nemonapride, olanzapine, penfluridol, perazina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, quetiapina, raclopride, remoxipride, risperidona, piperona, espiroxatrina, estefolidina, sulpiride, sultopride, tetrahidropalmatina, tietilperazina, tioridazina, tiotixeno, tiapride, trifluoperazina, trifluperidol, triflupromazina y ziprasidona .

Ejemplos de antagonistas de serotonina incluyen, pero no están limitados a: antagonistas de 5-HT3, antagonistas de receptor de 5-HT2A (por ejemplo, quetanserina, que son receptores 5 HT2A, 5 HT2C y alfa 1) .

En otra modalidad, la rehabilitación terapéuticamente efectiva incluye, pero no está limitada a, psicoterapia, rehabilitación vocational, rehabilitación social o una combinación de las mismas.

En otra modalidad de la revelación, un ratón transgénico como se describe por Ratty et al (patente 5,723,719) e incorporada en la presente por referencia, es utilizado para examinar la eficacia de la preparación de enzima digestiva con respecto a la administración de una cantidad efectiva de la enzima y evaluar el efecto de la enzima en el fenotipo de caminar en círculos del ratón transgénico.

La aplicación de estas enzimas de la clasificación de alta proteasa tal como se aplica al ratón chakragati representa un nuevo descubrimiento para el uso de enzimas para alteraciones neuropsiquiátricas .

En una modalidad, la enzima digestiva tiene un efecto sobre el comportamiento de caminar en círculos y así sobre alteraciones neuropsiquiátricas incluyendo tales condiciones como esquizofrenia.

Estudios con modelos de ratón pueden identificar efectivamente moléculas o compuestos que pueden cambiar efectivamente el comportamiento en humanos . El escalamiento hacia arriba de tales hallazgos en ratones es parte de la ruta de desarrollo de fármaco tradicional.

El ratón chakragati {ckr), el resultado de una mutación insercional transgénica, exhibe un comportamiento de caminar en círculos normal en respuesta a pistas de estrés ambientales, tal como golpeteo de jaula. Los compañeros de carnada tipo silvestre y aquellos que fueron heterocigos para la inserción de transgen no exhibieron este fenotipo de andar en círculos. El análisis del genoma de ratón de ckr indica rearreglos genéticos sobre el cromosoma 16 de ratón. Una patente estadounidense fue concedida para el ratón chakragati (USPTO 5, 723, 719) .

Desde su descubrimiento, se ha llevado a cabo extensa investigación genética, farmacológica y conductual sobre el ratón ckr. La investigación emprendió puntos a la utilidad del ratón de ckr como una herramienta de selección para descubrimiento de fármacos neuropsiquiáticos . Cerca Insights Sdn Bhd ha desarrollado una cascada de ensayos, la selección de ckr, para caracterizar las propiedades de nuevos compuestos antipsicóticos . Las revelaciones generadas de las selecciones ckr pueden ser usadas para mejorar la determinación de eficacia a través de los dominios positivo. negativo y cognitivo de esquizofrenia.

Los endofenotipos que han sido reportados en la literatura con respecto al ratón de ckr son como sigue: Regulación hacia arriba asimétrica de tono dopaminérgico, caminar en círculos, Hiperactividad, Déficit de inhibición de prepulso, Inhibición Latente (LI) , Abandono Social, Ampliamente Ventricular Lateral, Análisis del Corpus Callosum y Reducción de Neuronas Mielinadas en Striatum.

Las manifestaciones clínicas humanas de los endofenotipos de ratón anteriores son como sigue: la preferencia semi-espacial izquierda puede ser enlazada a actividad dopaminérgica estriatal asimétrica común a todas las psicosis. Un subgrupo de pacientes con esquizofrenia tiene hiper-dopaminergia estratial derecha subyacente. Hay una mayor integración patológico en el hemisferio dominante en esquizofrenia y del hemisferio no dominante en alteración bipolar. (Lyon et al 1992; Bracha 1989; Lohr & Caliguiri 1995) .

Todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores: Comportamiento de caminar en círculos - propenso a la izquierda (condición de andar en círculos a la derecha) fue encontrado en pacientes esquizofrénicos sin medicar. Se notó una tendencia de caminar en círculos que lo que ocurre más f ecuentemente entre esquizofrénicos paranoicos que los no paranoicos. (Bracha 1987; Marder & Woods 1987) Todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores: hiperactivación (supresión tarea-relacionada reducida) de regiones predeterminadas e hiperconectividad de la red predeterminada pueden contribuir a alteraciones del pensamiento en esquizofrenia y riesgo por la enfermedad. (Whitfield-Gabrelli et al 2009) .

Todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores: deterioro en inhibición de prepulso (PPI) es en general visto como déficit sensorimotores . La disrupción de PPI ocurre en la etapa prodromal de esquizofrenia y en pacientes con alteración de personalidad esquizotípica . (Quednow et al 2009; Kumari et al 2008; Kunugi et al 2007) .

En todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores : hay la ausencia de inhibición latente (LI) en la fase aguda de esquizofrenia. Se encuentra que LI está correlacionada con la duración de la enfermedad. (Rascle et al 2001; Gris & Snowden 2005; Vaitl D et al 2002) .

En todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores : la duración más larga de abandono social es evidente en la enfermedad sin tratar. (Schultz et al 2007; Iyer 2008; Hoffman 2007).

En todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores: la ampliación ventricular representa un endofenotipo morfométrico para esquizofrenia. Hay una correlación significativa entre el tamaño de los ventrículos laterales y subestimación de la actividad metabólica del caudado. (McDonald et al 2006; Berkataki et al 2006; Reig et al 2007) .

En todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores: reducciones en el espesor del callosum anterior diferencian entre individuales de alto riesgo que efectúan la transición a psicosis y aquellos que no, que es altamente predictiva de transición. (Walterfang et al 2008) .

En todavía otra manifestación clínica humana de los endofenotipos anteriores: el deterioro de mielina es un factor clave en el bucle patogenético de enfermedades psiquiátricas y adicción de fármacos. (Feng 2008).

El ratón chakragati {ckr) ha sido utilizado como modelo para esquizofrenia. Muchos antipsicóticos "típicos" y "atípicos" han sido probados en este modelo de ratón antes de y subsecuente a la aprobación en humanos.

El fenotipo de caminar en círculos exhibe una disrupcion en el sitio genético endógeno que afecta la función motora y el comportamiento de caminar en círculos puede representar una aberración asociada con neuronas nigrostriatales del cerebro. Esto puede afectar múltiples rutas de neurotransmisión tales como dopamina, adrenalina, noradrenalina, serotonina o GABA.

El ratón chakragati es un modelo de animal único y validado que prueba la potencia "antipsicótica" de nuevos compuestos . Los ratones exhiben una sobreactividad persistente del sistema de dopamina provocado por un incremento selectivo en los subtipos de receptor de D2 estriatales. En general, se cree que las medicaciones antipsicóticas reducen la sobreactividad de dopamina por los siguientes mecanismos: 1) estimular autoreceptores de dopamina en neuronas de dopamina, reduciendo mediante esto la actividad funcional del sistema de dopamina y 2) bloquear receptores de dopamina post-sinápticos en neuronas dopaminoreceptoras u otros sistemas de neurotransmisor secundarios a neuronas dopaminoreceptoras.

El ratón de chakragati (ckr) ha sido propuesto como modelo de aspectos de esquizofrenia. Los ratones, creados por serendipia como resultado de mutación insercional transgénica, exhiben hiperactividad de caminar en círculos espontánea, hipertono del sistema de dopamina, interacciones sociales reducidas, ventrículos laterales ampliados, déficits en inhibición pre-pulso de alarma acústica y déficits en la inhibición latente de aprendizaje condicionado, (Dawe et al 2010) . En 2010 Dawe et al estudió los efectos dependientes de la dosis de fármacos antipsicóticos (haloperidol , pimozide, risperidona, clozapina, olanzapine, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol) sobre la hiperactividad espontánea de los ratones. Todos los fármacos antipsicóticos probados dosis-dependientemente suprimieron la hiperactividad espontánea. Aripiprazol, que se sabe que es un agonista parcial del receptor D2 de dopamina, exhibió una dosis-respuesta trifásica, suprimiendo inicialmente la hiperactividad a bajas dosis, que tiene poco efecto sobre hiperactividad a dosis intermedias y suprimiendo la actividad otra vez a altas dosis. Estos datos sugieren que el comportamiento caminar en círculos espontáneo e hiperactividad del ratón de ckr puede permitir la selección de compuestos antipsicóticos candidatos, distinguiendo compuestos con perfiles similares a aripiprazol .

Aripiprazol, (también conocido como ABILIFY®) es un antipsicótico de una nueva clase que actúa como un agonista de dopamina parcial y selectivo, produce un patrón diferente de cambio en actividad locomotora a través de las dosis. A dosis más bajas (1.67-10 mg/kg) produjo una reducción aparentemente dependiente de la dosis en actividad motora seguida por un incremento en actividad motora (15 mg/kg) y una supresión subsecuente de actividad motriz (30 mg/kg) . Puede ser que este patrón multifásico de cambio en la actividad motriz a través de las dosis refleje la actividad agonista parcial de receptor de dopamina de aripiprazol. Así, la naturaleza de la respuesta dependiente de la dosis en el ratón ckr se esperaría que diferencie un patrón dependiente de dosis similares de alteración motriz pero el bajo nivel de actividad basal en ratones tipo silvestre haría esto difícil de detectar. Aún haloperidol, que está asociado con efectos secundarios motrices extrapiramidales bastante más fuertes que aripiprazol, no produjo una supresión significativa en la actividad locomotora de ratones testigo monitoreados durante el ciclo oscuro cuando son más activos, (Neuroscience, Dawe et al 2010) .

La administración de aripiprazol redujo dependiente de la dosis la actividad locomotora de ratones ckr (F6 , 54_4.626 , P_0.001; Figura 6B) . Comparaciones de prueba de Dunnett Post-hoc con el testigo de vehículo revelaron que dosis de 3-10 mg/kg redujeron significativamente la actividad locomotora. La respuesta pareció ser multifásica ya que una dosis más alta de 15 mg/kg no suprimió significativamente la actividad locomotora mientras que una dosis todavía más alta de 30 mg/kg otra vez suprimió significativamente la actividad locomotora. Observacionalmente, la dosis de 30 mg/kg pareció estar asociada con supresión global marcada de función motora sugerente de sedación severa. Aunque no fue posible ajustar la función de curva de dosis-respuesta al conjunto de datos completo, fue posible ajustar un subconjunto de los datos que describen la supresión inicial de actividad a dosis de 1.67 a 10 mg/kg con una curva que predice una ED50 de 2.695 mg/kg (Figura 6B) . Sin embargo, las respuestas predichas por la función ajustada fallaron de correlacionarse con los valores reales observados (R2_0.811, P_0.189), (Dawe et al 2010).

