JP7032394B2 - 抗il1-rap抗体 - Google Patents
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Description
本願は、2016年10月16日に出願された米国仮出願62/408,807、2016年11月23日に出願された米国仮出願62/425,970、および2017年10月10日に出願された国際出願PCT/US2017/055994の出願日の恩典を主張する。これらは全て、その全体が参照により組み入れられる。
インターロイキン-1(IL1)は、免疫系によって媒介される急性炎症反応と慢性炎症反応の両方の中心的な制御因子である。インターロイキン-1受容体アクセサリータンパク質(IL1-RAP)(IL-1R3としても知られる)は、IL1受容体シグナル伝達複合体において機能し、ある状況では細胞膜事象と下流シグナル伝達経路をつなげるのに必要なIL1コレセプターである。IL-1は感染、組織損傷、およびストレスの間に急性期タンパク質および炎症誘発性タンパク質の合成を誘導し、哺乳動物免疫において重要な役割を果たす。
より選択される抗体に由来する配列を有する。
CDR L1が、
の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR L3が、
の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR H3が、
の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有する、 抗IL1-RAP抗体が提供される。
の配列を有し、単離された抗体のCDR L2はYASDLES(SEQ ID NO:11)の配列を有し、単離された抗体のCDR L3は
の配列を有し、単離された抗体のCDR H1はGYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列を有し、単離された抗体のCDR H2はFPASGT(SEQ ID NO:8)の配列を有し、単離された抗体のCDR H3は
の配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
CDR L1が、
の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR L3が、
の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する(例えば、これと比較して0個、1個、または2個の保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換を有する)配列を有する、単離された抗IL1-RAP抗体を特徴とする。
の配列を有し、単離された抗体のCDR L2はYASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列を有し、単離された抗体のCDR L3は
の配列を有し、単離された抗体のCDR H1はGYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列を有し、単離された抗体のCDR H2はNTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列を有し、単離された抗体のCDR H3はYYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
の配列と少なくとも90%(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%、または100%)の配列同一性を有する配列を有する。
[本発明1001]
可変軽鎖および可変重鎖を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む;および/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体重鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1002]
可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
配列同一性が少なくとも95%、96%、97%、98%、または99%である、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
可変軽鎖および可変重鎖を含み、可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体軽鎖CDRL1、CDRL2、およびCDRL3配列と少なくとも95%の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2、およびCDRL3を有する配列を含む;ならびに/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体重鎖CDRH1、CDRH2、CDRH3配列と少なくとも95%の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2、CDRH3を有する配列を含む、
抗IL1-RAP抗体。
[本発明1005]
CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、およびCDRH3が、
より選択される抗体に由来する配列を有する、本発明1003の抗体。
[本発明1006]
(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1007]
CDR L1が、
の配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列を有し、
CDR L3が、
の配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列を有し、
CDR H3が、
の配列を有する、
本発明1006の単離された抗体。
