JP2014511348A - 抗il−1rap抗体及びヒトを処置するためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、固形腫瘍、例えば前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳/CNS腫瘍(brain/CNS cancer)、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫の処置及び診断における使用のための薬剤に関する。
薬剤耐性は、固形腫瘍における化学療法の有効性を制限する主要な因子である。このような腫瘍は、化学療法の前に本質的に耐性であり得るか、又は耐性は、化学療法に最初は感受性である腫瘍により処置の間に獲得され得る。
本発明の第一の局面は、固形腫瘍に関連する細胞の、細胞死を誘導し(直接的か又は免疫系の誘発を介する間接的のいずれか)、かつ/又は成長(すなわち寸法)及び/若しくは増殖(すなわち数)を阻害するのに使用するための、インターロイキン−1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)に対する特異性を有する結合部分を含むか、又は該結合部分からなる薬剤を提供し、ここで該細胞はIL1RAPを発現する。従って、本発明は、患者において固形腫瘍を処置又は予防するのに使用するための薬剤を提供する。
IL1RAPは慢性骨髄性白血病幹細胞に対する細胞表面バイオマーカーである
要旨
障害の永久治癒の達成を目的とする慢性骨髄性白血病(CML)の治療方策は、CML幹細胞の完全な根絶を必要とする。正常造血幹細胞(HSC)と自己再生能力を共有するCML幹細胞は、細胞表面マーカーを使用してこれまで正常(HSC)と区別できなかった白血病細胞の小集団を代表する。CML幹細胞を標的化するための1つの方策は、それ対して将来治療用抗体が特異的であり得る、CML幹細胞に対する細胞表面バイオマーカーを同定することだろう。この研究において、我々は、網羅的遺伝子発現分析を使用して、IL1RAPを、原始的CML CD34+細胞において、かつ異所性のP210 BCR/ABL1発現の結果としての両方で一般的に上方調節されると同定した。我々はさらに、IL1RAP発現がCML及び正常HSCの両方を有する稀なCD34+CD38-細胞集団を2つのフラクションに分けるということ示し;一方は低い発現を有し/発現がなく、他方はより高いIL1RAP発現を有する。少数の選別された細胞においてFISHによるBCR/ABL1の検出を可能にするプロトコルを確立した後、CML CD34+CD38-細胞内のうち;IL1RAP+細胞はBCR/ABL1+であり、一方IL1RAP-細胞はほとんどBCR/ABL1-のみであることが分かった。長期の培養をさらに行い、2つの細胞集団で細胞(LTC-IC)アッセイを開始することにより、我々は、候補CML幹細胞及び正常HSCが予測的に分離され得るということを見出した。従ってこの研究は、CML幹細胞を正常HSCと区別する最初の細胞表面バイオマーカーとしてIL1RAPを同定し、そしてCML、さらには関連する障害、例えば急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、骨髄増殖性障害(MPD)及び骨髄異形成症候群(MDS)における治療的及び診断的方策のための新しい手段を切り開く。
CML幹細胞についての細胞表面バイオマーカーを同定するために、網羅的遺伝子発現分析を行い、そして原始CML患者細胞において、かつ異所性P210 BCR/ABL1発現の結果としての両方で上方調節される、インターロイキン1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)を最大の候補として同定した。少数の選別された細胞においてBCR/ABL1を検出するためのアッセイの開発に際し、我々は、IL1RAP発現が原始白血病細胞と正常細胞との有望な分離を可能にすることを示す。長期培養−開始細胞アッセイにより、IL1RAPが、CML幹細胞の正常HSCからの予測的分離を初めて可能にする、CML幹細胞についての細胞表面バイオマーカーであることをさらに示す。
CML患者細胞の収集
臍帯血CD34+細胞の単離及び形質導入
血液サンプル、及び時には骨髄サンプルをCML患者から、処置の前に診断時に得て、そして地域倫理委員会(local ethical board)により認められたプロトコルに従ったインフォームドコンセントの後に開始した。サンプルを、Lund University Hospital、Swedenの血液学科及びRigshospitalet、Copenhagen、Denmarkの両方から入手した。単核細胞(MNC)をLymphoprepTM(Axis-Shield PoC AS、Oslo、Norway)を使用して製造者の指示に従って分離し、そしてCD34+細胞をCD34+細胞単離キット(Miltenyi Biotech、Bergisch Gladbach、Germany)を使用して、以前に記載されたように22定期的に濃縮し、これにより95%より高い純度のCD34+細胞を得た。単核細胞の副画分を、抗体染色を開始する前に液体窒素で生存可能に貯蔵した。CD34+細胞を2つのフラクションに分割した;一方のフラクションをPBSで洗浄し、そしてTrizolに再懸濁して-80Cで凍結させ、他方のフラクションを液体窒素で凍結させた。参照サンプルとして、健常ボランティアからの骨髄サンプルをインフォームドコンセントの後にLund University Hospitalで入手し、続いてCD34細胞単離を上記のように行った。
