JP2022509454A - 癌の処置法 - Google Patents

Abstract

本発明は、それを必要とする患者、例えばヒト対象において癌を処置する方法であって、患者からのサンプルにおける可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）のレベルを判定する工程、および有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、それによって患者において癌を処置する、方法に関する。患者からのサンプルにおけるｓＢＣＭＡのレベルを判定するための手段を含んでなる、癌を処置するためのキットも提供される。

Description

本発明は、一般に、ヒト疾患の処置、例えば癌の処置に関する。より具体的には、本発明は、癌の処置においてＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に応答する可能性がより高い患者を特定するための血清中の可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）レベルの使用に関する。

過剰増殖性疾患、例えば、癌の効果的な処置は、腫瘍学分野における継続的な目標である。一般に、癌は、細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因し、無制限の成長、局所増殖および全身転移の可能性がある悪性細胞の増殖を特徴とする。正常なプロセスの調節解除には、シグナル伝達経路の異常と、正常な細胞に見られるものとは異なる要因への反応とが含まれる。

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、形質細胞の生存に必要な腫瘍壊死スーパーファミリー細胞表面受容体である。ＢＣＭＡの通常の機能は、分化の後期段階でのＢ細胞、例えば、形質細胞の生存を促進することである。ＢＣＭＡの発現を欠くマウスは、長寿命の骨髄形質細胞の数が減少していることを示すが、それ以外は正常な表現型を有する。ＢＣＭＡの膜発現は、正常な後期Ｂ細胞のサブセットに存在し、正常および悪性の形質細胞、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞で普遍的に検出される。

癌処置のための標的療法の開発および使用の拡大は、主要な発癌経路についての理解、およびこれらの経路の標的の摂動が臨床応答にどのように対応するかについての理解の高まりを反映している。標的療法の有効性を予測することの困難さは、経路の調節解除の原因となるメカニズム（例えば、活性化変異、増幅）に関する包括的な知識が限定されている結果である可能性がある。選択された患者集団を処置することは、療法の可能性を最大化するのに役立ち得る。個別の患者に最適な処置計画を選択するために、Ｂ細胞障害、例えば、多発性骨髄腫に罹患している患者の予後を判定する必要が未だある。

本発明は、患者サンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡの発現の存在または量を判定することによって、癌患者の診断のための、癌患者の予後の判定のための、または癌患者の処置計画の最適化のための方法を提供する。可溶性ＢＣＭＡの発現は、癌患者の予後を診断または判定するためのバイオマーカーとして使用可能であることが見出された。さらに、癌患者における可溶性ＢＣＭＡの存在または発現レベルを使用して、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置のために特定の患者集団を選択し、臨床医による投薬および処置レジメンに情報を与え得ることが見出された。

一実施形態において、本発明は、患者において癌を診断する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在について前記サンプルを試験する工程を含んでなり、前記患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、またはｓＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、前記患者は癌を有すると判定される、前記方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、患者において癌の予後を判定する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在について前記サンプルを試験する工程を含んでなり、前記患者が可溶性ＢＣＭＡの発現を有する場合には、前記患者の予後は不良である、前記方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、患者において癌の予後を判定する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程を含んでなり、前記患者が可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有する場合には、患者の予後は不良である、前記方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する患者の応答を予測する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程を含んでなり、前記患者が可溶性ＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、前記患者は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対して応答しないと予測される、前記方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現について前記サンプルを試験する工程；および（ｃ）前記患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を前記患者に投与する工程を含んでなる、前記方法を提供する。

さらに別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現について前記サンプルを試験する工程；および（ｃ）前記患者が可溶性ＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を前記患者に投与する工程を含んでなる、前記方法を提供する。

さらに、それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：（ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程；および（ｃ）前記患者が可溶性ＢＣＭＡの低レベルの発現を有する場合には、低用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により前記患者を処置し、前記患者が可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有する場合には、高用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により前記患者を処置する工程を含んでなる、前記方法が提供される。

一実施形態において、患者は、ヒト患者またはヒト対象である。

本発明の一態様において、癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される。

本発明の別の態様において、患者から取得されるサンプルは、血清サンプルまたは血液サンプルである。

本発明は、抗体、抗体フラグメント、二重特異性抗体、抗体－薬物複合体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢＩＴＥ）またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）から選択されるＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。

本発明の一態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるモノクローナル抗体であり、前記抗体は、ＭＭＡＦに結合している。

特定の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に加えて、患者は、少なくとも１種の追加の抗腫瘍剤によりさらに処置される。一実施形態において、少なくとも１種の追加の腫瘍剤は、抗ＰＤ１抗体（例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ）、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブ）、サリドマイド類似体（例えば、レナリドマイドまたはポマリドマイド）およびデキサメタゾンからなる群から選択される。

本発明はさらに、患者において癌の処置に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおける高レベルの可溶性ＢＣＭＡの発現を特徴とする、前記ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者において癌の処置に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡを発現することを特徴とする、前記ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、患者において癌の処置に使用するための医薬組成物であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおける高レベルの可溶性ＢＣＭＡの発現を特徴とする、前記医薬組成物を企図する。別の実施形態において、本発明は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、患者において癌の処置に使用するための医薬組成物であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡを発現することを特徴とする、前記医薬組成物を提供する。

本発明は、患者からのサンプルにおける可溶性ＢＣＭＡのレベルを判定するための手段を含んでなる、前記患者においてＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により癌を処置するためのキットを提供する。

本発明はまた、患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、前記患者から取得されたサンプルは可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定されている、前記使用も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、前記患者から取得されたサンプルは可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有すると判定されている、前記使用を提供する。

図１は、ｓＢＣＭＡを検出するための例示的なアッセイを示す図である。図１ａは、遊離ｓＢＣＭＡ（ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合していないｓＢＣＭＡ）を検出するための１つの例示的な方法を示す。図１ｂは、結合しているｓＢＣＭＡ（Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦ（ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質）に結合しているｓＢＣＭＡ）を検出するための１つの例示的な方法を示す。 図２は、健康な患者、多発性骨髄腫患者および臨床試験に登録されている患者におけるベースラインの可溶性ＢＣＭＡのレベルを示す図である。 図３は、ｓＢＣＭＡのベースライン測定値と比較して、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により処置された各患者に対して得られた、最良の確認された応答を示す図である。 図４は、投与されたＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量レベルと比較した遊離ｓＢＣＭＡの減少を示す図である。

発明の詳細な説明
本発明は、患者サンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡの発現の存在または量を判定することによって、癌患者の診断のための、癌患者の予後の判定のための、または癌患者の処置計画の最適化のための方法を提供する。可溶性ＢＣＭＡの発現は、癌患者の予後を診断または判定するためのバイオマーカーとして使用可能であることが見出された。さらに、癌患者における可溶性ＢＣＭＡの存在または発現レベルを使用して、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置のために特定の患者集団を選択し、臨床医による投薬および処置レジメンに情報を与え得ることが見出された

一実施形態において、患者は、ヒト患者またはヒト対象である。

理論に拘束されることはないが、ｓＢＣＭＡは、腫瘍細胞に結合しているＢＣＭＡ受容体を標的とすることを意図した治療用ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合し、その効果を阻害し得ると考えられている。

Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）
Ｂ細胞成熟抗原（「ＢＣＭＡ」または「ＴＮＦＲＳＦ１７」）は、形質細胞が発現しているＩＩ型膜貫通受容体であり、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）のメンバーである。これは、Ｂ細胞の成熟を長寿命の形質細胞に推進する役割を果たし、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦＫＢ）の強力な活性化因子である。ＮＦＫＢは、亢炎症性サイトカインまたは細胞結合リガンド（例えば、ＢＣＭＡ）によって活性化される転写因子のファミリーである。この因子の活性化は、Ｂ細胞の増殖、生存、分化および細胞アポトーシスに関連している(Bossen and Schneider, 2006)。ＢＣＭＡシグナル伝達は、悪性形質細胞の長寿命特性をサポートする要因として関係している。これにより、ＢＣＭＡは様々な形質細胞癌、例えば、多発性骨髄腫に対する潜在的な標的となっている。

ヒトＢＣＭＡは、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ０２２２３．２（配列番号１１）のアミノ酸配列、または配列番号１１：
ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ）
に対して少なくとも９０パーセントの相同性もしくは少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子のアミノ酸配列を含む。

可溶性ＢＣＭＡ
ＢＣＭＡは、可溶性または分泌型の形態（「可溶性ＢＣＭＡ」または「ｓＢＣＭＡ」）を形成することができる(Rennert 2000)。理論に拘束されることはないが、ＢＣＭＡ受容体の細胞外部分は、酵素、例えば、γ－セクレターゼを介して形質細胞表面の膜から切断されると考えられている（Laurent 2015）。ＢＣＭＡの可溶性形態は、ヒトの血液サンプルにおいて容易に検出可能である。本明細書に記載されるように、ｓＢＣＭＡは、癌患者の患者の転帰を予測し、予後を判定し、そして処置計画を最適化するためのバイオマーカーとして使用可能であることが見出された（例えば、Ｂ細胞癌（例えば、多発性骨髄腫）および様々なリンパ腫）。

一実施形態において、本発明は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在についてサンプルを試験する工程を含んでなる診断方法において、バイオマーカーとして使用するための可溶性ＢＣＭＡを提供する。一実施形態において、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか、またはｓＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、患者は癌を有すると判定される。別の実施形態において、患者が高レベルのＢＣＭＡを発現する場合は、ｓＢＣＭＡの量が約１ｎｇ／ｍＬを超える場合である。

癌
本明細書で使用する場合、「癌」、「新生物」および「腫瘍」という用語は交換可能に使用され、単数形または複数形のいずれでも、宿主生物を病的な状態にする悪性の形質転換を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、確立された技術、特に組織学的検査によって非癌性細胞と容易に区別することができる。本明細書で使用する癌細胞の定義は、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞を原細胞とする任意の細胞を含む。これには、転移した癌細胞、および癌細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏの培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常現れる種類の癌に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波、身体検査における触診などの手順によって、腫瘤に基づいて検出可能な腫瘍、および／または患者から入手可能なサンプルにおいて、１種もしくは２種以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能である腫瘍である。腫瘍は、造血性（hematopoietic）（または血液性（hematologic）または血液学的（hematological）または血液関連性（blood-related））癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌である可能性があり、これらは「液性腫瘍」と呼ばれる場合もある。血液性腫瘍に基づく臨床状態の具体例には、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ性白血病；形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストレームマクログロブリン血症；リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫；などが含まれる。

一態様において、癌は、異常な数の芽球または望ましくない細胞増殖が存在するか、またはリンパ性悪性腫瘍および骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液学的癌と診断される任意の癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍には、急性骨髄性（または骨髄性または骨髄性または骨髄芽球性）白血病（未分化または分化）、急性前骨髄性（または前骨髄性または前骨髄性または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が含まれるが、これらに限定されない。これらの白血病は、まとめて急性骨髄性（または骨髄性または骨髄性）白血病（ＡＭＬ）と呼ばれることがある。骨髄性悪性腫瘍には、慢性骨髄性（または骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増加症）および真性赤血球増加症（ＰＣＶ）を含むがこれらに限定されない骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含まれる。骨髄性悪性腫瘍には、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることもある骨髄異形成（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）；に加えて、原発性骨髄線維症を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含む。

一態様において、造血性癌はまた、リンパ性悪性腫瘍をも含み、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血および／またはリンパ節外部位に影響を及ぼし得る。リンパ性癌には、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれ、これにはＢ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）が含まれるが、これらに限定されない。Ｂ－ＮＨＬは、インドレント（または低悪性度）、中悪性度（またはアグレッシブ）または高悪性度（高度アグレッシブ）の場合がある。インドレントＢ細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、例えば、結節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾臓ＭＺＬ；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；および粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬには、白血病の関与を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性大細胞（または悪性度３または悪性度３Ｂ）リンパ腫；および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。その他のＢ－ＮＨＬには、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫および移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）または移植後のリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍には、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病およびキャッスルマン病も含まれるが、これらに限定されない。ＮＨＬには、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）も含まれる場合があり、これには、非特定型（ＮＯＳ）Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫、末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ節症（ＡＩＬＤ）、鼻のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞性／Ｔ細胞性リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群が含まれるが、これらに限定されない。

一態様において、造血性癌には、ホジキンリンパ腫（またはホジキン病）、例えば、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫も含まれる。造血性癌には、形質細胞疾患や形質細胞癌、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）（くすぶり型ＭＭを含む）、意義不明（または不明または不明）の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、形質細胞白血病および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）も含まれる。造血性癌には、さらなる造血細胞、例えば、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞のその他の癌も含まれ得る。本明細書において「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織には、骨髄；末梢血；胸腺；末梢リンパ組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜（例えば、扁桃腺、パイエル板および虫垂）関連リンパ組織（例えば、消化管関連リンパ組織）およびその他の粘膜（例えば、気管支内層）関連リンパ組織が含まれる。

一態様において、癌は、頭頸部癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、多形神経芽細胞腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽細胞腫、腎臓癌、肝臓癌、メラノーマ、膵臓癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される。

一態様において、ヒトは固形腫瘍を有する。一態様において、腫瘍は、頭頸部癌、胃癌、メラノーマ、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および膵臓癌から選択される。別の態様において、ヒトは、液性腫瘍、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を有する。

本開示はまた、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽細胞腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌の処置および癌の重症度の軽減のための方法にも関する。

本明細書に記載の方法の一実施形態において、癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が含まれる。

本明細書に記載の方法の一実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。

処置および予防
本明細書で使用する「処置する」という用語およびその文法的変形は、治療療法を意味する。特定の状態に関して、処置するとは、（１）その状態の生物学的徴候のうちの１または２以上の状態を改善すること、（２）（ａ）その状態につながるもしくはその状態の原因である生物学的カスケードの１以上の点または（ｂ）その状態の生物学的徴候のうちの１以上に干渉すること、（３）その状態またはその処置に関連する症状、影響または副作用のうちの１以上を軽減すること、あるいは（４）その状態またはその状態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。予防的治療も本明細書において企図されている。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識する。医学では、「予防」は、状態またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に低減させるため、あるいは該状態またはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。予防的治療は、例えば、対象が癌を発症するリスクが高いと考えられる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合または対象が発癌物質に曝露されてきた場合に適切である。

サンプル
可溶性ＢＣＭＡのレベルを試験または判定するためのサンプル、例えば、生物学的サンプルは、血清、血液、血液成分、尿、腹水、骨髄穿刺液および唾液を含むがこれらに限定されない任意の体液または組織であり得る。ｓＢＣＭＡレベルの試験は、当技術分野で知られているいくつかの技術および／または本明細書に記載されているいくつかの技術によって実施可能である。いくつかの実施形態において、サンプルは血清である。

ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質
本明細書に記載のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、癌の処置または予防に有用である。「ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質」は、ヒトＢＣＭＡに結合および／または中和することができる任意のタンパク質構築物を指す。

本明細書で使用する「抗原結合タンパク質」という用語は、タンパク質、タンパク質フラグメント、抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、三重特異性抗体および二重特異性抗体）、抗体フラグメント、およびヒトＢＣＭＡに結合することができるその他のタンパク質構築物を指す。

本明細書で使用する「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指す。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、自然に起こり得る変異であって、わずかに存在し得る変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原結合部位を対象とし、非常に特異的である。さらに、通常、異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。

本発明の抗原結合タンパク質は、天然の抗体または機能的フラグメントまたはその同等物の構造にフォーマットされ得る本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み得る。したがって、本発明の抗原結合タンパク質は、適切な軽鎖と組み合わせた場合に、全長抗体、（Ｆａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメントまたはそれらの同等物（ｓｃＦＶ、バイボディ、トリボディまたはテトラボディ、Ｔａｎｄａｂなど）にフォーマットされた本発明のＶＨ領域を含み得る。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ；ＩｇＥ；またはＩｇＤ；またはそれらの改変変異体であり得る。それに応じて、抗体重鎖の定常ドメインを選択することができる。軽鎖定常ドメインは、カッパまたはラムダ定常ドメインであり得る。さらに、抗原結合タンパク質は、すべてのクラスの修飾、例えば、ＩｇＧダイマー、Ｆｃ受容体に結合しないＦｃ変異体、またはＣｌｑ結合を調節しないＦｃ変異体を含み得る。抗原結合タンパク質はまた、抗原結合領域および非免疫グロブリン領域を含んでなる、ＷＯ８６／０１５３３に記載されている種類のキメラ抗体であり得る。

本明細書で使用する「変異体」という用語は、参照アミノ酸配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を指し、例えば、欠失、付加、挿入、転位、末端切断および／または置換を含み得る。

本発明の一態様において、抗原結合タンパク質は、ｍＡｂｄＡｂ、ｄＡｂｍＡｂ、ｄＡｂ、ＳｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆｄ、ダイアボディ、アフィボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体またはミニボディを含む。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、二重特異性または三重特異性抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、薬物または細胞毒素に結合している。別の実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）である。

本発明の一態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ）である。別の実施形態において、ＢｉＴＥは、異なる抗体の２つの一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含む。

本発明の一態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＣＡＲ－Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞治療）である。さらなる態様において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ－抗原ペプチド複合体と結合する必要なくＴ細胞において新規な特異性を作り出すために、人工Ｔ細胞受容体として開発された。これらの合成受容体は、単一の融合分子内のフレキシブルリンカーを介して１つまたは複数のシグナル伝達ドメインに関連付けられている標的結合ドメインを含む。標的結合ドメインは、病理細胞の表面上の特定の標的にＴ細胞を標的化するために使用され、シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞の活性化および増殖のための分子機構を含む。Ｔ細胞膜を貫通する（すなわち、膜貫通ドメインを形成する）フレキシブルリンカーは、ＣＡＲの標的結合ドメインの細胞膜ディスプレーを可能とする。ＣＡＲは、リンパ腫および固形腫瘍を含む種々の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞の表面に発現される抗原にＴ細胞を再指向させることを上手く可能にした。

本発明の一態様において、抗原結合タンパク質は、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり、さらなる態様において、抗体は、ヒト化されている。一態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定のドナー抗体のクラスまたはサブクラスに由来する抗体の対応する配列と同一または相同であり、鎖の残りの部分が、それらが所望の生物学的活性を示す限り、別の種に由来する抗体の対応する配列、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列に加えて、そのような抗体の断片の対応する配列と、同一または相同である操作抗体の種類を指す。

「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリン由来のそのＣＤＲを有し、その分子の残りの免疫グロブリン由来部分は１種（または２種以上）のヒト免疫グロブリンに由来する、操作抗体の種類を指す。加えて、フレームワーク支持残基は、結合親和性を保存するように変更されてもよい。適切なヒトアクセプター抗体は、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴＳデータベース、Ｌｏｓ ＡｌａｍｏｓデータベースおよびＳｗｉｓｓ Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから、ドナー抗体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列との相同性によって選択されたものであり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸に基づく）を特徴とする抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するために好適であり得る。軽鎖定常または可変フレームワーク領域を供与し得る適切なアクセプター抗体も同様に選択できる。アクセプター抗体重鎖および軽鎖は同じアクセプター抗体に起源する必要はないことに留意すべきである。

例示的なＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびそれを作製する方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１２／１６３８０５に開示されている。追加の例示的なＢＣＭＡ抗原結合タンパク質には、ＷＯ２０１６／０１４７８９、ＷＯ２０１６／０９０３２０、ＷＯ２０１６／０９０３２７、Ｗ０２０１６／０２０３３２、ＷＯ２０１６／０７９１７７、ＷＯ２０１４／１２２１４３、ＷＯ２０１４／１２２１４４、ＷＯ２０１７／０２１４５０、ＷＯ２０１６／０１４５６５、ＷＯ２０１４／０６８０７９、ＷＯ２０１５／１６６６４９、ＷＯ２０１５／１５８６７１、ＷＯ２０１５／０５２５３６、ＷＯ２０１４／１４０２４８、ＷＯ２０１３／０７２４１５、ＷＯ２０１３／０７２４０６、ＷＯ２０１４／０８９３３５、ＵＳ２０１７／１６５３７３、ＷＯ２０１３／１５４７６０およびＷ０２０１７／０５１０６８に記載されているものを含み、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）エフェクター機能が増強されている。用語「エフェクター機能」は、本明細書で使用する場合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）媒介応答、Ｆｃ媒介貪食作用およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体リサイクルのうち１つ以上を指すことを意味する。ＩｇＧ抗体において、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを含むエフェクター機能は、重鎖定常領域と免疫細胞の表面に存在するＦｃγ受容体のファミリーとの間の相互作用により媒介される。ヒトにおいて、これらはＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）が含まれる。抗原に結合した抗原結合タンパク質とＦｃ／Ｆｃγ複合体の形成との間の相互作用は、細胞傷害性、免疫細胞活性化、貪食作用および炎症性サイトカインの放出を誘導する。

別の実施形態において、本明細書に記載されるＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＢＡＦＦおよび／またはＡＰＲＩＬの、ＢＣＭＡ受容体への結合を阻害する。別の実施形態において、本明細書に記載されるＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＦｃγＲＩＩＩＡに結合することができるか、またはＦｃγＲＩＩＩＡにより媒介されるエフェクター機能の能力がある。

「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変ドメインである、抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）がある。したがって、本明細書で使用する「ＣＤＲ」は、３つすべての重鎖ＣＤＲ、または３つすべての軽鎖ＣＤＲ（または、適切な場合、すべての重鎖およびすべての軽鎖ＣＤＲの両方）を指し得る。

ＣＤＲは、抗体を抗原またはエピトープに結合させるための接触残基の大部分を提供する。本発明における目的のＣＤＲは、ドナー抗体の可変重鎖配列および可変軽鎖配列に由来し、天然に存在するＣＤＲの類似体を含み、これらの類似体はまた、それらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を共有または保持する。抗体のＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによって決定可能である。

「ＶＨ」および「ＶＬ」という用語は、本明細書では、それぞれ抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを指すために使用される。