[本発明1008]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1009]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1010]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1011]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1012]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006~1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1013]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006~1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1014]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006~1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1015]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006~1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1016]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006~1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1017]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5および115~117のいずれか一つの配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6および118~121のいずれか一つの配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1018]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5および115~117のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6および118~121のいずれか一つの配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1019]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1020]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6の配列を有する、本発明1019の単離された抗体。
[本発明1021]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:118の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1022]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:118の配列を有する、本発明1021の単離された抗体。
[本発明1023]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:119の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1024]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:119の配列を有する、本発明1023の単離された抗体。
[本発明1025]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:120の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1026]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:120の配列を有する、本発明1025の単離された抗体。
[本発明1027]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:121の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1028]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:121の配列を有する、本発明1027の単離された抗体。
[本発明1029]
(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1030]
CDR L1が、
の配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列を有し、
CDR L3が、
の配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列を有する、
本発明1029の単離された抗体。
[本発明1031]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029または1030の単離された抗体。
[本発明1032]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029または1030の単離された抗体。
[本発明1033]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029~1032のいずれかの単離された抗体。
[本発明1034]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029~1032のいずれかの単離された抗体。
[本発明1035]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1036]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1037]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1038]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28の配列を有する、本発明1037の単離された抗体。
[本発明1039]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:122の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:123の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1040]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:122の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:123の配列を有する、本発明1039の単離された抗体。
[本発明1041]
単一特異性である、本発明1001~1040のいずれかの単離された抗体。
[本発明1042]
多重特異性または二重特異性である、本発明1001~1040のいずれかの単離された抗体。
[本発明1043]
CD45、CD38、およびCD34からなる群より選択される抗原に結合する、本発明1001~1042のいずれかの単離された抗体。
[本発明1044]
ヒト化されている、本発明1001~1043のいずれかの単離された抗体。
[本発明1045]