マイクロアレイ分析を、Lund University、SwedenのSwegene DNA Microarray Resource
Centerからのオリゴヌクレオチドスライドを使用して行った。ハイブリダイゼーション(Hybridizationss)を、Pronto Universal Hybridizationキット(Corning Inc、Corning、NY)を使用して行った。RNA単離及びマイクロアレイ分析を、本質的に以前に記載されたように23行った。データ可視化を、ソフトウェアQlucore Omics Explorer 2.0(Qlucore、Lund、Sweden)を使用して行った。
フローサイトメトリー分析をFACS Cantoで行い、そしてフローサイトメトリー細胞選別をFACS Ariaで行った(両方共BDより)。細胞染色の前に、CD34+細胞を標準的な手順に従って解凍し、そして2%FCSを含有するPBS(洗浄媒体)で1回洗浄した。ビオチン標識ヤギ抗ヒトIL1RAPポリクローナル抗体(バッチ667、R&D Systems、Abingdon、UK)を1:100希釈で30分間氷上で細胞を染色するために使用した。続いて、細胞を洗浄し、そしてPE結合ストレプトアビジンを1:200希釈で30分間使用した。APC結合抗CD34及びFITC結合抗CD38モノクローナル抗体を共染色のために使用した(IL1RAPを除いて使用した全ての抗体をBeckton-Dickinson Immunocytometry Systems、Mountain View、CAから購入した)。細胞選別の前に、PE結合ストレプトアビジンの非特異的結合を避けるために細胞を2回洗浄した。アイソタイプ整合コントロール抗体をネガティブコントロールとして使用した。
ガラススライドを湿室中に維持しながら0.01%ポリL−リジン(Sigma-Aldrich、Stockholm、Sweden)で2時間処理し、水で1回洗浄し、そしてホットプレート上で37℃にて乾燥した。続いて、疎水性ペン(Daido Sangyo Co.、Ltd. Tokyo、Japan)を使用して、テンプレートとして96ウェル組織培養プレートを用いで円を描いた。細胞選別の前であるが室温での乾燥の少なくとも2時間後に、25μL PBSをこれらの円に適用して液滴を形成した。細胞選別の間、30〜3000個の細胞を直接2つの液滴中に同時に選別した。細胞の表面への接着を可能にするため、かつ液滴の乾燥を避けるために、スライドを30分間氷上で湿室中に維持し、その後細胞をメタノール:酢酸(3:1)で10分間固定した。続いて、スライドを70℃のオーブン中で終夜インキュベートし、続いてFISHを行った。BCR/ABL1について二色プローブ(Abbot、Wiesbaden、Germany)を使用した。
M210B4間質細胞を、以前に記載されたように24,2510% FCSを補給したRPMI-1640培地で培養した。細胞選別の2日前に、間質細胞を96ウェルプレートのウェルに1mLあたり50,000細胞で、10-6 Mヒドロコルチゾン(Sigma-Aldrich、Stockholm、Sweden)を含有する200μL Myelocult培地(Stem Cell Technologies、Vancouver、Canada)に播種した。細胞選別の24時間前に、間質細胞を1000Radで照射した。細胞選別の間、100〜500個の細胞を直接間質プレコートウェル中に二連で選別し、そして培地100μLを3時間後に交換した。週に1回、培地100μLの交換を繰り返した。5〜6週の培養の後、細胞を洗浄し、そしてメチルセルロース培地(MethoCult H44435; Stem Cell Technologies)中に24ウェルプレートでプレーティングした。2週後、コロニーの数を記録した。個々のウェルからのコロニーをプールし、洗浄し、スライド上のPBS液滴に適用し、続いて上記のようにFISH分析を行った。
臍帯血サンプルを、地域倫理委員会により認められたプロトコルに従ってインフォームドコンセントを得た後に正常分娩から集めた。CD34+細胞を以前に記載されたように22濃縮し、95%より高い純度のCD34+細胞を得た。RD114偽型MSCV-IRES-GFP(MIG)及びMIG-P210ウイルスベクターをこの研究において使用した23。CD34+細胞を培養し、そして以前に記載されたように23、トロンボポエチン(TPO;50ng/mL)、幹細胞因子(SCF;100ng/mL)、及びFlt-3-リガンド(FL;100ng/mL)を補充したSFMM培地(Stem Cell Technol
ogy、Vancouver、Canada)で形質導入した。
網羅的遺伝子発現分析は、IL1RAPをCML CD34+細胞で上方調節されると同定する
