TW202333786A - 逆轉treml1誘導之免疫抑制之方法 - Google Patents
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Abstract
可溶性TREML1涉及多種發炎疾病且在免疫抑制中發揮重要作用。可溶性TREML1可結合CD11b之I域且誘導免疫抑制表型。因此，可溶性TREML1可為用於治療發炎疾病的好目標。本發明係關於可減少可溶性TREML1結合CD11b+免疫細胞之抗體及該等抗體用於逆轉TREML1誘導之免疫抑制之用途。抗TREML1抗體提供一種針對諸如癌症之此等疾病病狀之新穎的及潛在的療法。
Description
本發明描述抗體、包含抗體之組合物及使用該等抗體抑制或逆轉免疫抑制之方法。
TREM樣轉錄因子-1 (TREML1；TLT-1)係TREM家族之一員。TREML1由單個V型免疫球蛋白(Ig)域、一個含有帶電殘基之莖區、一個跨膜域及一個胞質尾組成。TREML1僅存在於人類周邊血液之血小板中。活化後，TREML1迅速曝露於血小板膜，且隨後TREML1之細胞外域(TREML1 ECD)裂解，導致可溶性TREML1釋放。研究表明，與健康個體相比，敗血症患者血漿中可溶性TREML1含量升高。死於敗血症之患者血漿中可溶性TREML1持續保持高含量，而倖存者在同一時期顯示可溶性TREML1下降。在敗血症患者中觀測到的免疫抑制指標包括淋巴細胞異常、單核球失活伴有人類白血球抗原-DR (HLA-DR)表面表現減少，以及離體刺激下TNF-α產量低。單核球HLA-DR表現之持續降低表明敗血症患者院內感染及死亡的風險很高。最近，觀測到敗血性休克患者之單核球上計劃性死亡配體-1 (PD-L1)表現升高，且與繼發性院內感染及死亡率增加相關。先前據報導，可溶性TREML1直接與免疫細胞結合且觸發細胞表現諸如下調HLA-DR及上調PD-L1之免疫抑制表型(WO2016197975A1)。在諸如急性呼吸窘迫症候群、急性冠狀動脈症候群及冠狀動脈疾病之其他疾病中，高可溶性TREML1血漿濃度亦與負面結果相關。此等結果表明可溶性TREML1在發炎相關疾病中發揮重要作用。因此，可溶性TREML1可充當發炎相關疾病之生物標誌物及治療靶點。
巨噬細胞-1抗原(Mac-1，整合素αMb2，CD11b/CD18)主要表現於先天免疫細胞(包括單核球、嗜中性球、NK細胞等)及部分B細胞(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008年4月1日;105(13):5195-200)及T細胞(J. Immunol. 2001年1月15日;166(2):900-7)群的表面。Mac-1係包含非共價鍵聯整合素αM (CD11b，CR3A，ITGAM)及整合素β2 (CD18，ITGB2)之異二聚醣蛋白。CD11b係具有大細胞外域及短胞質尾區之跨膜蛋白。其細胞外域包含I域、β-螺旋槳域、大腿(thigh)域、calf-1域及calf-2域。CD11b之I域具有大約179個胺基酸插入β-螺旋槳域中。此I域負責與混雜配體(例如iC3b、血纖維蛋白原、ICAM-1、CD40L等)結合，且參與細胞黏附、遷移、趨化性及吞噬作用，且調節免疫細胞的發炎反應。
需要使用新靶點以開發及治療發炎相關疾病。
提供此[發明內容]係以簡化形式引入下文在[實施方式]中進一步描述的概念選擇。此[發明內容]並不欲識別所主張之標的物之關鍵特徵或基本特徵，亦不欲在判定所主張之標的物之範疇中用作輔助。
本發明係基於TREML1 ECD可結合CD11b之I域的驚人發現。由於TREML1 ECD結合CD11b+免疫細胞，TREML1 ECD可誘導免疫抑制。抗CD11b抗體可逆轉TREML1 ECD誘導之免疫抑制。抗TREML1抗體治療亦減少結合CD11b+免疫細胞之TREML1 ECD。因此，抗TREML1抗體可用於治療諸如癌症之免疫抑制病症。
本發明描述包括結合TREML1之抗體之藥劑，此等抗體可藉由阻止TREML1 ECD與CD11b+免疫細胞結合來抑制腫瘤生長。本發明亦描述組合物及醫藥組合物，其包含包括結合TREML1之抗體之本文所述的藥劑。在實施例中，抗體結合TREML1 ECD。
此外，本發明描述使用包括本文所述之抗體之藥劑逆轉免疫抑制的方法。
此外，本發明描述使用諸如本文所述之抗體之藥劑治療多種與免疫抑制相關之疾病及病狀，包括癌症的方法。
此外，本發明描述用於診斷癌症或偵測個體內惡性腫瘤的存在及/或用於確定個體是否對可應用於癌症治療的所有療法起反應的方法。
相關申請案之交叉參照
本申請案主張2021年11月15日申請之美國臨時專利申請案63/279,670的權益，該案以全文引用的方式併入本文中。
序列表資訊
以XML格式代替紙張複本提供與本申請案相關之序列表，且特此以引用之方式併入本說明書中。含有序列表之XML檔案之名稱係A263-1005PCT.xml。XML檔案為51,147位元組，創建於2022年10月20日，且經由PatentCenter以電子方式提交。
免疫系統可分為兩個類別或子系統，先天免疫系統及後天免疫系統。先天性免疫係指非特異性防禦機制，該機制在抗原出現在個體內後立即或數小時內做出反應。此等防禦機制包括諸如皮膚之物理障壁，血液中的化學物質以及攻擊體內外來細胞的免疫細胞。先天性免疫反應由抗原之化學性質活化。相反，後天性免疫係指抗原特異性免疫反應，且需要在抗原呈遞過程中識別特定的「非自身」抗原。後天性免疫反應藉由學習識別它先前已遇到的分子，對各刺激提供定製的反應。後天性免疫亦包括記憶細胞，它們保持對特定抗原的定製反應，以便更有效地應對未來相同抗原的攻擊。
骨髓細胞表現之觸發受體(TREM)屬於受體家族，該等受體包括由與MHC相關的基因簇編碼的活化及抑制同功異型物。TREM1藉由轉接蛋白DAP12傳信活化骨髓細胞。TREM1觸發吞噬細胞分泌促發炎趨化介素及細胞介素，放大由細菌及真菌誘發的發炎。
本發明係基於TREML1 ECD (可溶性TREML1，可溶性TLT1)結合CD11b之I域且誘導免疫抑制及抗CD11b抗體可逆轉TREML1 ECD誘導之免疫抑制的出乎意料的發現。本文所述之抗體抑制或減少TREML1 ECD結合CD11b+免疫細胞且逆轉TREML1 ECD誘導之免疫抑制。本發明亦描述本文所述之抗TREML1抗體治療包括癌症、敗血症、感染、自體免疫疾病、慢性疾病、免疫耗竭或衰老中之免疫老化的多種免疫抑制病症的用途。
CD11b在包括巨噬細胞、單核球、嗜中性球、樹突狀細胞、自然殺手細胞及顆粒球之白血球表面組成性表現，該等白血球係先天免疫反應細胞網路的主要參與者，且CD11b亦在T細胞之子集(J. Immunol. 2001年1月15日;166(2):900-7)及B細胞之子集(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008年4月1日;105(13):5195-200)上有條件地表現。因此，TREML1結合CD11b之I域與先天性免疫反應相關聯。相比之下，TREML1結合CD3+及CD8+ T細胞與後天性免疫反應相關聯。
定義除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述所主張之標的物之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)使用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似指示物均解釋為涵蓋單數及複數兩者。
胺基酸殘基縮寫如下：丙胺酸(Ala，A)，天冬醯胺(Asn，N)，天冬胺酸(Asp，D)，精胺酸(Arg，R)，半胱胺酸(Cys，C)，麩胺酸(Glu，E)，麩醯胺酸(Gln，Q)，甘胺酸(Gly，G)，組胺酸(His，H)，異白胺酸(Ile，I)，白胺酸(Leu，L)，離胺酸(Lys，K)，甲硫胺酸(Met，M)，苯丙胺酸(Phe，F)，脯胺酸(Pro，P)，絲胺酸(Ser，S)，蘇胺酸(Thr，T)，色胺酸(Trp，W)，酪胺酸(Tyr，Y)，及纈胺酸(Val，V)。
如一般熟習此項技術者中之一者將理解，本文所揭示之各實施例可包含其特定陳述之要素、步驟、成分或組分、基本上由其組成或由其組成。因此，術語「包括(include)」或「包括(including)」應解釋為引用：「包含、由……組成或基本上由……組成」。過渡術語「包含(comprise/comprises)」意謂包括但不限於，且使得可包括未指定要素、步驟、成分或組分，甚至係大量的。過渡片語「由……組成」排除未規定之任何要素、步驟、成分或組分。過渡片語「基本上由……組成」將實施例之範疇限制為指定之要素、步驟、成分或組分以及不實質上影響實施例之彼等物。在實施例中，不影響實施例之彼等要素或步驟係不以統計學上顯著之方式改變實施例在活體外或活體內執行諸如在活體外或活體內殺死癌細胞之功能的能力的彼等要素或步驟。
術語「親和力」係指分子(例如，抗體)之單個結合位點與其結合配偶體(例如，抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其配偶體Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法，包括本文所描述之方法量測。
如本文所使用，術語「抗體」以最廣泛意義使用，且尤其涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、單價抗體、多價抗體及抗體片段，只要該等抗體片段展現出所需生物活性即可(例如Fab及/或單臂抗體)。
術語「抗體片段」係指包含完整抗體之一部分之抗體片段。抗體片段可保留其對完整抗體結合之抗原的結合。該等抗體片段之實例包括Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F (ab') 2、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體(scFv)及由抗體片段形成之多特異性抗體。
術語抗體之「抗原結合片段」或「抗原結合部分」係指抗體保留特異性結合抗原之能力的一或多個部分。已顯示抗體之抗原結合功能可藉由全長抗體之片段執行。涵蓋在術語抗體之「抗原結合片段」內之結合片段的實例包括(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含在鉸鏈區藉由二硫橋鍵連接之兩個Fab片段的二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單臂之VL及VH域組成的Fv片段；(v)由VH域組成之dAb片段；及(vi)經分離互補決定區(CDR)。此等抗體片段係使用諸如蛋白分解分片操作程序之習知程序獲得，如J. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 第98- 118頁(N.Y. Academic Press 1983)中所描述。以與完整抗體相同之方式，針對效用來篩選片段。
如本文所使用，術語「互補決定區」(CDR)係指抗體內此等蛋白質與抗原形狀互補的區域。首字母縮寫CDR在本文中用以意謂「互補決定區」。單個抗體具有兩個抗原受體，因此其具有十二個CDR。抗體中每個可變區存在三個CDR環。
抗體之「可變區」係指單獨或組合形式之抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區。重鏈及輕鏈之可變區各由四個框架區(FR)組成，由三個CDR連接，亦稱為高變區。各鏈中之CDR由FR緊密結合在一起且與來自另一個鏈之CDR結合在一起，促進形成抗體之抗原結合位點。可用於鑑別CDR之邊界之例示性公約包括例如Kabat定義及Chothia定義。Kabat定義係基於序列可變性(參見Kabat等人, 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, NIH, Washington D.C. )，Chothia定義係基於結構環區之位置(Chothia 等人, 1989, Nature 342: 877-883)。CDR鑑別之其他方式包括「IMGT定義」(Lefranc, M. -P. 等人, 1999, Nucleic Acids Res. 27: 209-212)及「AbM定義」，其為Kabat與Chothia之間的折衷方案，且係使用Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體衍生，或基於所觀測之抗原接觸的CDR的「接觸定義」，闡述於MacCallum等人, 1996, J. Mol. Biol. 262: 732-745中。如本文所使用，CDR可指由Kabat編號系統定義之CDR。
