JP7315472B2 - 炎症症状で使用するための抗il-1r3抗体 - Google Patents
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Description
本発明による用語「ウサギ」は、分類学上ウサギ目(taxonomic order)のメンバーの動物を意味し、それはファミリー(野ウサギ及びウサギ)並びにナキウサギ科(Ochotonidae)(ナキウサギ)、好ましくはアナウサギ属(Oryctolagus)を含む。
本願の序論で概説したように、IL1R3経路のメンバーの制御されていない発現を介して媒介する炎症の症状を治療する適切な方法を提供するためにはいくつかの困難がある。本発明は、この必要性に応えており、及び免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、眼科障害、遺伝的全身性炎症疾患、並びに全身性及び局所性の炎症疾患を含む、炎症症状及び/又は障害を治療、阻害、又は改善する方法を提供する。
そのような炎症症状及び/又は障害は、炎症症状、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、眼科障害、遺伝的全身性炎症疾患並びに全身性及び局所性の炎症疾患からなる群から選択され得る。
本明細書に記載の抗体は、好ましくは、IL-1R3に対する高親和性、高特異性、及び強力な中和活性を伴うモノクローナル抗体である。したがって、本発明はまた、強力なIL-1R3中和活性及び改善された安定性を有し、IL-1R3に対する高い親和性及び特異性を有するIL-1R3抗体を包含する。
a)CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3を含む相補性決定領域を含む重鎖可変領域(VH)、
ここで、前記CDR-H1領域は、配列番号69~85、及び178の群から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記CDR-H2領域は、配列番号86~102、及び179の群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-H3領域は、配列番号103~119、及び180の群から選択されるアミノ酸配列を含む、並びに
b)CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3を含む相補性決定領域を含む軽鎖可変領域(VL)、
ここで、前記CDR-L1領域は、配列番号120~136、及び181の群から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記CDR-L2領域は、配列番号137~153、及び182の群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-L3領域は、配列番号154~170、配列番号175及び183の群から選択されるアミノ酸配列を含む、
を含む。
a)CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3を含む相補性決定領域を含む重鎖可変領域(VH)、
ここで、前記CDR-H1領域は、配列番号69~85の群から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記CDR-H2領域は、配列番号86~102の群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-H3領域は、配列番号103~119の群から選択されるアミノ酸配列を含む、並びに
b)CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3を含む相補性決定領域を含む軽鎖可変領域(VL)、
ここで、前記CDR-L1領域は、配列番号120~136の群から選択されるアミノ酸配列を含み、
前記CDR-L2領域は、配列番号137~153の群から選択されるアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-L3領域は、配列番号154~170、及び配列番号175の群から選択されるアミノ酸配列を含む、
を含む。
a)CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3を含む相補性決定領域を含む重鎖可変領域(VH)、
ここで、前記CDR-H1領域は、配列番号178のアミノ酸配列を含み、
前記CDR-H2領域は、配列番号179のアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-H3領域は、配列番号180のアミノ酸配列を含む、並びに
b)CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3を含む相補性決定領域を含む軽鎖可変領域(VL)、
ここで、前記CDR-L1領域は、配列番号181のアミノ酸配列を含み、
前記CDR-L2領域は、配列番号182のアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-L3領域は、配列番号183のアミノ酸配列を含む、
を含む。
そのような実施形態では、対象はヒト対象であり、及び抗体は、配列番号1~34、及び173のVH領域からなる群から選択される重鎖可変(VH)領域と少なくとも90%同一であるVH領域を含み、並びに配列番号35~68、及び174のVL領域からなる群から選択される軽鎖可変(VL)領域と少なくとも90%同一であるVL領域を含む。