Ph+ CML幹細胞に対する細胞表面バイオマーカーを同定することを目的とした研究に多くの努力が注がれてきた(C Eavesによる概説14)。白血病細胞及び正常細胞は、FISHによる白血病特異的BCR/ABL1融合遺伝子の検出後にCMLにおいて遡及的に容易に同定され得、このため白血病細胞と正常細胞とを予測的に分離する試みを評価するための理想的な障害となっている。しかしこれまでに、CML幹細胞の正常HSCからの予測的分離を可能にする細胞表面マーカーは同定されていなかった。網羅的遺伝子発現分析は、造血幹細胞と前駆細胞とを区別するSLAM受容体のような15新しいHSCマーカーを探索する際の強力な方策であることがわかった。CML幹細胞に対する候補細胞表面バイオマーカーをコードする上方調節される遺伝子を探すために、11のCML患者サンプル及び5つの正常骨髄(bm)サンプルからのCD34+細胞の転写プロフィールを比較した。同定されたCMLにおいて上方調節された遺伝子は、全ての公知のCD分子を含むように手作業で監督された(curated)遺伝子オントロジー(GO)カテゴリー「形質膜内在性(integral to plasma membrane)」に適合した(詳細については材料及び方法を参照のこと)。CML CD34+細胞において合計で13の上方調節された遺伝子が形質膜内在性カテゴリーに適合した(データは示していない)。上方調節された遺伝子をより直接的にP210 BCR/ABL1発現と関連付けるために、我々は、臍帯血CD34+細胞においてP210 BCR/ABL1発現の結果として上方調節される遺伝子のリストを並行して作成した。この解析の結果、23の上方調節遺伝子が同じGOカテゴリー遺伝子リストに適合した(データは示していない)。興味深いことに、1つの遺伝子、インターロイキン1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)のみが、CD34+ CML細胞及び臍帯血CD34+細胞の両方において、P210 BCR/ABL1発現の結果として強い上方調節を示した。IL1RAPが両方の遺伝子リストに存在したという知見は、原始CML細胞でのその上方調節がP210 BCR/ABL1発現と密接に連動しているということを示唆し、そしてIL1RAPが原始CML細胞に対する新規な白血病関連抗原であるということを示す。
IL1RAPは、Toll様受容体スーパーファミリーのメンバーであり、かつインターロイキン1受容体1型(IL-1R1)に対する補助受容体として周知である16。従ってIL1RAPは、炎症促進性サイトカインIL-1の効果を媒介する際に重要であるが、これはまたIL-33(その受容体ST2の結合によりT細胞及びマスト細胞を活性化するサイトカイン)のシグナルの媒介に関与し、これがその後IL1RAPと二量化する17。IL-1R1活性化は、インターフェロン感受性CML細胞のコロニー成長を刺激することが以前に示されているが18、しかし我々の知る限り、IL1RAPは以前にCMLと直接関連付けられていなかった。
IL1RAP発現がCML CD34+CD38-細胞区画内で正常(Ph-)細胞と白血病(Ph+)細胞とを区別するかどうかを試験するために、我々は、少数の選別された細胞に対して蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を行うための新しいプロトコルを確立した(材料及び方法を参照のこと)。このプロトコルの最初の工程は、細胞をスライド上の液滴中に選別するための方法に一部基づき、続いて単一細胞免疫染色20を行う。細胞をスライド上の液滴中に直接選別し、その後FISHを行うこの新しいプロトコル(本明細書では今後フロードロップ−FISHと呼ぶ)を適用することにより、我々は30程度の少ない細胞を液滴中に選別し、これから15の核をFISHにより首尾よく選別した(CML-5、図3)。興味深いことに、我々は、フロードロップ-FISHにより、CML CD34+CD38-IL1RAP+細胞がBCR/ABL1+であり、一方でCML CD34+CD38-IL1RAP-細胞がほとんどPh-のみであること見出した(n=5、図3)。これらのデータは、IL1RAP発現がCML CD34+CD38-細胞区画内で白血病細胞と正常細胞とを分離することを示し、CML幹細胞及び正常HSCが予測的に分離され得ることを示す。
慢性期CML幹細胞に関する研究はこれまでに、長期アッセイ後に14、幹細胞区画が白血病細胞で占められている稀なCML患者への接近に中継された(relayed on access)。CML幹細胞は一般的に免疫欠損マウスにおいて乏しい生着を示すので、長期培養開始細胞(LTC-IC)−アッセイは、候補CML幹細胞の検出のための代理アッセイとして広く使用される。CML CD34+CD38-IL1RAP+及びCD34+CD38-IL1RAP-/lowがそれぞれ独自に候補CML幹細胞及び正常HSCを含むかどうかを試験するために、我々はLTC-ICアッセイにおいて2つの細胞集団を試験した。正常コントロールからの骨髄CD34+細胞については、長期培養-コロニー形成細胞(LTC-CFC)が、CD34+CD38-IL1RAP+細胞と比較してCD34+CD38-IL1RAP-の中で>100倍高い頻度で見られ(図4A、n=2)、正常CD34+CD38-IL1RAP-が階層的にCD34+CD38-IL1RAP+細胞の頂上にあるということを示した。