JP2019534705A5 - - Google Patents
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別の局面において、可変軽鎖および可変重鎖を含み、可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、抗IL1-RAP抗体であって、(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体軽鎖CDRL1、CDRL2、およびCDRL3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2、およびCDRL3を有する配列を含む;ならびに/または(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体重鎖CDRH1、CDRH2、CDRH3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2、CDRH3を有する配列を含む、抗IL1-RAP抗体が本明細書において提供される。一態様において、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、およびCDRH3は、
より選択される抗体に由来する配列を有する。
別の局面において、有効量の本明細書において開示される抗体、抗体断片、または抗体コンジュゲートを投与する工程を含む、腫瘍量を低減する方法が本明細書において提供される。
[本発明1001]
可変軽鎖および可変重鎖を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体軽鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む;および/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体重鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1002]
可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
配列同一性が少なくとも95％、96％、97％、98％、または99％である、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
可変軽鎖および可変重鎖を含み、可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体軽鎖CDRL1、CDRL2、およびCDRL3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2、およびCDRL3を有する配列を含む;ならびに/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体重鎖CDRH1、CDRH2、CDRH3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2、CDRH3を有する配列を含む、
抗IL1-RAP抗体。
[本発明1005]
CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、およびCDRH3が、
より選択される抗体に由来する配列を有する、本発明1003の抗体。
[本発明1006]
(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1007]
CDR L1が、
の配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列を有し、
CDR L3が、
の配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列を有し、
CDR H3が、
の配列を有する、
本発明1006の単離された抗体。
[本発明1008]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1009]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1010]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1011]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006または1007の単離された抗体。
[本発明1012]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006〜1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1013]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006〜1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1014]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006〜1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1015]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006〜1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1016]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1006〜1011のいずれかの単離された抗体。
[本発明1017]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5および115〜117のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6および118〜121のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1018]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5および115〜117のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6および118〜121のいずれか一つの配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1019]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1020]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6の配列を有する、本発明1019の単離された抗体。
[本発明1021]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:118の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1022]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:118の配列を有する、本発明1021の単離された抗体。
[本発明1023]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:119の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1024]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:119の配列を有する、本発明1023の単離された抗体。
[本発明1025]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:120の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1026]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:120の配列を有する、本発明1025の単離された抗体。
[本発明1027]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:121の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1028]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:121の配列を有する、本発明1027の単離された抗体。
[本発明1029]
(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1030]
CDR L1が、
の配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列を有し、
CDR L3が、
の配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列を有する、
本発明1029の単離された抗体。
[本発明1031]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029または1030の単離された抗体。