例示的なＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＷＯ２０１２／１６３８０５に記載されており、その開示はその全体が本明細書に組み込まれている。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１：
ＮＹＷＭＨ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）は、配列番号１に記載のアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２：
ＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）は、配列番号２に記載のアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号３：
ＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）は、配列番号３に記載のアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号４：
ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ１（「ＣＤＲ１」）は、配列番号４に記載のアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号５：
ＹＴＳＮＬＨＳ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ２（「ＣＤＲ２」）は、配列番号５に記載のアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号６：
ＱＱＹＲＫＬＰＷＴ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ３（「ＣＤＲ３」）は、配列番号６に記載のアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（「ＶＨ」）を含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号８：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（「ＶＬ」）を含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなる抗体である（本明細書では「Ｊ６Ｍ０」と呼ぶ）。

一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖領域（「ＨＣ」）を含んでなる抗体である。

一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１０：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖領域（「ＬＣ」）を含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および配列番号１０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含んでなるＨＣと、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含んでなるＬＣとを含んでなる抗体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、薬物または細胞毒素に結合している。別の実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体－薬物複合体（ＡＤＣまたは免疫複合体）である。ＡＤＣは、１種または２種以上の細胞傷害性薬剤、例えば、化学療法薬、薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素活性のある毒素、またはそのフラグメント）、または放射性同位体（すなわち、放射性複合体（radioconjugate））と結合している、本明細書に記載される抗原結合タンパク質を含んでなる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の一般構造：
ＡＢＰ－（（リンカー）ｎ－Ｃｔｘ）ｍ
［式中、
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、存在しないか、または任意の切断可能または非切断可能リンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは、０、１、２または３であり、かつ
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。］
を有する免疫複合体である。

例示的な細胞傷害性薬剤には、オーリスタチン（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ））；配列選択的ＤＮＡ副溝結合架橋剤（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ））；マイタンシノイド（例えば、ＤＭ１またはＤＭ４）；およびα－アマニチン環状ペプチドが含まれる。

例示的なリンカーには、プロテアーゼで切断可能なリンカー、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＭＣＣ）およびＮ－スクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）が含まれる。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。別の実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、以下の構造：

で示されるようなＭＣリンカーによってＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるモノクローナル抗体であり、抗体はＭＭＡＦ（本明細書では「Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦ」と呼ぶ）に結合している。

例示的なＣＡＲ－Ｔ治療薬には、Ｂｂ２ｌ２ｌまたはＢｂ２ｌ２７（Ｃｅｌｇｅｎｅ／Ｂｌｕｅｂｉｒｄ）、ＪＣＡＲＨ１２５またはＦＣＡＲＨ１４３（Ｃｅｌｇｅｎｅ／Ｊｕｎｏ）、ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ（Ｎａｎｊｉｎｇ／Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）、ＭＣＡＲＨ１７１／ＥＴ１４０（Ｃｅｌｇｅｎｅ／Ｊｕｎｏ／Ｅｕｒｅｋａ）、ＤＥＳＣＡＲＴＥＳ－０８（Ｃａｒｔｅｓｉａｎ）、ＫＩＴＥ－５８５（Ｇｉｌｅａｄ／Ｋｉｔｅ）およびＰ－ＢＣＭＡ－１０１（Ｐｏｓｅｉｄａ）が含まれる。

例示的なモノクローナル抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、デュオボディまたはＢｉＴｅには、ＣＣ－９３２６９／ＥＭ８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ／ＥｎｇＭａｂ）、ＡＭＧ７０１またはＡＭＧ４２０（Ａｍｇｅｎ）、ＪＮＪ－６４００７９５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＳＥＡ－ＢＣＭＡ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）およびＰＦ－０６８６３ｌ３５（ファイザー）が含まれる。

例示的なＡＤＣには、ＭＥＤＩ２２２８（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＡＭＧ ２２４（Ａｍｇｅｎ）およびＨＤＰ－１０１（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｍａｘ Ｅｄｅｒ）が含まれる。

ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の適切な治療上有効な用量は、当業者によって容易に決定される。本明細書で使用する場合、用語「有効な用量」は、例えば、研究者または臨床家に求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の用量を意味する。さらに、用語「治療上有効な用量」は、そのような用量を受容していない対応する対象に比べて疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行測度の低減をもたらすいずれの用量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を増進するために有効な用量も含む。

本明細書に記載されるＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の適切な用量は、患者に関して、患者の体重に応じて計算可能であり、例えば、適切な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、または、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇまたは４．６ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇである。

本発明の一態様は、患者において癌の処置に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、患者は、患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡを発現することを特徴とする、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。

本発明の一態様は、患者において癌の処置に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、患者は、患者からのサンプルにおける可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を特徴とする、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。

別の態様において、本発明は、高レベルの可溶性ＢＣＭＡを有すると特定された患者を処置する際に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。別の態様において、本発明は、高レベルの可溶性ＢＣＭＡを有すると特定された患者を処置する際に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、ｓＢＣＭＡのレベルは１０ｎｇ／ｍＬを超えており、かつ、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ヒト用量あたりの濃度／少なくとも約１．９２ｍｇ／ｋｇの量である、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を提供する。

医薬組成物
本発明の一態様は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、患者において癌の処置に使用するための医薬組成物であって、患者は、患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡを発現することを特徴とする、医薬組成物を提供する。

本発明の一態様は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、患者において癌の処置に使用するための医薬組成物であって、患者は、患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を特徴とする、医薬組成物を提供する。

方法および使用
本発明は、患者における癌を診断する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在についてサンプルを試験する工程を含んでなる、方法を提供する。一実施形態において、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、またはｓＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、患者は癌を有すると判定される。

別の実施形態において、患者における癌を診断する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在についてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が高レベルでｓＢＣＭＡを発現する場合には、患者は癌を有すると判定され、高レベルのｓＢＣＭＡは、約５ｎｇ／ｍＬを超え、約１０ｎｇ／ｍＬを超え、約２０ｎｇ／ｍＬを超え、約３０ｎｇ／ｍＬを超え、約４０ｎｇ／ｍＬを超え、約５０ｎｇ／ｍＬを超え、約６０ｎｇ／ｍＬを超え、約７０ｎｇ／ｍＬを超え、約８０ｎｇ／ｍＬを超え、約９０ｎｇ／ｍＬを超え、約１００ｎｇ／ｍＬを超え、約２００ｎｇ／ｍＬを超え、約３００ｎｇ／ｍＬを超え、約４００ｎｇ／ｍＬを超え、約５００ｎｇ／ｍＬを超え、約６００ｎｇ／ｍＬを超え、約７００ｎｇ／ｍＬを超え、約８００ｎｇ／ｍＬを超え、または約９００ｎｇ／ｍＬを超える。

本発明はさらに、患者（例えば、ヒト対象）において癌の予後を判定する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなる、方法を提供する。一実施形態において、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、予後または転帰は不良である。別の実施形態において、患者が可溶性ＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、予後または転帰は不良である。

癌の予後は、多くの場合、生存率を使用して測定される。癌の統計では、多くの場合、５年全生存率が使用される。無病生存率は、処置後に癌の痕跡がない人の数である。無増悪生存率とは、癌に対して処置されており、癌の再発の兆候がないか、癌が成長せずに安定しているかの人の数である。別の実施形態において、患者が、当業者に知られている癌の予後の統計的方法を使用した生存可能性の約７０％未満、約６０％、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満または約５％未満である場合、予後は不良である。