CMLにおいて、我々は、CD34+CD38-IL1RAP+細胞と比較してCD34+CD38-IL1RAP-細胞内で平均で3.6倍高い頻度のLTC-CFCを観測し(n=5、図4A)、CML CD34+CD38-IL1RAP-細胞が原始細胞についてより濃縮されているということを示した。重要なことには、より多数のLTC-ICが両方のCML患者サンプル及び正常コントロールからのCD34+CD38-IL1RAP+細胞内よりもCD34+CD38-IL1RAP-細胞で見られたが、CML LTCコロニーでのFISHは、2つのグループにおいてPh-細胞とPh+細胞との間のほとんど完全な区別を明らかにした(図4B)。CD34+CD38-IL1RAP-細胞由来のCML LTCコロニーはほとんどPh-のみであり、一方でCD34+CD38-IL1RAP+はほとんどPh+のみであった。これらのデータは、IL1RAPがCML幹細胞を正常HSCから分離するために使用され得る新規な細胞表面バイオマーカーであるということを示唆する。
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白血病幹細胞及び前駆細胞でIL1RAPを標的とする抗体は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を引き起こす
要旨
永久治癒の達成を目的とした白血病の治療方策は、白血病幹細胞の完全な根絶を必要とする。白血病細胞の小集団を代表する白血病幹細胞はこれまで、細胞表面マーカーを使用して正常造血幹細胞(HSC)と区別できなかった。将来の治療用抗体が導かれ得る、白血病幹細胞を標的とするための新しい概念は、白血病幹細胞のための細胞表面バイオマーカーを同定することだろう(実施例1を参照のこと)。
KMT-1の生成;ポリクローナルウサギ抗ヒトIL1RAP抗体
ウサギをIL1RAPの細胞外ドメインで免疫した。ウサギからの血清を、追加の工程を加えたこと以外は標準的な手順に従って精製し、ここで、増加した半減期のために免疫タンパク質上に存在する、免疫グロブリンドメインに結合する抗体を、免疫グロブリンロードカラムへの結合により廃棄した。精製された抗体を、ELISAで、IL1RAPの細胞外ドメインに結合すること、及びヒト免疫グロブリンドメインに結合する抗体がないことを確認した。フローサイトメトリーで使用される場合、PE結合ヤギ抗ウサギIgG抗体を二次試薬として使用した。
ADCCアッセイは、以前に記載されたプロトコル1に基づくものであった。手短には、製造者の指示に従って標的細胞をPKH26(Sigma-Aldrich、St Louis、Missouri)で標識し、そして細胞を96ウェルプレートのウェル中に直接入れるか、又はCD34+CD38-細胞の選別後にウェル中に播種した。KU812及びKG-1細胞株並びに初代CD34+細胞を1ウェルあたり10,000細胞で播種し、一方で初代CD34+CD38-細胞を1ウェルあたり2,000〜3,000細胞で播種した。続けて、抗体をウェルに様々な濃度で加え、そして20分インキュベートした後、100,000個のNK-エフェクター細胞を各ウェルに加えた。NK細胞を、インフォームドコンセントの後に健常ボランティアからNK細胞ネガティブ細胞単離キットを使用することにより製造者の指示(Miltenyi Biotech、Bergisch Gladbach、Germany)に従って抽出した。非免疫ウサギから精製されたウサギIgG抗体をコントロール抗体として実験で使用した(R&D Systems Abingdon、UK)。細胞死の検出のための7-AADポジティブ細胞を、FACS CANTOフローサイトメーター(BD)を使用して測定した。抗体誘導細胞死の平均及び標準偏差を以下の等式に従って、少なくとも3回の独立した実験から計算した(図9を除く;1回の実験のみ):(規定された抗体濃度での7-AAD+細胞のパーセンテージ − 抗体を用いない場合の7-AAD+細胞のパーセンテージ)/(0.01x抗体を用いない場合の7-AAD-細胞のパーセンテージ)。
CML幹細胞及び前駆細胞でIL1RAPを標的化するがCML細胞でも標的化する抗体は、NK細胞をADCCに導く
抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)は、先天免疫系の保存された機構であり、それによりいくつかの治療用抗体(例えばCD20に特異的なリツキシマブ)が、少なくとも部分的にそれらの治療効果を発揮すると考えられている2。標的としてIL1RAPを使用してADCC
が達成され得るかどうかを試験するために、我々は、ヤギ抗体と対照的にウサギ抗体のFcドメインはヒト免疫系の細胞により認識されるので、ポリクローナルウサギ抗ヒトIL1RAP抗体(本明細書では以後KMT-1と呼ぶ)を生成した。
IL1RAP発現は、11の試験したサンプルのうち9つにおいてAML CD34+CD38-細胞細胞で観察された(図7A)。CD34+CD38+細胞集団において、類似したIL1RAP発現パターンが観察された(図7A)。さらに、IL1RAPはAML細胞株MONO-MAC-6及びALL細胞株REHにおいて発現された(図7B)。IL1RAP発現はまた2つの試験したサンプルのうち2つにおいてPh+ ALL CD34+CD38-細胞で観察された(図7C)。IL1RAPを標的として使用して、MONOMAC-6及びREH細胞株もADCCアッセイにおいて試験した。両方のこれらの細胞株において、用量依存性IL1RAP標的化ADCC効果が観察され(図8)、治療用抗IL1RAP標的化抗体がCMLのみよりも広い適用を有するということを示した。