[本発明1032]
軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029または1030の単離された抗体。
[本発明1033]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029〜1032のいずれかの単離された抗体。
[本発明1034]
重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1029〜1032のいずれかの単離された抗体。
[本発明1035]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1036]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1037]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1038]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28の配列を有する、本発明1037の単離された抗体。
[本発明1039]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:122の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:123の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1040]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:122の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:123の配列を有する、本発明1039の単離された抗体。
[本発明1041]
単一特異性である、本発明1001〜1040のいずれかの単離された抗体。
[本発明1042]
多重特異性または二重特異性である、本発明1001〜1040のいずれかの単離された抗体。
[本発明1043]
CD45、CD38、およびCD34からなる群より選択される抗原に結合する、本発明1001〜1042のいずれかの単離された抗体。
[本発明1044]
ヒト化されている、本発明1001〜1043のいずれかの単離された抗体。
[本発明1045]
免疫グロブリン全体である、本発明1001〜1044のいずれかの単離された抗体。
[本発明1046]
抗体断片であり、例えばFab、F(ab’)2、Fab’、または単鎖Fvからなる群より選択される、本発明1001〜1044のいずれかの単離された抗体。
[本発明1047]
本発明1001〜1046のいずれかの抗IL1-RAP抗体または抗体断片のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
[本発明1048]
発現制御配列に機能的に連結されている、本発明1047の核酸分子。
[本発明1049]
発現ベクターの中に含まれている、本発明1047または1048の核酸分子。
[本発明1050]
本発明1049の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1051]
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、本発明1050の宿主細胞。
[本発明1052]
本発明1050の宿主細胞を培養する工程を含む、抗IL1-RAP抗体を作り出すための方法。
[本発明1053]
前記抗体を単離する工程をさらに含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
化学部分にコンジュゲートされている、本発明1001〜1046のいずれかの抗体。
[本発明1055]
コンジュゲートされる部分が標識である、本発明1054のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1056]
コンジュゲートされる部分が化学療法剤または細胞傷害剤である、本発明1054のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1057]
化学療法剤または細胞傷害剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、ヒドロキシウレア、白金に基づく化学療法剤、タキサン、ボルテゾミブ、レナリドミン(lenalidomine)、サリドマイド、メタンジノイド(metanzinoid)からなる群より選択される、本発明1056のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1058]
アジュバントと、本発明1001〜1046のいずれかの抗体または本発明1054〜1057のいずれかのコンジュゲートされた抗体とを含む、組成物。
[本発明1059]
薬学的に許容される、本発明1058の組成物。
[本発明1060]
以下の工程を含む、受容体IL1-RAPを発現する細胞を検出する方法:
a.細胞に結合することができる、有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体または抗体コンジュゲートに、細胞を接触させる工程、および
b.抗体と細胞との結合を検出する工程であって、結合が関心対象の細胞の存在を示す、工程。
[本発明1061]
以下の工程を含む、疾患を診断する方法:
a.罹患細胞に結合することができる、有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体または抗体コンジュゲートに、個体に由来する生物学的試料を接触させる工程、および
b.抗体と罹患細胞との結合を検出する工程であって、結合が疾患の存在を示す、工程。
[本発明1062]
抗体が、検出可能な部分にコンジュゲートされている、本発明1060または1061の方法。
[本発明1063]
疾患ががんである、本発明1061の方法。
[本発明1064]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1061の方法。
[本発明1065]
疾患が骨髄増殖性障害である、本発明1061の方法。
[本発明1066]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1065の方法。
[本発明1067]
細胞に結合することができる、少なくとも有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体に、細胞を接触させる工程を含む、細胞分裂を阻害する方法。
[本発明1068]
細胞分裂の阻害が細胞死をもたらす、本発明1067の方法。
[本発明1069]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1067または1068の方法。
[本発明1070]
腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、本発明1069の方法。
[本発明1071]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
細胞に結合することができる、少なくとも有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体に、細胞を接触させる工程を含む、NF-kBシグナル伝達を阻害する方法。
[本発明1073]
細胞分裂の阻害が細胞死をもたらす、本発明1072の方法。
[本発明1074]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1072または1073の方法。
[本発明1075]
腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
治療的有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体を患者に投与する工程を含む、がんを処置する方法。
[本発明1078]
抗体が、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、または跡を残さない(traceless)リンカーを介して化学療法用のまたは細胞傷害性の薬物とコンジュゲートされた抗体コンジュゲートである、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記薬物が、マイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、ツブリシン(tubulysin)、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアマインシン(calicheamincin)、エンジインアンチバイオアティック(enediyne antibioatic)、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、およびその立体異性体、アザノフィド(azanofide)、アイソスター、類似体、または誘導体からなる群より選択される、本発明1078の方法。
[本発明1080]