術語「人類化抗體」或「人類化抗體片段」係一種特定類型的嵌合抗體，其包括免疫球蛋白胺基酸序列變異體或其片段，其能夠結合預定抗原且包含一或多個大體上具有人類免疫球蛋白胺基酸序列的框架(FR)及一或多個大體上具有非人類免疫球蛋白胺基酸序列的互補決定區(CDR)。此通常被稱為「導入」序列之非人類胺基酸序列通常取自「導入」抗體域，尤其可變區。一般而言，人類化抗體至少包括插入人類重鏈或輕鏈可變區之FR之間的非人類抗體的CDR或高變區(HVL)。
術語「人類抗體」係指滿足以下條件之抗體：具有對應於由人類或人類細胞產生或來源於非人類來源之抗體的胺基酸序列的胺基酸序列，該非人類來源利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列。人類抗體特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。
術語「嵌合抗體」係指含有一或多個來自一個抗體之區域及一或多個來自一或多個其他抗體之區域的抗體。
如本文所使用，術語「重鏈」包括全長重鏈及其具有足以賦予抗原決定基特異性之可變區序列的片段。全長重鏈包括可變區VH或VH，及三個恆定區域CH1、CH2及CH3。VH域在多肽之胺基端，且CH3域在羧基端。
術語「輕鏈」包括全長輕鏈及其具有足以賦予抗原決定基特異性之可變區序列的片段。全長輕鏈包括可變區VL或VL，及恆定域C L。如同重鏈，輕鏈之可變區在多肽之胺基端。
術語「CD11b」係指整合素α M (ITGAM，CR3A)，其為異二聚整合素αMβ2之一個子單元。整合素αMβ2之第二子單元為稱為CD18之常見整合素β2子單元。整合素αMβ2亦被稱作巨噬細胞-1抗原(Mac-1)或補體受體3 (CR3)，其在包括單核球、嗜中性球、顆粒球、巨噬細胞、樹突狀細胞及自然殺手細胞之白血球表面組成性表現，且在T細胞之子集(J. Immunol. 2001年1月15日;166(2):900-7)及B細胞之子集(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008年4月1日;105(13):5195-200)上有條件地表現。
術語「PD-L1」係指計劃性死亡-配體1 (PD-L1)、分化叢集274 (CD274)或B7同系物1 (B7-H1)。PD-L1係在抑制免疫系統中發揮主要作用之跨膜蛋白。
術語「PD-1」係指計劃性死亡蛋白1，亦稱為CD279。其為T及B細胞表面上下調免疫系統之蛋白質。PD-1藉由調節T細胞之活性在抑制免疫反應及促進自身耐受性方面發揮重要作用。PD-1及其配體PD-L1抑制T細胞活化、增殖、存活及癌細胞內細胞毒性分泌。已報導，PD-1及PD-L1涉及抑制自體免疫疾病、癌症、類風濕性關節炎、神經退化性疾病、敗血症及諸如結核分支桿菌、巨細胞病毒及肝炎之其他傳染病中的免疫系統。
術語「單核球」，亦稱為單核白血球，屬於涉及一線防禦機制的一類白血球，且被認為能夠分化成樹突狀細胞或巨噬細胞前驅體。單核球通常在血液系統中移動。回應於外部刺激信號，單核球分泌許多免疫調節細胞介素，移動至組織中之感染部位，且分化成巨噬細胞。
術語「調節」包括與對照相比以統計學上顯著或生理學上顯著的量「增加」、「誘導」、「促進」或「刺激」，以及「減少」、「降低」或「抑制」。
術語「抑制」及「逆轉」在免疫抑制之上下文中可互換使用，意謂減輕或減少免疫反應的抑制。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分之外的成分，其對於個體為無毒性。醫藥學上可接受之載劑包括緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
術語「有效量」係指足以實現有利或所期望臨床結果的量。有效量可以一或多次投藥投與。
術語「治療」係指治療及/或預防。治療效果係藉由抑制、緩解或根除疾病病況或減輕疾病病況之症狀來獲得。
術語「治療有效量」係指將引起研究人員、獸醫、醫學醫師或另一臨床醫師正尋求之組織、系統或個體之生物或醫學反應的組合物或藥劑的量。術語「治療有效量」包括當投與時，足以預防發展或在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種病徵或症狀的化合物的量。治療有效量將視藥劑、待治療之個體之疾病及其嚴重程度以及年齡、體重等而變化。治療有效量係足以診斷、緩解、改善、穩定、逆轉、抑制、減緩或延遲疾病病況或細胞過程的進展的量。
術語「治療(treatment/treating/treat)」及類似術語通常係指獲得所期望的藥理學及/或生理效果。該效果就完全或部分地預防疾病或其症狀而言可具預防性，且/或就部分或完全地穩定或治癒疾病及/或可歸因於該疾病之不良作用而言可具治療性。治療包括對哺乳動物，尤其人類之疾病的任何治療，且包括：(a)抑制一或多種疾病症狀，即阻止其發展在個體內發生；或(b)減輕、改善或緩解個體內一或多種疾病症狀，即導致疾病或症狀消退。
術語「預防(prevent/prevention)」係指防止疾病病況或病狀之發作、復發或傳播或疾病病況或病狀之一或多種症狀在個體內發生的防治性或預防性措施。該術語包括在症狀發作之前向處於發展疾病病況或病狀風險中之個體投與本文所述之組合物或藥劑。該術語包括抑制或減少與疾病病況或病狀相關的一或多種症狀。術語「預防」可與術語「預防性治療」互換使用。
術語「免疫檢查點阻斷(ICB)療法」係指使用諸如抗PD-L1、抗CTLA-4及抗PD-1抗體之免疫檢查點抑制劑之癌症免疫療法。已報導，抗PD-1、抗CTLA-4及抗PD-L1單株抗體據報導在患有不同癌症之患者中提供持久的反應。
術語「對所有可用於癌症治療之療法起反應」係指經診斷患有癌症或惡性腫瘤生長之個體且將對所有可用於癌症治療的療法起反應或受益。個體將不會對療法產生抗性，且將回應或受益於所有可用於癌症治療的療法，諸如抑制癌細胞或腫瘤的生長或減小癌細胞或腫瘤的大小。
術語「個體」包括人類或非人類動物。非人類動物包括諸如小鼠、大鼠、狗、豬、猴及猿之哺乳動物及諸如鳥、爬行動物、魚及兩棲動物之非哺乳動物。需要治療或對其有需要之個體包括患有需要治療之疾病或病狀的個體。有需要之個體亦包括需要治療或預防疾病或病狀之個體。在實施例中，疾病或病狀係包括癌症之免疫抑制疾病。
術語「序列一致性」係指兩個或更多個多肽或聚核苷酸之序列之間的關係，如藉由比較其序列來測定。術語「序列一致性」亦指多肽或多肽之間的序列相關性程度，如藉由其序列串之間的匹配來測定。可藉由已知的生物資訊方法輕鬆計算序列一致性。作為一實例，兩個聚核苷酸或兩個多肽序列之「一致性百分比」係藉由使用GAP電腦程式(GCG Wisconsin Package之一部分，版本10.3 (Accelrys, San Diego, Calif.))，使用其預設參數比較序列來測定。
本文中之值的範圍的敍述僅意欲充當個別地提及屬於該範圍內之各單獨值的簡寫方法。除非本文中另外指明，否則將各個別值併入至本說明書中，該引用程度就如同其在本文中個別地敍述一般。應理解，範圍格式中之描述僅為方便及簡潔起見，且不應視為對本發明之範疇的不靈活限制。因此，範圍之描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言，諸如1至6之範圍之描述應視為已特定揭示諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等子範圍以及該範圍內之個別數字，例如1、2、2.5、2.7、3、4、5、5.1、5.3、5.8及6。不論範圍之廣度如何，此均適用。此外，本文引用之任何範圍包括範圍之上限及下限。
當需要進一步澄清時，術語「約」具有熟習此項技術者在與規定的數值或範圍結合使用時合理賦予它的含義，即表示略大於或略小於規定的數值或範圍，在規定值的±20%範圍內；規定值的±15%；規定值的±10%；規定值的±5%；規定值的±4%；規定值的±3%；規定值的±2%；規定值的±1%；或規定值的1%與20%之間的±任何百分比。
結合 TREML1 之藥劑及其組合物本發明描述結合TREML1且逆轉由TREML1結合CD11b誘導之免疫抑制的藥劑。結合TREML1之藥劑包括結合TREML1 ECD且可逆轉由TREML1結合CD11b誘導之免疫抑制的任何化合物或分子。在實施例中，本文所述之藥劑包括結合TREML1 ECD之抗體。
本文所述之抗體包括單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、雙特異性抗體、人類化抗體及其抗原結合片段。此等抗體結合TREML1且逆轉由TREML1結合CD11b誘導之免疫抑制。在實施例中，此等抗體結合TREML1 ECD。本文所述之抗體可藉由任何已知之包括噬菌體呈現技術、重組技術、計算技術、融合瘤技術或使動物免疫的方法獲得。作為一實例，本文所述之抗體係藉由用人類TREML1抗原使小鼠免疫，且隨後篩選及分離攜帶可識別TREML1 ECD的特異性抗體基因的融合瘤來獲得。
結合TREML1之例示性抗體在下文表1至3中提供。如表1之共有或保守序列所示，本發明描述結合TREML1之抗體，該等抗體包括包含胺基酸SEQ ID NO: 20 (CDR-H1)、SEQ ID NO: 29 (CDR-H2)及SEQ ID NO: 30 (CDR-H3)之VH區，及包含胺基酸SEQ ID NO: 31 (CDR-L1)、SEQ ID NO: 24 (CDR-L2)及SEQ ID NO: 25 (CDR-L3)之VL區。如表2之共有或保守序列所示，本發明描述結合TREML1之抗體，該等抗體包括包含胺基酸SEQ ID NO: 49 (CDR-H1)、SEQ ID NO: 50 (CDR-H2)及SEQ ID NO: 51 (CDR-H3)之VH區，及包含SEQ ID NO: 52 (CDR-L1)、SEQ ID NO: 53 (CDR-L2)及SEQ ID NO: 54 (CDR-L3)之VL區。在實施例中，CDR之胺基酸序列中之胺基酸「X」可為任何胺基酸。
胺基酸在其側鏈(或R基)方面彼此不同。舉例而言，它們的側鏈在結構、電荷及極性上可能不同。存在三種類型之極性胺基酸，中性胺基酸、帶正電胺基酸及帶負電胺基酸。具有不帶電側鏈之極性胺基酸包括絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)、半胱胺酸(C)、脯胺酸(P)、天冬醯胺(N)及麩醯胺酸(Q)。具有帶正電側鏈之極性胺基酸包括離胺酸(K)、精胺酸(R)及組胺酸(H)，且具有帶負電側鏈之極性胺基酸包括天冬胺酸(D)及麩胺酸(E)。具有脂族或疏水性側鏈之非極性胺基酸包括丙胺酸(A)、異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、甘胺酸(G)及纈胺酸(V)，且具有芳族側鏈之非極性胺基酸包括苯丙胺酸(F)、色胺酸(W)及酪胺酸(Y)。
在實施例中，基於表1及2中所示之序列，胺基酸「X」可為特定胺基酸，如以下實例中所示。在SEQ ID NO: 29中，第一個胺基酸X可包括具有不帶電或帶正電側鏈之諸如S或R之極性胺基酸，且第二個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如V或I之非極性胺基酸。在SEQ ID NO: 30中，第一個胺基酸X可包括具有不帶電或帶負電側鏈之諸如D或N之極性胺基酸，且第二個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如I或M之非極性胺基酸。在SEQ ID NO: 31中，胺基酸X可包括具有不帶電側鏈之諸如N或S之極性胺基酸。在SEQ ID NO: 49中，第一個胺基酸X可包括具有帶負電或不帶電側鏈之諸如D、E或N之極性胺基酸，且第二個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如I或M之非極性胺基酸。在SEQ ID NO: 50中，第一個胺基酸X可包括具有脂族或芳族側鏈之諸如I、M或F之非極性胺基酸；第二個胺基酸X可包括具有不帶電側鏈之諸如T或N之極性胺基酸；第三個胺基酸X可包括具有帶負電側鏈之諸如D之極性胺基酸，或具有脂族側鏈之諸如G之非極性胺基酸；第四個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如G之非極性胺基酸，或具有帶正電側鏈之諸如H之極性胺基酸；第五個胺基酸X可包括具有不帶電側鏈之諸如P或S之極性胺基酸，或具有脂族側鏈之諸如A之非極性胺基酸；第六個胺基酸X可包括具有芳族側鏈之諸如胺基酸Y或F之非極性胺基酸；第七個胺基酸X可包括具有不帶電側鏈之諸如S或N之極性胺基酸；第八個胺基酸X可包括具有帶負電側鏈之諸如D或E之極性胺基酸；第九個胺基酸X可包括具有帶正電或不帶電側鏈之諸如K或T之極性胺基酸；第十個胺基酸X可包括具有脂族或芳族側鏈之諸如I、A或F之非極性胺基酸；第十一個胺基酸X可包括具有帶正電或不帶電側鏈之諸如K、R或T之極性胺基酸；且第十二個胺基酸X可包括具有帶負電側鏈之諸如D之極性胺基酸，或具有脂族側鏈之諸如G之非極性胺基酸。在SEQ ID NO: 51中，胺基酸X可包括具有芳族側鏈之諸如F或Y之非極性胺基酸。在SEQ ID NO: 52中，第一個胺基酸X可包括具有帶正電側鏈之諸如R或K之極性胺基酸；第二個胺基酸X可包括具有不帶電側鏈之諸如S或T之極性胺基酸；第三個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如L、V或I之非極性胺基酸；且第四個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如L或V之非極性胺基酸。在SEQ ID NO: 53中，胺基酸X可包括具有帶正電或不帶電側鏈之諸如K或Q之極性胺基酸。在SEQ ID NO: 54中，第一個胺基酸X可包括具有不帶電側鏈之諸如T或S之極性胺基酸；第二個胺基酸X可包括具有帶正電側鏈之諸如H之極性胺基酸，或具有芳族側鏈之諸如Y之非極性胺基酸；且第三個胺基酸X可包括具有脂族側鏈之諸如I或V之非極性胺基酸。上述各序列中之「X」胺基酸按順序編號，其中第一個X胺基最接近肽的胺基端。