Así, los ratones ckr homocigos para la inserción de transgen muestran una constelación de déficits anatómicos, bioquímicos y conductuales que se asemejan a aquellos frecuentemente reportados en pacientes esquizofrénicos, como se muestra en la siguiente Tabla. (Torres et al 2008) .

La validez del mutante de ratón ckr para entender la patogénesis de esquizofrenia es soportada adicionalmente en su habilidad para responder a tratamiento de fármaco antipsicótico. En endofenotipo más saliente en el ratón chakragati {ckr) es su comportamiento de caminar en ciruelos. Bajo condiciones de esfuerzo subjetivo, el ratón mutante muestra comportamiento de caminar en círculos consistente con vueltas individuales de 10 a 80 vueltas de cuerpo completo por minuto. Este síndrome de comportamiento es también caracterizado por comportamiento de caminar en círculos lateral (esto es, un sesgo de población de preferencia a la izquierda) , asimetría postural e hiperactividad a estímulos sensoriales. En este contexto, los fármacos que bloquen el subtipo de N-metil-D-aspartato ( MDA) del receptor de glutamato tales como fenciclidina (PCP, también conocido como polvo de ángel) y quetamina (un anestésico disociado) , usualmente producen un estado semejante a psicótico que se asemeja a esquizofrenia en modelos preclínicos de la enfermedad. Este estado semejante a psicótico incluye síndromes de comportamiento aberrantes (esto es, síntomas positivos) similares a aquellos enlistados para el ratón ckr. Se debe notar que los neurolépticos atípleos tales como clozapina y olanzapina (agentes antipsicóticos que alivian selectivamente síntomas de esquizofrenia) también alivian el comportamiento de caminar en círculos lateral y asimetría postural aberrante exhibida por el ratón ckr. (Torres et al 2008) .

EJEMPLOS Ejemplo 1. Pancreatina Pancreatina es una sustancia que comprende enzimas, principalmente amilasa, lipasa y proteasa, obtenida del páncreas del puerco, Sus scrofa Linné var. domesticus Gray (Fam. Suidae) o del buey, Bos taurus Linné (Fam. Bovidae) . La pancreatina contiene, en cada mg, no menos de 25 unidades USP de actividad de amilasa, no menos de 2 unidades de USP de actividad de lipasa y no menos de 25 unidades USP de actividad de proteasa. La pancreatina de un poder digestivo más alto puede ser marcada como un múltiplo de número entero de las tres actividades mínimas o puede ser diluido mediante mezcla con lactosa o con sacarosa que contiene no más de 3.25 por ciento de almidón, o con pancreatina de poder digestivo más baj o .

Ejemplo 2. Pancrelipasa Pancrelipasa es una sustancia que contiene enzimas, principalmente lipasa, con amilasa y proteasa, obtenida del páncreas del puerco, Sus scrofa Linné var. domesticus Gray (Fam. Suidae) . Contiene, en cada mg, no menos de 24 unidades USP de actividad de lipasa y no menos de 100 unidades USP de actividad de amilasa y no menos de 100 unidades USP de actividad de proteasa.

La sustancia de fármaco, concentrado de enzima pancreática (origen porcino) es comprada de un proveedor apropiado. Las propiedades de un concentrado de enzima pancreática ejemplar (pancreatina) apropiado para uso en los productos de esta invención son descritas en la tabla a continuación .

*Si es menos de 75 U/mg de Proteasa, 6 U/mg de Lipasa o 75 U/mg de Amilasa, entonces la especificación es NMT. 3.0%.

Ejemplo 3. Estudio de modelo de ratón I Se ha demostrado que la atenuación de la hiperactividad en el ratón ckr es predictiva de una eficacia antipsicótica . Por medio de pruebas de enzimas digestivas para determinar su efecto en el comportamiento de caminar en circuios e hiperactividad del ratón transgénico ckr, dos intensidades de la enzima CM100 fueron probadas en el ratón. (FIGURA 1) . CM100 fue administrado dos veces al día por 14 días.

La dosificación del ratón ckr fue separada en dos intensidades: 10 mg de pancreatina suspendidos en 1 mi de agua y una segunda dosificación de 20 mg de pancreatina suspendida en 1 mi de agua. (FIGURA 2) . El vehículo usado fue agua de osmosis inversa sometida a autoclave. El régimen de dosificación consistió de una dosificación dos veces al día por 14 días a las 0800 horas y 2000 horas. La alimentación por sonda oral fue la ruta de administración. Se utilizó una aguja de alimentación por sonda que se puede someter a autoclave de 20G y la administración se hizo a 0.1 ml/10 g de BW. La metodología como se describe puede ser alterada de conformidad por el experimentado en el arte de administración de enzimas o administración vía metodología de alimentación por sonda a ratones . El experimentado en el arte sería apto de administrar la enzima.

La presente revelación consiste de una preparación de enzima que consiste de amilasas, proteasas y lipasas. Las dosis usadas tuvieron una intensidad equivalente humana de entre 155,000 y 310,000 unidades de actividad de proteasa, el componente principal de la preparación de enzima. (FIGURA 3) .

La dosificación del ratón ckr comenzó el Día 1 y continuó al Día 14. La dosificación se llevó a cabo dos veces al día por 14 días, una vez en la mañana entre las 7 am y 8 am y una vez en la tarde entre las 7 pm y 8 pm (separación de 12 horas) . Los estudios de campo abierto se llevaron a cabo en 6 días: Día 1, Día 3, Día 7, Día 14, Día 15 y Día 18. La distancia movida fue registrada en pares de 10 minutos durante el período de monitoreo de 20 minutos. Los resultados fueron comparados con los datos para los mismos parámetros por 10 minutos determinados para ratones ckr sin tratar en experimentos previos (n=54) .