免疫グロブリン全体である、本発明1001~1044のいずれかの単離された抗体。
[本発明1046]
抗体断片であり、例えばFab、F(ab’)2、Fab’、または単鎖Fvからなる群より選択される、本発明1001~1044のいずれかの単離された抗体。
[本発明1047]
本発明1001~1046のいずれかの抗IL1-RAP抗体または抗体断片のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
[本発明1048]
発現制御配列に機能的に連結されている、本発明1047の核酸分子。
[本発明1049]
発現ベクターの中に含まれている、本発明1047または1048の核酸分子。
[本発明1050]
本発明1049の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1051]
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、本発明1050の宿主細胞。
[本発明1052]
本発明1050の宿主細胞を培養する工程を含む、抗IL1-RAP抗体を作り出すための方法。
[本発明1053]
前記抗体を単離する工程をさらに含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
化学部分にコンジュゲートされている、本発明1001~1046のいずれかの抗体。
[本発明1055]
コンジュゲートされる部分が標識である、本発明1054のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1056]
コンジュゲートされる部分が化学療法剤または細胞傷害剤である、本発明1054のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1057]
化学療法剤または細胞傷害剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、ヒドロキシウレア、白金に基づく化学療法剤、タキサン、ボルテゾミブ、レナリドミン(lenalidomine)、サリドマイド、メタンジノイド(metanzinoid)からなる群より選択される、本発明1056のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1058]
アジュバントと、本発明1001~1046のいずれかの抗体または本発明1054~1057のいずれかのコンジュゲートされた抗体とを含む、組成物。
[本発明1059]
薬学的に許容される、本発明1058の組成物。
[本発明1060]
以下の工程を含む、受容体IL1-RAPを発現する細胞を検出する方法:
a.細胞に結合することができる、有効量の本発明1001~1046または本発明1054~1057のいずれかの抗体または抗体コンジュゲートに、細胞を接触させる工程、および
b.抗体と細胞との結合を検出する工程であって、結合が関心対象の細胞の存在を示す、工程。
[本発明1061]
以下の工程を含む、疾患を診断する方法:
a.罹患細胞に結合することができる、有効量の本発明1001~1046または本発明1054~1057のいずれかの抗体または抗体コンジュゲートに、個体に由来する生物学的試料を接触させる工程、および
b.抗体と罹患細胞との結合を検出する工程であって、結合が疾患の存在を示す、工程。
[本発明1062]
抗体が、検出可能な部分にコンジュゲートされている、本発明1060または1061の方法。
[本発明1063]
疾患ががんである、本発明1061の方法。
[本発明1064]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1061の方法。
[本発明1065]
疾患が骨髄増殖性障害である、本発明1061の方法。
[本発明1066]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1065の方法。
[本発明1067]
細胞に結合することができる、少なくとも有効量の本発明1001~1046または本発明1054~1057のいずれかの抗体に、細胞を接触させる工程を含む、細胞分裂を阻害する方法。
[本発明1068]
細胞分裂の阻害が細胞死をもたらす、本発明1067の方法。
[本発明1069]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1067または1068の方法。
[本発明1070]
腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、本発明1069の方法。
[本発明1071]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
細胞に結合することができる、少なくとも有効量の本発明1001~1046または本発明1054~1057のいずれかの抗体に、細胞を接触させる工程を含む、NF-kBシグナル伝達を阻害する方法。
[本発明1073]
細胞分裂の阻害が細胞死をもたらす、本発明1072の方法。
[本発明1074]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1072または1073の方法。
[本発明1075]
腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
治療的有効量の本発明1001~1046または本発明1054~1057のいずれかの抗体を患者に投与する工程を含む、がんを処置する方法。
[本発明1078]
抗体が、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、または跡を残さない(traceless)リンカーを介して化学療法用のまたは細胞傷害性の薬物とコンジュゲートされた抗体コンジュゲートである、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記薬物が、マイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、ツブリシン(tubulysin)、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアマインシン(calicheamincin)、エンジインアンチバイオアティック(enediyne antibioatic)、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、およびその立体異性体、アザノフィド(azanofide)、アイソスター、類似体、または誘導体からなる群より選択される、本発明1078の方法。
[本発明1080]
がんが骨髄増殖性障害である、本発明1077~1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、本発明1077~1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