本研究において、我々は、IL1RAPを、候補CML幹細胞を正常HSCと区別する最初の細胞表面バイオマーカーとして同定し、そしてこの知識をCML幹細胞の抗体依存性細胞死滅を誘導するために使用した。さらに我々は、IL1RAPを、AML幹細胞、ALL幹細胞、MPD幹細胞及びMDS幹細胞において上方調節されると同定し、そしてAML幹細胞及びALL幹細胞の両方がIL1RAP標的化抗体を使用して死滅し得るが、一方で正常幹細胞は影響を受けないということを示した。CML、ALL及びAML幹細胞がIL1RAP標的化抗体により死滅し得るという知見に基づいて、MPD幹細胞及びMDS幹細胞もADCCにおいて死滅し得るということも期待される。これらの知見は、白血病幹細胞の直接的標的化による白血病患者の処置のための新しい概念、CML幹細胞の下流の細胞を優先的に標的とする3,4現在使用されているチロシンキナーゼ阻害剤と異なる概念を切り開く。
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材料及び方法
Oncomine検索エンジン(www.oncomine.org)を使用して、我々は様々な腫瘍型から樹立された様々な細胞株を含む全てのデータセットを同定した。同定された最大のデータセットはデータセット「Wooster Cell Line2」であった。このデータセットは308の癌細胞株を含み、20の異なる腫瘍型を代表する。使用した問い合わせ語は「IL1RAP」であり、「205277_at」のレポーター設定を用いた。
我々はIL1RAPの上方調節された発現についての我々の基準に合う細胞株により代表される異なる固形腫瘍型を合計で17同定した(表1を参照のこと)。上方調節されたIL1RAPを示す各腫瘍型内の細胞株のパーセンテージは4%(大腸癌)から67%(黒色腫、前立腺癌)の範囲に及んだ。腫瘍型の中で、我々はヒトにおける最も一般的な癌実体のうちのいくつか(乳房、結腸、肺、前立腺及び膀胱からの悪性を含む)を同定した。さらに、いくつかの腫瘍型は不良な臨床成績を伴い、例えば黒色腫及び脳腫瘍は、IL1RAPの高度に上方調節された発現を示した。
我々は、いくつかの異なる腫瘍実体がIL1RAPの上方調節された遺伝子発現を示すと結論づけた。
材料及び方法
試薬
・BD BiosciencesからのFc-受容体遮断薬
- 抗ヒトCD16(カタログ番号555404)
- 抗ヒトCD32(カタログ番号555447)
・BD BiosciencesからのAPC-マウスIgG1 kアイソタイプコントロール(カタログ番号555751)
・R&D systemからの抗ヒトIL-1 RAcP/IL-1 R3-APC(カタログ番号FAB676A)。
細胞(350000)を、2ml FACS緩衝液(0.5%BSAを補充されたカルシウム及びマグネシウムを含まないPBS)中に再懸濁し、そして4分間300xgで遠心分離した。上清を廃棄し、そしてFc受容体を、細胞を抗CD16/CD32 mAbと共に3μg/mlの濃度で30μlの体積中で5分間室温にてインキュベートすることにより遮断した。次いで、55μl FACS緩衝液及び4μl APC標識アイソタイプ抗体又は5μl ヒトIL1RAP特異的APC標識モノクローナル抗体を細胞に加え、そして30分間+4℃でインキュベートした。これらの細胞を3ml FACS緩衝液で洗浄し、4分間300xgで遠心分離し、そして上清を廃棄した。細胞を最終的に200μl FACS緩衝液に再懸濁し、そしてフローサイトメトリー分析を標準的な設定に従ってFACS CantoIIフローサイトメーター(BD Biosciences)で行った。
IL1RAPの発現を固形腫瘍細胞株NCI-H2228、NCI-H716、HCC1954、SR、OV-90、COLO 829、SH-4及びSW 1783で観察した。これらの細胞株での発現は、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株KU-812に匹敵するかそれより高かった。
材料及び方法
キメラモノクローナル抗体81.2 hIgG1の開発及び製造
ヒトIL1RAPの細胞外部分に対して特異的なモノクローナル抗体を分泌するマウスハイブリドーマ細胞株を標準的な手順により生成した。手短には、BALB/cマウスを、IL1RAPの細胞外部分及びヒトIgG1のFc部分(Pro100-Lys330)からなる融合タンパク質で免疫した。脾細胞をマウス骨髄腫細胞株Sp2/0と融合させ、そしてIL1RAPの細胞外部分に特異的な抗体を産生するクローンを、免疫に使用した融合タンパク質を用いてスクリーニングすることにより単離し、そしてヒトIgG1で対比スクリーニングした(counter-screened)。
4つの異なるヒト固形癌細胞株、H2228(腺癌;非小細胞肺癌)、H716(結腸直腸腺癌)、HCC1954(乳管癌)、及びSH-4(黒色腫)からの細胞を採取し、そして抗ヒトIL1RAP抗体のmab81.2で染色した(Cantargia AB、Lund、Sweden)。検出のために、細胞を二次抗ヒトIgG PE結合抗体(Thermo-Fisher、Waltham、MA)で染色し、そして細胞をFACS CANTOフローサイトメーター(BDImmunocyteometry Systems、Mountain View、CA)を使用して分析した。