特定の実施形態において、置換、挿入、又は欠失は、CDRの外側の領域(すなわち、FR)で発生する。
別の実施形態では、抗体はマウスIgG2aLALA抗体である。
驚くべきことに、本発明者らは、本発明による抗体が様々な異なる刺激によって媒介されるサイトカイン放出を阻害することを見出した。例えば、抗体はIL-1a、IL-33及びIL-36aによって媒介されるサイトカイン放出を阻害する。選択した抗体の結果を図12に示す。例えば、抗体MAB-16-0030は3つすべての刺激によって媒介されるサイトカイン放出を阻害するが、IL-1RaはIL-1aによって媒介されるサイトカイン放出のみに影響する。
そのような医学的組成物は、本発明に従って、薬学的に許容される担体及び、IL-1R3に特異的に結合する本発明の抗体、又はIL-1R3特異的結合を付与するのに十分な前記抗体の少なくとも一部を含む、該抗体の断片若しくは誘導体の治療的有効量を含み得る。
アッセイ原理:
NUNCマキシソープ384ウェルマイクロタイタープレートを、Fcタグ付きヒトIL-1R3でコートする。ブロッキングプロセスの後、B細胞上清からの特定の抗体が抗原に結合し、及びその後POD標識抗体によって検出される。サンプルは1:2希釈でテストする。
材料:
プレート:384ウェル NUNCマキシソーププレート;カタログ番号 464718
タンパク質:Fcタグ付きヒトIL-1R3(濃度 1.5mg/ml;アッセイ濃度 0.5μg/ml)
標準Ab:P013-02 (濃度 1mg/ml;スタートアッセイ濃度 2μg/ml)
検出Ab: 抗ウサギ IgG、ペルオキシダーゼ結合 種特異的全抗体(ロバ由来)(ECL); GE; カタログ番号 NA9340; アッセイ希釈: 1:5000
PBS:箱入りバッファー、プレミックス PBSバッファー、10x; ロシュアプライドサイエンス;カタログ番号11666789001
BSA:ウシ血清由来のウシ血清アルブミン画分V;ロシュアプライドサイエンス;カタログ番号 10735086001
Tween 20:Tween 20; Carl Roth;カタログ番号 9127.2
TMB:TMB溶液;ライフテクノロジーズ;カタログ番号 SB02
HCl:1M Titripur塩酸;メルク;カタログ番号1090571000
ELISAバッファー:PBS、0.5% BSA、0.05% Tween
洗浄バッファー:PBS、0.1% Tween
ブロックバッファー:PBS、2% BSA、0.05% Tween
手順:
1. 12.5μLのFcタグ付きヒトIL-1R3(0.5μg/ml)を含むPBSを、384 ウェル NUNC マキシソープ プレートに添加し、室温で1時間インキュベートする。
2. 90μLの洗浄バッファーで3回洗浄する。
3. 90μLのブロッキングバッファーを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートする。
4. 洗浄バッファーで3回洗浄する。
5. 抗体を含むElisaバッファー12.5μLを添加し、室温で1時間インキュベートする。
6. 洗浄バッファーで3回洗浄する。
7. 1:5000 POD抗体を含むElisaバッファー12.5μLを添加し、室温で1時間インキュベートする。
8. 洗浄バッファーで6回洗浄する。
9. 15μL TMBを添加する。
10. 十分に進行した後、15μL HClを添加する。
11. 450nm/620nmで吸光度を読み取る。
アッセイ原理:
NF-kB-REホタルルシフェラーゼレポーターを発現する293T/17-FR細胞をPoly-D-Lysin-細胞培養プレートに播種する。IL-1bでの刺激後、293T/17-FRライセートは、Steady-Glo Luciferase Assay Kitキットを使用して、活性化NF-kBをテストする。上清における機能的抗体は、hIL-1R3に結合し、及びNF-kB活性を阻害し、これは低シグナルで示される。
材料:
プレート:細胞プレート:384ウェルPDL Costar細胞培養プレート;カタログ番号 3844
アッセイプレート:384ウェルlumitracホワイトプレート;コーニング;カタログ番号 3572
細胞:293T/17-FR;アッセイ濃度 250.000細胞/ml
タンパク質:IL-1b(濃度0.03mg/ml;アッセイ濃度115pg/ml;ワーキング濃度230pg/ml)
標準Ab:P013_06(濃度0.2mg/ml;スタートワーキング濃度6μg/ml)
キット:Steady-Glo Luciferase Assay System;プロメガ;カタログ番号 E2510
細胞培地:DMEM培地; PAN Biotech;カタログ番号 P04-04510
FCS:ウシ胎児血清、HyClone; サーモ; カタログ番号 St30070.03
293T/17-FR培地:DMEM培地、10%FCS、(+20μg/mlハイグロマイシン-B)
手順:
1. 細胞培養手順:
トリプシン/EDTA(室温で30秒間だけインキュベート)を使用して、毎週月曜日(播種:5x106細胞/T175フラスコ)及び金曜日(播種:3x106細胞/T175フラスコ)にコンフルエント293T/17-FR細胞を分ける。
2. 384ウェルPDLプレート(Corning cat#3844)に、25μl DMEM+10%FCSの細胞(0.25x106細胞/ml)を播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