有効量の本発明1001~1046または本発明1054~1057のいずれかの抗体を投与する工程を含む、腫瘍量を低減する方法。
I.序論
IL1-RAPに特異的に結合する抗体が本明細書において提供される。抗IL1-RAP抗体は、細胞傷害剤を、IL1-RAP発現細胞、例えば、がん細胞、例えば、がん幹細胞(CSC)、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍に特異的に送達するためにコンジュゲートされた形で使用することができる。
特に定めのない限り、本明細書において用いられる技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。例えば、Lackie, DICTIONARY OF CELL AND MOLECULAR BIOLOGY, Elsevier (4th ed. 2007); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)を参照されたい。「1つの(a)」または「1つの(an)」という用語は「1つまたは複数の」を意味することが意図される。「含む(comprise)」という用語およびその語尾変化、例えば、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」は工程または要素の列挙の前にある時は、さらなる工程または要素の追加が任意であり、除外されないことを意味すると意図される。本明細書に記載のものと類似する、または等価な任意の方法、装置、および材料を本発明の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書において頻繁に用いられる、ある特定の用語の理解を容易にするために提供され、本開示の範囲を限定することが意図されない。
に示した通りのものでもよい。上記に示した570aaポリペプチドにおいて、残基1~20はシグナル配列であり、残基21~367は細胞外であり、残基368~388は膜貫通であるのに対して、残基389~570は細胞質である。当業者は、例えば、保存された残基およびドメインを特定するためにIL1-RAP変種(例えば、種ホモログ、対立遺伝子変種など)を最適にアラインメントできることを理解する。
配列が存在することで可溶性IL1-RAPと区別され、可溶性IL1-RAPには、この配列が無い場合がある。場合によっては、受容体IL1-RAPは、カルボキシ末端に
配列が存在することで可溶性IL1-RAPと区別され、可溶性IL1-RAPには、この配列が無い場合がある。場合によっては、受容体IL1-RAPは、カルボキシ末端にGNRCGQ(SEQ ID NO:4)配列が存在しないことで可溶性IL1-RAPと区別され、可溶性IL1-RAPは、この配列を含有する場合がある。
に結合することができる。
100x(A/Bの比)
の通りに計算することができる。式中、Aは、候補配列および参照配列のアラインメントにおいて同一であるとスコア付けされたアミノ酸(または核酸)残基の数であり、Bは、参照配列中のアミノ酸(または核酸)残基の総数である。一部の態様において、候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合、参照配列に対する候補配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性は、候補配列に対する参照配列のパーセントアミノ酸(または核酸)配列同一性と等しくない。
IL1-RAP障害は、本明細書に記載の抗体を用いて処置、予防、寛解、または軽減することができる。IL1-RAP関連障害には、本明細書に記載のような、高いIL1-RAP発現に関連するがんおよび低いIL1-RAP発現に関連する炎症性障害が含まれる。本発明の抗体は、これらの障害の診断およびモニタリング、ならびに標的療法、例えば、他の細胞への送達を回避または低減しながら、抗体または化学療法(または細胞傷害)剤にコンジュゲートされた抗体をIL1-RAP発現細胞、例えば、がん細胞に特異的に送達するための標的療法に使用することができる。場合によっては、標的療法は、IL1-RAP発現細胞を、本明細書に記載の抗体と接触させる工程を含んでもよい。
抗IL1-RAP抗体(例えば、受容体IL1-RAP特異的抗体、IL1-RAPの膜結合型に特異的に結合するが、IL1-RAPの可溶型に実質的に結合しない抗受容体IL1-RAPを含む)が本明細書において提供される。一部の態様において、本明細書において提供される抗IL1-RAP抗体は、IL1-RAPの膜結合型に特異的に結合するが、IL1-RAPの可溶型に結合しない。本明細書に記載の抗受容体IL1-RAP抗体はまたIL1-RAP発現細胞の増殖を阻害することもできる。本明細書に記載のデータも考慮し、これらの抗IL1-RAP抗体は、コンジュゲートされた細胞傷害剤の非存在下で、IL1-RAP発現細胞(例えば、がん細胞)の細胞増殖を阻害するのに使用できると考えられる。また、本明細書に記載の抗IL1-RAP抗体は補体依存性細胞傷害(CDC)活性または抗体依存性細胞傷害(ADCC)も示すとも考えられる。また、これらの抗IL1-RAP抗体は、例えば、コンジュゲートされた細胞傷害剤の非存在下で、IL1-RAP発現細胞を破壊の標的とするのに使用できるとも考えられる。しかしながら、場合によっては、それにもかかわらず、細胞傷害剤が本発明の抗IL1-RAP抗体とコンジュゲートされてもよい。
SEQ ID NO:5および115~117の配列アラインメント
SEQ ID NO:6および118~121の配列アラインメント
(SEQ ID NO:124; CDRおよびコンジュゲート用のシステイン置換を太字にし、下線を引いた; CDRはそれぞれSEQ ID NO: 32、33、および34である。)
(SEQ ID NO:125; CDRおよびコンジュゲート用のシステイン置換を太字にし、下線を引いた; CDRはそれぞれSEQ ID NO: 132、133、および31である。)
・100μM以下(例えば、1~10μM、0.1~10μM、10~50μM、約20μMなど)のKDでIL1-RAPの受容体型に結合する;
・100nM以下(例えば、1~10nM、0.1~10nM、10~50nM、約20nMなど)のKDでIL1-RAPの受容体型に結合する;
・抗体の非存在下での細胞増殖と比較してIL1-RAP発現細胞の細胞増殖を低減する;および
・(例えば、固体または半固体のマトリックス上に)架橋または固定化された時に抗体の非存在下での細胞増殖と比較してIL1-RAP発現細胞の細胞増殖を低減する
・IL-1RAP発現がん細胞株におけるコロニー形成を低減する
・受容体IL1-RAP発現細胞においてIL-1bによって誘導されるNF-kappBシグナル伝達を阻害する
・AML腫瘍異種移植片動物モデルにおいて腫瘍量を低減する
・1M以上(例えば、10M超、100M超など)のKDで可溶性IL1-RAPに結合する
・10-7M未満のKDで受容体IL-1Rapに結合する
より選択される少なくとも1つの活性も有する。