がんが骨髄増殖性障害である、本発明1077〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、本発明1077〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体を投与する工程を含む、腫瘍量を低減する方法。
[本発明1001]
可変軽鎖および可変重鎖を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体軽鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む;および/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体重鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1002]
可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
配列同一性が少なくとも95％、96％、97％、98％、または99％である、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
可変軽鎖および可変重鎖を含み、可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体軽鎖CDRL1、CDRL2、およびCDRL3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2、およびCDRL3を有する配列を含む;ならびに/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体重鎖CDRH1、CDRH2、CDRH3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2、CDRH3を有する配列を含む、
抗IL1-RAP抗体。
[本発明1005]
CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、およびCDRH3が、
[本発明1006]
(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1007]
CDR L1が、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列を有し、
CDR L3が、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列を有し、
CDR H3が、
本発明1006の単離された抗体。
[本発明1008]
軽鎖可変領域が、
[本発明1009]
軽鎖可変領域が、
[本発明1010]
軽鎖可変領域が、
[本発明1011]
軽鎖可変領域が、
[本発明1012]
重鎖可変領域が、
[本発明1013]
重鎖可変領域が、
[本発明1014]
重鎖可変領域が、
[本発明1015]
重鎖可変領域が、
[本発明1016]
重鎖可変領域が、
[本発明1017]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5および115〜117のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6および118〜121のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1018]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5および115〜117のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6および118〜121のいずれか一つの配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1019]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1020]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6の配列を有する、本発明1019の単離された抗体。
[本発明1021]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:118の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1022]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:118の配列を有する、本発明1021の単離された抗体。
[本発明1023]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:119の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1024]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:119の配列を有する、本発明1023の単離された抗体。
[本発明1025]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:120の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1026]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:120の配列を有する、本発明1025の単離された抗体。
[本発明1027]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:121の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1017の単離された抗体。
[本発明1028]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:121の配列を有する、本発明1027の単離された抗体。
[本発明1029]
(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1030]
CDR L1が、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列を有し、
CDR L3が、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列を有する、
本発明1029の単離された抗体。
[本発明1031]
軽鎖可変領域が、
[本発明1032]
軽鎖可変領域が、
[本発明1033]
重鎖可変領域が、
[本発明1034]
重鎖可変領域が、
[本発明1035]
軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。
[本発明1036]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1037]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1038]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28の配列を有する、本発明1037の単離された抗体。
[本発明1039]
単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:122の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:123の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、本発明1035の単離された抗体。
[本発明1040]
単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:122の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:123の配列を有する、本発明1039の単離された抗体。
[本発明1041]
単一特異性である、本発明1001〜1040のいずれかの単離された抗体。
[本発明1042]
多重特異性または二重特異性である、本発明1001〜1040のいずれかの単離された抗体。
[本発明1043]
CD45、CD38、およびCD34からなる群より選択される抗原に結合する、本発明1001〜1042のいずれかの単離された抗体。
[本発明1044]
ヒト化されている、本発明1001〜1043のいずれかの単離された抗体。
[本発明1045]
免疫グロブリン全体である、本発明1001〜1044のいずれかの単離された抗体。
[本発明1046]
抗体断片であり、例えばFab、F(ab’)2、Fab’、または単鎖Fvからなる群より選択される、本発明1001〜1044のいずれかの単離された抗体。
[本発明1047]
本発明1001〜1046のいずれかの抗IL1-RAP抗体または抗体断片のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
[本発明1048]
発現制御配列に機能的に連結されている、本発明1047の核酸分子。
[本発明1049]
発現ベクターの中に含まれている、本発明1047または1048の核酸分子。
[本発明1050]
本発明1049の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1051]