3. 培地を吸引し、抗体を含む馴化培地又は単なる馴化培地12.5μLを添加し、37℃、5%CO2で30分間インキュベートする(プログラム:3回の吸引及びサンプル移動)
4. IL-1bを含むDMEM+10%FCS12.5μlを加え、37℃、5%CO2で5時間インキュベートする。
5. 10分間、室温で培養細胞を平衡化する。
6. 25μLのSteady-Glo試薬を加え、ピペットで数回混合する。
7. 5分間放置し、45μLの上清を384ウェルのlumitrac白色プレート(Corning Cat#3572)に移行する。
8. Tecan Readerリーダーで発光を測定する:積分時間:0.5秒
アッセイ原理:
A549-NFκB-RE-Luc安定トランスフェクト細胞(Signosis)を384ウェルプレートにピペットで移し、一晩インキュベートする。2日目に、抗IL1R3抗体をA549-NFkB-RE-Luc安定トランスフェクト細胞に結合させ、IL-1(α又はβ)の添加により刺激する。これは、NFκBシグナル伝達経路の活性化によるルシフェラーゼ遺伝子の転写をもたらし、及び細胞溶解とルシフェリンの添加により測定できる。
抗体がNFkB経路の活性化を阻害し、その結果、発光シグナルを低下させることができるかどうかをテストする。
材料:
プレート:384ウェル低フランジ白色平底ポリスチレンTC処理マイクロプレート滅菌済み;Corning;カタログ番号 3570
タンパク質:IL-1α(P026_09);組換えヒトIL-1アルファ/IL-1F1; 10μg/mL; R&D Systems;カタログ番号 200-LA-002
IL-1β(P026_10); 組換えヒトIL-1ベータ/IL-1F2; 25μg/mL; R&D Systems;カタログ番号 200-LB-005
標準Ab:MAB-15-0115; MAB Discovery GmbH; 2.51mg/ml;ワーキング濃度 10μg/ml
細胞:A549-NFκB-RE-Luc安定トランスフェクト細胞; Signosis;カタログ番号SL-0014
培地:DMEM; PAN; カタログ番号P04-04510
FCS:ウシ胎児血清南アフリカ低IgG; PAN; カタログ番号1552-P120909
ペニシリン/ストレプトマイシン:10,000 Uペニシリン/ ml; 10mgストレプトマイシン/ml; PAN Biotech;カタログ番号 P06-07100
剥離剤:トリプシン-EDTA 1x; PAN;カタログ番号 P10-023100(T175の場合は4mL/T75の場合は2mL;~8分37℃)
細胞培地:DMEM、10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン
検出キット:Steady-GloTMLuciferase Assay System; プロメガ;カタログ番号 E2510
手順:
1. 細胞培地でA549-NFκB-RE-Luc安定トランスフェクト細胞(3日間で1.7E+04細胞/cm2;2日間で2.28E+04細胞/cm2)を培養する。10継代を超えないようにする。
2. ウェルあたり25 μLの培地に40,000個のA549-NFκB-RE-Luc安定トランスフェクト細胞を(濃度=1.6x106細胞/mL)、白色細胞培養平底384ウェルプレートに、プレートアウトする。
37℃/5%CO2で一晩インキュベートする。
3. プレートから培地を吸引し、CyBioピペッティングロボットを使用して、10μLのサンプル又は培地中の標準品をプレートに添加する(プログラム:フォルダーP026/NFκBの「培地除去及びサンプル移行」)。37℃/5%CO2で1時間インキュベートする。
4. CyBioピペッティングロボットを使用して、IL-1(α又はβ)を含む培地10μLをプレートに添加し(プログラム:フォルダーP026/NFκBの「リザーバーからの移行」)(ワーキング濃度:0.2ng/mL;アッセイ濃度:0.1ng/mL)、37℃/5%CO2で5時間インキュベートする。
ステップ4を実行する前に、Steady-Gloプロトコルに従ってSteady-Glo基質をSteady-Gloバッファーに溶解し、この溶液とアッセイプレートを室温に平衡化する。
5. 20μLのSteady-Gloミックスを添加し、適切な細胞溶解を保証するために完全に混合する。室温で10分間インキュベートする。
6. 積分時間500 msに設定されたマイクロプレートリーダーを使用して、各ウェルの相対発光単位を決定する(プログラム:Lumineszenz-384)。
A549及びNIH-3T3細胞を、DMEM+10%FCSで培養した。HEK-293細胞を、DMEM+15%FCS、及びSK-MEL-30を、RPMI+10%FBSで培養した。Accumax(Sigma)を使用して細胞を回収し、PBSで洗浄し、及び染色バッファー(BD Pharmingen)に再懸濁した。抗IL-1R3抗体を、染色バッファー中の細胞とともに、4℃で30分間、10μg/mlの濃度でインキュベートした。EC50 SK-MEL-30細胞結合分析のために、細胞を20μg/mlから始まる1:2希釈系列でインキュベートした。細胞を染色バッファーで洗浄し、Alexa-488標識ヤギ抗ヒト二次抗体(Dianova)と4℃で30分間インキュベートした。細胞を染色バッファーで洗浄し、1:100希釈DRAQ7(Abcam)死細胞染色含有バッファーに再懸濁した。BD Accuri C6 Samplerフローサイトメーターを使用して細胞を分析した。フィット曲線及びEC50の計算を、Excel(Microsoft)及びXLfit(IDBS)を使用して行った。