本明細書に記載の抗体、例えば、組換え抗体、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体を調製するために、当技術分野において公知の多くの技法を使用することができる(例えば、Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975); Kozbor et al., Immunology Today 4: 72 (1983); Cole et al., pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985); Coligan, Current Protocols in Immunology (1991); Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988);およびGoding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2d ed. 1986)を参照されたい)。関心対象の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を細胞からクローニングすることができる。例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、組換えモノクローナル抗体を生成するのに使用することができる。モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーはまたハイブリドーマまたはプラズマ細胞から作ることもできる。重鎖遺伝子産物と軽鎖遺伝子産物をランダムに組み合わせると、異なる抗原特異性を有する大きな抗体プールが生じる(例えば、Kuby, Immunology (3rd ed. 1997)を参照されたい)。単鎖抗体または組換え抗体を生成するための技法(米国特許第4,946,778号、米国特許第4,816,567号)を、本発明のポリペプチドに対する抗体を生成するように合わせることができる。また、トランスジェニックマウス、または他の哺乳動物などの他の生物を用いてヒト化抗体またはヒト抗体を発現させることもできる(例えば、米国特許第5,545,807号;同第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,661,016号、Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368:856-859 (1994); Morrison, Nature 368:812-13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14:826 (1996);およびLonberg & Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995)を参照されたい)。または、ファージディスプレイ技術を用いて、選択された抗原に特異的に結合する抗体およびヘテロマーFab断片を特定することができる(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990); Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)を参照されたい)。抗体はまた二重特異性になるように、すなわち、2つの異なる抗原を認識できるようにされてもよい(例えば、WO93/08829、Traunecker et al., EMBO J. 10:3655-3659 (1991);およびSuresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986)を参照されたい)。抗体はまたヘテロコンジュゲート、例えば、2種類の共有結合した抗体でもよく、免疫毒素でもよい(例えば、米国特許第4,676,980号、WO91/00360;WO92/200373;およびEP03089を参照されたい)。
結合の特異性は、前記抗体と、環境にある他の材料または無関係の分子全般に関する解離定数と比較した、標的に対する前記抗体(または他のターゲティング部分)の比較解離定数(Kd)の点から定義することができる。典型的には、無関係の材料に関する前記抗体のKdは、標的に関するKdの少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、またはそれより大きい。本明細書で使用する、大きなKdとは、低い親和性相互作用を表すKdである。逆に、良い、または小さなKdとは、高い親和性相互作用または密着した結合を表すKdである。一例にすぎないが、標的に特異的に結合する抗体のKdは、フェムトモル濃度、ピコモル濃度、ナノモル濃度、またはマイクロモル濃度でもよく、無関係の材料に対する抗体結合のKdはミリモル濃度またはそれより大きくてもよい。従って、抗体は、無関係の材料に対する親和性の2倍;3倍;4倍;5倍;10倍;20倍;25倍;50倍;100倍;200倍;250倍;500倍;750倍;1,000倍;10,000倍;100,000倍;1,000,000倍、またはそれより大きな親和性で標的分子に結合することができる。場合によっては、無関係の材料に対する抗体結合のKdは検出できなくてもよい。
本明細書に記載の抗体はIL1-RAPの受容体型およびIL1-RAP発現細胞に特異的に結合する。従って、受容体IL1-RAP特異的抗体は、IL1-RAP発現細胞(例えば、CSC;ある特定の固形腫瘍細胞;造血がん細胞;関節、骨、もしくは筋肉の細胞;または本明細書において示される炎症性疾患に関与する細胞)を検出するためのインビトロ診断アッセイおよびインビボ診断アッセイに使用することができる。例えば、試料(例えば、血液試料または組織生検材料)を患者から入手し、受容体IL1-RAP抗体と接触させることができ、抗体結合を検出することによって患者試料におけるIL1-RAP発現細胞の存在を確かめることができる。抗体結合は直接検出されてもよく(例えば、抗体そのものが標識される)、第2の検出薬剤、例えば、二次抗体を用いることによって検出されてもよい。検出可能な標識が本発明の抗体と直接結合されてもよく、間接的に、例えば、キレート剤またはリンカーを介して結合されてもよい。場合によっては、IL1-RAPの受容体型に特異的であるが、可溶型に特異的でない本発明の抗体は、可溶性IL1-RAPを含有する血液または他の体液からのIL1-RAP発現細胞の検出または捕捉に有用である。