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、本発明1050の宿主細胞。
[本発明1052]
本発明1050の宿主細胞を培養する工程を含む、抗IL1-RAP抗体を作り出すための方法。
[本発明1053]
前記抗体を単離する工程をさらに含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
化学部分にコンジュゲートされている、本発明1001〜1046のいずれかの抗体。
[本発明1055]
コンジュゲートされる部分が標識である、本発明1054のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1056]
コンジュゲートされる部分が化学療法剤または細胞傷害剤である、本発明1054のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1057]
化学療法剤または細胞傷害剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、ヒドロキシウレア、白金に基づく化学療法剤、タキサン、ボルテゾミブ、レナリドミン(lenalidomine)、サリドマイド、メタンジノイド(metanzinoid)からなる群より選択される、本発明1056のコンジュゲートされた抗体。
[本発明1058]
アジュバントと、本発明1001〜1046のいずれかの抗体または本発明1054〜1057のいずれかのコンジュゲートされた抗体とを含む、組成物。
[本発明1059]
薬学的に許容される、本発明1058の組成物。
[本発明1060]
以下の工程を含む、受容体IL1-RAPを発現する細胞を検出する方法:
a.細胞に結合することができる、有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体または抗体コンジュゲートに、細胞を接触させる工程、および
b.抗体と細胞との結合を検出する工程であって、結合が関心対象の細胞の存在を示す、工程。
[本発明1061]
以下の工程を含む、疾患を診断する方法:
a.罹患細胞に結合することができる、有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体または抗体コンジュゲートに、個体に由来する生物学的試料を接触させる工程、および
b.抗体と罹患細胞との結合を検出する工程であって、結合が疾患の存在を示す、工程。
[本発明1062]
抗体が、検出可能な部分にコンジュゲートされている、本発明1060または1061の方法。
[本発明1063]
疾患ががんである、本発明1061の方法。
[本発明1064]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1061の方法。
[本発明1065]
疾患が骨髄増殖性障害である、本発明1061の方法。
[本発明1066]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1065の方法。
[本発明1067]
細胞に結合することができる、少なくとも有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体に、細胞を接触させる工程を含む、細胞分裂を阻害する方法。
[本発明1068]
細胞分裂の阻害が細胞死をもたらす、本発明1067の方法。
[本発明1069]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1067または1068の方法。
[本発明1070]
腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、本発明1069の方法。
[本発明1071]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1070の方法。
[本発明1072]
細胞に結合することができる、少なくとも有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体に、細胞を接触させる工程を含む、NF-kBシグナル伝達を阻害する方法。
[本発明1073]
細胞分裂の阻害が細胞死をもたらす、本発明1072の方法。
[本発明1074]
細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、本発明1072または1073の方法。
[本発明1075]
腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1077]
治療的有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体を患者に投与する工程を含む、がんを処置する方法。
[本発明1078]
抗体が、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、または跡を残さない(traceless)リンカーを介して化学療法用のまたは細胞傷害性の薬物とコンジュゲートされた抗体コンジュゲートである、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記薬物が、マイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、ツブリシン(tubulysin)、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアマインシン(calicheamincin)、エンジインアンチバイオアティック(enediyne antibioatic)、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、およびその立体異性体、アザノフィド(azanofide)、アイソスター、類似体、または誘導体からなる群より選択される、本発明1078の方法。
[本発明1080]
がんが骨髄増殖性障害である、本発明1077〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、本発明1077〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
有効量の本発明1001〜1046または本発明1054〜1057のいずれかの抗体を投与する工程を含む、腫瘍量を低減する方法。
IL1-RAPの可溶型の1つ(アイソフォーム2)(Q9NPH3-2)は、残基VPAPRY(SEQ ID NO:135)がC末端ペプチドGNRCGQ(SEQ ID NO:4; 残基351〜356)と交換されている356アミノ酸配列であり、(アイソフォーム1と比べて)残基357〜570が無い。
別の可溶型(アイソフォーム3)(Q9NPH3-3)は、
が
と交換されている346aa配列である。
場合によっては、受容体IL1-RAP特異的抗体は、IL1-RAPのある特定の非天然可溶型、例えば、1つまたは複数の膜アンカー基部領域を含む、受容体IL1-RAPの細胞外ドメイン(ECD IL1-RAP)を含有するが、膜貫通領域を含有しない、および/またはGNRCGQ(SEQ ID NO:4)を含有しないタンパク質に結合することができる。
場合によっては、抗IL1-RAP抗体は、クローン2H8の軽鎖可変領域配列および/または重鎖可変領域配列を含んでもよい。
他の場合において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:126と少なくとも85％、90％、95％、97％、98％、または99％同一の2H8軽鎖可変領域を含んでもよい。さらに、または別の選択肢において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:127と少なくとも85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一の2H8重鎖可変領域を含んでもよい。
場合によっては、抗IL1-RAP抗体は、クローン50.3G7の軽鎖可変領域配列および/または重鎖可変領域配列を含んでもよい。
他の場合において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:27と少なくとも85％、90％、95％、97％、98％、または99％同一の50.3G7軽鎖可変領域を含んでもよい。さらに、または別の選択肢において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:134と少なくとも85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一の50.3G7重鎖可変領域を含んでもよい。
一部の態様において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:124の配列と95％、96％、97％、98％、99％、または100％同一の軽鎖配列を有するヒト化50.3G7抗体である。
(SEQ ID NO:124; CDRおよびコンジュゲート用のシステイン置換を太字にし、下線を引いた; CDRはそれぞれSEQ ID NO: 32、33、および34である。)
一部の態様において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:125の配列と95％、96％、97％、98％、99％、または100％同一の重鎖配列を有するヒト化50.3G7抗体である。