ADCCアッセイは、以前に記載されたプロトコルに基づくものであった(上記の実施例2を参照のこと)。手短には、標的細胞を製造者の指示に従ってPKH26(Sigma-Aldrich、St
Louis、MO)で標識し、そして96ウェルプレート中に1ウェルあたり10,000細胞の密度で播種した。続いて、抗体をウェルに様々な濃度で加え、そして30分インキュベートした後、100,000個のNK−エフェクター細胞を各ウェルに加えた。NK細胞を、健常ボランティアからインフォームドコンセントの後にNK細胞ネガティブ細胞単離キットを使用することにより製造者の指示(Miltenyi Biotech、Bergisch Gladbach、Germany)に従って抽出した。非特異的ヒトIgG1抗体をコントロールとして実験で使用した(Eureka Therapeutics、Emeryville、CA)。
ヒトIL1RAPに対する抗体はヒト非白血病癌細胞をフローサイトメトリーにおいて分類し、そしてNK細胞をADCCへと導いてヒト癌細胞の死滅をもたらす
我々は、ヒトIL1RAPに対するポリクローナル抗体であるKMT1が、NK細胞をADCCへと導き、そしてIL1RAP高発現CML細胞株KU812の細胞死を誘導するが、IL1RAP低発現KG1細胞においては誘導しないということを示した(上記の実施例2を参照のこと)。
本研究は、肺癌、結腸癌、乳癌、及び悪性黒色腫を含むいくつかのヒト癌型の細胞表面上でIL1RAPが発現されることを裏付けた。
材料及び方法
IgG1及びIgG2aアイソタイプのマウスモノクローナル抗体81.2の開発及び産生
ヒトIL1RAPの細胞外部分に対して特異的なモノクローナル抗体を分泌していたマウスハイブリドーマ細胞株を標準的な手順により生成した。手短には、BALB/cマウスを、IL1RAPの細胞外部分及びヒトIgG1のFc部分(Pro100-Lys330)からなる融合タンパク質で免疫した。脾細胞をマウス骨髄腫細胞株Sp2/0と融合させ、そしてクローンを製造し、そしてIL1RAPの細胞外部分に対して特異的な抗体を産生する細胞を、免疫に使用した融合タンパク質を用いてスクリーニングすることにより単離し、そしてヒトIgG1を用いて対比スクリーニングした。
ヒト悪性黒色腫細胞株SK-MEL-5におけるIL1RAP発現を確認し、そして発現をヒトCML細胞株KU812と比較するために、両方の細胞株を標準的な手順に従って培養し、そして対数増殖期に維持した。3.5−5.0x105細胞/mLの細胞採取物を、マウスIgG1 81.2モノクローナル抗体で1〜50μg/mLで標識した。IgG1アイソタイプコントロール抗体をコントロールとして使用した。染色をAccuri C6 Flow Cytometerを使用して分析した。
8〜12週齢の雌性CD.17 SCIDマウスに1x107 SK-MEL-5腫瘍細胞を1動物あたり50%マトリゲルで側腹に皮下注射した。処置は、黒色腫細胞注射の約1週間後に、腫瘍が108〜128mm3の寸法に達した場合に開始した。20匹の動物における腫瘍寸法の対適合(paired match)を行い、2つの処置グループにおいてそれぞれ10匹のマウスとした。
投薬開始から33日目における研究の分析は、22日目(p<0.05)、26及び29日目(p<0.001)並びに33日目(p<0.0001)にコントロールグループと比較して、処置グループにおいて腫瘍成長の統計的に有意な遅れを示した(図14を参照のこと)。
IL1RAPの発現を、黒色腫腫瘍細胞株SK-MEL-5においてフローサイトメトリーにより確認し、そしてヒト慢性骨髄性白血病細胞株KU-812における発現より高い発現を示した。
Claims (64)
- 固形腫瘍に関連する細胞の、細胞死を誘導し、かつ/又は成長及び/若しくは増殖を阻害するのに使用するための、インターロイキン−1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)に対する特異性を有する結合部分を含むか、又は該結合部分からなる薬剤であって、ここで該細胞がIL1RAPを発現する、上記薬剤。
- 患者における固形腫瘍の処置又は予防における使用のための、請求項1に記載の薬剤。
- 固形腫瘍に関連する細胞を検出するのに使用するための、インターロイキン−1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)に対する特異性を有する結合部分を含むか、又は該結合部分からなる薬剤であって、ここで該細胞がIL1RAPを発現する、上記薬剤。
- 固形腫瘍が、前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳/CNS腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤。
- 固形腫瘍が、前立腺、乳房、皮膚、結腸、肺、泌尿器及び子宮の癌からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤。