受容体IL1-RAP抗体を含む診断剤には、例えば、以下の参考文献:Armstrong et al., Diagnostic Imaging, 5th Ed., Blackwell Publishing (2004); Torchilin, V. P., Ed., Targeted Delivery of Imaging Agents, CRC Press (1995); Vallabhajosula, S., Molecular Imaging: Radiopharmaceuticals for PET and SPECT, Springer (2009)において示されるように当技術分野において公知の任意の診断剤が含まれ得る。診断剤は、検出可能なシグナルを供給する、および/または強化する薬剤を含む様々な手法で検出することができる。検出可能なシグナルには、γ線を発するシグナル、放射性シグナル、エコーを発するシグナル、光シグナル、蛍光シグナル、吸収シグナル、磁気シグナル、または断層撮影シグナルが含まれるが、これに限定されない。診断剤を画像化するための技法には、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、磁気共鳴画像法(MRI)、光学イメージング、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、コンピュータ断層撮影法(CT)、X線画像化、γ線画像化などが含まれ得るが、これに限定されない。「検出可能な薬剤」、「検出可能な部分」、「標識」、「画像化薬剤」という用語、および同様の用語は本明細書において同義に用いられる。
検出可能な薬剤および治療剤を抗体にコンジュゲートするための技法は周知である(例えば、Arnon et al., 「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., 「Antibodies For Drug Delivery」 Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985);およびThorpe et al., 「The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates」, Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)を参照されたい)。
IL1-RAPは多数の疾患状態において異常発現しており、このような状態におけるIL1-RAP発現細胞は、IL1-RAPの受容体型に特異的な本明細書に記載の抗体を用いて標的とすることができる。例えば、IL1-RAP発現は、がん細胞(例えば、本明細書に記載のB細胞リンパ腫、AML細胞、および固形腫瘍細胞);CSC(例えば、骨髄CSC);ならびに本明細書において提供されるIL1-RAP関連障害に関連する細胞の表面で高い。IL1-RAPは正常造血幹細胞(HSC)の表面ではあまり発現していない。上記で述べたように、抗IL1-RAP抗体を含む治療用組成物は、例えば、IL1-RAP発現細胞を検出および局在化するための、ならびに治療効果をモニタリングするためのセラノスティック組成物を形成するために検出可能な標識をさらに含んでもよい。
本明細書において証明されるように、抗IL1-RAP抗体はがん細胞の成長(増殖)を阻害することができ、従って、化学療法剤とみなすことができる。以下の開示は、IL1-RAP発現細胞に送達するために抗IL1-RAP抗体に連結することができる、さらなる化学療法剤および細胞傷害剤の例を提供する。
抗体は、様々な公知の架橋結合剤を用いて治療剤、検出可能な薬剤、またはナノキャリア(nanocarrier)に取り付けることができる。ポリペプチドを共有結合または非共有結合により取り付けるための方法は当技術分野において周知である。このような方法は、化学クロスリンカー、光活性化されたクロスリンカー、および/または二官能性架橋結合試薬の使用を含んでもよいが、これに限定されない。分子を架橋結合するための例示的な方法は米国特許第5,603,872号および米国特許第5,401,511号に開示される。架橋結合試薬の非限定的な例には、グルタルアルデヒド、二官能性オキシラン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、カルボジイミド、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミド、ビスイミデート、ジニトロベンゼン、スベリン酸のN-ヒドロキシスクシンイミドエステル、酒石酸ジサクシンイミジル、ジメチル-3,3'-ジチオ-ビスプロピオンイミデート(bispropionimidate)、アジドグリオキサール、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート、および4-(ブロモアドミノエチル(bromoadminoethyl))-2-ニトロフェニルアジドが含まれる。薬剤は、抗体内にあるシステイン残基を介してコンジュゲートすることができ、このシステイン残基は天然に存在するものでもよく、人工的に導入されてもよい。
本発明の抗IL1-RAP抗体はインビボで治療用組成物をIL1-RAP発現細胞に効率的に送達することができる。一部の態様において、処置方法は、有効量の治療用抗IL1-RAPコンジュゲート、例えば、治療剤に取り付けられた抗IL1-RAP抗体を個体に投与する工程を含む。一部の態様において、個体はがんと診断されている。一部の態様において、個体はがん療法、例えば、外科手術、放射線療法、または化学療法を受けているか、または受けたことがある。一部の態様において、個体はがんと診断されたことがあるが、がんは寛解中である。
IL1-RAPに対する抗体の作製
細胞外ドメインをコードするヒトIL1-RAPのcDNA断片(Q9NPH3の残基21~367(「Q9NPH3-4」))を完全長ヒトIL1-RAP cDNA(Open Biosystems)からクローニングした。6xHisタグ化をC末端に付加してIL1-RAP-His融合タンパク質を作製し、これを用いてマウスを免疫してモノクローナルマウス抗ヒトIL1-RAP抗体を産生した。ハイブリドーマを標準プロトコールを用いて作製した。簡単に述べると、4~6週齢Balb/cマウスを、精製された組換えIL1-RAP融合タンパク質を用いて合計4週間にわたって週2回、免疫した。その後に力価を評価し、脾臓細胞をSP2/0細胞と融合した。ハイブリドーマを選択し、結果として生じたクローンに由来する上清を酵素結合免疫測定法(ELISA)および蛍光活性化細胞選別(FACS)によってスクリーニングした。
IL1-RAPの膜結合型に対する抗体の作製
膜結合性IL1-RAPを認識する特異的な抗体を作製するために、様々なキメラマウス/ヒトIL1-RAPタンパク質を作製した。各キメラでマウスを免疫し、ELISAに基づくスクリーニングを用いて、膜結合性ILRAPに特異的なmAbをスクリーニングした。模式図を図2に示した。
膜結合性IL1-RAPを優先的に認識する抗体クローンを、IL1-RAPのhis-タグ化細胞外ドメイン(ECD)(Q9NPH3-4)および可溶性IL1-RAP型(Q9NPH3-2)を用いた間接的ELISAによって特定した。クローンを、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgG(サブクラスIgG1、2、および3特異的)抗体を用いて検出した。
IL1-RAPの細胞外ドメイン(Q9NPH3-4)および可溶性IL1-RAP型(Q9NPH3-2)を293細胞から発現および精製した。サンドイッチELISAを行った。図3Aおよび図3Bに示した結合データから、クローン2H8は可溶性IL1-RAP型と比較して膜結合性IL1-RAPに良好に結合するという結論が裏付けられる。