表 1 ： 例示性抗體之 CDR表1(A)：重鏈可變區之CDR
注意：「X」可為任何胺基酸
表1(B)：輕鏈可變區之CDR
注意：「X」可為任何胺基酸
表 2 ： 例示性抗體之 CDR表2(A)：重鏈可變區之CDR
注意：「X」可為任何胺基酸
表2(B)：輕鏈可變區之CDR
注意：「X」可為任何胺基酸
| 純系ID | CDR-H1 | CDR-H2 | CDR-H3 |
| 17E6 | |||
| 25C6 | |||
| 26A6 | |||
| 保守序列 |
| 純系ID | CDR-L1 | CDR-L2 | CDR-L3 |
| 17E6 | |||
| 25C6 | |||
| 26A6 | |||
| 保守序列 |
| 純系ID | CDR-H1 | CDR-H2 | CDR-H3 |
| 18D8 | |||
| 23F10 | |||
| 27D3 | |||
| 28A9 | |||
| 29F4 | |||
| 保守序列 |
| 純系ID | CDR-L1 | CDR-L2 | CDR-L3 |
| 18D8 | |||
| 23F10 | |||
| 27D3 | |||
| 28A9 | |||
| 29F4 | |||
| 保守序列 |
在實施例中，抗TREML1抗體包括多種純系，該等純系包括包含表3中所示之胺基酸序列之V
H及V
L區。本文所述之例示性抗體包括以下：包含胺基酸SEQ ID NO: 4 (V
H)及SEQ ID NO: 5 (V
L)之純系17E6；包含SEQ ID NO: 6 (V
H)及SEQ ID NO: 7 (V
L)之純系25C6；包含SEQ ID NO: 8 (V
H)及SEQ ID NO: 9 (V
L)之純系26A6；包含SEQ ID NO: 10 (V
H)及SEQ ID NO: 11 (V
L)之純系18D8；包含SEQ ID NO: 12 (V
H)及SEQ ID NO: 13 (V
L)之純系23F10；包含SEQ ID NO: 14 (V
H)及SEQ ID NO: 15 (V
L)之純系27D3；包含SEQ ID NO: 16 (V
H)及SEQ ID NO: 17 (V
L)之純系28A9；及包含SEQ ID NO: 18 (V
H)及SEQ ID NO: 19 (V
L)之純系29F4。
表 3 ： 例示性抗 TREML1 抗體各抗體之CDR序列帶下劃線。
表3(A)：抗TREML1抗體純系17E6
表3(B)：抗TREML1抗體純系25C6
表3(C)：抗TREML1抗體純系26A6
表3(D)：抗TREML1抗體純系18D8
表3(E)：抗TREML1抗體純系23F10
表3(F)：抗TREML1抗體純系27D3
表3(G)：抗TREML1抗體純系28A9
表3(H)：抗TREML1抗體純系29F4
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:4 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:5 | 輕鏈可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:6 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:7 | 輕鏈可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:8 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:9 | 輕鏈 可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:10 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:11 | 輕鏈可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:12 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:13 | 輕鏈可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:14 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:15 | 輕鏈 可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:16 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:17 | 輕鏈可變 |
| 序列 ID編號： | 描述 | 序列 |
| SEQ ID NO:18 | 重鏈可變 | |
| SEQ ID NO:19 | 輕鏈可變 |
本發明亦描述包含一或多種結合TREML1且逆轉由TREML1結合CD11b誘導之免疫抑制之藥劑的組合物，該等組合物包括結合本文所述之TREML1 ECD之抗體。組合物亦可包括載劑。在實施例中，組合物係醫藥組合物。醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之載劑。
術語「載劑」包括稀釋劑、佐劑或賦形劑，其可添加至組合物中且不影響活性成分，特定言之本文所述之抗體。佐劑之實例包括完全及不完全弗氏(Freund's)佐劑，其用於動物，尤其研究動物。醫藥學上可接受之載劑包括無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似者。當經靜脈內投與醫藥組合物時，水為較佳的賦形劑。亦可採用生理鹽水溶液以及右旋糖及甘油水溶液作為液體賦形劑，尤其用於可注射溶液。適合的醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂牛乳、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。
本文所述之組合物或醫藥組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。此等組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放型調配物及其類似物形式。醫藥組合物可製備為調配物。口服調配物可包括標準載劑，諸如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂及其類似物。該等調配物含有治療有效量之呈純化形式之本文所述之抗體，以及適合量之載劑，以提供用於向個體適當投與之形式。調配物應符合投與模式之要求。
可以任何適宜方式進行本文所述之醫藥組合物之投與，包括藉由氣霧劑吸入、注射、攝入、輸注、植入或移植。本文所描述之組合物亦可經口、局部、經鼻內、經腸、經直腸、頰內、經陰道、舌下、皮下、皮內、瘤內、結節內、髓內、肌內、經靜脈內、顱內、腹膜內或其組合向個體投與。醫藥組合物之投與可以有效遞送治療及/或預防有效量之本文所述之結合物至有需要之個體的任何方式進行。
術語「免疫有效量」、「抗腫瘤有效量」、「腫瘤抑制有效量」、「治療量」或「有效量」係指待投與之諸如本文所述之抗體之活性成分的精確量，該量可由醫師在考慮年齡、體重、腫瘤大小、感染或轉移之程度及個體的狀況方面的個別差異來確定。
向個體投與本文所述之醫藥組合物之劑量將隨所治療之病狀的確切性質及治療的接受者而變化。視本文所述之多種因素而定，醫師可根據技術公認的實踐來進行用於人類投與的劑量的調整。考慮諸如身體、生理及心理因素之參數，包括目標、體重、疾病階段及投與途徑，醫師可容易地確定針對特定個體的最佳劑量及治療方案。
包括諸如本文所述之抗體之藥劑的醫藥組合物的例示性劑量可包括0.0001 mg/kg至200 mg/kg個體體重。每日總劑量可為0.1 mg/kg至50.0 mg/kg，一日一至三次向個體投與。其他可用劑量通常可在0.1 µg/kg至5 µg/kg、5 µg/kg至100 µg/kg、50 µg/kg至500 µg/kg、450 µg/kg至1 mg/kg、1 mg/kg至10 mg/kg、5 mg/kg至50 mg/kg、25 mg/kg至75 mg/kg、50 mg/kg至100 mg/kg、75 mg/kg至125 mg/kg、100 mg/kg至150 mg/kg、125 mg/kg至175 mg/kg或150 mg/kg至200 mg/kg範圍內。所提供例示性劑量係基於個體之體重。
本文所述之藥劑之用途實施例係關於可減少可溶性TREML1結合CD11b+免疫細胞之本文所述之藥劑及該等藥劑用於逆轉TREML1誘導之免疫抑制之用途。抗TREML1抗體為與免疫抑制相關之疾病及病狀提供了一種新穎的及潛在的療法。
本文所述之藥劑包括結合HEK293/TREML1細胞及CD11b+免疫細胞上之TREML1之抗TREML1抗體。由於抗TREML1抗體結合先天性免疫細胞且與TREML1 ECD競爭結合先天性免疫細胞，因此抗TREML1抗體可用於治療癌症。
本發明描述向有需要之個體投與一或多種藥劑，包括本文所述之抗體及本文所述之醫藥組合物，以治療或減輕與免疫抑制相關或特徵在於免疫抑制之疾病或病狀的一或多種症狀的方法。在實施例中，逆轉免疫抑制包含抑制諸如單核球介導、巨噬細胞介導及/或嗜中性球介導之發炎反應的發炎反應。在實施例中，疾病或病狀包括惡性腫瘤生長、腫瘤血管生成、癌症、慢性感染、敗血症、免疫耗竭或衰老中之免疫老化。
癌症及惡性腫瘤之實例包括黑色素瘤、肺癌、肺鱗狀細胞癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、胃癌、宮頸癌、食道癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、肝癌、大腸癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸(spinal axis)腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、表皮樣癌症、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤及胃腸道癌症。慢性或急性白血病之實例包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病及慢性淋巴球性白血病。在實施例中，癌症或惡性腫瘤係大腸癌。
本發明亦描述使用一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物之藥劑抑制TREML1結合CD11b的方法。
此外，本發明描述使用一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物之藥劑逆轉細胞中之免疫抑制的方法。
此外，本發明描述使用一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物之藥劑抑制癌細胞或惡性腫瘤生長的方法。
另外，本發明描述使用一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物之藥劑抑制細胞上之PD-L1表現的方法。該方法包括向由TREML1結合CD11b誘導以表現PD-L1之細胞投與包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物的藥劑。
此外，本發明描述使用一或多種抗CD11b抗體阻斷TREML1及CD11b相互作用且逆轉TREML1誘導之免疫抑制的方法。CD11b之I域係TREML1之受體。抗CD11b抗體可使HLA-DR表現量正常化且降低與免疫抑制相關的PD-L1表現量。