Nunc 384ウェルマキシソーププレートを、室温で60分間、PBS中の0.25μg/mlの濃度の組換えFcタグ付きhIL-1R3(Ser21-Glu359)でコーティングした。プレートを洗浄バッファー(PBS 0.1%Tween)で3回洗浄し、PBS、0.2%BSA、0.05%Tweenで室温、60分間ブロックした。洗浄バッファーで3回洗浄した後、抗体を6~0.03μg/ml(1:3希釈系列)の範囲の濃度でELISAバッファー(PBS、0.5%BSA、0.05%Tween)に添加し、室温で60分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、ペルオキシダーゼ結合抗ヒトIgGで種特異的F(ab)2 断片(ヤギ、AbDセロテック)をELISAバッファーで1:5000に希釈し、室温で60分間インキュベートした。TMB基質溶液(Invitrogen、15μl/ウェル)を加える前に、プレートを洗浄バッファーで6回洗浄した。5分間のインキュベーション後、停止液(1M HCl、15μl/ウェル)を加え、Tecan M1000プレートリーダーを使用して吸光度(450nm/620nm)を測定した。フィット曲線及びEC50の計算を、Excel(Microsoft)とXLfit(IDBS)を使用して行った。
A-549-NFκB-RE-Luc(Signosis)をDMEM、10%FCS、1%Pen/Strepで5日間培養した後、384ウェルの白い平底ポリスチレン組織培養処理マイクロプレート(Corning)に、25μL培地で40,000細胞/ウェルの細胞密度で播種した。細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。吸引により培地を除去し、モノクローナル又はポリクローナル(ヤギ抗ヒトIL-1R3、AF676、R&D Systems)抗体をさまざまな濃度で10μLの培地に加え、37℃/5%CO2で60分間インキュベートした。組換えヒトIL-1α又はIL-1β(R&D Systems)タンパク質を10μlの培地に0.1ng/mlの最終濃度で添加し、プレートを37℃/5%CO2で5時間インキュベートした。20μl Steady-GloTM(Promega)溶液を各ウェルに添加し、完全に混合し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、Tecan M1000プレートリーダーを使用して発光を測定した。フィット曲線及びEC50の計算を、Excel(Microsoft)とXLfit(IDBS)を使用して行った。
A549細胞を、384ウェル透明細胞培養処理プレート(Corning)に、DMEM、10%FCS、1%Pen/Strepの25μl培地に6,000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。吸引により培地を除去し、モノクローナル又はポリクローナル(ヤギ抗ヒトIL-1R3、AF676、R&D Systems)抗体を12.5μlの培地にさまざまな濃度で添加し、37℃/5%CO2で3時間インキュベートした。組換えヒトIL-1α又はIL-1β(R&D Systems)タンパク質を12.5μlの培地に0.1ng/mlの最終濃度で添加し、プレートを37℃/5%CO2で48時間インキュベートした。細胞上清中の分泌されたヒトIL-6レベルを、製造業者の指示により、DuoSetヒトIL-6 ELISAキット(R&D Systems、カタログ番号DY206-05)を使用して測定した。フィット曲線及びEC50の計算を、Excel(Microsoft)及びXLfit(IDBS)を使用して行った。
HEK-BlueTMIL-33細胞(InvivoGen)をDMEM、10%FCSで5日間培養した後、15μLの培地で25,000細胞/ウェルの細胞密度で、384ウェル透明、平底、細胞培養処理マイクロプレート(Corning)に播種した。様々な濃度のモノクローナル又はポリクローナル(ヤギ抗ヒトIL-1R3、AF676、R&D Systems)抗体を5μLの培地量に添加し、プレートを37℃/5%CO2で60分間インキュベートした。組換えヒトIL-33(R&D Systems)タンパク質を5μL培地に5ng/mlの最終濃度で加え、プレートを37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。5μLの細胞上清を、20μLの2xQUANTI-Blue試薬(InvivoGen)を含有する透明な平底ポリスチレンNBSTMマイクロプレート(Corning)に移した。プレートを37℃で45分間インキュベートし、Tecan M1000プレートリーダーを使用して655nmで光学密度を測定した。フィット曲線及びEC50の計算を、Excel(Microsoft)及びXLfit(IDBS)を使用して行った。