様々な細胞株(すなわち、293T、IL1-RAPでトランスフェクトした293、EOL-1、HNT-34)に対してクローン2H8、5H9.1.4、および56.12G6の結合特異性をFACSによって試験した。結果を図4A~4Dで示した。データから、2H8はIL1-RAP発現293細胞またはAML細胞株に選択的に結合することが示唆される。
図5A~5Dに示したように、様々な抗IL1-RAP抗体とHNT-34細胞の結果を、健常患者から単離した様々なレベルの正常ヒト血清(NHS)および可溶性IL1-RAP(Q9NPH3-2)またはIL1-RAPの細胞外ドメイン(ECD)(Q9NPH3-4)の存在下で試験した。左:HNT-34細胞における抗体結合滴定。右:処置条件のEC50値。ヒト血清またはIL1-RAPタンパク質は56.12G6とHNT-34細胞との結合を2H8よりも効果的に阻害した。このことから、2H8抗体は、ヒト血清中に存在する可溶性IL1-RAPから最小限の干渉しか示さない可能性があることが分かる。
原発性AML試料とのIL-RAP結合
AML原発患者試料との結合を確かめるためにIL1-RAPクローンを試験した。合計12個のAML患者試料を、クローン2H8、50.3G7、および56.12G6を用いて調べた。抗体は全てIL1-RAP表面発現タンパク質に対して作製された。2H8は、患者AML患者試料のCD34+集団の6/12(50%)を認識した。これらのAML患者試料は様々な2008 WHOおよびFAB分類から得られた。図6A~6Dは、個々の陽性患者の例示的なFACデータを示す。
IL1-RAPクローンのエピトープマッピング
本開示に従って作製した様々な抗IL1-RAP抗体を組換えマウスIL1-RAPとの結合について試験した。クローンはどれもマウスIL1-RAPに結合しなかったので、マウスドメインmIg2またはmIg3のいずれかを含むマウス/ヒトIL1-RAPキメラ受容体を作製した(図2を参照されたい)。このキメラマウス/ヒト受容体を一過的なトランスフェクションによって293細胞に導入した。IL1-RAPクローンとmIg2およびmIg3との結合をFACSによって調べ、図13に示したヒストグラムにプロットした。要約すると、結合のためにマウスドメインmIg2を必要とするクローン、例えば、50.3G7があり、結合のためにマウスドメインmIg3を必要とするクローン、例えば、56.12G6がある。
IL1-RAPクローンの機能的特徴付け
IL1-RAPクローンをコロニー形成細胞(CFC)アッセイにおいて評価した。簡単に述べると、細胞を、Ficoll(GE Healthcare)またはCD34+濃縮キット(enrichment kit)(Stem Cell)のいずれかを用いて単離した。死細胞をLive-Dead Kit(Miltenyi)を用いて除去し、生細胞を、CD34+細胞については2x103細胞/mL、BMMCについては1x104細胞/mL、PBMCについては2x105細胞/mLの最終濃度になるように調整した。2H8またはIgG対照抗体を10μg/mLまたは1μg/mLの最終濃度になるように細胞溶液に添加し、37℃で1時間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、次いで、同じ体積になるまで培地で再懸濁した。約450個のCD34+細胞/チューブ、3,000個のBMMC/チューブ、または30,000個のPBMC/チューブとなるように細胞溶液(0.3mL)を2.7mLのMethocult w/o EPO(Stem Cell)と混合し、混合物を35mm2ディッシュにプレートし、37℃で2週間インキュベートした。結果として得られたコロニーを計数し、結果を図7に示した。
IL-1β誘導性NF-κBシグナル伝達の阻害
HEK-Blue IL-1β細胞を50pg/mL組換えヒトIL-1βで処理したIL-1β誘導性NF-κBシグナル伝達を阻害するかどうか、25個のIL1-RAP mAbクローンをスクリーニングした。IL-1Raを正の対照として使用した。抗IL1-RAP mAbクローンを6.4ng/mLから100μg/mLまで滴定した。表3にある10種類の抗体のIC50は<12μg/mLであり、6種類のIC50は<0.5μg/mLである。10μg/mL抗体で観察された最大阻害はクローン54.9D7については92.3%であった。観察された最小のIC50は32.3ng/mLであり、これもクローン54.9D7であった。図9にパーセント阻害を抗体濃度の関数としてグラフ化し、表3に表の形で示した。
IL1-RAP抗体のインビボ評価
抗IL1-RAP抗体クローンの初期効力を評価するために、EOL-1腫瘍細胞を生着させたAML腫瘍モデルを確立した。クローン50.3G7抗体は骨髄、脾臓、および末梢血において、かなりの腫瘍量を低減するのに有効である。NOD/SCID IL2Rγ-/-(NSG)マウスに致死線量以下の放射線を照射し、5x106個のEOL-1腫瘍細胞を生着させた。細胞を生着させて6日後に(骨髄中に約.1~1%の生着EOL-1細胞)、マウスに10mg/kgの抗体を3週間にわたって週1回与えた。骨髄、脾臓、および血液をEOL-1細胞生着後、4週目に収集し、生着ヒト細胞のパーセントについてFACSによってヒトCD45およびCD33の抗体染色で分析した。IgG対照抗体またはIL1-RAP特異的抗体クローン50.3G7、56.7A9、および56.12G6で処置した7~13匹のマウスからの結果。クローン50.3G7は骨髄、脾臓、および血液におけるAML腫瘍量の低減において他の抗体と比べて最良の効力を示した。結果を図10A~10Cに示した。
抗体54.9D7のヒト化クローン
抗体54.9D7の3種類のヒト化バージョンを生成および試験した。配列および活性を図14~19に図示した。EOL-1細胞との結合についてヒト化クローンの平均蛍光強度(MFI)値を表4に示した。ヒト化結腸のKD、kon、およびkdis値を表5Aおよび5Bに示した。クローン「hH1L3」は、SEQ ID NO:118の重鎖可変領域配列およびSEQ ID NO:117の軽鎖可変領域配列を有する54.9D7のヒト化クローンを指す。クローン「hH2L3」は、SEQ ID NO:119の重鎖可変領域配列およびSEQ ID NO:117の軽鎖可変領域配列を有する54.9D7のヒト化クローンを指す。クローン「hH3L3」は、SEQ ID NO:120の重鎖可変領域配列およびSEQ ID NO:117の軽鎖可変領域配列を有する54.9D7のヒト化クローンを指す。
Claims (47)
- (1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体(54.9D7)であって、
CDR L1が、RASQSVSTSGYSSMH(SEQ ID NO: 10)の配列を含み、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列を含み、