一実施形態において、患者が任意の量のｓＢＣＭＡを発現する場合には、患者の予後は不良である。一実施形態において、患者が参照サンプルと比較して任意の量のｓＢＣＭＡを発現する場合には、患者の予後は不良である。

一実施形態において、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者の予後は不良であり、高レベルのｓＢＣＭＡは、約５ｎｇ／ｍＬを超え、約１０ｎｇ／ｍＬを超え、約２０ｎｇ／ｍＬを超え、約３０ｎｇ／ｍＬを超え、約４０ｎｇ／ｍＬを超え、約５０ｎｇ／ｍＬを超え、約６０ｎｇ／ｍＬを超え、約７０ｎｇ／ｍＬを超え、約８０ｎｇ／ｍＬを超え、約９０ｎｇ／ｍＬを超え、約１００ｎｇ／ｍＬを超え、約２００ｎｇ／ｍＬを超え、約３００ｎｇ／ｍＬを超え、約４００ｎｇ／ｍＬを超え、約５００ｎｇ／ｍＬを超え、約６００ｎｇ／ｍＬを超え、約７００ｎｇ／ｍＬを超え、約８００ｎｇ／ｍＬを超え、または約９００ｎｇ／ｍＬを超える。

別の実施形態において、患者が約１０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者の予後は不良である。別の実施形態において、患者が約１０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、多発性骨髄腫の患者の予後は不良である。

本発明の一態様は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する患者の応答を予測する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対して応答しないと予測される、方法を提供する。

本発明の一態様は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する患者の応答を予測する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対して応答しないと予測される、方法を提供する。

「応答」という用語は、当業者に知られている。特定の癌分野におけるガイダンス文書は当業者に知られており、所与の癌の種類に対する「応答」の定義を提供する。例えば、「応答」には、厳格な完全寛解（ｓＣＲ）、完全寛解（ＣＲ）、完全寛解に近い寛解（ｎＣＲ）、最良部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）および／または安定（ＳＤ）が含まれ得る。多発性骨髄腫患者における処置に対する応答を定義するための例示的なガイダンスは、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｇｒｏｕｐ（ＣＩＢＭＴＲ）によって提供されている（https://www.cibmtr.org/manuals/fim/1/en/topic/multiple-myeloma-response-criteria, 2018を参照、その開示はその全体が本明細書に組み込まれる）。一実施形態において、多発性骨髄腫患者における処置に対する応答は、厳格な完全寛解（ｓＣＲ）、完全寛解（ＣＲ）、完全寛解に近い寛解（ｎＣＲ）、（最良部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）として定義される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約１００ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約９０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約８０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約７０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約６０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約５０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約４０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約３０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約２０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡ、約１０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡまたは約５ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者はＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答すると予測される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約５０ｎｇ／ｍＬ未満の可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者はＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答すると予測される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約１０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約２０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約３０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約４０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約５０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約６０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約７０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約８０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、約９０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡ、または約１００ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者はＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答すると予測される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約５０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者はＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答しないと予測される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約４０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者はＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答しないと予測される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約５０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者はＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答しないと予測される。

別の態様において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する多発性骨髄腫患者の応答を予測する方法は、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；および、（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程を含んでなり、患者が約４０ｎｇ／ｍＬを超える可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、患者は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答しないと予測され、抗体はＭＭＡＦに結合している。

本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者から取得されたサンプルにおいて患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程；および（ｂ）患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなる、方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、患者から取得されたサンプルにおいて患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程を含んでなり、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定される場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する、方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、患者から取得されたサンプルにおいて患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程を含んでなり、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定される場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する、方法を提供する。

本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者から取得されたサンプルにおいて患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程；および（ｂ）患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、患者は多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有すると判定されており、抗原結合タンパク質は配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなり、抗体はＭＭＡＦに結合している、方法を提供する。

本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者から取得されたサンプルにおいて患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程；および、（ｂ）患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなる、方法を提供する。本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者から取得されたサンプルにおいて患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程；および、（ｂ）患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、患者は多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有すると判定されており、抗原結合タンパク質は配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなり、抗体はＭＭＡＦに結合しており、ｓＢＣＭＡの発現が高い場合は、ｓＢＣＭＡのレベルが少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬである場合である、方法を提供する。

本発明は、それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者から取得されたサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡのレベルを判定する工程；および（ｂ）可溶性ＢＣＭＡのレベルが高い場合には、患者に有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を投与する工程を含んでなる、方法を提供する。一実施形態において、ｓＢＣＭＡのレベルは高い。

本発明はさらに、患者（例えば、ヒトの患者または対象）において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現についてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合または高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなる、方法を提供する。

一実施形態において、患者は可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、患者がサンプルにおいて任意の量のｓＢＣＭＡを発現する場合である。一実施形態において、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、参照サンプルと比較して、サンプルにおいて任意の量のｓＢＣＭＡを発現する場合である。

別の実施形態において、本発明はさらに、患者（例えば、ヒトの患者または対象）において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現についてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、サンプル中のｓＢＣＭＡの量が、約５ｎｇ／ｍＬを超える場合、約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約２０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約３０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約４０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約５０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約６０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約７０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約８０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約９０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約１００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約２００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約３００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約４００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約５００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約６００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約７００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約８００ｎｇ／ｍＬを超える場合または約９００ｎｇ／ｍＬを超える場合である、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明はさらに、患者（例えば、ヒトの患者または対象）において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現についてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、サンプル中のｓＢＣＭＡの量が約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合である、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明はさらに、患者（例えば、ヒトの患者または対象）において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現についてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、サンプル中のｓＢＣＭＡの量が約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合であり、癌は多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明はさらに、患者（例えば、ヒトの患者または対象）において癌を処置する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現についてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を患者に投与する工程を含んでなり、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、サンプル中のｓＢＣＭＡの量が約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合であり、癌は多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択され、抗原結合タンパク質は配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなり、抗体はＭＭＡＦに結合している、方法を提供する。

本発明は、それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者の可溶性ＢＣＭＡの発現が低い場合には、低用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により患者を処置し、患者の可溶性ＢＣＭＡの発現が高い場合には、高用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により患者を処置する工程を含んでなる、方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者の可溶性ＢＣＭＡの発現が低い場合には、低用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により患者を処置する工程を含んでなり、患者が低い可溶性ＢＣＭＡの発現を有する場合は、サンプル中の可溶性ＢＣＭＡの量が約３００ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約２００ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約１００ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約９０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約８０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約７０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約６０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約５０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約４０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約３０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約２０ｎｇ／ｍＬ未満の場合、約１０ｎｇ／ｍＬ未満の場合または約５ｎｇ／ｍＬ未満の場合である、方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者の可溶性ＢＣＭＡの発現が低い場合には、低用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により患者を処置する工程を含んでなり、患者が低い可溶性ＢＣＭＡ発現を有する場合は、サンプル中の可溶性ＢＣＭＡの量が約１０ｎｇ／ｍＬ未満の場合である、方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者の可溶性ＢＣＭＡの発現が高い場合には、高用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により患者を処置する工程を含んでなり、患者が高い可溶性ＢＣＭＡ発現を有する場合は、サンプル中の可溶性ＢＣＭＡの量が約５ｎｇ／ｍＬを超える場合、約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約２０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約３０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約４０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約５０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約６０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約７０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約８０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約９０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約１００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約２００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約３００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約４００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約５００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約６００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約７００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約８００ｎｇ／ｍＬを超える場合または約９００ｎｇ／ｍＬを超える場合である、方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：（ａ）患者からサンプルを取得する工程；（ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについてサンプルを試験する工程；および、（ｃ）患者の可溶性ＢＣＭＡの発現が高い場合には、高用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により患者を処置する工程を含んでなり、患者が高い可溶性ＢＣＭＡ発現を有する場合は、サンプル中の可溶性ＢＣＭＡの量が約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合である、方法を提供する。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の低容量は４．６ｍｇ／ｋｇ未満である。別の実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の低用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇである。