HEK293/17-IF細胞(MAB Discovery GmbH)をDMEM、10%FCS、20μg/mlハイグロマイシンで5日間培養した後、20μLの培地で30,000細胞/ウェルの細胞密度で、384ウェルの白色平底の、細胞培養処理プレート(Corning)に播種した。細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。吸引により培地を除去し、様々な濃度のモノクローナル又はポリクローナル(ヤギ抗ヒトIL-1R3、AF676、R&D Systems)抗体を10μLの培地に添加した。プレートを37℃/5%CO2で60分間インキュベートした。組換えヒトIL-36g(R&D Systems)タンパク質を10μlの培地に加えて最終濃度15ng/mlにし、プレートを37℃/5%CO2で5時間インキュベートした。20 μLのSteady-GloTM(Promega)溶液を各ウェルに添加し、完全に混合し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、Tecan M1000プレートリーダーを使用して発光を読み取った。フィット曲線及びEC50の計算を、Excel(Microsoft)及びXLfit(IDBS)を使用して行った。
抗IL-1R3抗体の機能を、IL-1α、IL-33又はIL-36αのいずれかを有する3つの異なる細胞株で試験し、シグナル伝達のためにIL-1R3に依存する3つのIL-1受容体(IL-1R1、-R4又は-R6)が関与するシグナル伝達経路への影響を決定した
ヒト上皮肺細胞株A549を、自己炎症性疾患などのIL-1依存性疾患のモデルとしてIL-1αで刺激した。細胞株を完全なF-12K培地(10%FCS、1%Pen/Strep)のT75フラスコ(37℃、5%CO2)で培養し、アッセイの前に15継代を超えないで、平均2回/週で分けた。A549細胞を96平底プレートに播種(50.000/ウェル)し、3時間静置後、MAB-16-0030(20μg/mL-1μg/mL)又はIL-1Ra(10μg/mL)で1時間プレインキュベートした。次に細胞を組換えヒトIL-1α(50pg/mL、Peprotech)で24時間刺激した後、上清を回収してIL-6産生をアッセイした(Duoset ELISA、RnD Systems)。
IL-8産生のIL-33依存性誘導について、ヒトマスト細胞株(HMC-1)を調査した。細胞株は、T75フラスコ(37℃、5%CO2)で完全Iscoveの改変Dulbeccos培地(IMDM、10%FCS、1%Pen/Strep)で培養し、週に平均3回分け、細胞密度が、2*106/mLを超えないようにし、アッセイ前に15継代を超えないようにした。HMC-1細胞を96平底プレートに播種(30.000/ウェル)し、3時間静置後、MAB-16-0030(20μg/mL-1μg/mL)又はIL-1Ra(10μg/mL)で1時間プレインキュベートした。次に細胞を組換えヒトIL-33(20ng/mL、RnD Systems)で24時間刺激した後、上清を回収し、IL-8産生のアッセイ(Duoset ELISA、RnD Systems)をした。
IL-36シグナル伝達への影響を、ヒト角化細胞株(HaCaT)を使用して調査した。細胞株を、完全DMEM(10%FCS、1%Pen/Strep)のT75フラスコ(37℃、5%CO2)で培養し、アッセイ前に15継代を超えないようにし、平均3回/週で分けた。HaCaT細胞を96平底プレートに播種(50.000/ウェル)し、3時間静置後、MAB-16-0030(20μg/mL-1μg/mL)又はIL-1Ra(10μg/mL)で1時間プレインキュベートした。次に細胞を組換えヒトIL-36α(50ng/mL、RnD Systems)で24時間刺激した後、上清を採取してIL-8産生のアッセイ(Duoset ELISA、RnD Systems)をした。
3人の健康なドナー由来の非刺激PBMC(500.000/ウェル)の生存率に対する抗hIL-1R3抗体MAB-16-0030の影響を、従来のMTT低下アッセイを使用してテストした。簡潔には、PBMC(200μL)を培地のみ又はMAB-16-0030(20μg/mL)とともにインキュベートした。24時間後、3日後、及び5日後、PBMCをMTT(20μL)と2時間インキュベートし、その後ELISAリーダーで570nMの吸光度を測定した。吸光度及びMTTを変換する生細胞間の既知の直線性を使用して、生細胞数を、100%に設定したコントロールとして培地のみを使用して計算した。MTT分析の同じ日に、同じ条件下で及び同じドナーでインキュベートしたPBMCの上清を回収し、並びにその後、IL-6産生についてアッセイして(Duoset ELISA、RnD Systems)、MAB-16-0030単独の任意の可能性のある刺激効果を評価した。
健康なドナーから新たに単離されたPBMCを使用して、多様な抗原で刺激されたヒト細胞におけるMAB-16-0030の影響を評価した。すべての刺激について、500.000PBMC/ウェルを使用して実験を実施し、総容量200μLで刺激した。細胞を播種し、刺激前に1時間、培地のみ、MAB-16-0030(20-0.1μg/mL)又はIL-1Ra(10μg/mL)のいずれかとインキュベートした。以下の刺激が使用された;LPS(10ng/mL、24時間、FCSなしRPMI)、抗ヒトCD3/CD28(1.25μg/mL;0.5μg/mL(eBioscience)3日間、RPMI 10%FCS)、IL-12/-33(2ng/mL;20ng/mL(Peprotech;RnD Systems))、3日、RPMI10%FCS)又は熱不活性化カンジダアルビカンス(0.5*106/mL、5日、RPMI10%FCS)。刺激後、上清を回収し、製造業者のプロトコルによりDuoset ELISA(RnD Systems)を使用してサイトカイン産生をアッセイした。
