JP2014160264A - タンパク質の取り込みが少ないシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ - Google Patents
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Abstract
【課題】タンパク質の取り込みが少ないシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズを提供すること。
【解決手段】本発明は、少なくとも1種のシリコーン含有化合物と、タンパク質の取り込みを低減する量の少なくともタンパク質取り込み低減化合物と、を含む反応混合物から形成されるシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、少なくとも1種のシリコーン含有化合物と、タンパク質の取り込みを低減する量の少なくともタンパク質取り込み低減化合物と、を含む反応混合物から形成されるシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、タンパク質の取り込みが少ないシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ、及びかかるコンタクトレンズを作製する方法に関する。
コンタクトレンズを用いて、視力を向上させられることが知られている。ヒドロゲルコンタクトレンズは今日非常に一般的であり、硬質材料で作製されたコンタクトレンズより快適であることが多い。
シリコーンヒドロゲルから作製されるコンタクトレンズが開示されている。しかし、一部のシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、従来のレンズより多くのタンパク質を取り込む。コーティングされていないシリコーンヒドロゲルレンズのタンパク質取り込み量は、水抽出を試みた場合も増加する。
幾つかの既に開示されている方法は、水のみを用いていた。しかし、これら以前のプロセスは、不所望の成分を抽出するために非常に長時間の水浸出及び/又は高温を用いていた。これらレンズのタンパク質の取り込みは測定されなかった。
アルコールを用いる浸出工程を介してシリコーンヒドロゲルレンズから不所望の不純物を除去するプロセスが開示されている。シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのアルコールによる抽出は、一般に、水抽出したレンズと比べてタンパク質の取り込みが減少する。アルコールは、眼を刺激する恐れがあるため、コンタクトレンズから完全に除去しなければならない。アルコールを処分するために行わなくてはならない特別な取扱工程により、製造工程がより高価なものになる。更に、有機溶液の使用は、例えば安全上の問題、製造ラインの作業中止時間が増加する危険性、離型溶液の高いコスト、及び有機溶媒に関連する健康上の危険を含む欠点を呈する場合がある。
したがって、アルコール抽出以外の、シリコーンヒドロゲルレンズのタンパク質取り込みを減少させる方法が依然として必要とされている。
本発明は、少なくとも1種のシリコーン含有化合物と、タンパク質取り込みを減少させる量の少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物と、を含む反応性混合物から形成されるシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズに関する。本発明は更に、タンパク質取り込みを減少させる量の少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含むシリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させることを含む、コンタクトレンズへのタンパク質沈着を低減する方法に関する。
驚くべきことに、コンタクトレンズを作製する反応混合物に少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を組み込むことにより、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズにおけるタンパク質の取り込みを低減できることが見出されている。従来では、コンタクトレンズをコーティングすることにより、又はレンズをアルコール等の溶媒で抽出することにより、コンタクトレンズへのタンパク質の沈着を減少している。しかし、コーティングは、均一に適用することが困難である場合があり、追加の製造工程及び設備を必要とする。別個の抽出工程もまた、追加の設備及び高価な溶媒の使用を必要とし、特殊な取扱を必要とする場合がある。本発明は、タンパク質の沈着を実質的に低減する簡単な方法を提供する。
タンパク質取り込み低減化合物は、反応混合物に含まれたとき又は反応混合物と接触したとき、反応混合物中の少なくとも1種の成分の反応速度を低下させ、幾つかの実施形態では、「より速く反応する」成分の反応速度を低下させて、成分をより均質に反応させる化合物である。タンパク質取り込み低減化合物の分類としては、阻害剤(又はラジカルスカベンジャー)、連鎖移動剤、ラジカルスカベンジャー、制御フリーラジカル反応開始剤、これらの組み合わせ及び類似するもの等が挙げられる。