在實施例中，本文所描述之方法包括在活體外、離體或活體內例如個體內向細胞投與一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物的藥劑。細胞包括免疫細胞。在實施例中，細胞包括免疫反應系統之一或多種細胞。該等細胞之實例包括巨噬細胞、嗜中性球、單核球、樹突狀細胞、自然殺手細胞、顆粒球、T細胞之子集(J. Immunol. 2001年1月15日;166(2):900-7)及B細胞之子集(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008年4月1日;105(13):5195-200)。
在實施例中，本文所描述之方法逆轉細胞之免疫抑制及/或治療與免疫抑制相關之疾病或病狀。
在實施例中，本文所描述之方法包括向免疫細胞投與一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物的藥劑。免疫細胞可為先天性免疫反應系統之細胞。先天性免疫反應系統之細胞之實例包括巨噬細胞、單核球、樹突狀細胞、自然殺手細胞、嗜中性球及顆粒球。在實施例中，細胞在個體內。在實施例中，個體係哺乳動物。
在實施例中，本文所描述之方法逆轉細胞之免疫抑制及/或治療與免疫抑制相關之疾病或病狀。本文所描述之方法抑制發炎。
本發明亦描述TREML1作為用於診斷癌症及鑑別可應用於癌症治療之所有療法的個體的有用標誌物。因此，本發明亦描述用於診斷癌症或偵測個體內惡性腫瘤的存在及/或用於確定個體是否對可應用於癌症治療的所有療法起反應的方法。該等方法包括自個體獲得生物樣品，且偵測樣品中TREML1的存在，藉此偵測個體之癌症或惡性腫瘤及/或鑑別可應用於癌症治療之所有療法的個體。患有與PD-L1表現相關之癌症或惡性腫瘤之個體係免疫檢查點阻斷(ICB)療法之候選。在實施例中，本文所描述之方法進一步包括量化樣品中TREML1之表現。方法可進一步包括將個體內之TREML1表現與對照中之TREML1表現進行比較。對照可為健康個體或與健康個體或正常對照中TREML1表現相關的參考值。當個體之TREML1表現高於對照時，其表明個體患有癌症或惡性腫瘤及/或係可應用於癌症治療之所有療法的候選。
在實施例中，偵測TREML1之存在可包括進行免疫學分析、組織學分析、細胞學分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、基於珠粒之偵測分析、DNA或RNA表現分析或基於適體之分析。在實施例中，使用一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物之藥劑執行方法。
在實施例中，本文所述之生物樣品包括體液、細胞或組織，且視情況其中體液包括血液、尿液、唾液、膽液、骨髓抽出物、母乳、腦脊髓液(CSF)、血漿、血清、糞便、陰道液或滑液；視情況其中細胞包括血球、上皮細胞、纖維母細胞、肝細胞、免疫細胞(諸如T細胞、B細胞、NK細胞、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞及其類似物)、幹細胞、周邊血細胞或幹細胞；且視情況，其中組織係來自活體組織切片或切除的腫瘤。
癌症及惡性腫瘤之實例在本文中描述。在實施例中，癌症或惡性腫瘤係大腸癌。
在實施例中，方法進一步包括用ICB療法治療個體。ICB療法包括基於單株抗體之療法，該等療法阻斷免疫細胞表面上表現之抑制受體(免疫檢查點)與其配體的相互作用。作為一實例，在某些對PD-1阻斷起反應之癌症患者中PD-1及PD-L1表現增加。與阻斷PD-L1相關之ICB療法包括投與阿特珠單抗(atezolizumab)(Tecentriq®)、阿維魯單抗(avelumab)(Fotivda®)或度伐魯單抗(durvalumab)(Imfinzi®)。阿特珠單抗係FDA批准之免疫療法，且已被證明可有效治療非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、肝細胞癌、三陰性乳癌及包括膀胱癌之尿道上皮癌。阿維魯單抗係FDA批准之用於治療諸如梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)及尿道上皮癌之皮膚癌的藥物。度伐魯單抗係FDA批准之用於治療NSCLC之免疫療法。
使用PD-1抑制劑之ICB療法包括帕博利珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda®)、納武單抗(nivolumab)(Opdivo®)及西米普利單抗(cemiplimab)(Libtayo®)。帕博利珠單抗在2014年在美國經批准用於醫療用途且已用於治療黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、宮頸癌及某些類型的乳癌。納武單抗自2014年已被批准用於醫療用途且已用於治療黑色素瘤、肺癌、惡性胸膜間皮瘤、腎細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、頭頸癌、尿道上皮癌、大腸癌、食道鱗狀細胞癌、肝癌、胃癌及食道或胃食道接合部癌。西米普利單抗已用於治療鱗狀細胞皮膚癌。在2018年，西米普利單抗經批准用於治療患有轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC，不適合治癒性手術或治癒性放射之患者。
檢查點抑制劑之另一實例係CTLA-4抑制劑。CTLA-4係T細胞上之檢查點蛋白，其充當一種「關閉開關」來幫助控制免疫系統。CTLA-4下調免疫系統。使用CTLA-4抑制劑之ICB療法包括伊派利單抗(ipilimumab)(Yervoy®)。伊派利單抗關閉細胞毒性T淋巴球(CTL)之抑制機制且增強人體對癌細胞之免疫反應。伊派利單抗自2011年已被批准用於治療皮膚癌。它正在進行治療其他癌症之臨床試驗，該等癌症包括NSCLC、SCLC、膀胱癌及轉移性激素難治性前列腺癌。
在實施例中，經診斷患有癌症或惡性腫瘤及/或經鑑別對可應用於癌症治療之所有療法起反應之個體可用一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物的藥劑治療。
在實施例中，個體可經可應用於癌症治療之所有療法治療，該等療法包括ICB療法、靶向療法、化療、放射療法及手術。在實施例中，個體可經可應用於癌症治療之所有療法及一或多種包括本文所述之抗體或本文所述之醫藥組合物的藥劑治療。
本發明亦描述用於診斷癌症、偵測惡性腫瘤及/或鑑別可應用於癌症治療之所有療法之個體的套組。在實施例中，套組含有一或多種包括本文所述之抗體之藥劑，其用於偵測來自個體之生物樣品中的TREML1表現。套組亦可包括用於自個體收集生物樣品之容器或器件，及用於混合藥劑及生物樣品以偵測癌症或惡性腫瘤生長及/或確定個體是否為可應用於癌症治療之所有療法的候選的容器或器件。此外，套組亦可包括參考標準或對照用於比較。此外，套組可包括使用該一或多種藥劑之說明書。
此外，本發明描述用於治療經診斷患有癌症之個體之套組。在實施例中，套組包括一或多種包括本文所述之一或多種抗體或本文所述之醫藥組合物的藥劑。在實施例中，套組包括可應用於癌症治療之所有療法及諸如本文所述之一或多種抗體或本文所述之醫藥組合物的一或多種藥劑。套組可包括用於進行可應用於癌症治療之所有療法的構件，包括可應用於癌症治療之所有療法的抑制劑。套組亦可包括用於向個體投與一或多種藥劑及/或可應用於癌症治療之所有療法的構件，諸如器件或裝置。此外，套組可包括使用一或多種藥劑或一或多種藥劑與可應用於癌症治療之所有療法組合以治療個體的說明書。
以下例示性實施例及實例說明本文提供之例示性方法。此等例示性實施例及實例並不意欲、亦不將其理解為限制本發明之範疇。將瞭解，可以不同於本文具體描述之方式實施該等方法。鑒於本文中之教示，許多修改及變化係可能的，且因此，在本發明之範疇內。
例示性實施例
以下係例示性實施例：
1. 一種抑制骨髓細胞表現之觸發受體(TREM)樣轉錄因子-1 (TREML1)結合CD11b之藥劑，視情況其中TREML1呈可溶形式。
2. 如實施例1之藥劑，其中該CD11b在免疫細胞上表現，且視情況其中該CD11b在包括巨噬細胞、單核球、嗜中性球、樹突狀細胞、自然殺手細胞及顆粒球之一或多種白血球上組成性表現，且視情況其中CD11b在T細胞及B細胞之子集上有條件地表現。
3. 如實施例1或2之藥劑，其中該藥劑包含抗TREML1抗體或其抗原結合片段。
4. 如實施例1至3中任一項之藥劑，其中該藥劑包含包含以下之抗TREML抗體或其抗原結合片段：
i) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYX
1X
2YYADTVTG (SEQ ID NO: 29)之CDR-H2；及包含EDYGX
3NGAX
4DY (SEQ ID NO: 30)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQX
5IVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 31)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3；
或
ii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含X
6YVX
7H (SEQ ID NO: 49)之CDR-H1；包含YX
8NPYX
9X
10X
11X
12KX
13X
14X
15X
16X
17X
18X
19(SEQ ID NO: 50)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDX
20(SEQ ID NO: 51)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含X
21SX
22QSLX
23HSNGNTYX
24H (SEQ ID NO: 52)之CDR-L1；包含X
25VSNRFS (SEQ ID NO: 53)之CDR-L2；及包含SQSX
26X
27X
28WT (SEQ ID NO: 54)之CDR-L3；
且其中X
1至X
28包括任何胺基酸；視情況其中
X
1包括具有不帶電或帶正電側鏈之極性胺基酸；X
2包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
3包括具有不帶電或帶負電側鏈之極性胺基酸；X
4包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
5包括具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X
6包括具有帶負電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X
7包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
8包括具有脂族或芳族側鏈之非極性胺基酸；X
9包括具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X
10包括具有帶負電側鏈之極性胺基酸或具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
11包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸或具有帶正電側鏈之極性胺基酸；X
12包括具有不帶電側鏈之極性胺基酸或具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
13包括具有芳族側鏈之非極性胺基酸；X
14包括具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X
15包括具有帶負電側鏈之極性胺基酸；X
16包括具有帶正電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X
17包括具有脂族或芳族側鏈之非極性胺基酸；X
18包括具有帶正電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X
19包括具有帶負電側鏈之極性胺基酸或具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
20包括具有芳族側鏈之非極性胺基酸；X
21包括具有帶正電側鏈之極性胺基酸；X
22包括具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X
23包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