熱不活化カンジダアルビカンスを、全血を刺激するために使用した。健康なドナーから新たに回収した血液(EDTAチューブ)をマイクロ遠心チューブ(250μL/チューブ)に分配し、培地のみ(RPMI、FCSなし)、MAB-16-0030(20-0.1μg/mL)、又はIL-1Ra(10μg/mL)で1時間プレインキュベートし、その後カンジダアルビカンス(0.5*106/mL)、最終容量1 mLで刺激した。24時間のインキュベーション(37℃、5%CO2)後、上清を回収し、ELISAによりサイトカイン産生についてアッセイした(Duoset、RnD Systems)。
健康で、一致しないドナーのPBMCを1:1の比率(250.000/ドナー)で混合し、培地のみ、MAB-16-0030(20-1μg/mL)又はIL-1Ra(10μg/mL)のいずれかで5日間(RPMI、10%FCS)インキュベートした。サイトカイン産生を、Quansysマルチプレックスプラットフォームを使用して、製造業者のプロトコルに従ってアッセイした。
NFkBルシフェラーゼレポーターNIH3T3細胞(Signosis)を、白色細胞培養処理済み平底384ウェルプレートで、ウェルあたり25μL DMEM、10%FCS、1%Pen/Strep培地で20,000細胞(濃度=0.8x106細胞/mL)を播種した。細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。培地を吸引し、MAB-16-0531を含む抗体溶液12.5μLを様々な濃度で細胞に添加した。37℃/5%CO2で1時間インキュベートした後、12.5μLのマウスIL-1βを培地に添加し、最終濃度50 pg/mlにした。細胞を37℃/5%CO2で5時間インキュベートした。25μLのSteady-GloTM(Promega)溶液を各ウェルに加え、完全に混合し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、Tecan M1000プレートリーダーを使用して発光を測定した。フィット曲線とEC50計算を、Excel(Microsoft)及びXLfit(IDBS)を使用して取得した。
NIH 3T3細胞を、細胞培養処理された、平底384ウェルプレートに、ウェルあたり15μLDMEM+1%FCS培地で12,500細胞(濃度=0.83 x 106細胞/mL)を播種した。細胞を37℃/5%CO2で2時間インキュベートした。10μLの抗体MAB-16-0531を培地に様々な濃度で細胞に添加した。37℃/5%CO2で1.5時間インキュベートした後、培地に25μLのヒトIL-1βを添加し、最終濃度50pg/mlにした。細胞を37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。培養上清中の分泌されたマウスIL6は、製造業者の指示により、ELISA(DuoSet ELISA; R&D Systems;カタログ番号 840171)によって定量化された。フィット曲線とEC50の計算を、Excel(Microsoft)とXLfit(IDBS)を使用して行った。
マウスあたり3 mgのMSU(Invitrogen)を刺激剤として腹腔内注射(I.P)に使用し、阻害には抗IL-1R3(MAB-16-0531、500μg/マウス)又はIL-1Ra(10mg/kg)を使用した。生理食塩水を、刺激及び阻害の両方のコントロールとして使用した。4つのグループは、刺激のコントロールとして4匹のマウス(生理食塩水(阻害)+生理食塩水(刺激))、MSUのみの8匹のマウス(生理食塩水+ MSU)、MAB-16-0531の8匹のマウス(500μg/マウス+MSU)及びIL-1Ra(10mg/kg+MSU)の8匹のマウスが含まれる。MAB-16-0531及びIL-1RaをI.P.に注射1時間後、MSU刺激をした。MSU又は生理食塩水の注射の6時間後に、マウスを安楽死させた。血液をEDTAを含む微量遠心管に採取し、腹水を10 mLの氷冷PBSを使用して洗浄により採取した。骨髄細胞を単離し、及び臓器を液体窒素で直ちに凍結した。腹水中の細胞数をカウントした(HESKA HemaTrue)。
好中球は痛風で最も豊富な細胞タイプであり、及び活性はエラスターゼ産生と関連する。実施例17でのIP液及びIP細胞ライセートを、好中球エラスターゼマーカーのレベル及びMPOレベルについて分析した。IPライセートを、TritonX 0.5%で調製した。サイトカインを、IP液とIP細胞ライセートの両方で測定した。IP液中のサイトカインの量が少ない場合、8mLの液を、4℃の吸湿性溶液としてのポリエチレングリコール(MN6-8000、Sigma Aldrich)に浸した事前に煮沸した(15分)透析膜(MWCO 3.5kDa、Spectra/Por3透析膜、Spectrumlabs)で濃縮した(最終範囲:4.7-10.9x濃縮)。初期濃度を、透析濃縮係数で割ることによって計算した。脾臓及び全血のライセートのサイトカインレベルについてアッセイし、ライセートのタンパク質濃度に対して標準化した。サイトカイン濃度を、Duoset ELISA(R&D Systems)又はマルチプレックスアッセイ(Quansys Biosciences)を使用したプロトコルに従って測定した。脾臓ライセート及びIP液中のタンパク質レベルを、タンパク質アッセイ染色試薬(BioRad)及びBSAを標準として使用し、標準的なブラッドフォードアッセイでアッセイした。図20a-cに示すように、a-mIL1R3抗体MAB-16-0531で処理すると、MSU誘発細胞内エラスターゼ及びIP液中のエラスターゼが有意に低下する。IL-6、G-CSF、KC及びCCL-2のレベルは、MAB-16-0531マウスのIP液中で強く低下している。全身的に、脾臓ライセートではMPO及びKCも減少し、血漿ではIL-6及びG-CSFが低下する(図20d)。