Para los 20 mg/ml (alta dosis) , la ANOVA unidireccional mostró cambios significativos en la distancia movida, (F6, 87=3.1713, p=0.0076). La prueba t apareada mostró diferencias significativas en velocidad entre SIN TRATAR/Dl (t=l.98969, p=0.0011)*, SIN TRATAR/D3 (t=l.98969, p=0.0454)**, SIN TRATAR/D7 , (t=l.98969, p=0.0157)** y SIN TRATAR/Dl8 , (t=l.98969, p=0.0203)**. La prueba de Tukey-Kramer mostró significado entre SIN TRATAR/Dl con p<0.05.

La ANOVA bidireccional mostró diferencias significativas en la distancia movida entre sujetos de baja y alta dosis a través del tiempo (Fl, 14=5.3582 , p=0.0363). Dentro de los sujetos de alta y baja dosis, hay diferencias significativas a través del tiempo (F5, 10=4.4951, p=0.0209).

Para 20 mg/ml (alta dosis) , la ANOVA unidireccional mostró cambios significativos en velocidad (F6 , 87=3.1984 , p=0.0072). La prueba t apareada mostró diferencias significativas en velocidad entre SIN TRATAR/Dl (t=l.98969, p=0.0009)*, SIN TRATAR/D3 (t=l.98969, p=0.0399)**, SIN TRATAR/D7 , (t=l.98969, p=0.0211)** y SIN TRATAR/Dl8 , (t=l.98969, p=0.0201)**.

Ejemplo 4. Estudio de modelo de ratón II La dosificación del ratón ckr fue separada en dos intensidades: 10 mg de pancreatina suspendidos en 1 mi de agua y una segunda dosificación de 20 mg de pancreatina suspendida en 1 mi de agua. (FIGURA. 2) . El vehículo usado fue agua de osmosis inversa sometida a autoclave. El régimen de dosificación consistió de dosificación diaria dos veces por 14 días a las 0800 horas y 2000 horas. La administración por sonda oral fue la ruta de administración. Se utilizó una aguja de alimentación por sonda que se puede someter a autoclave 20G y la administración se hizo a 0.1 ml/10 g de BW. La metodología como se describe puede ser alterada de conformidad por el experimentado en el arte de administración de enzimas o administración vía metodología de alimentación por sonda a ratones . El experimentado en el arte sería apto de administrar la enzima.

La presente revelación consiste de una preparación de enzima que consiste de amilasas, proteasas y lipasas. Las dosis usadas tuvieron una intensidad equivalente humana de entre 155,000 y 310,000 unidades de actividad de proteasa, el componente principal de la preparación de enzima. (FIGURA 3).

La dosificación comenzó el Día 1 y continuó al Día 14. La dosificación se llevó a cabo dos veces al día por 14 días, una vez en la mañana entre las 7 am y 8 am y una vez en la tarde entre las 7 pm y 8 pm (12 horas de separación) . Los ensayos de campo abierto se llevaron a cabo en 6 días: Día 1, Día 3, Día 7, Día 14, Día 15 y Día 18. La velocidad fue registrada en 10 min-pares durante el período de monitoreo de 20 minutos. Estos fueron comparados con los datos para los mismos parámetros por 10 minutos determinados para ratones ckr sin tratar en experimentos previos (n=54) .

Para 20 mg/ml (alta dosis) , la A OVA unidireccional mostró cambios significativos en velocidad (F6, 87=3.198 , p=0.0072). La prueba t apareada mostró diferencias significativas en velocidad entre SIN TRATAR/Di (t=l.98969, p=0.0009)*, SIN TRATAR/D3 (t=l.98969, p=0.0399)**, SIN TRATAR/D7, (t=l.98969, p=0.0211)** y SIN TRATAR/D18, (t=l.98969, p=0.0201).

La prueba de Tukey-Kramer mostró significado entre SIN TRATAR/DI con p<0.05.

La ANOVA bidireccional mostró diferencias significativas en velocidad entre los sujetos de baja y alta dosis a través del tiempo (Fl, 14=5.0932 , p=0.0405). En los sujetos de alta y baja dosis, hay diferencias significativas a través del tiempo (F5, 10=4.6769, p=0.0184).

Ejemplo 5 : Estudio de modelo de ratón III La hiperactividad anfetamina-inducida como modelo de psicosis en esquizofrenia está bien establecido en la industria. Las Figuras 7 y 8 son dos gráficas que ilustran los resultados de administración de CM-182 a 30 mg/ml (esto es, aproximadaniente 465,000 unidades de proteasa) a ratones inyectados con anfetamina para inducir hiperactividad y a ratones inyectados con solución salina como testigo.

La dosis atenuó significativamente la hiperactividad anfetamina-inducido, notada como una diferencia no significativa entre los dos grupos de ratones en distancia total movida en la Figura 7 y en velocidad en la Figura 8. También se observó que CM-182 no afectó la actividad de referencia en estos ratones, sugiriendo que la atenuación de hiperactividad ocurría de manera no relacionada con la sedación. Esencialmente, el compuesto administrado es no sedante. Lo que los presentes inventores han identificado es que existe significado entre los dos grupos en ambas gráficas (pero no en el grupo de 30 mg/ml) , sugiriendo que la anfetamina por supuesto induce hiperactividad para comenzar.