24包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X
25包括具有帶正電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X
26包括具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X
27包括具有帶正電側鏈之極性胺基酸或具有芳族側鏈之非極性胺基酸；且X
28包括具有脂族側鏈之非極性胺基酸。
5. 如實施例1至4中任一項之藥劑，其中X
1係S或R；X
2係V或I；X
3係D或N；X
4係I或M；X
5係N或S；X
6係D、E或N；X
7係I或M；X
8係I、M或F；X
9係T或N；X
10係D或G；X
11係G或H；X
12係P、S或A；X
13係Y或F；X
14係S或N；X
15係D或E；X
16係K或T；X
17係I、A或F；X
18係K、R或T；X
19係D或G；X
20係F或Y；X
21係R或K；X
22係S或T；X
23係L、V或I；且X
24係L或V；X
25係K或Q；X
26係T或S；X
27係H或Y；且X
28係I或V。
6. 如實施例1至5中任一項之藥劑，其中該藥劑包含包含以下之抗TREML抗體或其抗原結合片段：
(i) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYSVYYADTVTG (SEQ ID NO: 21)之CDR-H2；及包含EDYGDNGAIDY (SEQ ID NO: 22)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQNIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 23)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3；
(ii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYSVYYADTVTG (SEQ ID NO: 21)之CDR-H2；及包含EDYGDNGAIDY (SEQ ID NO: 22)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 26)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3；
(iii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYRIYYADTVTG (SEQ ID NO: 27)之CDR-H2；及包含EDYGNNGAMDY (SEQ ID NO: 28)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 26)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3；
(iv) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYVIH (SEQ ID NO: 32)之CDR-H1；包含YMNPYTDGPKYSDKIKD (SEQ ID NO: 33)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDF (SEQ ID NO: 34)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSLLHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 35)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSTHIWT (SEQ ID NO: 36)之CDR-L3；
(v) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYVIH (SEQ ID NO: 32)之CDR-H1；包含YINPYTGGPKYSETARG (SEQ ID NO: 37)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDF (SEQ ID NO: 34)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSTQSLVHSNGNTYVH (SEQ ID NO: 38)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSTYVWT (SEQ ID NO: 56)之CDR-L3；
(vi) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含EYVIH (SEQ ID NO: 39)之CDR-H1；包含YFNPYTGGSKFNEKFKD (SEQ ID NO: 40)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDY (SEQ ID NO: 55)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSLVHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 41)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSSHIWT (SEQ ID NO: 42)之CDR-L3；
(vii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含NYVMH (SEQ ID NO: 43)之CDR-H1；包含YFNPYNGHAKYSEKFTG (SEQ ID NO: 44)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDY (SEQ ID NO: 55)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSLIHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 45)之CDR-L1；包含QVSKRFS (SEQ ID NO: 46)之CDR-L2；及包含SQSTHIWT (SEQ ID NO: 36)之CDR-L3；或
(viii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYVIH (SEQ ID NO: 32)之CDR-H1；包含YINPYTGGPKYSETAKG (SEQ ID NO: 47)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDF (SEQ ID NO: 34)之CDR-H3；及
輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含KSTQSLVHSNGNTYVH (SEQ ID NO: 48)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSTYVWT (SEQ ID NO: 56)之CDR-L3。
7. 如實施例1至6中任一項之藥劑，其中該藥劑包含
(i) 包含SEQ ID NO: 4之VH區及包含SEQ ID NO: 5之VL區；
(ii) 包含SEQ ID NO: 6之VH區及包含SEQ ID NO: 7之VL區；
(iii) 包含SEQ ID NO: 8之VH區及包含SEQ ID NO: 9之VL區；
(iv) 包含SEQ ID NO: 10之VH區及包含SEQ ID NO: 11之VL區；
(v) 包含SEQ ID NO: 12之VH區及包含SEQ ID NO: 13之VL區；
(vi) 包含SEQ ID NO: 14之VH區及包含SEQ ID NO: 15之VL區；
(vii) 包含SEQ ID NO: 16之VH區及包含SEQ ID NO: 17之VL區；
(viii) 包含SEQ ID NO: 18之VH區及包含SEQ ID NO: 19之VL區。
8. 一種治療或減輕有需要之個體中與免疫抑制相關或特徵在於免疫抑制之疾病或病狀之一或多種症狀的方法，該方法包含向個體投與如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑，且逆轉個體之免疫抑制，藉此治療或減輕疾病或病狀之一或多種症狀。
9. 如實施例8之方法，其中逆轉免疫抑制包含抑制發炎反應，包括抑制諸如IL-10之細胞介素之釋放或誘導諸如TNF-α之細胞介素之釋放，或其中該免疫抑制包含抑制發炎。
10. 如實施例8或9之方法，其中該發炎反應可為單核球介導、巨噬細胞介導及/或嗜中性球介導之發炎反應。
11. 如實施例8至10中任一項之方法，其中該疾病或病狀包括惡性腫瘤生長、腫瘤血管生成、癌症、慢性感染、敗血症、免疫耗竭或衰老中之免疫老化。
12. 如實施例8至11中任一項之方法，其中該癌症包括黑色素瘤、肺癌、肺鱗狀細胞癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、胃癌、宮頸癌、食道癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、肝癌、大腸癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌症、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤及胃腸道癌症，且視情況其中該癌症包含大腸癌。
13. 如實施例12之方法，其中該慢性或急性白血病係急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病或慢性淋巴球性白血病。
14. 如實施例8至12中任一項之方法，其中該方法抑制惡性腫瘤或癌細胞生長。
15. 一種抑制TREML1結合CD11b之方法，其中該方法包括向表現CD11b之細胞且係在TREML1存在之情況下投與如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑，藉此抑制TREML1結合CD11b。
16. 一種逆轉細胞中免疫抑制之方法，其中該方法包括向由TREML1結合CD11b之I域誘導而具免疫抑制性之細胞投與如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑。
17. 一種抑制細胞上PD-L1表現之方法，其中該方法包括向由TREML1結合CD11b之I域誘導以表現PD-L1之細胞投與如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑。
18. 如實施例15至17中任一項之方法，其中該等細胞包括免疫細胞。
19. 如實施例15至18中任一項之方法，其中該等細胞包括先天性免疫反應系統之細胞。
20. 如實施例15至19中任一項之方法，其中該等細胞包括巨噬細胞、嗜中性球、單核球、樹突狀細胞、自然殺手細胞、顆粒球或其組合。
21. 如實施例15至20中任一項之方法，其中該等細胞在個體內，且視情況其中該個體係哺乳動物。
22. 如實施例15至21中任一項之方法，其中該方法逆轉細胞之免疫抑制及/或治療與免疫抑制相關之疾病或病狀。
23. 一種診斷癌症或偵測個體內惡性腫瘤之存在的方法，其中該方法包括自該個體獲得生物樣品，且偵測該樣品中之TREML1，藉此偵測該個體內之癌症或腫瘤。
24. 一種確定個體是否對可應用於癌症治療之所有療法起反應的方法，其中該方法包括自該個體獲得生物樣品，且偵測該樣品中TREML1之存在，藉此確定該個體對可應用於癌症治療之所有療法起反應。
25. 如實施例23或24之方法，其中該方法進一步包括量化該樣品中TREML1之表現，且視情況其中該方法進一步包括將該個體內之TREML1表現與對照之TREML1表現進行比較。在實施例中，該對照係健康個體。在實施例中，該對照係與健康個體內TREML1表現相關之參考值。
26. 如實施例23至25中任一項之方法，其中該生物樣品包括體液、細胞或組織，且視情況其中體液包括血液、尿液、唾液、膽液、骨髓抽出物、母乳、腦脊髓液(CSF)、血漿、血清、糞便、陰道液或滑液；視情況其中細胞包括血球、上皮細胞、纖維母細胞、肝細胞、免疫細胞(諸如T細胞、B細胞、NK細胞、單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞及其類似物)、幹細胞、周邊血細胞或幹細胞；且視情況，其中該組織係來自活體組織切片或切除的腫瘤。