OVA誘発アレルギー性喘息モデルは、IL-33依存性のin vivoモデルとして適用される。野生型6週齢のC57BL/6雄マウス(Jackson Laboratories)を、Imject Alum アジュバント(100μL、ThermoFischer)と1:1で混合したOVA(15μg/100μL、Sigma-Aldrich)を使用してIP感作した。1、14、及び21日目にマウスに注射した。25~28日目に、マウスにMAB-16-0531(500μg/マウス、MAB Discovery)又はマウスIgG2a-LALAコントロール(500μg/マウス、MAB Discovery、グループ「ビヒクル」及び「OVA」)をIP注射した。OVAの気管内注入(50μg/マウス、50μL)を、短期間の二酸化炭素麻酔で26~28日目に注入後30分で行った。気管支肺胞洗浄(BAL)は、気管にカテーテルを挿入し、3 x 1 mlの洗浄液で気道を洗浄することにより実施した。その後、フローサイトメトリーを使用した細胞表現型分類を行った。マウスFcブロック(BD Biosciences)に続くフローサイトメトリーには、マウス標的に対する以下のモノクローナル抗体(mAbs)を使用した:PE-Cy7 CD11c(N418)、PerCP-Cy5.5 CD11b(M1/70)、FITC-Ly6G(1A8-Ly6G)(すべてeBioscienceから);PE-Siglec-F(E250-4440)(BD Biosciencesから)(10mg/ml BSA、0.1mg/ml NaN3含有DPBSで染色)。FlowJoソフトウェア(Treestar)を使用して、Canto IIフローサイトメーターで細胞を分析した。BAL細胞をトリパンブルー排除により数えた。BALに続いて、DPBS中の予熱された3%低融点アガロースで肺を膨らませ、冷却してから一晩リン酸緩衝ホルマリンに移した。肺をパラフィンに包埋し、切片にし、H&E及びPASで染色した。ライカDM2000 LED顕微鏡及びLAS V4.12ソフトウェアを使用して、組織構造を評価した。図21a-bは、MAB-16-0531処理により、総BAL白血球数(WBC)、好酸球、及び好中球が有意に減少したことを示す。図21cでは、肺切片のHE染色によりMAB-16-0531処理による病理の低下が確認され、PAS染色により気道内の粘液産生杯細胞の量が減少していることが示される(PAS)。
IL-36は皮膚の炎症に顕著な役割を果たし、及びIL-36Raの突然変異はヒトの膿疱性乾癬に関連している。したがって、皮膚炎症疾患への抗IL1R3療法の適用は、イミキモド誘発乾癬in vivoモデルを使用してテストした。WT12週齢C57BL/6マウス(Jackson Laboratories)の背中の毛を剃り、及び脱毛クリーム(Nair)で処理した。75mg IMQ(Aldara 5%IMQ)又はコントロールクリーム(ワセリンクリーム)の塗布を、バックスキン(IMQ;IMQ(n=10)及びa-mIL1R3(n=9)群、コントロールクリーム;ビヒクル群(n=3))並びに1日おき(1、3、及び5日目)のIP注射で毎日(1-5日)行った。ビヒクル及びIMQ群はマウスIgGコントロール(20mg/kg、MABディスカバリー)を受け、治療グループはMAB-16-0531(20mg/kg、MABディスカバリー)を受けた。耳には、左耳にコントロールクリーム(すべてのマウス;5mgワセリンクリーム)並びに右耳に適切な刺激クリーム(ビヒクル; 5mgワセリンクリーム、IMQ及びa-mIL1R3; 5mg IMQクリーム)を同時に塗布した。
体重を、毎日モニターした。マウスを6日目に安楽死させ、ゲージを使用して左右の耳の厚さを測定した。HemaTrueアナライザー(HESKA)を使用して、全血細胞数を評価した。背部皮膚の写真は、ブラインドの6人によって視覚的に採点(紅斑及びスケーリング、スコア0(無反応)から4(最大の影響を受けた))された。RNAを皮膚穿刺生検から単離した。ライセートからRNAを抽出し、0.8μg RNA(NanoDrop)(高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems))からcDNAを産生した。SYBR Greenマスターミックス(Applied Biosystems)及び0.1μMのサイトカイン特異的プライマーを使用して、50 ng cDNAをリアルタイムqPCR反応に使用した。GAPDHを参照遺伝子として使用し、及び比率を分析されたプライマー効率を含むPfaffl法を使用して計算した。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)レベルを、ELISAにより新たに得られた皮膚生検で測定した。MPOレベルを、総タンパク質測定(ブラッドフォード法で決定)に対して標準化した。
図22及び23は、MAB-16-0531での治療がイミキモド誘発皮膚炎症を有意に低下させることを示しており、これは皮膚顆粒球浸潤、MPOレベル及びIL17F mRNA発現の低下とも関連している。