一実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の高用量は、０．９６ｍｇ／ｋｇを超える。別の実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の高用量は、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇまたは４．６ｍｇ／ｋｇである。

本発明の一態様は、患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、患者対象から取得されたサンプルは可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定されている、使用を提供する。本発明の別の態様は、患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、患者対象から取得されたサンプルは高レベルの可溶性ＢＣＭＡを有すると判定されている、使用を提供する。

一実施形態において、患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、患者がサンプルにおいて任意の量のｓＢＣＭＡを発現する場合である。別の実施形態において、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、サンプル中のｓＢＣＭＡの量が約５ｎｇ／ｍＬを超える場合、約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約２０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約３０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約４０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約５０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約６０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約７０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約８０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約９０ｎｇ／ｍＬを超える場合、約１００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約２００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約３００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約４００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約５００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約６００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約７００ｎｇ／ｍＬを超える場合、約８００ｎｇ／ｍＬを超える場合または約９００ｎｇ／ｍＬを超える場合である。

本発明の一態様は、患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、患者対象から取得されたサンプルは、可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定されており、患者は多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫有すると判定されており、患者は少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬのｓＢＣＭＡを発現する。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、患者が高レベルの可溶性ＢＣＭＡを発現する場合は、患者が約５ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約１０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約２０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約３０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約４０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約５０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約６０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約７０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約８０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約９０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約１００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約２００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約３００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約４０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約５００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約６００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約７００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、約８００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合、または約９００ｎｇ／ｍＬを超えるレベルで可溶性ＢＣＭＡを発現する場合である。

いくつかの実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に加えて、患者は、１種または２種以上の追加の癌治療薬または抗腫瘍剤によりさらに処置することができる。典型的には、処置されている感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍剤は、本発明の癌の処置において併用投与され得る。当業者は、関連する薬物および癌の特定の特徴に基づいて、有用である薬剤の組み合わせを識別することができる。

本発明において有用な典型的な抗腫瘍剤には、抗微小管剤または抗有糸分裂剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；サリドマイド類似体（ＩＭｉＤ）；免疫療法抗体（例えば、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、抗ＯＸ４０）；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼン；抗生物質、例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリン類似体、ピリミジン類似体および抗葉酸化合物；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；熱ショックタンパク質阻害剤；癌代謝の阻害剤；化学療法剤；ステロイド（例えば、デキサメタゾン）；免疫調節剤；免疫調節薬；および免疫賦活性アジュバントが含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、追加の抗腫瘍剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＩＣＯＳ抗体および抗ＯＸ４０抗体、抗ＣＤ３８抗体、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド類似体およびデキサメタゾンから選択される少なくとも１種である。

追加の癌治療薬または抗腫瘍剤の適切な治療上有効な用量は、当業者によって容易に決定される。本明細書で使用する場合、追加の癌治療薬または抗腫瘍薬の「有効な用量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の用量を意味する。さらに、追加の癌治療薬または抗腫瘍剤の「治療上有効な用量」という用語は、そのような用量を投与されていない対応する対象と比較して、病気、障害、または副作用の処置、治癒、予防または改善の向上、あるいは病気または障害の進行速度の低下をもたらす任意の用量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な用量を含む。

可溶性ＢＣＭＡの測定
サンプル中の可溶性ＢＣＭＡは、当技術分野で知られている様々な技術によって測定することができる。アッセイは、遊離の循環可溶性ＢＣＭＡと、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合している可溶性ＢＣＭＡとの検出に特異的であってもよい。例えば、サンプル中のｓＢＣＭＡレベルは、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロットアッセイ、質量分析、ｍｅｓｏ ｓｃａｌｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫沈降、免疫蛍光、フローサイトメトリーまたはその他の抗体ベースのキャプチャ／検出方法を使用して測定可能である。様々な検出部分（detection moiety）は、ビオチン／ストレプトアビジン結合、比色、紫外線、蛍光、電気化学的または当業者に知られているその他の検出方法を含み得る。

ｓＢＣＭＡの存在または発現レベルの判定は、目的のサンプルをリファレンスサンプルまたはコントロールサンプルと比較することによって達成可能である。例えば、リファレンスサンプルまたはコントロールサンプルは、１）ｓＢＣＭＡを含まないことがわかっているサンプル（例えば、バッファーコントロールまたは健康なドナーからのサンプル）、２）ネガティブシグナルを得るために、特定のアッセイ試薬が意図的に含まれていないネガティブコントロールサンプル、３）目的のサンプル中のｓＢＣＭＡの量を定量するための標準曲線として使用される、様々な量のｓＢＣＭＡを含むいくつかのサンプル、あるいは、４）当業者に一般的な慣行であるその他のコントロールサンプルまたはリファレンスサンプルであり得る。

一実施形態において、ｓＢＣＭＡは、サンプル中のｓＢＣＭＡ（遊離またはＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合している）に結合する捕捉抗体および／または検出抗体を含む検出のための手段を使用してサンプル中で検出され、手段は検出部分を含んでいる。

ｓＢＣＭＡを検出するための例示的なアッセイを図１に示す。これらのアッセイは、本明細書および実施例１にさらに記載されている。

図１ａは、遊離ｓＢＣＭＡ（ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合していないｓＢＣＭＡ）を検出するための１つの例示的な方法を示す。例示的な一実施形態において、遊離ｓＢＣＭＡは、実施例１に記載の方法を使用して検出される。

図１ｂは、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合しているｓＢＣＭＡを検出するための１つの例示的な方法を示す。１つの例示的な実施形態において、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質に結合しているｓＢＣＭＡは、実施例１に記載の方法を使用して検出される。

キット
一実施形態において、患者からのサンプル、例えば、ヒト血清サンプルにおけるｓＢＣＭＡのレベルを判定するための手段（例えば、試薬）を含んでなる、癌を処置するためのキットが提供される。一実施形態において、サンプル中のｓＢＣＭＡのレベルを判定するための手段は、サンプル中のｓＢＣＭＡに結合し、検出部分を含む捕捉抗体および／または検出抗体を含んでなる。キットは、サンプル中のｓＢＣＭＡを検出するための本明細書に記載の任意の手段を含み得る。

以下の実施例は、本発明の様々な非限定的な態様を示す。

方法
用量漸増臨床試験では、３８人の被験者がＪ６Ｍ０－ＭＭＡＦにより処置された（パート１）。用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ～４．６０ｍｇ／ｋｇの範囲（０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇおよび４．６ｍｇ／ｋｇ）であった。３５人の被験者の拡大コホートが、３．４０ｍｇ／ｋｇの用量で続いた（パート２）。ＩＭＷＧ基準による６０％（２１／３５；９５％ＣＩ ４２．１－７６．１）の全奏効率（ＯＲＲ）が示された。これらの試験の間、循環可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）のレベルを追跡した。Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦの注入前後に回収された血清サンプルにおいて、可溶性ＢＣＭＡを測定した。イムノアッセイ（図１）を使用して、遊離ｓＢＣＭＡ（図１ａ）およびＪ６Ｍ０－ＭＭＡＦ結合ｓＢＣＭＡ（図１ｂ）のレベルを判定した。