27. 如實施例23至26中任一項之方法，其中偵測TREML1之存在包括進行免疫學分析、組織學分析、細胞學分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、基於珠粒之偵測分析、DNA或RNA表現分析或基於適體之分析。
28. 如實施例23至27中任一項之方法，其中偵測TREML1之存在包括使用如實施例1至7中任一項之藥劑偵測TREML1之存在。
29. 如實施例23至28中任一項之方法，其中該癌症或惡性腫瘤包括如實施例12或13之癌症。
30. 如實施例23至29中任一項之方法，其中該方法進一步包括用ICB療法治療患者，且視情況其中ICB療法包括向個體投與阿特珠單抗、阿維魯單抗或度伐魯單抗。
31. 如實施例23至30中任一項之方法，其中該方法進一步包括藉由投與如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑治療該個體。
32. 一種組合物，其包括如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑，且視情況其中該組合物進一步包括載劑。
33. 如實施例32之組合物，其中該組合物係醫藥組合物，且視情況其中該載劑係醫藥學上可接受之載劑。
34. 一種套組，其包括如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑或如實施例33之醫藥組合物，該套組用於診斷癌症、偵測惡性腫瘤之存在及/或確定個體是否對可應用於癌症治療之所有療法起反應。
35. 一種套組，其包括如實施例1至7中任一項之一或多種藥劑或如實施例33之醫藥組合物，該套組用於治療個體，且視情況其中該套組包括用於向該個體投與該藥劑之器件。
36. 如實施例35之套組，其中該套組進一步包括可應用於癌症治療之所有療法，且視情況其中該套組包括用於向該個體投與可應用於癌症治療之所有療法的構件。
實例
材料及方法 細胞培養及穩定轉染使用jetPRIME (PolyPlus)轉染方案進行HEK293細胞(BCRC)中人類或小鼠TREML1之穩定轉染。簡言之，HEK293細胞在補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco)及50 IU/mL青黴素及鏈黴素(Corning)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM, Corning)中在37℃下培養。將細胞以8 × 10
5個細胞/孔接種在6孔盤(Coster)上。次日，將jetPRIME試劑及攜帶新黴素抗性基因之2 µg pcDNA 3.1/人類TREML1 (GenScript)或pcDNA 3.1/小鼠TREML1 (GenScript)表現質體的混合物添加至細胞中，且將細胞培養24小時。隨後，添加濃度為1 mg/ml之選擇抗生素G418 (InVivoGen)，每2至3天更換一半含有抗生素之培養基。3週後，使用Cell Sorter (SH800Z, SONY)收集人類或小鼠TREML1表現細胞以挑選人類或小鼠TREML1高表現細胞且以單個細胞/孔及5000個細胞/孔接種在24孔盤(Coster)及6孔盤上。將細胞維持在37℃下具有10%熱滅活胎牛血清、50 IU/mL青黴素及鏈黴素及1 mg/ml G418的DMEM培養基中。細胞富集後，藉由流式細胞分析技術用抗人類TREML1/TLT-1 (MAB2394, R&D systems)或抗小鼠TREML1/TLT-1 (MAB24241, R&D systems)抗體分析人類或小鼠TREML1表現。最終，挑選HEK293/人類TREML1及HEK293/小鼠TREML1之穩定純系。
流式細胞分析技術對HEK293/人類TREML1或HEK293/小鼠TREML1進行計數且用染色緩衝液(含有1% FBS及0.1%疊氮化鈉之PBS)洗滌兩次。細胞在染色緩衝液中調整為1×10
5個細胞/ml之濃度且用10 μg/ml之抗TREML1抗體或同型對照(MOPC21)處理。細胞隨後在37℃下培育30 min。用染色緩衝液洗滌後，用APC結合之抗小鼠IgG抗體處理細胞15 min。用染色緩衝液洗滌後，藉由流式細胞分析技術分析細胞。
固相結合分析為研究TREML1/CD11b之I域相互作用，將5 μg/ml重組之CD11b之I域(SEQ ID: 1)及BSA (陰性對照)蛋白分別塗覆在96孔盤上且在4℃下培育隔夜。向盤中添加阻斷緩衝液(2% BSA於PBS中)以避免非特異性結合，在室溫下持續2小時(hrs)。添加連續稀釋之TREML1 ECD且使其在室溫下培育2小時。添加1 μg/ml之抗TREML1抗體(MAB2394, R&D systems)持續1小時。隨後，將具有HRP標記之二級抗體抗大鼠IgG-HRP添加至盤中且在室溫下培育30分鐘。各步驟之間用0.05%吐溫(tween) 20 PBS緩衝液(PBST)洗滌盤三次。最終，添加TMB受質且培育10至15分鐘以偵測HRP標記之抗體。此後，添加1N HCL終止溶液以停止反應。藉由微量培養盤讀取器量測OD450/540 nm下之吸光度。為量測抗TREML1抗體與TREML1之半數最大飽和結合，將5 μg/ml人類TREML1 ECD (SEQ ID: 2)或小鼠TREML1 ECD (SEQ ID: 3)塗覆在96孔盤上且在4℃下培育隔夜。向盤中添加阻斷緩衝液(2% BSA於PBS中)以避免非特異性結合，在室溫下持續2小時。添加連續稀釋之抗TREML1抗體且使其在室溫下培育2小時。隨後，將具有HRP標記之二級抗體抗小鼠IgG-HRP添加至盤中且在室溫下培育30分鐘。各步驟之間用0.05%吐溫20 PBS緩衝液(PBST)洗滌盤三次。最終，添加TMB受質且培育10至15分鐘以偵測HRP標記之抗體。此後，添加1N HCL終止溶液以停止反應。藉由微量培養盤讀取器量測OD450/540 nm下之吸光度。
製備人類白血球 (WBC) 及人類單核球藉由靜脈穿刺及放血至ACD真空管中，自健康志願者供體收集周邊血液樣品f。在含有ACK之氯化銨溶液中使用低滲紅血球裂解法自周邊血液分離人類白血球(WBC)。自人類周邊血液單核細胞分離人類單核球，該等周邊血液單核細胞係藉由Ficoll-Paque密度梯度離心分離自全血。用陽性CD14分離套組(Miltenyi Biotec)進行選擇。
TREML-1 免疫染色方案及評分使用濃度為1 mg/ml之抗TREML1抗體(26A6)(1:100，在室溫下60分鐘)，用小鼠Probe DAB Brown (在室溫下30 min)及雙染色CD68巨噬細胞標記物(用綠色標記)藉由Mouse/Rabbit Double Stain Kit (具有DAB Brown/ HRP Green) (BioTnA, TADS03)偵測套組技術對人類腫瘤組織陣列進行染色。藉由二胺基聯苯胺(DAB)染色進行信號可視化，且用蘇木精對切面複染。TREML1表現由總面積之陽性百分比評分，且H評分藉由計算所有陽性染色強度之百分比總和指示TREML1強度。
活體內 TREML1 偵測用VivoTag 680XL (PerkinElmer)根據製造商說明書標記抗TREML1抗體(26A6)或同型對照(MOPC21)抗體。對C57BL/6小鼠皮下注射MC38大腸癌細胞。腫瘤體積＞ 300 mm
3後，皮下注射10 μg之VivoTag 680XL結合之抗TREML1抗體(26A6)及同型對照(MOPC21)，且在不同時間點使用IVIS Spectrum及FMT儀器成像。所顯示影像係在注射抗體結合物後24小時。
癌症治療之方案用3×10
5個MC38細胞皮下接種C57BL/6小鼠。腫瘤接種後11天開始治療。每週兩次用10 mg/kg之抗TREML1抗體腹膜內治療帶有腫瘤之小鼠。對小鼠進行監測且每週兩次針對可觸腫瘤之形成進行評估，且若腫瘤超過2,000 mm
3之預定大小，則處死小鼠。腫瘤體積用測徑規量測且用下式計算：A×B×B×0.52，其中A為最大直徑，且B為最小直徑。
實例 1 ： CD11b 之 I 域係 TREML1 之受體 ， 且阻斷 TREML1 及 CD11b 相互作用可逆轉 TREML1 誘導之免疫抑制 .此前報導可溶性TREML1直接結合先天性免疫細胞且觸發細胞表現免疫抑制表型(WO2016197975A1)。為篩選單核球膜上TREML1之潛在免疫抑制受體，使用了與Ni柱結合之重組組胺酸標記之TREML1 ECD。隨後使單核球裂解物與TREML1 ECD結合柱一起培育。溶離TREML1 ECD結合複合物且隨後藉由SDS-PAGE分離。在TREML1 ECD結合複合物經胰蛋白酶消化後，在LC-MS/MS上確定所消化的肽。藉由MASCOT資料庫進行MS/MS譜之解釋。根據MASCOT機率分析，一些免疫抑制受體(諸如CD11b、CD18、CD33 (Siglec-3), CD329 (Siglec-9)及HSP90b)比其他蛋白質候選具有更高的評分。選擇CD11b作為代表性免疫抑制受體用於進一步研究。
為檢驗可溶性TREML1是否結合CD11b+免疫細胞，藉由流式細胞分析技術測定TREML1 ECD在抗CD11b抗體(ICRF44)存在下結合人類單核球及嗜中性球。如圖1中所示，CD11b特異性抗體可與TREML1 ECD競爭結合細胞表面上表現CD11b+之單核球及嗜中性球。固相結合研究表明TREML1 ECD以濃度依賴性方式結合CD11b之I域(圖2)。用抗CD11b抗體(ICRF44)處理使HLA-DR表現量正常化。該處理降低經TREML1 ECD處理之單核球上的PD-L1表現量(圖3)。此等結果表明CD11b參與TREML1誘導之免疫抑制。阻斷CD11b及TREML1相互作用可逆轉TREML1誘導之免疫反應。
實例 2 ： 抗 TREML1 抗體特異性結合 TREML1 ECD 且阻斷 TREML1 ECD 結合 CD11b+ 免疫細胞 .生成數種能夠結合人類及鼠TREML1 ECD之抗TREML1抗體。如圖4中所示，在固相結合分析中抗TREML1抗體濃度依賴性地結合人類及小鼠TREML1 ECD。表4中展示抗TREML1抗體與人類TREML1 ECD及小鼠TREML1 ECD之半數最大飽和結合。此等TREML1抗體之VH及VL區在表3中列出。此等TREML1結合抗體(17E6、25C6及26A6)在所有CDR區均展現高程度的互補位殘基保守性(表1)。相比之下，(18D8、23F10、27D3、28A9及29F4)之CDR-H1、CDR-H3、CDR-L1及CDR-L2似乎比CDR-H2及CDR-L3保留更大程度的生殖系保守性(表2)。為檢驗此等抗TREML1抗體是否可結合細胞表面上之TREML1，使用脂質體轉染用pcDNA3.1/人類TREML1及pcDNA3.1/小鼠TREML1質體轉染不表現內源性TREML1之HEK293細胞。G418選擇後，獲得數個在細胞表面上穩定表現人類及小鼠TREML1之單細胞純系。與同型對照抗體(MOPC21)相比，抗TREML1抗體(26A6、23F10、28A9及29F4)可結合HEK293/人類TREML1上之人類TREML1 (圖5，上部)。另外，純系26A6、23F10及29F4可進一步與HEK293/小鼠TREML1上之小鼠TREML1交叉反應(圖5下部)。為檢驗抗TREML1抗體是否可阻斷TREML1 ECD結合CD11b+免疫細胞，藉由流式細胞分析技術測定TREML1 ECD在抗TREML1抗體存在下結合人類單核球及嗜中性球。如圖6中所示，使用TREML1特異性抗體可減少TREML1 ECD結合細胞表面上表現CD11b+之嗜中性球及單核球。
表4：抗TREM1抗體與人類及小鼠TREML1 ECD之半數最大結合
| 抗體 | 抗原 | EC50 (nM) |
| 26A6 | 人類TREML1 ECD | 0.32 |
| 26A6 | 小鼠TREML1 ECD | 0.4 |
| 18D8 | 人類TREML1 ECD | 0.25 |
| 18D8 | 小鼠TREML1 ECD | 33.4 |
| 23F10 | 人類TREML1 ECD | 0.27 |
| 23F10 | 小鼠TREML1 ECD | 0.82 |
| 27D3 | 人類TREML1 ECD | 0.31 |
| 27D3 | 小鼠TREML1 ECD | 24.95 |
| 28A9 | 人類TREML1 ECD | 0.30 |
| 28A9 | 小鼠TREML1 ECD | 2.48 |
| 29F4 | 人類TREML1 ECD | 0.18 |
| 29F4 | 小鼠TREML1 ECD | 0.94 |
實例 3 ： 用抗 TREML1 抗體治療可顯著減少由 TREML1 ECD 誘導之 PD-L1 表現 .為檢驗抗TREML1抗體是否可逆轉TREML1 ECD介導之細胞抑制，在1、5、10 μg/ml之人類TREML1 ECD存在下用/不用10 μg/ml抗TREML1抗體(26A6)處理人類WBC 24小時，且藉由流式細胞分析技術分析PD-L1表現。如圖7中所示，在與1、5及10 μg/ml之TREML1 ECD一起培育24小時後，人類單核球中之PD-L1表現增加，且在抗TREML1抗體存在之情況下降低。