フリーラジカル反応阻害剤は、成長ラジカルと速やかに反応して、鎖を終結させる安定なラジカル種を生成する化合物である。阻害剤の分類としては、キノン、置換フェノール、二級芳香族アミン、ラクトン、及びニトロ化合物が挙げられる。阻害剤の具体例としては、BHT、MEHQ、ヒドロキシアミン、ベンゾフラノン誘導体、分子酸素、ビタミンE、一酸化窒素/二酸化窒素混合物(その場で窒素酸化物を形成する)、並びにこれらの混合物及び組み合わせ等が挙げられる。本発明の1つの実施形態では、タンパク質取り込み低減化合物は、少なくとも1種の阻害剤を含む。
連鎖移動剤の分類の例としては、アルキルチオール、ジチオカルボン酸エステル、これらの組み合わせ及び類似するもの等が挙げられる。制御フリーラジカル反応開始剤の例としては、窒素酸化物媒介重合(NMP)(The Chemistry of Radical Polymerization,2nd ed.Moad and Solomon,pgs 472〜479に開示されているものを含む)、低分子量活性化有機ハロゲン化物を含む原子移動ラジカル重合(ATRP)(The Chemistry of Radical Polymerization,2nd ed.Moad and Solomon,pgs 488〜89 and 492〜497に開示されているものを含む)、チオカルボニルチオ剤を含む及び可逆的付加開裂(連鎖)移動(RAFT)重合(The Chemistry of Radical Polymerization,2nd ed.Moad and Solomon,pgs 508〜514に開示されているものを含む)が挙げられる。制御フリーラジカル反応開始剤が用いられる場合、それらは反応開始系の一部又は全てとして用いられる。
タンパク質は、本明細書で使用するとき、涙液膜を含む眼の中に一般的に見られるタンパク質を含む。これらのタンパク質は、活性タンパク質及び変性タンパク質の両方を含む。涙液膜中に一般的に見られるタンパク質の例としては、リゾチーム、ラクトフェリン、リポカリン、糖タンパク質、アルブミン、IgHC、IgLC、これらの組み合わせ等が挙げられる。幾つかの実施形態では、変性タンパク質の取り込みが減少する。リゾチーム及びラクトフェリン(活性型)等の幾つかのタンパク質は、コンタクトレンズの装着に関して中立又は正の効果を有すると考えられている。幾つかの実施形態では、リゾチーム及ラクトフェリン以外のタンパク質の取り込みが減少し、幾つかの実施形態では、約5μg/レンズ未満に減少する。「タンパク質の取り込みを減少させるのに有効な量」は、前記有効な量未満のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、コンタクトレンズによる涙様流体からの少なくとも1つのタンパク質の取り込みを少なくとも約10%減少させるのに十分なタンパク質取り込み低減化合物の量である。他の実施形態では、ラクトフェリン及びリゾチーム以外のタンパク質の取り込みは、意図的に添加されたタンパク質低減化合物を含まないレンズに比べて、少なくとも約10%、幾つかの実施形態では少なくとも約20%減少する。他の実施形態では、全てのタンパク質の取り込みは、意図的に添加されたタンパク質低減化合物を含まないレンズに比べて、少なくとも約10%、幾つかの実施形態では少なくとも約20%減少する。
タンパク質取り込み低減化合物は、レンズの合計タンパク質取り込み量を約15μg/レンズ未満、幾つかの実施形態では約10μg/レンズ未満にするのに十分な量含まれる。用いられる又は含まれるタンパク質取り込み低減化合物の量は、タンパク質取り込み低減化合物の効率、タンパク質取り込み低減化合物の眼に対する適合性、及びタンパク質取り込み低減化合物の濃度を含む多数の要因に依存する。タンパク質取り込み低減化合物の効率は、低濃度及び高濃度の本発明の両方に影響を与え得る。例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)が唯一のタンパク質取り込み低減化合物であるとき、約600ppm未満のBHT濃度ではタンパク質の取り込みはほとんど減少しない。しかし、タンパク質取り込み低減化合物のモル濃度が反応開始剤のモル濃度より高いと、所望の水準の硬化が起こるのを防ぐことができる。したがって、タンパク質取り込み低減化合物は、約600ppm超であるが、ポリマーの完全な硬化を防ぐ量又はコンタクトレンズの使用者の眼に定置されたとき完成レンズが眼に不快感を与える量未満の量で、反応混合物中に組み込まれるべきである。
また例としてBHTを用いると、BHTは約2000ppm超の浸出可能な濃度でコンタクトレンズに含まれるとき、眼に不快感を与える場合がある。眼の不快感としては、コンタクトレンズの装着時の灼熱感又は刺痛感が挙げられ、いずれにおいても数秒間から数分間続く場合がある。成分により引き起こされる眼の不快感の量は、成分の化学構造及び完成レンズ中における浸出可能な濃度により変動する。BHTが本発明におけるタンパク質取り込み低減化合物として用いられるとき、BHTは、完成レンズ中に約3000ppm未満、幾つかの実施形態では約2000ppm以下、幾つかの実施形態では約1000ppm未満の濃度で存在すべきである。