遊離ｓＢＣＭＡのアッセイプロトコル（図１ａ）
１．１．抗ＢＣＭＡ抗体コーティングプレートの作製（３μｇ／ｍＬ）
１．適切な量（プレートあたり約３ｍＬ）のコーティング用捕捉抗体を、３μｇ／ｍＬの抗ＢＣＭＡ抗体（Ｊ６Ｍ０）ＤＰＢＳ液として調製した。
２．２５μＬのコーティング溶液を９６ウェル高結合ＭＳＤプレート（ＭＳＤ標準ストレプトアビジンコーティング９６ウェルプレート－Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ カタログ番号Ｌ１１ＳＡ）の各ウェルに分注した。
３．ＭＳＤプレートをプレートシーラーでカバーし、２～８℃の冷蔵庫中の平面で一晩（１８時間±３時間）インキュベートした。

１．２．ｈｕＢＣＭＡ検量線の調製
１．アッセイ当日に、ＢＣＭＡ枯渇血清中で、１０００ｎｇ／ｍＬ～０ｎｇ／ｍＬの範囲で既知量のＢＣＭＡを１２点検量線用に調製した。

１．３．プレートへのサンプルの移し替え
１．ＭＳＤプレートを洗浄バッファー（１×ＰＢＳＴ）により３回洗浄した。
２．２５μＬの希釈した検量線用サンプルおよび試験サンプルをＭＳＤアッセイプレートに移した。すべてのサンプルを二度繰り返して試験した。
３．サンプルをシェーカー上で約６００ｒｐｍの速度で１時間（±５分）インキュベートした。

１．４．検出抗体およびレポーターの調製
１．サンプルインキュベーションの終了１０分前に、検出抗体（ビオチン化抗ＢＣＭＡ ｐＡＢ－Ｒ＆Ｄシステム ＃ＢＡＦ１９３）を以下のように抗体希釈液中で３μｇ／ｍＬに調製した。１８μＬのストレプトアビジン Ｓｕｌｆｏ ＴＡＧ（０．５ｍｇ／ｍＬ）（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｒ３２ＡＤ－１）＋２８０２μＬの抗体希釈液（１％ＢＳＡ／１×ＤＰＢＳ）に、１８０μＬのＢＡＦ１９３（５０μｇ／ｍＬ）を添加した。
２．ＭＳＤプレートを洗浄バッファー（１×ＰＢＳＴ）により３回洗浄した。
３．２５μＬの検出抗体溶液をアッセイプレートの各ウェルに加えた。
４．プレートをカバーし、室温で約６００ｒｐｍに設定されたシェーカー上に１時間（±５分）置いた。

１．５．Ｒｅａｄバッファー
１．Ｉ×ＭＳＤ ｒｅａｄバッファーを以下のように調製した。５ｍＬの４×ＭＳＤ ｒｅａｄバッファーＴ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｒ９２ＴＣ－ｌ）に１５ｍＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水を添加する。
２．ＭＳＤプレートを洗浄バッファー（１×ＰＢＳＴ）により３回洗浄した。
３．１５０μＬの１×ｒｅａｄバッファーをアッセイプレートの各ウェルに移した。
４．ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、ＭＳＤアッセイプレートをすぐに読み取った。

結合しているｓＢＣＭＡのアッセイプロトコル（Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦに結合しているｓＢＣＭＡ）（図１ｂ）
２．１．プレートコーティング
１．ビオチン化抗ＢＣＭＡｐＡｂ（Ｒ＆Ｄシステム ＃ＢＡＦ１９３）を１×ＰＢＳ中に５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈した。
２．１８０μＬのビオチン－ＢＡＦ１９３（５０μｇ／ｍＬ）を５８２０μＬのコーティングバッファー（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／０．０１５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）に添加した。
３．５０μＬのコーティング溶液をＭＳＤ標準ストレプトアビジンコーティング９６ウェルプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ カタログ番号Ｌ１１ＳＡ）の各ウェルに分注した。
４．プレートをカバーし、２～８℃の冷蔵庫中で一晩インキュベートした。

２．２．プレートのブロッキング
１．ＭＳＤプレートを洗浄バッファー（０．１％ ＤＰＢＳＴ）により洗浄した。
２．１５０μＬの３％ブロッキングバッファー（ＭＳＤブロッカーＡ－メソスケールディスカバリー ＃Ｒ９３ＢＡ－４）をプレート上の各ウェルに移した。
３．プレートをカバーし、プレートシェーカー（約６００ｒｐｍ）上に室温で１～２時間置いた。

２．３．分析のための検量線用サンプルおよびＱＣの調製
１．ＢＣＭＡ枯渇血清中で、２００ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡ／２０μｇ／ｍＬのＪ６Ｍ０－ＭＭＡＦ～０ｎｇ／ｍＬのＢＣＭＡ／０μｇ／ｍＬのＪ６Ｍ０－ＭＭＡＦの範囲で既知量のＢＣＭＡ／Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦを９点検量線用に調製した。

２．４．アッセイプレートへのサンプルの移し替え
１．ＭＳＤプレートを洗浄バッファー（０．１％ ＤＰＢＳＴ）により洗浄した。
２．２５μＬの希釈した検量線および試験サンプルをＭＳＤアッセイプレートに移した。すべてのサンプルを二度繰り返して試験した。
３．アッセイプレートをカバーし、室温でプレートシェーカー（約６００ｒｐｍ）に置き、２時間±５分間インキュベートした。

２．５．抗体の検出（ｓＴａｇ抗オーリスタチンＭＭＡＦ抗体）
１．ｓＴａｇ－ルテニウム抗オーリスタチンＭＭＡＦ抗体を、抗体希釈液（１％ＢＳＡ／１×ＤＰＢＳ）中で１μｇ／ｍＬに希釈した。（ｌ２μＬのｓＴａｇ抗オーリスタチンＭＭＡＦ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を５９８８ｍＬの抗体希釈液に添加した）。
２．ＭＳＤプレートを洗浄バッファー（０．１％ ＤＰＢＳＴ）により洗浄した。
３．２５μＬのｓＴａｇ抗オーリスタチン溶液をプレート上の各ウェルに加えた。
４．プレートをカバーし、振とう（６００ｒｐｍ）しながら室温で１時間±５分間インキュベートした。

２．６．プレートリーディング
１．約１時間後、プレートを洗浄バッファー（０．１％ ＤＰＢＳＴ）により洗浄した。
２．１５０μＬの２×ＭＳＤ ｒｅａｄバッファーＴ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｒ９２ＴＣ－ｌ）をプレートの各ウェルに加えた。
３．ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）により、プレートを１０分以内に読み取った。

実施例１
可溶性ＢＣＭＡは、健康なドナー（ｎ＝１０）、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者（ｎ＝１０）および本明細書に記載の臨床試験に登録された患者のサンプルの血清において、可溶性ＢＣＭＡを測定した。臨床試験のサンプルにおいて観察されたベースラインｓＢＣＭＡのレベルは、多発性骨髄腫患者で観察されたレベルと同等であり、健康なドナー血清で観察されたレベルよりも高いレベルを示した（図２）。循環ｓＢＣＭＡの試験により、高いｓＢＣＭＡレベルが明らかになり、すべての用量にわたる遊離ｓＢＣＭＡのベースライン中央値濃度は５８ｎｇ／ｍＬであった（ｎ＝６８；範囲４ｎｇ／ｍＬ～１０００ｎｇ／ｍＬ超）。