實例 4 ： TREML1 在腫瘤微環境中富集 .為檢驗血小板衍生之TREML1是否在腫瘤中富集，使用抗TREML1抗體(26A6)偵測人類癌症活體組織切片中之TREML1積聚。在福馬林固定石蠟包埋組織中藉由免疫染色檢測人類組織中的TREML1表現，且TREML1在大部分人類腫瘤中之表現強度明顯高於正常組織(圖8A)。定量TREML-1結合巨噬細胞的百分比，且藉由將腫瘤組織中TREML1/CD68雙陽性細胞的百分比除以腫瘤附近正常組織(NAT)中的百分比來計算變化倍數。由於在包括鼻子、乳房、子宮、前列腺、卵巢、腎臟、皮膚、食道及胃(在圖8A中用星號標記)之一些正常組織中發現零百分比的TREML1/CD68雙陽性細胞，因此，一個百分比，而非零，用於計算變化倍數。
由於可溶性TREML1可由活化的血小板分泌且與免疫細胞結合，因此可發現TREML1 (棕色)與巨噬細胞(綠色)共定位且亦分佈在腫瘤基質區域周圍(圖8B)。在圖8B中，可發現TREML1 (棕色)與巨噬細胞(綠色)共定位且分佈在腫瘤基質區域周圍。人類胃癌組織代表圖顯示TREML1與巨噬細胞共定位位點(箭頭標記)，且大腸癌代表圖顯示腫瘤中的TREML1 (星號標記)。
為檢驗TREML1是否存在於小鼠之腫瘤微環境中，對小鼠皮下注射MC38大腸癌。使用抗TREML1抗體(26A6)結合之VivoTag 680XL (PerkinElmer)偵測活體內TREML1積聚。使用IVIS影像，觀測到TREML1在MC38大腸癌中極其富集(圖9)。總體而言，此等資料表明TREML1在腫瘤微環境中極大增加。TREML1可充當預後標誌物且充當癌症療法之潛在目標。
實例 5 ： 用抗 TREML1 抗體治療可顯著減少腫瘤生長 .為檢驗TREML1阻斷對抗腫瘤免疫之影響，在MC38大腸癌模型中測試抗TREML1抗體作為單一療法。在第0天對小鼠皮下注射MC38大腸癌細胞。當腫瘤體積大約30-100 mm
3時，對小鼠腹膜內(ip)注射對照IgG (MOPC21；10 mg/kg)、抗TREML1 (26A6；10 mg/kg)或抗TREML1 (23F10；10 mg/kg)抗體。每三至四天重複注射。藉由監測各組之腫瘤體積確定功效。如圖10中所示，用抗TREML1抗體之TREML1阻斷強力延遲MC38腫瘤之皮下生長。
實例 6 ： 鑑別用於癌症療法之癌症患者自經診斷患有癌症之患者獲得活體組織切片。使用抗TREML1抗體對活體組織切片樣品進行免疫組織化學染色。定量染色之強度及百分比，且與相應對照(正常或健康)組織中之染色進行比較。與對照相比具有高含量TREML1之患者被鑑別為癌症療法之候選。
上述標的物僅藉助於說明提供，且不應被視為限制。在不遵循所說明及描述之實例實施例及應用且不脫離本發明之真實精神及範疇的情況下，可對本文所述之標的物進行各種修改及改變，本發明之精神及範疇在以下申請專利範圍中闡明。
本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中，如同各個別公開案、專利或專利申請案特定地且個別地指示為以引用的方式併入一般。雖然前述內容已根據各種實施例進行了描述，但熟習此項技術者將瞭解，在不脫離本發明之精神的情況下，可進行各種修改、替換、省略及改變。
圖1顯示TREML1 ECD可結合人類單核球及嗜中性球之CD11b，及CD11b特異性抗體可與TREML1 ECD競爭結合CD11b+免疫細胞(單核球及嗜中性球)。白血球(WBC)與10 μg/ml人類TREML1 ECD及10 μg/ml抗CD11b抗體(ICRF44)一起培育。處理後，用染色緩衝液洗滌細胞，且用Alexa Fluor 488結合之抗人類TREML1抗體(FAB2394G，R&D systems)染色。藉由流式細胞分析技術分析單核球及嗜中性球。MFI係平均螢光強度。
圖2顯示TREML1 ECD以濃度依賴性方式結合CD11b之I域。
圖3顯示抗CD11b抗體可逆轉TREML1誘導之免疫抑制。單核球在10 μg/ml同型對照IgG (MOPC21)或10 μg/ml抗CD11b抗體(ICRF44)存在下與人類TREML1 ECD (10 μg/ml)一起培育三天。捕獲細胞且藉由流式細胞分析技術在指定時間點分析。經同型對照IgG處理或經抗CD11b抗體處理之單核球之HLA-DR及PD-L1表現相對於同一時間點模擬(對照)處理之單核球的HLA-DR及PD-L1表現呈現。
圖4顯示抗TREML1抗體以濃度依賴性方式結合TREML1 ECD。
圖5顯示抗TREML1抗體可結合細胞表面上表現人類或小鼠TREML1之HEK293細胞。HEK293/人類TREML1或HEK293/小鼠TREML1用10 μg/ml抗TREML1抗體或同型對照IgG (MOPC21)處理。細胞隨後在37℃下培育30 min。隨後用APC結合之抗小鼠IgG抗體處理細胞且藉由流式細胞分析技術分析。
圖6A及6B顯示抗TREML1抗體可阻斷TREML1 ECD結合CD11b+免疫細胞(單核球及嗜中性球)。(A) WBC與各種濃度之人類TREML1 ECD及10 μg/ml抗TREML1抗體(26A6)一起培育。處理後，用染色緩衝液洗滌細胞，且用Alexa Fluor 488結合之抗人類TREML1抗體(FAB2394G，R&D systems)染色。藉由流式細胞分析技術分析單核球及嗜中性球。(B) WBC與10 μg/ml人類TREML1 ECD及10 μg/ml抗TREML1抗體(18D8、23F10、27D3、28A9及29F4)一起培育。處理後，用染色緩衝液洗滌細胞，且用Alexa Fluor 488結合之抗人類TREML1抗體(FAB2394G，R&D systems)染色。藉由流式細胞分析技術分析單核球及嗜中性球。
圖7顯示抗TREML1抗體可逆轉TREML1誘導之免疫抑制。單核球在10 μg/ml同型對照IgG (MOPC21)或10 μg/ml抗TREML1抗體(26A6)存在下與人類TREML1 ECD (1、5、10 μg/ml)一起培育24小時。捕獲細胞且藉由流式細胞分析技術分析PD-L1表現。
圖8A及8B顯示血小板衍生之TREML1在腫瘤中富集。(A)在福馬林固定石蠟包埋組織中藉由免疫染色檢測人類組織中的TREML1表現，且TREML1在大部分人類腫瘤中之表現強度明顯高於正常組織。定量TREML-1結合巨噬細胞之百分比，且藉由將腫瘤組織中TREML1/CD68雙陽性細胞的百分比除以腫瘤附近正常組織(NAT)中的百分比來計算變化倍數。由於在包括鼻子、乳房、子宮、前列腺、卵巢、腎臟、皮膚、食道及胃(在圖8A中用星號標記)之一些正常組織中發現零百分比的TREML1/CD68雙陽性細胞，因此，一個百分比，而非零，用於計算變化倍數。(B)可發現TREML1 (棕色)與巨噬細胞(綠色)共定位且分佈在腫瘤基質區域周圍。人類胃癌組織代表圖顯示TREML1與巨噬細胞共定位位點(箭頭標記)，且大腸癌代表圖顯示腫瘤中之TREML1 (星號標記)。
圖9顯示TREML1在腫瘤微環境中極其富集。活體內監測MC38腫瘤中之TREML1。接受VivoTag680XL-結合同型對照IgG (MOPC21)或抗TREML1抗體(26A6)後帶有MC38腫瘤之小鼠的IVIS影像。來自抗TREML1抗體處理之小鼠之IVIS影像顯示MC38腫瘤區域中的陽性生物發光信號(白色箭頭)。
圖10顯示抗TREML1抗體(26A6及23F10)在MC38大腸癌模型中之抗癌效果。每週兩次用10mg/kg抗TREML1或同型對照IgG (MOPC21)抗體對帶有MC38腫瘤之小鼠進行腹膜內治療。對小鼠進行監測且每週兩次針對可觸腫瘤的形成進行評估。
Claims (29)
- 一種藥劑，其抑制骨髓細胞表現之觸發受體(TREM)樣轉錄因子-1 (TREML1)結合CD11b，其中該藥劑係抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1之藥劑，其中該CD11b在免疫細胞上表現。
- 如請求項1之藥劑，其中該藥劑係多株抗體、單株抗體、人類化抗體、嵌合抗體、雙特異性抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1之藥劑，其中該藥劑包含包含以下之抗TREML抗體或其抗原結合片段： i) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYX 1X 2YYADTVTG (SEQ ID NO: 29)之CDR-H2；及包含EDYGX 3NGAX 4DY (SEQ ID NO: 30)之CDR-H3；及輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQX 5IVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 31)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3； 或 ii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含X 6YVX 7H (SEQ ID NO: 49)之CDR-H1；包含YX 8NPYX 9X 10X 11X 12KX 13X 14X 15X 16X 17X 18X 19(SEQ ID NO: 50)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDX 20(SEQ ID NO: 51)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含X 21SX 22QSLX 23HSNGNTYX 24H (SEQ ID NO: 52)之CDR-L1；包含X 25VSNRFS (SEQ ID NO: 53)之CDR-L2；及包含SQSX 26X 27X 28WT (SEQ ID NO: 54)之CDR-L3； 且其中X 1至X 28係任何胺基酸；視情況其中 X 1係具有不帶電或帶正電側鏈之極性胺基酸；X 2係具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 3係具有不帶電或帶負電側鏈之極性胺基酸；X 4係具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 5係具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X 6係具有帶負電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X 7係具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 8係具有脂族或芳族側鏈之非極性胺基酸；X 9係具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X 10係具有帶負電側鏈之極性胺基酸或具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 11係具有脂族側鏈之非極性胺基酸或具有帶正電側鏈之極性胺基酸；X 12係具有不帶電側鏈之極性胺基酸或具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 13係具有芳族側鏈之非極性胺基酸；X 14係具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X 15係具有帶負電側鏈之極性胺基酸；X 16係具有帶正電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X 17係具有脂族或芳族側鏈之非極性胺基酸；X 18係具有帶正電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X 19係具有帶負電側鏈之極性胺基酸或具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 20係具有芳族側鏈之非極性胺基酸；X 21係具有帶正電側鏈之極性胺基酸；X 22係具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X 23係具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 24係具有脂族側鏈之非極性胺基酸；X 25係具有帶正電或不帶電側鏈之極性胺基酸；X 26係具有不帶電側鏈之極性胺基酸；X 27係具有帶正電側鏈之極性胺基酸或具有芳族側鏈之非極性胺基酸；且X 28係具有脂族側鏈之非極性胺基酸。