En tanto que modalidades preferidas han sido mostradas y descritas en la presente, tales modalidades son provistas a manera de ejemplo solamente. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se pueden presentar sin desviarse de la revelación. Se debe entender que varias alternativas a las modalidades de revelación descritas en la presente pueden ser empleadas en la práctica de la revelación. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la revelación y que métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertas por las mismas.

Claims (99)

REIVINDICACIONES

1. Un método para impedir o tratar un paciente que exhiba uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende enzimas digestivas al individuo, en donde uno o más síntomas de dicha alteración neuropsiquiátrica son tratados.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la alteración neuropsiquiátrica es una alteración esquizofreniforme o un estado de ansiedad suave.

3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la alteración esquizofreniforme es esquizofrenia o psicosis .

4. Un método para impedir o tratar uno o más síntomas de esquizofrenia o psicosis en un paciente caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende enzimas digestivas al individuo, en donde dichos uno o más síntomas de esquizofrenia o psicosis son tratados.

5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más síntomas son seleccionados del grupo que consiste de uno o más síntomas positivos, uno o más síntomas negativos, uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo y una combinación de los mismos.

6. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque el uno o más síntomas son seleccionados del grupo que consiste de uno o más síntomas positivos, uno o más síntomas negativos, uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo y una combinación de los mismos .

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el uno o más síntomas son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2%, alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, alrededor de 75%, alrededor de 80%, alrededor de 90%, alrededor de 95% o alrededor de 100%.

8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque la e composición es administrada hasta que uno o más síntomas son reducidos parcial o completamente.

9. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque la composición es administrada 1, 2, 3 ó 4 veces al día hasta que uno o más síntomas son reducidos parcial o completamente .

10. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque dicha composición es administrada 1, 2, 3 ó 4 veces a la semana hasta que uno o más síntomas son reducidos parcial o completamente .

11. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el método comprende además administrar uno o más agentes adicionales .

12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el uno o más agentes consisten de una medicación antipsicótica.

13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la medicación antipsicótica es un antagonista de dopamina o un antagonista de serotonina.

14. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el método comprende además psicoterapia, rehabilitación vocacional, rehabilitación social o una combinación de los mismos.

15. El método de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el uno o más síntomas positivos comprenden alucinaciones, ilusiones, pensamiento desorganizado, habla desorganizada, alteraciones de movimiento, comportamiento bizarro o una combinación de los mismos .

16. El método de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el uno o más síntomas negativos comprenden pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia y expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia, avolición o una combinación de los mismos.

17. El método de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque el uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo comprenden función ejecutora escasa, incapacidad para usar información aprendida, dificultad de poner atención y/o enfocarse o una combinación de los mismos .

18. El método de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque la composición comprende enzimas digestivas que comprenden amilasas, lipasas, proteasas o una combinación de las mismas.

19. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque la composición comprende además quimotripsina, tripsina, pancreatina, papaína o una combinación de los mismos .

20. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque las enzimas digestivas son derivadas de una fuente seleccionada del grupo que consiste de enzimas de animales, enzimas de plantas, enzimas sintéticas y una combinación de las mismas.

21. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque la enzima animal es derivada de un mamífero.

22. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque el mamífero es un puerco.

23. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque la enzima de animal es derivada de un páncreas .

24. El método de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque las composiciones que comprenden enzimas digestivas son manufacturadas utilizando una tecnología seleccionada del grupo que consiste de recubrimiento entérico, encapsulación de lípido, compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y una combinación de los mismos.

25. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la composición es administrada oralmente.

26. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la composición es una formulación de dosificación seleccionada del grupo que consiste de pildoras, tabletas, cápsulas, microcápsulas, mini-cápsulas , cápsulas liberadas en el tiempo, mini-lengüetas, rociadas y una combinación de los mismos .

27. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad total de proteasa en dicha composición es de alrededor de 10,000 a alrededor de 1,500,000 unidades USP/dosis .

28. El método de la reivindicación 27, caracterizado porque la cantidad total de proteasa es de alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 140,000; alrededor de 140,400; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250, 000; alrededor de 300, 000; alrededor de 350,000; alrededor de 400,000; alrededor de 450, 000; alrededor de 465, 000; alrededor de 500, 000; alrededor de 550,000; alrededor de 600,000; alrededor de 650, 000; alrededor de 700, 000; alrededor de 750, 000; alrededor de 800,000; alrededor de 850,000; alrededor de 900, 000; alrededor de 950, 000; alrededor de 1, 000, 000; alrededor de 1,050,000; alrededor de 1,100,000; alrededor de 1, 150, 000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1, 250, 000 alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400, 000; alrededor de 1,450, 000; o alrededor de 1,500,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1, 300, 000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000 unidades de U. S . P. /dosis .

29. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad total de amilasa es de alrededor de 1,000 a alrededor de 15,000,000 unidades de U. S . P . /dosis .

30. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque la cantidad total de amilasa en dicha composición es de alrededor de 1,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 144,000; alrededor de 500,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 2,000,000; alrededor de 3,000,000; alrededor de 4,000,000; alrededor de 5,000,000; alrededor de 6,000,000; alrededor de 7,000,000; alrededor de 8,000,000; alrededor de 9,000,000; alrededor de 10,000,000; alrededor de 11,000,000; alrededor de 12,000,000; alrededor de 13,000,000; alrededor de 14,000,000; y alrededor de 15,000,000 unidades de U. S . P. /dosis .

31. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad total de lipasa en dicha composición es de alrededor de 1,500 a alrededor de 282,000 unidades de U.S. P. /dosis.