完成レンズ中に存在するタンパク質取り込み低減化合物の量は、用いられる成分中のタンパク質取り込み低減化合物の濃度、反応混合物に添加されるタンパク質取り込み低減化合物の量、及び用いられる抽出条件に依存する。BHTが本発明におけるタンパク質取り込み低減化合物として用いられ、アルコール抽出が用いられるとき、反応混合物中に存在するBHTの量は、反応混合物及び希釈剤の最高約2重量%、幾つかの実施形態では最高約1重量%、他の実施形態では最高約0.5重量%の範囲であってもよい。しかし、水抽出が用いられるとき、反応混合物中のBHT濃度は、約5000ppm未満、幾つかの実施形態では約3000ppm以下、幾つかの実施形態では約1500ppm未満である。
酸素はまた、タンパク質取り込み低減化合物の一部として用いてもよい。反応混合物中の酸素の量は、Jenco 9250酸素分析計等の酸素分析計を用いて測定することができる。好適な量の酸素としては、タンパク質の取り込みを低減するのに十分であるが、レンズの品質又は性質に負の影響を与えるには不十分な量の酸素が挙げられる。反応混合物中の溶存酸素の好適は量としては、約1〜約6ppmの量が挙げられる。酸素は、反応混合物を成形型に充填する前にレンズの成形型を酸素に曝露することにより導入することができる。成形型は、最高約20% O2、幾つかの実施形態では約10〜約20% O2の酸素レベルに、1分間、幾つかの実施形態では約1分間〜約10分間、他の実施形態では1分間〜5分間の曝露時間曝露してもよい。好適な曝露時間は、選択される成形型の材料によって、本明細書に開示される時間とは異なってもよい。よって、Zeonorより酸素透過率が高い成形型の材料では、5分間未満の時間が望ましい場合がある。
本発明の反応混合物は、本発明のコンタクトレンズを形成するための全成分(反応性及び非反応性)を含む。本発明の反応混合物は、少なくとも1種のシリコーン含有成分を含み、親水性成分、湿潤剤、光開始剤、架橋剤、UV遮断剤、着色剤、調光化合物、薬剤化合物及び栄養補給化合物、抗微生物化合物及び抗真菌化合物、色味剤、離型助剤、希釈剤、並びにそれらに類似するもの等を含む他の既知の成分を含有してもよい。
成分という用語は、モノマー、マクロマー、及びプレポリマーを含む。「モノマー」とは、高分子量化合物、ポリマー、マクロマー、又はプレポリマーに重合可能な低分子量化合物を指す。「マクロマー」という用語は、本明細書で使用するとき、高分子量重合可能化合物を指す。プレポリマーは、更に重合可能な部分的に重合されたモノマーである。
「シリコーン含有成分」は、モノマー、マクロマー、又はプレポリマー中に少なくとも1つの[−Si−O−]ユニットを含むものである。1つの実施例では、全Si及び付帯するOは、シリコーン含有成分中に、シリコーン含有成分の合計分子量の約20重量%超の量で、別の実施形態では30重量%超の量で存在する。有用なシリコーン含有成分は、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル、N−ビニルラクタム、N−ビニルアミド、及びスチリル官能基等の重合性官能基を含む。本発明で有用なシリコーン含有成分の例は、米国特許第3,808,178号、同第4,120,570号、同第4,136,250号、同第4,153,641号、同第4,740,533号、同第5,034,461号、及び同第5,070,215号、並びに欧州特許第080539号に認めることができる。これらの参照は、オレフィン性シリコーン含有構成成分の多くの例を開示している。
ほとんど全てのシリコーン含有成分を含んでもよいが、約827.4kPa(120psi)未満の弾性率が望ましい本発明の1つの実施形態では、レンズの配合で用いられるシリコーン成分の質量分率の大部分が重合性官能基を1つだけ含むべきである(「一官能性シリコーン含有成分」)。この実施形態では、酸素透過率及び弾性率の所望のバランスを保証するために、1つ超の重合性官能基を有する(「多官能性成分」)全ての成分が、10mmol/100g反応性成分以下、好ましくは7mmol/100g以下の反応性成分を占めることが好ましい。
好適なシリコーン含有成分は、式Iの化合物を含む。
式中、b=0〜500であり、bが0以外のときに、bは、表示値と同等のモードを有する分布であると理解され、
少なくとも1つのR1は、一価反応基を含み、いくつかの実施形態では、1個〜3個のR1は、一価反応基を含む。
本明細書で使用される「反応性基」は、フリーラジカル及び/又はカチオン重合を受け得る基である。フリーラジカル反応性基の非限定例としては、(メタ)アクリレート、スチリル、ビニル、ビニルエーテル、C1〜6アルキル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリルアミド、C1〜6アルキル(メタ)アクリルアミド、N−ビニルラクタム、N−ビニルアミド、C2〜12アルケニル、C2〜12アルケニルフェニル、C2〜12アルケニルナフチル、C2〜6アルケニルフェニルC1〜6アルキル、O−ビニルカルバメート及びO−ビニルカルボネートが挙げられる。カチオン反応性基の非限定例としては、ビニルエーテル又はエポキシド基及びこれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態では、フリーラジカル反応性基は、(メタ)アクリレート、アクリロキシ、(メタ)アクリルアミド、及びそれらの混合物を含む。