- 固形腫瘍が、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、食道癌、及び頭部及び/又は頸部の癌からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬剤。
- 固形腫瘍が黒色腫である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤。
- 結合部分がヒトIL1RAPに対する特異性を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬剤。
- IL1RAPが細胞表面上に局在する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬剤。
- IL1RAPに対する1つ又はそれ以上の補助受容体の結合を遮断することができる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の薬剤。
- 1つ又はそれ以上の補助受容体が、IL1R1、ST2、C−KIT及びIL1RL2からなる群より選択される、請求項10に記載の薬剤。
- 固形腫瘍に関連する細胞を死滅させることができる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬剤。
- 固形腫瘍に関連する細胞のアポトーシスを誘導することができる、請求項12に記載の薬剤。
- 細胞の死滅が、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)により誘導される、請求項12又は13に記載の薬剤。
- ポリペプチドを含むか、又はポリペプチドからなる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬剤。
- 薬剤が、IL1RAPに対する結合特異性を有する抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又はIL1RAPに対する結合特異性を保持している、該抗体若しくは抗原結合フラグメントの変異体、融合体若しくは誘導体、若しくは該変異体若しくはその誘導体の融合体を含むか;又はこれからなる、請求項15に記載の薬剤。
- 抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含むか、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントからなる、請求項1〜16のいずれか1項に記載の薬剤。
- インタクトな抗体を含むか、又はインタクトな抗体からなる、請求項17に記載の薬剤。
- 抗体の抗原結合フラグメントを含むか、又は抗体の抗原結合フラグメントからなる、請求項17に記載の薬剤。
- 抗原結合フラグメントが、Fvフラグメント(例えば、単鎖Fv、ジスルフィド結合Fv及びドメイン抗体)及びFab様フラグメント(例えば、Fabフラグメント、Fab’フラグメント及びF(ab)2フラグメント)からなる群より選択される、請求項19に記載の薬剤。
- 抗体が組み換え抗体である、請求項16〜20のいずれか1項に記載の薬剤。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項16〜21のいずれか1項に記載の薬剤。
- 抗体がポリクローナル抗体である、請求項16〜21のいずれか1項に記載の薬剤。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントがヒト又はヒト化されたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の薬剤。
- 非免疫グロブリン結合部分を含むか、又は非免疫グロブリン結合部分からなる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬剤。
- アプタマーを含むか、又はアプタマーからなる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬剤。
- ペプチドアプタマーを含むか、又はペプチドアプタマーからなる、請求項26に記載の薬剤。
- 核酸アプタマーを含むか、又は核酸アプタマーからなる、請求項26に記載の薬剤。
- 低分子化学物質を含むか、又は低分子化学物質からなる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬剤。
- 薬剤のインビボ半減期を延長させるための部分をさらに含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の薬剤。
- インビボ半減期を延長させるための部分が、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒト血清アルブミン、グリコシル化基、脂肪酸及びデキストランからなる群より選択される、請求項30に記載の薬剤。
- 薬剤がPEG化される、請求項30又は31に記載の薬剤。
- 細胞傷害性部分をさらに含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の薬剤。
- 細胞傷害性部分が放射性同位体を含むか、又は放射性同位体からなる、請求項33に記載の薬剤。