32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad total de lipasa es de alrededor de 1,500; alrededor de 1,880; alrededor de 2,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 23,000; alrededor de 23,040; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 125,000; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; y alrededor de 282,000 unidades de U. S . P . /dosis .

33. Una composición caracterizada porque comprende enzimas digestivas para uso en la prevención o tratamiento de uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica.

34. La composición de la reivindicación 33, caracterizado porque la alteración neuropsiquiátrica es una alteración esquizofreniforme o un estado de ansiedad suave.

35. La composición de la reivindicación 34, caracterizado porque la alteración esquizofreniforme es esquizofrenia o psicosis.

36. Una composición caracterizada porque comprende enzimas digestivas para uso en la prevención o tratamiento de uno o más síntomas de esquizofrenia o psicosis.

37. La composición de las reivindicaciones 33 ó 36, caracterizado porque el uno o más síntomas son seleccionados del grupo que consiste de uno o más síntomas positivos, uno o más síntomas negativos, uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo y una combinación de los mismos.

38. La composición de la reivindicación 37, caracterizado porque el uno o más síntomas positivos comprenden alucinaciones, ilusiones, pensamiento desorganizado, habla desorganizada, alteraciones de movimiento, comportamiento bizarro o una combinación de los mismos .

39. La composición de la reivindicación 37, caracterizado porque el uno o más síntomas negativos comprenden pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia o expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia, avolición o una combinación de los mismos .

40. La composición de la reivindicación 37, caracterizada porque el uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo consisten de función ejecutora escasa, incapacidad para usar información aprendida, dificultad para poner atención y/o enfocarse o una combinación de los mismos.

41. La composición de las reivindicaciones 33 ó 36, caracterizada porque la composición que comprende enzimas digestivas comprende amilasas, lipasas, proteasas o una combinación de las mismas.

42. La composición de la reivindicación 41, caracterizado porque la composición comprende además quimotripsina, tripsina, pancreatina, papaína y una combinación de las mismas .

43. La composición de las reivindicaciones 33 ó 36, caracterizado porque las enzimas digestivas son derivadas de una fuente seleccionada del grupo que consiste de enzimas animales, enzimas de plantas, enzimas sintéticas y una combinación de las mismas .

44. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque la enzima de animal es derivada de un mamífero.

45. La composición de la reivindicación 44, caracterizada porque el mamífero es un puerco.

46. La composición de la reivindicación 43, caracterizada porque la enzima de animal es derivada de un páncreas .

47. La composición de las reivindicaciones 33 ó 36, caracterizada porque las composiciones que comprenden enzimas digestivas son manufacturadas utilizando una tecnología seleccionada del grupo que consiste de recubrimiento entérico, encapsulación de lípido, compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y una combinación de las mismas .

48. La composición de la reivindicación 47, caracterizado porque la composición es formulada para administración oral .

49. La composición de la reivindicación 47, caracterizada porque la composición es una formulación de dosificación seleccionada del grupo que consiste de pildoras, tabletas, cápsulas, microcápsulas, mini-cápsulas, cápsulas de liberación en el tiempo, mini-lengüetas, rociadas y una combinación de los mismos .

50. La composición de la reivindicación 41, caracterizada porque la cantidad total de proteasa en dicha composición es de alrededor de 10,000 a alrededor de 1,500,000 unidades USP/dosis.

51. La composición de la reivindicación 50, caracterizado porque la cantidad total de proteasa es de alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 140,000; alrededor de 140,400; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; alrededor de 300,000; alrededor de 350,000; alrededor de 400,000; alrededor de 450,000; alrededor de 465,000; alrededor de 500,000; alrededor de 550,000; alrededor de 600,000; alrededor de 650,000; alrededor de 700,000; alrededor de 750,000; alrededor de 800,000; alrededor de 850,000; alrededor de 900,000; alrededor de 950,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 1,050,000; alrededor de 1,100,000; alrededor de 1,150,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000 unidades de U. S . P. /dosis .

52. La composición de la reivindicación 41, caracterizada porque la cantidad total de amilasa es de alrededor de 1,000 a alrededor de 15,000,000 de unidades de U.S.P. /dosis.

53. La composición de la reivindicación 52, caracterizado porque la cantidad total de amilasa en dicha composición es alrededor de 1,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 144,000; alrededor de 500,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 2,000,000; alrededor de 3,000,000; alrededor de 4,000,000; alrededor de 5,000,000; alrededor de 6,000,000; alrededor de 7,000,000; alrededor de 8,000,000; alrededor de 9,000,000; alrededor de 10,000,000; alrededor de 11,000,000; alrededor de 12,000,000; alrededor de 13,000,000; alrededor de 14,000,000; y alrededor de 15,000,000 unidades de U. S . P . /dosis .

54. La composición de la reivindicación 41, caracterizado porque la cantidad total de lipasa en dicha composición es de alrededor de 1,500 a alrededor de 282,000 unidades de U.S.P. /dosis.

55. La composición de la reivindicación 54, caracterizado porque la cantidad total de lipasa es de alrededor de 1,500; alrededor de 1,880; alrededor de 2,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 20,000; alrededor de 23,000; alrededor de 23,040; alrededor de 25,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 125,000; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; y alrededor de 282,000 unidades de U. S . P . /dosis .

56. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 33-55 caracterizada porque se usa en la formulación de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas de una alteración neuropsiquiátrica .

57. El uso de la reivindicación 56, caracterizado porque la alteración neuropsiquiátrica es una alteración esquizofreniforme o un estado de ansiedad suave.