好適な一価アルキル基及びアリール基としては、置換及び非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、2−ヒドロキシプロピル、プロポキシプロピル、ポリエチレンオキシプロピル、これらの組み合わせ等の非置換の一価C1〜C16アルキル基、C6〜C14アリール基が挙げられる。1つの実施形態では、bはゼロであり、1個のR1は、一価の反応性基であり、少なくとも3個のR1は、1〜16個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択され、別の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択される。本発明のシリコーン成分の非限定例としては、2−メチル−、2−ヒドロキシ−3−[3−[1,3,3,3−テトラメチル−1−[(トリメチルシリル)オキシ]ジシロキザニル]プロポキシ]プロピルエステル(「SiGMA」)、
2−ヒドロキシ−3−メタクリルオキシプロピルオキシプロピル−トリ(トリメチルシロキシ)シラン、
3−メタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン(「TRIS」)、
3−メタクリルオキシプロピルビス(トリメチルシロキシ)メチルシラン、及び
3−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンが挙げられる。
2−ヒドロキシ−3−メタクリルオキシプロピルオキシプロピル−トリ(トリメチルシロキシ)シラン、
3−メタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン(「TRIS」)、
3−メタクリルオキシプロピルビス(トリメチルシロキシ)メチルシラン、及び
3−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンが挙げられる。
別の実施形態では、bは、2〜20、3〜15、又は幾つかの実施形態では、3〜10であり、少なくとも1つの末端R1は、一価の反応基を含み、残りのR1は、1〜16個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択され、別の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択される。更に別の実施形態では、bは3〜15であり、1つの末端R1は、一価の反応基を含み、これはヒドロキシル、エーテル、又はこれらの組み合わせ等の少なくとも1つの親水基で更に置換されてもよく、他の末端R1は、1〜6個の炭素原子を有する一価アルキル基を含み、残りのR1は、1〜3個の炭素原子を有する一価アルキル基を含む。本実施形態のシリコーン成分の非限定的例としては、(モノ−(2−ヒドロキシ−3−メタクリルオキシプロピル)−プロピルエーテル終端ポリジメチルシロキサン(400〜1000MW))(「HO−mPDMS」)、モノメタクリルオキシプロピル終端モノ−n−ブチル終端ポリジメチルシロキサン(800〜1000MW)、(「mPDMS」)が挙げられる。
別の実施形態では、bは、5〜400、又は10〜300であり、両方の末端R1は、一価の反応基を含み、残りのR1は、独立して、炭素原子間のエーテル結合を有することもあり、ハロゲンを更に含んでよく、1〜18個の炭素原子を有する一価アルキル基から選択される。
他の実施形態では、1〜4個のR1が、下式のビニルカーボネート又はビニルカルバメートを含む。
シリコーン含有ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマーとしては、具体的には、1,3−ビス[4−(ビニルオキシカルボニルオキシ)ブト−1−イル]テトラメチル−ジシロキサン、3−(ビニルオキシカルボニルチオ)プロピル−[トリス(トリメチルシロキシ)シラン]、3−[トリス(トリメチルシロキシ)シリル]プロピルアリルカルバメート、3−[トリス(トリメチルシロキシ)シリル]プロピルビニルカルバメート、トリメチルシリルエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルメチルビニルカーボネートが挙げられ、
シリコーンヒドロゲルレンズが望ましい1つの実施形態では、本発明のレンズは、ポリマーが作製される反応性モノマー成分の総重量に基づき、少なくとも約20重量%、幾つかの実施形態では約20〜70重量%のシリコーン含有成分を含む、反応性混合物から作製される。
別のクラスのシリコーン含有成分は、次の式のポリウレタンマクロマーを含む。
式IV〜VI
(*D*A*D*G)a *D*D*E1、
E(*D*G*D*A)a *D*G*D*E1又は