- 放射性同位体が、アスタチン−211、ビスマス−212、ビスマス−213、ヨウ素−131、イットリウム−90、ルテチウム−177、サマリウム−153及びパラジウム−109からなる群より選択される、請求項34に記載の薬剤。
- 細胞傷害性部分が、毒素(例えばサポリン又はカリケアミシン)を含むか、又は毒素からなる、請求項33に記載の薬剤。
- 細胞傷害性部分が、化学療法剤(例えば代謝拮抗薬)を含むか、又は化学療法剤からなる、請求項33に記載の薬剤。
- 検出可能な部分をさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の薬剤。
- 検出可能な部分が放射性同位体を含むか、又は放射性同位体からなる、請求項38に記載の薬剤。
- 放射性同位体が、テクネチウム−99m;インジウム−111;ガリウム−67;ガリウム−68;ヒ素−72;ジルコニウム−89;ヨウ素−12;タリウム−201からなる群より選択される、請求項39に記載の薬剤。
- 検出可能な部分が、常磁性同位体を含むか、又は常磁性同位体からなる、請求項38に記載の薬剤。
- 常磁性同位体が、ガドリニウム−157;マンガン−55、ジスプロシウム−162、クロム−52;鉄−56からなる群より選択される、請求項41に記載の薬剤。
- 有効量の請求項1〜42のいずれか1項において定義される薬剤、及び薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
- 非経口送達に適合された、請求項43に記載の医薬組成物。
- 静脈内送達に適合された、請求項43に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜42のいずれか1項において定義される薬剤、又は請求項43〜45のいずれか1項において定義される医薬組成物を含んでなるキット。
- 固形腫瘍に関連する細胞の、細胞死を誘導し、かつ/又は成長及び/若しくは増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜42のいずれか1項において定義される薬剤の使用であって、ここで該細胞はIL1RAPを発現する、上記使用。
- 医薬が、患者における固形腫瘍を処置又は予防するのに使用するためのものである、請求項47に記載の使用。
- 固形腫瘍に関連する細胞を検出するための診断剤の製造における、請求項1〜42のいずれか1項において定義される薬剤の使用であって、ここで該細胞がIL1RAPを発現する、上記使用。
- 固形腫瘍が、前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳/CNS腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫からなる群より選択される、請求項47〜49のいずれか1項に記載の使用。
- 固形腫瘍が、前立腺、乳房、皮膚、結腸、肺、泌尿器及び子宮の癌からなる群より選択される、請求項50に記載の使用。
- 固形腫瘍が、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、食道癌、並びに頭部及び/又は頸部の癌からなる群より選択される、請求項50に記載の使用。
- 固形腫瘍が黒色腫である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の使用。
- 個体において固形腫瘍に関連する細胞の、細胞死を誘導し、かつ/又は成長及び/若しくは増殖を阻害するための方法であって、該個体に、有効量の請求項1〜42のいずれか1項において定義された薬剤、又は請求項43〜45において定義された医薬組成物を投与する工程を含み、ここで該細胞はIL1RAPを発現する、上記方法。
- 個体において固形腫瘍に関連する細胞を検出するための方法であって、該個体に、有効量の請求項1〜42のいずれか1項において定義される薬剤、又は請求項43〜45のいずれか1項において定義される医薬組成物を投与する工程を含み、ここで該細胞はIL1RAPを発現する、上記方法。
- 固形腫瘍が、前立腺癌、乳癌、肺癌、大腸癌、黒色腫、膀胱癌、脳/CNS腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肉腫からなる群より選択される、請求項54又は55に記載の方法。
- 固形腫瘍が、前立腺、乳房、皮膚、結腸、肺、泌尿器及び子宮の癌からなる群より選択される、請求項56に記載の方法。
- 固形腫瘍が、前立腺癌、黒色腫、子宮頸癌、食道癌、並びに頭部及び/又は頸部の癌からなる群より選択される、請求項56に記載の方法。
- 固形腫瘍が黒色腫である、請求項54又は55に記載の方法。
- 明細書を参照して本特許請求の範囲に実質的に記載されるとおりの医療における使用のための薬剤。
- 明細書を参照して本特許請求の範囲に実質的に記載されるとおりの医薬組成物。
- 明細書を参照して本特許請求の範囲に実質的に記載されるとおりの薬剤の使用。
- 明細書を参照して本特許請求の範囲に実質的に記載されるとおりの処置又は診断の方法。
- 明細書を参照して本特許請求の範囲に実質的に記載されるとおりのキット。
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