58. El uso de la reivindicación 57, caracterizado porque la alteración esquizofreniforme es esquizofrenia o psicosis.

59. El uso de la reivindicación 56, caracterizado porque el uno o más síntomas son seleccionados del grupo que consiste de uno o más síntomas positivos, uno o más síntomas negativos, uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo y una combinación de los mismos .

60. El uso de la reivindicación 59, caracterizado porque el uno o más síntomas positivos comprenden alucinaciones, ilusiones, pensamiento desorganizado, habla desorganizada, alteraciones de movimiento, comportamiento bizarro o una combinación de los mismos.

61. El uso de la reivindicación 59, caracterizado porgue el uno o más síntomas negativos comprenden pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia y expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia, avolición o una combinación de los mismos.

62. El uso de la reivindicación 59, caracterizado porque el uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo comprenden función ejecutora escasa, incapacidad para usar información aprendida, dificultad para poner atención y/o enfocarse o una combinación de los mismos.

63. El uso de la reivindicación 56, caracterizado porque la composición que comprende enzimas digestivas comprende amilasas, lipasas, proteasas o una combinación de las mismas.

64. El uso de la reivindicación 63, caracterizado porque la composición comprende además quimotripsina, tripsina, pancreatina, papaína y una combinación de las mismas.

65. El uso de la reivindicación 56, caracterizado porque las enzimas digestivas son derivadas de una fuente seleccionada del grupo que consiste de enzimas de animales, enzimas de plantas, enzimas sintéticas y una combinación de las mismas.

66. El uso de la reivindicación 65, caracterizado porque la enzima de animal es derivada de un mamífero.

67. El uso de la reivindicación 66, caracterizado porque el mamífero es un puerco.

68. El uso de la reivindicación 65, caracterizado porque la enzima de animal es derivada de un páncreas.

69. El uso de la reivindicación 56, caracterizado porque las composiciones que comprenden enzimas digestivas son manufacturadas utilizando una tecnología seleccionada del grupo que consiste de recubrimiento entérico, encapsulación de lípido, compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y una combinación de las mismas .

70. El uso de la reivindicación 69, caracterizado porque la composición es formulada para administración oral.

71. El uso de la reivindicación 69, caracterizado porque dicha composición es una formulación de dosificación seleccionada del grupo que consiste de pildoras, tabletas, cápsulas, microcápsulas , mini-cápsulas , cápsulas de liberación en el tiempo, mini-tabletas, rociadas y una combinación de las mismas .

72. El uso de la reivindicación 63, caracterizado porque la cantidad total de proteasa en dicha composición es de alrededor de 10,000 a alrededor de 1,500,000 unidades de USP/dosis .

73. El uso de la reivindicación 72, caracterizado porque la cantidad total de proteasa es de alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 140,000; alrededor de 140,400; alrededor de 150, 000; alrededor de 200, 000; alrededor de 250,000; alrededor de 300,000; alrededor de 350, 000; alrededor de 400, 000; alrededor de 450, 000; alrededor de 465,000; alrededor de 500,000; alrededor de 550, 000; alrededor de 600, 000; alrededor de 650, 000; alrededor de 700,000; alrededor de 750,000; alrededor de 800, 000; alrededor de 850, 000; alrededor de 900, 000; alrededor de 950,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 1, 050, 000; alrededor de 1, 100, 000; alrededor de 1, 150, 000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1, 300, 000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400, 000; alrededor de 1,450,000; O alrededor de 1,500,000; alrededor de 1,200, 000; alrededor de 1, 250, 000; alrededor de 1, 300, 000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000 unidades de U. S . P . /dosis .

74. El uso de la reivindicación 63, caracterizado porque la cantidad total de amilasa es de alrededor de 1,000 a alrededor de 15,000,000 de unidades de U. S . P . /dosis .

75. El uso de la reivindicación 74, caracterizado porque la cantidad total de amilasa en dicha composición es alrededor de 1,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 144,000; alrededor de 500,000; alrededor de I, 000,000; alrededor de 2,000,000; alrededor de 3,000,000; alrededor de 4,000,000; alrededor de 5,000,000; alrededor de 6,000,000; alrededor de 7,000,000; alrededor de 8,000,000; alrededor de 9,000,000; alrededor de 10,000,000; alrededor de II, 000,000; alrededor de 12,000,000; alrededor de 13,000,000; alrededor de 14,000,000; y alrededor de 15,000,000 de unidades de U. S . P . /dosis .

76. El uso de la reivindicación 63, caracterizado porque la cantidad total de lipasa en dicha composición es de alrededor de 1,500 a alrededor de 282,000 unidades de U.S.P. /dosis.

77. El uso de la reivindicación 76, caracterizado porque la cantidad total de lipasa es alrededor de 1,500; alrededor de 1,880; alrededor de 2,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 20,000; alrededor de 23,000; alrededor de 23,040; alrededor de 25,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 125,000; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; y alrededor de 282,000 unidades de U.S.P. /dosis .

78. El uso de la reivindicación 56, caracterizado porque el uno o más síntomas son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2%, alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, alrededor de 75%, alrededor de 80%, alrededor de 90%, alrededor de 95% o alrededor de 100%.

79. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 33-55, caracterizado porque se usa en la formulación de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas de esquizofrenia o psicosis.

80. El uso de la reivindicación 79, caracterizado porque el uno o más síntomas son seleccionados del grupo que consiste de uno o más síntomas positivos, uno o más síntomas negativos, uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo y una combinación de los mismos .