- 如請求項4之藥劑，其中X 1係S或R；X 2係V或I；X 3係D或N；X 4係I或M；X 5係N或S；X 6係D、E或N；X 7係I或M；X 8係I、M或F；X 9係T或N；X 10係D或G；X 11係G或H；X 12係P、S或A；X 13係Y或F；X 14係S或N；X 15係D或E；X 16係K或T；X 17係I、A或F；X 18係K、R或T；X 19係D或G；X 20係F或Y；X 21係R或K；X 22係S或T；X 23係L、V或I；且X 24係L或V；X 25係K或Q；X 26係T或S；X 27係H或Y；且X 28係I或V。
- 如請求項1之藥劑，其中該藥劑包含包含以下之抗TREML抗體或其抗原結合片段： (i) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYRIYYADTVTG (SEQ ID NO: 27)之CDR-H2；及包含EDYGNNGAMDY (SEQ ID NO: 28)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 26)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3； (ii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYSVYYADTVTG (SEQ ID NO: 21)之CDR-H2；及包含EDYGDNGAIDY (SEQ ID NO: 22)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQNIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 23)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3； (iii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYGMA (SEQ ID NO: 20)之重鏈互補決定區1 (CDR-H1)；包含FISNLAYSVYYADTVTG (SEQ ID NO: 21)之CDR-H2；及包含EDYGDNGAIDY (SEQ ID NO: 22)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 26)之輕鏈互補區1 (CDR-L1)；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 25)之CDR-L3； (iv) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYVIH (SEQ ID NO: 32)之CDR-H1；包含YMNPYTDGPKYSDKIKD (SEQ ID NO: 33)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDF (SEQ ID NO: 34)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSLLHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 35)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSTHIWT (SEQ ID NO: 36)之CDR-L3； (v) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYVIH (SEQ ID NO: 32)之CDR-H1；包含YINPYTGGPKYSETARG (SEQ ID NO: 37)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDF (SEQ ID NO: 34)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSTQSLVHSNGNTYVH (SEQ ID NO: 38)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSTYVWT (SEQ ID NO: 56)之CDR-L3； (vi) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含EYVIH (SEQ ID NO: 39)之CDR-H1；包含YFNPYTGGSKFNEKFKD (SEQ ID NO: 40)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDY (SEQ ID NO: 55)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSLVHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 41)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSSHIWT (SEQ ID NO: 42)之CDR-L3； (vii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含NYVMH (SEQ ID NO: 43)之CDR-H1；包含YFNPYNGHAKYSEKFTG (SEQ ID NO: 44)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDY (SEQ ID NO: 55)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含RSSQSLIHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 45)之CDR-L1；包含QVSKRFS (SEQ ID NO: 46)之CDR-L2；及包含SQSTHIWT (SEQ ID NO: 36)之CDR-L3；或 (viii) 重鏈可變(VH)區，其中該VH區包含：包含DYVIH (SEQ ID NO: 32)之CDR-H1；包含YINPYTGGPKYSETAKG (SEQ ID NO: 47)之CDR-H2；及包含DFNYYVGAMDF (SEQ ID NO: 34)之CDR-H3；及 輕鏈可變(VL)區，其中該VL區包含：包含KSTQSLVHSNGNTYVH (SEQ ID NO: 48)之CDR-L1；包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 24)之CDR-L2；及包含SQSTYVWT (SEQ ID NO: 56)之CDR-L3。
- 如請求項1至6中任一項之藥劑，其中該藥劑包含 (i) 包含SEQ ID NO: 4之VH區及包含SEQ ID NO: 5之VL區； (ii) 包含SEQ ID NO: 6之VH區及包含SEQ ID NO: 7之VL區； (iii) 包含SEQ ID NO: 8之VH區及包含SEQ ID NO: 9之VL區； (iv) 包含SEQ ID NO: 10之VH區及包含SEQ ID NO: 11之VL區； (v) 包含SEQ ID NO: 12之VH區及包含SEQ ID NO: 13之VL區； (vi) 包含SEQ ID NO: 14之VH區及包含SEQ ID NO: 15之VL區； (vii) 包含SEQ ID NO: 16之VH區及包含SEQ ID NO: 17之VL區；或 (viii) 包含SEQ ID NO: 18之VH區及包含SEQ ID NO: 19之VL區。
- 一種治療或減輕有需要之個體中與免疫抑制相關或特徵在於免疫抑制之疾病或病狀之一或多種症狀的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至7中任一項之藥劑，且逆轉該個體之免疫抑制，藉此治療或減輕該疾病或病狀之一或多種症狀。
- 如請求項8之方法，其中逆轉免疫抑制包含抑制發炎。
- 如請求項8之方法，其中該發炎反應可為單核球介導、巨噬細胞介導及/或嗜中性球介導之發炎反應。
- 如請求項8之方法，其中該疾病或病狀包含惡性腫瘤生長、腫瘤血管生成、癌症、慢性感染、敗血症、免疫耗竭或衰老中之免疫老化。
- 如請求項11之方法，其中該癌症包含黑色素瘤、肺癌、肺鱗狀細胞癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、胃癌、宮頸癌、食道癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、肝癌、大腸癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、表皮樣癌症、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤及胃腸道癌症，視情況其中該癌症包含大腸癌。
- 如請求項12之方法，其中該慢性或急性白血病係急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病或慢性淋巴球性白血病。
- 一種抑制TREML1結合CD11b之方法，其中該方法包含向表現CD11b之細胞且係在TREML1存在之情況下投與如請求項1之藥劑，藉此抑制TREML1結合CD11b。
- 一種逆轉細胞中免疫抑制之方法，其中該方法包含向由TREML1結合CD11b之I域誘導而具免疫抑制性之細胞投與如請求項1之藥劑。
- 一種抑制細胞上PD-L1表現之方法，其中該方法包含向由TREML1結合CD11b之I域誘導以表現PD-L1之細胞投與如請求項1之藥劑。
- 如請求項14至16中任一項之方法，其中該等細胞包含免疫細胞。
- 如請求項17之方法，其中該等細胞包含先天性免疫反應系統之細胞。
- 如請求項18之方法，其中該等細胞包含巨噬細胞、嗜中性球、單核球、樹突狀細胞、自然殺手細胞及顆粒球。
- 如請求項14至16中任一項之方法，其中該等細胞在個體內，且視情況其中該個體係哺乳動物。
- 如請求項20之方法，其中該方法逆轉該等細胞之免疫抑制及/或治療與免疫抑制相關之疾病或病狀。
- 一種診斷癌症或偵測個體內惡性腫瘤之存在及/或確定個體是否對可應用於癌症治療之所有療法起反應的方法，其中該方法包含自該個體獲得生物樣品，且偵測該樣品中之TREML1，藉此偵測該個體內之癌症或腫瘤。
- 如請求項23之方法，其中該方法進一步包含量化該樣品中TREML1之表現，且視情況其中該方法進一步包含將該個體內之TREML1表現與對照之TREML1表現進行比較。
- 如請求項22或23之方法，其中該生物樣品包含體液、細胞或組織，且視情況其中體液包含血液、尿液、唾液、膽液、骨髓抽出物、母乳、腦脊髓液(CSF)、血漿、血清、糞便、陰道液或滑液；視情況其中細胞包含血球、上皮細胞、纖維母細胞、肝細胞、免疫細胞、幹細胞、周邊血細胞或幹細胞；且視情況，其中該組織係來自活體組織切片或切除的腫瘤。
- 如請求項22或23之方法，其中偵測TREML1之存在包含進行免疫學分析、組織學分析、細胞學分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、基於珠粒之偵測分析、DNA或RNA表現分析或基於適體之分析。
- 如請求項22或23之方法，其中偵測TREML1之存在包含使用如請求項1至7中任一項之一或多種藥劑偵測TREML1之存在。
- 如請求項26之方法，其中該癌症包含黑色素瘤、肺癌、肺鱗狀細胞癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、胃癌、宮頸癌、食道癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、肝癌、大腸癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌症、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤及胃腸道癌症，且視情況其中該癌症包含大腸癌。
- 如請求項22或23之方法，其中該方法進一步包含用ICB療法治療有需要之該個體，且視情況其中ICB療法包含向該個體投與阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)或其他抗PDL1藥物。
- 如請求項22、23或28中任一項之方法，其中該方法進一步包含藉由投與如請求項1至7中任一項之一或多種藥劑治療有需要之該個體。
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