(SEQ ID NO:125; CDRおよびコンジュゲート用のシステイン置換を太字にし、下線を引いた; CDRはそれぞれSEQ ID NO: 132、133、および31である。)
場合によっては、抗IL1-RAP抗体は、クローン54.15B5の軽鎖可変領域配列および/または重鎖可変領域配列を含んでもよい。
他の場合において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:128と少なくとも85％、90％、95％、97％、98％、または99％同一の54.15B5軽鎖可変領域を含んでもよい。さらに、または別の選択肢において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:129と少なくとも85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一の54.15B5重鎖可変領域を含んでもよい。
場合によっては、抗IL1-RAP抗体は、クローン54.8H8の軽鎖可変領域配列および/または重鎖可変領域配列を含んでもよい。
他の場合において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:130と少なくとも85％、90％、95％、97％、98％、または99％同一の54.8H8軽鎖可変領域を含んでもよい。さらに、または別の選択肢において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:131と少なくとも85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一の54.8H8重鎖可変領域を含んでもよい。
場合によっては、抗IL1-RAP抗体は、クローン57.7A9の軽鎖可変領域配列および/または重鎖可変領域配列を含んでもよい。
他の場合において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:13と少なくとも85％、90％、95％、97％、98％、または99％同一の57.7A9軽鎖可変領域を含んでもよい。さらに、または別の選択肢において、抗IL1-RAP抗体は、SEQ ID NO:66と少なくとも85％、90％、95％、96％、97％、98％、または99％同一の57.7A9重鎖可変領域を含んでもよい。
Claims (72)
- 可変軽鎖および可変重鎖を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体軽鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む;および/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択されるマウス抗体重鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む、
単離された抗IL1-RAP抗体。 - 可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、請求項1に記載の抗体。
- 配列同一性が少なくとも95％、96％、97％、98％、または99％である、請求項1に記載の抗体。
- 可変軽鎖および可変重鎖を含み、可溶性IL1-RAPに結合するよりも大きな親和性(例えば、少なくとも、2倍大きな、5倍大きな、10倍大きな、または100倍大きな親和性のいずれか)で受容体IL1-RAPに結合する、抗IL1-RAP抗体であって、
(a)可変軽鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体軽鎖CDRL1、CDRL2、およびCDRL3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRL1、CDRL2、およびCDRL3を有する配列を含む;ならびに/または
(b)可変重鎖が、54.9D7、56.12G6、2H8、50.3G7、54.15B5、42.1D3、54.8H8、54.9E9、50.6C12、57.7A9、46.8G1、42.3G6、46.1D2、41.10C2、46.2C2、44.5D2からなる群より選択される抗体のマウス抗体重鎖CDRH1、CDRH2、CDRH3配列と少なくとも95％の配列同一性を有するCDRH1、CDRH2、CDRH3を有する配列を含む、
抗IL1-RAP抗体。 - CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、およびCDRH3が、
より選択される抗体に由来する配列を有する、請求項3に記載の抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。 - CDR L1が、
の配列を有し、
CDR L2が、YASDLES(SEQ ID NO:11)の配列を有し、
CDR L3が、
の配列を有し、
CDR H1が、GYIFITY(SEQ ID NO:7)の配列を有し、
CDR H2が、FPASGT(SEQ ID NO:8)の配列を有し、
CDR H3が、
の配列を有する、
請求項6に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6または7に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6または7に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6または7に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6または7に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項6〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5および115〜117のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6および118〜121のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。 - 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5および115〜117のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6および118〜121のいずれか一つの配列を有する、請求項17に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:5の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:6の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項17に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:5の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:6の配列を有する、請求項19に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:118の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項17に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:118の配列を有する、請求項21に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:119の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項17に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:119の配列を有する、請求項23に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:120の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項17に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:120の配列を有する、請求項25に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:117の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:121の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項17に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:117の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:121の配列を有する、請求項27に記載の単離された抗体。
- (1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