ADCCなどのFc媒介エフェクター細胞機能の誘発におけるヒト化抗IL1R3抗体のIgG-1及びIgG1-LALAバージョンの活性をテストするために、MAB-16-0030をIgG1又はIgG1-LALA抗体として産生した。hIL1R3発現標的細胞SK-MEL-30細胞を、384ウェル組織培養処理プレートに、10%FCS含有 25μl RPMI培地で、2500細胞/ウェルの密度で播種した。播種の24時間後、4%の低IgG-FCS含有RPMI培地に4000エフェクター細胞/ウェル(ADCC Bioassayエフェクター細胞、Jurkat、Promega Cat.#G701A)を添加した。次に、抗体を10000~0.002 ng/mlの範囲の最終濃度まで添加し、プレートを37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。ルシフェラーゼ遺伝子レポーターJurkat細胞におけるNF-kBシグナル伝達の活性を、製造業者の指示(Bio-Gloルシフェラーゼアッセイ)に従って、Tecan M1000マイクロプレートリーダーを使用して測定した。「誘導比率(Fold of induction)」値は、RLU(抗体処理-バックグラウンド)/RLU(抗体コントロールなし-バックグラウンド)を表す。フィット曲線及びEC50計算を、Excel(Microsoft)及びXLfit(IDBS)を使用して取得した。図24に示すように、MAB-16-0030のIgG1バージョンのみがエフェクターJurkatレポーター細胞でNF-kBシグナル伝達を誘導するが、IgG1-LALAバージョンでのエフェクター細胞活性化は消失した。
Claims (12)
- 対象のIL1R3媒介炎症症状及び/又は障害の治療における使用のための、IL1R3に特異的
に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)領域と少なくとも95%同一であるVH領域及び配列番号174のアミノ酸配列を含む
軽鎖可変(VL)領域と少なくとも95%同一であるVL領域を含み、前記抗体又はその抗原結合断片が、
a) CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3を含む相補性決定領域であって、
ここで、前記CDR-H1領域が、配列番号79のアミノ酸配列を含み、
前記CDR-H2領域が、配列番号96のアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-H3領域が、配列番号113のアミノ酸配列を含む、相補性決定領域、及び
b) CDR-L1、CDR-L2、及びCDR-L3を含む相補性決定領域であって、
ここで、前記CDR-L1領域が、配列番号130のアミノ酸配列を含み、
前記CDR-L2領域が、配列番号147のアミノ酸配列を含み、及び
前記CDR-L3領域が、配列番号175のアミノ酸配列を含む、相補性決定領域、を含む
抗体又はその抗原結合断片。 - 前記炎症症状及び/又は障害が、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経
系障害、眼科障害、遺伝的全身性炎症疾患、並びに全身性及び局所性の炎症疾患からなる群より選択される、請求項1に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。 - 前記炎症症状が、高尿酸血症と関連する代謝性リウマチ障害である、請求項2に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
- 前記代謝性リウマチ障害が、痛風、偽痛風、薬物誘発性痛風及び慢性活動性(難治性)痛風の群から選択される、請求項3に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
- 前記IL1R3抗体が、痛風の治療のための治療薬と組み合わせて投与される、請求項4に
記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。 - 前記炎症症状が、がん関連慢性炎症である、請求項2に記載の使用のための抗体又はそ
の抗原結合断片。 - 前記IL1R3抗体が、1以上の細胞傷害性抗がん剤、細胞増殖抑制性抗がん剤及び/又は標的化抗がん剤と組み合わせて投与される、請求項6に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
- 前記対象が、1以上の細胞傷害性抗がん剤、細胞増殖抑制性抗がん剤及び/又は標的化
抗がん剤による治療に耐性があることを特徴とする、請求項6又は7に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体のエフェクター機能が低下しているか、又は前記抗体のエフェクター機能が欠如している、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体が、免疫細胞の枯渇を誘発しない、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体が、ADCCを誘導しない、請求項9又は10に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体が、少なくともヒトIgG1 Fc領域のアミノ酸置換L234A及びL235A、若しくはヒ
トIgG4 Fc領域のS228P及びL235E、又は対応する機能的変異を含む、請求項9~11のい
ずれか一項に記載の使用のための抗体又はその抗原結合断片。
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