81. El uso de la reivindicación 80, caracterizado porque el uno o más síntomas positivos comprenden alucinaciones, ilusiones, pensamiento desorganizado, habla desorganizada, alteraciones de movimiento, comportamiento bizarro o una combinación de los mismos.

82. El uso de la reivindicación 80, caracterizado porque el uno o más síntomas negativos comprenden pérdida de motivación, intervalo restringido de experiencia y expresión emocional, capacidad hedonica reducida, embotamiento afectivo, alogia, avolición o una combinación de los mismos.

83. El uso de la reivindicación 80, caracterizado porque el uno o más síntomas de deterioro cognoscitivo comprenden función ejecutora escasa, incapacidad para usar información aprendida, dificultad para poner atención y/o enfocarse o una combinación de los mismos .

84. El uso de la reivindicación 79, caracterizado porque la composición que comprende enzimas digestivas comprende amilasas, lipasas, proteasas o una combinación de las mismas.

85. El uso de la reivindicación 84, caracterizado porque la composición comprende además quimotripsina, tripsina, pancreatina, papaína y una combinación de las mismas.

86. El uso de la reivindicación 79, caracterizado porque las enzimas digestivas son derivadas de una fuente seleccionada del grupo que consiste de enzimas de animales, enzimas de plantas, enzimas sintéticas y una combinación de las mismas.

87. El uso de la reivindicación 86, caracterizado porque la enzima de animal es derivada de un mamífero.

88. El uso de la reivindicación 87, caracterizado porque el mamífero es un puerco.

89. El uso de la reivindicación 86, caracterizado porque la enzima de animal es derivada de un páncreas.

90. El uso de la reivindicación 79, caracterizado porque las composiciones que comprenden enzimas digestivas son manufacturadas utilizando una tecnología seleccionada del grupo que consiste de recubrimiento entérico, encapsulación de lípido, compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y una combinación de los mismos .

91. El uso de la reivindicación 90, caracterizado porque la composición es administrada oralmente.

92. El uso de la reivindicación 90, caracterizado porque la composición es una formulación de dosificación seleccionada del grupo que consiste de pildoras, tabletas, cápsulas, microcápsulas, mini-cápsulas, cápsulas de liberación en el tiempo, mini- tabletas , rociadas y una combinación de las mismas.

93. El uso de la reivindicación 84 , caracterizado porque la cantidad total de proteasa en dicha composición es de alrededor de 10,000 a alrededor de 1,500,000 unidades USP/dosis .

94. El uso de la reivindicación 93, caracterizado porque la cantidad total de proteasa es alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 140,000; alrededor de 140,400; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; alrededor de 300,000; alrededor de 350,000; alrededor de 400,000; alrededor de 450,000; alrededor de 465,000; alrededor de 500,000; alrededor de 550,000; alrededor de 600,000; alrededor de 650,000; alrededor de 700,000; alrededor de 750,000; alrededor de 800,000; alrededor de 850,000; alrededor de 900,000; alrededor de 950,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 1,050,000; alrededor de 1,100,000; alrededor de 1,150,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000; alrededor de 1,200,000; alrededor de 1,250,000; alrededor de 1,300,000; alrededor de 1,350,000; alrededor de 1,400,000; alrededor de 1,450,000; o alrededor de 1,500,000 unidades U.S.P./dosis.

95. El uso de la reivindicación 84, caracterizado porque la cantidad total de amilasa es de alrededor de 1,000 a alrededor de 15,000,000 de unidades de U.S.P./dosis.

96. El uso de la reivindicación 95, caracterizado porque la cantidad total de amilasa en dicha composición es de alrededor de 1,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 144,000; alrededor de 500,000; alrededor de 1,000,000; alrededor de 2,000,000; alrededor de 3,000,000; alrededor de 4,000,000; alrededor de 5,000,000; alrededor de 6,000,000; alrededor de 7,000,000; alrededor de 8,000,000; alrededor de 9,000,000; alrededor de 10,000,000; alrededor de 11,000,000; alrededor de 12,000,000; alrededor de 13,000,000; alrededor de 14,000,000; y alrededor de 15,000,000 de unidades de U.S.P./dosis.

97. El uso de la reivindicación 84, caracterizado porque la cantidad total de lipasa en dicha composición es de alrededor de 1,500 a alrededor de 282,000 unidades U.S.P./dosis.

98. El uso de la reivindicación 97, caracterizado porque la cantidad total de lipasa es de alrededor de 1,500; alrededor de 1,880; alrededor de 2,000; alrededor de 3,000; alrededor de 5,000; alrededor de 7,500; alrededor de 10,000; alrededor de 15,000; alrededor de 20,000; alrededor de 20,000; alrededor de 23,000; alrededor de 23,040; alrededor de 25,000; alrededor de 25,000; alrededor de 30,000; alrededor de 40,000; alrededor de 50,000; alrededor de 65,000; alrededor de 75,000; alrededor de 100,000; alrededor de 125,000; alrededor de 150,000; alrededor de 200,000; alrededor de 250,000; y alrededor de 282,000 unidades de U.S.P./dosis.

99. El uso de la reivindicación 79, caracterizado porque el uno o más síntomas son reducidos en severidad o duración por alrededor de 2%, alrededor de 5%, alrededor de 10%, alrededor de 15%, alrededor de 20%, alrededor de 25%, alrededor de 30%, alrededor de 35%, alrededor de 40%, alrededor de 45%, alrededor de 50%, alrededor de 55%, alrededor de 60%, alrededor de 65%, alrededor de 70%, alrededor de 75%, alrededor de 80%, alrededor de 90%, alrededor de 95% o alrededor de 100%.