CDR L1が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR L3が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。 - CDR L1が、
の配列を有し、
CDR L2が、YASQSIS(SEQ ID NO:33)の配列を有し、
CDR L3が、
の配列を有し、
CDR H1が、GYTFTNY(SEQ ID NO:29)の配列を有し、
CDR H2が、NTYTGE(SEQ ID NO:30)の配列を有し、
CDR H3が、YYGNFDY(SEQ ID NO:31)の配列を有する、
請求項29に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項29または30に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項29または30に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項29〜32のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 重鎖可変領域が、
の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項29〜32のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む、単離された抗IL1-RAP抗体であって、
軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、
単離された抗IL1-RAP抗体。 - 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27および122のいずれか一つの配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28および123のいずれか一つの配列を有する、請求項35に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:27の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:28の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項35に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:27の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:28の配列を有する、請求項37に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:122の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域が、SEQ ID NO:123の配列と少なくとも90％の配列同一性を有する配列を有する、請求項35に記載の単離された抗体。
- 単離された抗体の軽鎖可変領域がSEQ ID NO:122の配列を有し、単離された抗体の重鎖可変領域がSEQ ID NO:123の配列を有する、請求項39に記載の単離された抗体。
- 単一特異性である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 多重特異性または二重特異性である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- CD45、CD38、およびCD34からなる群より選択される抗原に結合する、請求項1〜42のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 請求項1〜43のいずれか一項に記載の抗IL1-RAP抗体または抗体断片のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 発現ベクターの中に含まれている、請求項44に記載の核酸分子。
- 請求項45に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項46に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、抗IL1-RAP抗体を作り出すための方法。
- 化学部分にコンジュゲートされている、請求項1〜43のいずれか一項に記載の抗体。
- アジュバントと、請求項1〜43のいずれか一項に記載の抗体または請求項48に記載のコンジュゲートされた抗体とを含む、組成物。
- 以下の工程を含む、受容体IL1-RAPを発現する細胞を検出するインビトロにおける方法:
a.細胞に結合することができる、有効量の請求項1〜43または請求項48に記載の抗体または抗体コンジュゲートに、細胞を接触させる工程、および
b.抗体と細胞との結合を検出する工程であって、結合が関心対象の細胞の存在を示す、工程。 - 罹患細胞に結合することができる、有効量の請求項1〜43または請求項48に記載の抗体または抗体コンジュゲートを含む、疾患の診断剤。
- 抗体が、検出可能な部分にコンジュゲートされている、請求項50または51に記載のインビトロにおける方法または剤。
- 疾患ががんである、請求項51に記載の剤。
- 細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、請求項50に記載の剤。
- 疾患が骨髄増殖性障害である、請求項51に記載の剤。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項55に記載の剤。
- 細胞に結合することができる、少なくとも有効量の請求項1〜43または請求項48に記載の抗体を含む、細胞分裂を阻害することにおいて使用するための薬学的組成物。
- 細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、請求項57に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、請求項58に記載の薬学的組成物。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項59に記載の薬学的組成物。
- 細胞に結合することができる、少なくとも有効量の請求項1〜43または請求項48に記載の抗体を含む、NF-kBシグナル伝達を阻害することにおいて使用するための薬学的組成物。
- 細胞が腫瘍細胞またはがん幹細胞である、請求項61に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍細胞またはがん幹細胞が骨髄増殖性障害に由来する、請求項62に記載の薬学的組成物。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項63に記載の薬学的組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜43または請求項48に記載の抗体を含む、対象におけるがんの処置において使用するための薬学的組成物。
- 抗体が、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、または跡を残さない(traceless)リンカーを介して化学療法用のまたは細胞傷害性の薬物とコンジュゲートされた抗体コンジュゲートである、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記薬物が、マイタンシノイド、アウリスタチン、ドラスタチン、ツブリシン(tubulysin)、クリプトフィシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、α-アマニチン、トリコテン、SN-38、デュオカルマイシン、CC1065、カリケアマインシン(calicheamincin)、エンジインアンチバイオアティック(enediyne antibioatic)、タキサン、ドキソルビシン誘導体、アントラサイクリン、およびその立体異性体、アザノフィド(azanofide)、アイソスター、類似体、または誘導体からなる群より選択される、請求項66に記載の薬学的組成物。
- がんが骨髄増殖性障害である、請求項65〜67のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 骨髄増殖性障害が、AML、CML、CMML、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および骨髄線維症からなる群より選択される、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 抗体が腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原に結合する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 腫瘍関連抗原またはがん幹細胞抗原がCLL-1である、請求項70に記載の薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜43または請求項48に記載の抗体を含む、腫瘍量を低減することにおいて使用するための薬学的組成物。
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