CDR L3が、HHSWGIPMYT(SEQ ID NO: 12)の配列を含み、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列を含み、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列を含み、
CDR H3が、TDFYRYDGGYALDY(SEQ ID NO: 9)の配列を含む、
単離された抗IL1-RAP抗体。 - 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5および115~117のいずれか一つの配列を含み、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6および118~120のいずれか一つの配列を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5の配列を含み、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6の配列を含む、請求項10に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を含み、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:118の配列を含む、請求項10に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を含み、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:119の配列を含む、請求項10に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を含み、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:120の配列を含む、請求項10に記載の単離された抗体。
- 単一特異性である、請求項1~14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 多重特異性または二重特異性である、請求項1~14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- CD45、CD38、およびCD34からなる群より選択される抗原に結合する、請求項16に記載の単離された抗体。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の抗IL1-RAP抗体またはその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 発現ベクターの中に含まれている、請求項18に記載の核酸分子。
- 請求項19に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項20に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、抗IL1-RAP抗体を作り出すための方法。
- 化学部分にコンジュゲートされている、請求項1~17のいずれか一項に記載の抗体。
- アジュバントと、請求項1~17のいずれか一項に記載の抗体または請求項22に記載のコンジュゲートされた抗体とを含む、組成物。
- 以下の工程を含む、受容体IL1-RAPを発現する細胞を検出するインビトロにおける方法:
a.細胞に結合することができる、有効量の請求項1~17または請求項22に記載の抗体または抗体コンジュゲートに、細胞を接触させる工程、および
b.抗体と細胞との結合を検出する工程であって、結合が関心対象の細胞の存在を示す、工程。 - 抗体が、検出可能な部分にコンジュゲートされている、請求項24に記載のインビトロにおける方法。
- 罹患細胞に結合することができる、有効量の請求項1~17または請求項22に記載の抗体または抗体コンジュゲートを含む、疾患の診断剤。
- 抗体が、検出可能な部分にコンジュゲートされている、請求項26に記載の剤。
- 疾患ががんである、請求項26に記載の剤。
- 細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、請求項26に記載の剤。
- 疾患が骨髄増殖性障害である、請求項26に記載の剤。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項30に記載の剤。
- 細胞に結合することができる、少なくとも有効量の請求項1~17または請求項22に記載の抗体を含む、細胞分裂を阻害することにおいて使用するための薬学的組成物。
- 細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 細胞に結合することができる、少なくとも有効量の請求項1~17または請求項22に記載の抗体を含む、NF-kBシグナル伝達を阻害することにおいて使用するための薬学的組成物。
- 細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項38に記載の薬学的組成物。
- 治療的有効量の請求項1~17または請求項22に記載の抗体を含む、対象におけるがんの処置において使用するための薬学的組成物。
- 抗体が、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、または跡を残さない(traceless)リンカーを介して化学療法用のまたは細胞傷害性の薬物とコンジュゲートされた抗体コンジュゲートである、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 前記薬物が、マイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、ツブリシン(tubulysin)、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアマインシン(calicheamincin)、エンジインアンチバイオアティック(enediyne antibioatic)、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、およびその立体異性体、アザノフィド(azanofide)、アイソスター、類似体、または誘導体からなる群より選択される、請求項41に記載の薬学的組成物。
- がんが骨髄増殖性障害である、請求項40~42のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項43に記載の薬学的組成物。
- 抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、請求項40~44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、請求項45に記載の薬学的組成物。
- 有効量の請求項1~17または請求項22に記載の抗体を含む、腫瘍量を低減することにおいて使用するための薬学的組成物。
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