実施例２
用量拡大コホート（パート２）の被験者におけるベースライン（注入前）で、可溶性ＢＣＭＡを測定した。図３は、ｓＢＣＭＡのベースライン測定値と比較して、各患者で得られた最良の確認された応答を示す。ベースラインのｓＢＣＭＡのレベルは、一般的に応答のない患者において低かった（８１ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１２；４３ｎｇ／ｍＬ、ｎ＝１９と比較して）。高いベースラインｓＢＣＭＡレベルは、最大２６２ｎｇ／ｍＬのレベルのレスポンダーにおいても見られた。

Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦのｓＢＣＭＡへの結合は、注入開始から６０分後に測定された遊離ｓＢＣＭＡの注入後のレベルを、注入前に見られたレベルと比較することによって測定された。図４は、遊離ｓＢＣＭＡの減少が投与された用量レベルに関連しているようであり、１．９２ｍｇ／ｋｇを超える用量が一貫して遊離ｓＢＣＭＡの９０％を超える減少（ベースラインからの変化率）を達成したことを示す。患者の最良の臨床応答がＰＲ以上（Ｒ）であったか、患者がノンレスポンダー（ＮＲ）であったかによって、ポイントを色分けしている。各用量群に対する平均減少率は、水平の黒い線で示されている。パート１は用量漸増コホートであり、パート２は用量拡大コホートである。

より高い用量レベルでは、Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦがｓＢＣＭＡの大部分に結合することが見出され、Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦに対する応答は、ベースラインｓＢＣＭＡが低いまたは高い用量拡大被験者の６０％において観察された。Ｊ６Ｍ０－ＭＭＡＦは１．９２ｍｇ／ｋｇを超える用量で、遊離ｓＢＣＭＡの＞９０％の減少を達成することから明らかなように、可溶性ＢＣＭＡに結合しているため、レスポンダーと比較してノンレスポンダーのベースラインｓＢＣＭＡが高くなっている。

Claims (33)

1. 患者において癌の予後を判定する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、
   （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在について前記サンプルを試験する工程
   を含んでなり、
   前記患者が可溶性ＢＣＭＡの発現を有する場合には、前記患者の予後は不良である、前記方法。
2. 患者において癌の予後を判定する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、
   （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程
   を含んでなり、
   前記患者が可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有する場合には、前記患者の予後は不良である、前記方法。
3. ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対する患者の応答を予測する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、
   （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程
   を含んでなり、
   前記患者が可溶性ＢＣＭＡを高レベルで発現する場合には、前記患者は、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に対して応答しないと予測される、前記方法。
4. 前記患者が多発性骨髄腫患者であり、かつ、可溶性ＢＣＭＡの発現が高い場合が、可溶性ＢＣＭＡの発現レベルが約４０ｎｇ／ｍＬを超える場合または５０ｎｇ／ｍＬを超える場合である、請求項３に記載の方法。
5. 前記多発性骨髄腫患者が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるＢＣＭＡ抗原結合タンパク質による処置に応答しないと予測され、かつ、抗体が、ＭＭＡＦに結合している、請求項４に記載の方法。
6. それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；
   （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現について前記サンプルを試験する工程；および、
   （ｃ）前記患者が可溶性ＢＣＭＡを発現する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を前記患者に投与する工程
   を含んでなる、前記方法。
7. それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；
   （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程；および、
   （ｃ）前記患者が可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有する場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を前記患者に投与する工程
   を含んでなる、前記方法。
8. 前記サンプルにおける可溶性ＢＣＭＡの発現レベルが高い場合が、可溶性ＢＣＭＡのレベルが約１０ｎｇ／ｍＬを超える場合である、請求項７に記載の方法。
9. それを必要とする患者において癌を処置するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の用量を選択する方法であって、以下の工程：
   （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；
   （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現レベルについて前記サンプルを試験する工程；および、
   （ｃ）前記患者が可溶性ＢＣＭＡの低レベルの発現を有する場合には、低用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により前記患者を処置し、前記患者が可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有する場合には、高用量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により前記患者を処置する工程
   を含んでなる、前記方法。
10. 患者において癌を診断する方法であって、以下の工程：
    （ａ）前記患者からサンプルを取得する工程；および、
    （ｂ）可溶性ＢＣＭＡの発現の存在について前記サンプルを試験する工程
    を含んでなる、前記方法。
11. 前記患者がヒト患者である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１～３および６～１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記癌が、多発性骨髄腫またはリンパ腫である、請求項１～３および６～１０のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記サンプルが血清サンプルまたは血液サンプルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、二重特異性抗体、抗体－薬物複合体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢＩＴＥ）またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）である、請求項３、４および６～９のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるモノクローナル抗体であり、前記抗体が、ＭＭＡＦに結合している、請求項１５に記載の方法。
17. 前記患者が少なくとも１種の追加の抗腫瘍剤によりさらに処置される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記少なくとも１種の追加の腫瘍剤が、抗ＰＤ１抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＣＤ３８抗体、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド類似体およびデキサメタゾンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 患者において癌の処置に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおける可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を特徴とする、前記ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質。
20. 患者において癌の処置に使用するためのＢＣＭＡ抗原結合タンパク質であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡを発現する、前記ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質。
21. 前記抗原結合タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、二重特異性抗体、抗体－薬物複合体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢＩＴＥ）またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）である、請求項１９または２０に記載の抗原結合タンパク質。
22. 前記抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるモノクローナル抗体であり、前記抗体が、ＭＭＡＦに結合している、請求項２１に記載の抗原結合タンパク質。
23. ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、患者において癌の処置に使用するための医薬組成物であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおける可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を特徴とする、前記医薬組成物。
24. ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、患者において癌の処置に使用するための医薬組成物であって、前記患者は、前記患者からのサンプルにおいて可溶性ＢＣＭＡを発現する、前記医薬組成物。
25. 前記抗原結合タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、二重特異性抗体、抗体－薬物複合体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢＩＴＥ）またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
26. 前記抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるモノクローナル抗体であり、前記抗体が、ＭＭＡＦに結合している、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 患者からのサンプルにおける可溶性ＢＣＭＡのレベルを判定するための手段を含んでなる、前記患者においてＢＣＭＡ抗原結合タンパク質により癌を処置するためのキット。
28. 患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、前記患者から取得されたサンプルは可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定されている、前記使用。
29. 患者において癌を処置するための医薬の製造における、ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の使用であって、前記患者から取得されたサンプルは可溶性ＢＣＭＡの高レベルの発現を有すると判定されている、前記使用。
30. 前記抗原結合タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、二重特異性抗体、抗体－薬物複合体、二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢＩＴＥ）またはキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）である、請求項２８または２９に記載の使用。
31. 前記抗原結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＨと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含んでなるＶＬとを含んでなるモノクローナル抗体であり、前記抗体が、ＭＭＡＦに結合している、請求項３０に記載の使用。
32. それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、
    前記患者が可溶性ＢＣＭＡを発現するか否かを判定する工程、および、
    前記患者が可溶性ＢＣＭＡを発現すると判定される場合には、有効量のＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を前記患者に投与する工程
    を含んでなる、前記方法。
33. それを必要とする患者において癌を処置する方法であって、
    前記患者が可溶性ＢＣＭＡを高レベルで発現するか否かを判定する工程、および、
    前記患者が可溶性ＢＣＭＡを高レベルで発現すると判定される場合には、有効量のＢＣＭＡを前記患者に投与する工程
    を含んでなる、前記方法。

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