E(*D*A*D*G)a *D*A*D*E1
式中、
Dは、炭素原子を6〜30個有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを意味し、
Gは、炭素原子を1〜40個有するアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを意味し、これらは、主鎖中にエーテル、チオ又はアミン結合を含有してよい。
*は、ウレタン又はウレイド結合を意味し、
aは、少なくとも1であり、
Aは、次の式の2価重合ラジカルを意味する。
式IV〜VI
(*D*A*D*G)a *D*D*E1、
E(*D*G*D*A)a *D*G*D*E1又は
E(*D*A*D*G)a *D*A*D*E1
式中、
Dは、炭素原子を6〜30個有するアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを意味し、
Gは、炭素原子を1〜40個有するアルキルジラジカル、シクロアルキルジラジカル、アルキルシクロアルキルジラジカル、アリールジラジカル又はアルキルアリールジラジカルを意味し、これらは、主鎖中にエーテル、チオ又はアミン結合を含有してよい。
*は、ウレタン又はウレイド結合を意味し、
aは、少なくとも1であり、
Aは、次の式の2価重合ラジカルを意味する。
1つの実施形態において、シリコーン含有構成成分は、次の式で表されるポリウレタンマクロマーを含む。
本発明での使用に好適な他のシリコーン含有成分には、ポリシロキサン、ポリアルキレンエーテル、ジイソシアネート、ポリフッ化炭化水素、ポリフッ化エーテル及びポリサッカライド基を含有するマクロマーなど、国際公開第96/31792号に記述されているものが挙げられる。好適なシリコーン含有構成成分の別の分類としては、米国特許第5,314,960号、同第5,331,067号、同第5,244,981号、同第5,371,147号、及び同第6,367,929号に開示されるような、GTPを介して作製されるシリコーン含有マクロマーが挙げられる。米国特許第5,321,108号、同第5,387,662号、及び同第5,539,016号は、末端ジフルオロ置換炭素原子に結合した水素原子を有する極性フッ素化グラフト又は側基を有するポリシロキサンについて記述している。米国特許公開第2002/0016383号は、エーテル並びにポリエーテル及びポリシロキサニル基を含有するシロキサニルリンケージ及び架橋可能なモノマーを含有する親水性のシロキサニルメタクリレートを記載している。前述のポリシロキサンのいずれもまた、本発明のシリコーン含有成分として使用することができる。
反応混合物はまた、少なくとも1つの親水性成分を含んでもよい。親水性モノマーは、ヒドロゲルを作製するのに有用であることが知られている親水性モノマーのいずれであってもよい。
好適な親水性モノマーの1つの分類としては、アクリル又はビニル含有モノマーが挙げられる。かかる親水性モノマーは、それ自体架橋剤として用いることもできるが、1つ超の重合性官能基を有する親水性モノマーを用いる場合、その濃度は所望の弾性率を有するコンタクトレンズを提供するために上で論じたように限定されるべきである。「ビニル型」又は「ビニル含有」モノマーという用語は、ビニル基(−CH=CH2)を有するモノマーを指し、一般的に反応性が高い。かかる親水性ビニル含有モノマーは、比較的容易に重合することが知られている。
N,N−ジメチルアクリルアミド(DMA)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、グリセロールメタクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸、及びアクリル酸等の、「アクリル型」又は「アクリル含有」モノマーは、アクリル基:(CH2=CRCOX)(式中RはH又はCH3であり、XはO又はNである)を有するモノマーであり、これはまた容易に重合することが知られている。
本発明のシリコーンヒドロゲルに組み込んでもよい親水性ビニル含有モノマーとしては、N−ビニルアミド、N−ビニルラクタム(例えばNVP)、N−ビニル−N−メチルアセトアミド、N−ビニル−N−エチルアセトアミド、N−ビニル−N−エチルホルムアミド、N−ビニルホルムアミド等のモノマーが挙げられ、NVPが好ましい。
本発明に用いることができる他の親水モノマーは、重合性二重結合を含有する官能基で置換された末端ヒドロキシル基1個以上を有するポリオキシエチレンポリオールを含む。例としては、イソシアナトエチルメタクリレート(「IEM」)、メタクリル酸無水物、塩化メタクリロイル、塩化ビニルベンゾイル等のエンドキャッピング基1モル当量以上と反応し、カーバメート又はエステル基等の結合部分によって、ポリエチレンポリオールに結合した1つ以上の末端重合性オレフィン基を有するポリエチレンポリオールを生成するポリエチレングリコール、エトキシル化アルキルグルコシド及びエトキシル化ビスフェノールAが挙げられる。
更なる例は、米国特許第5,070,215号に開示されている親水ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマー、米国特許第4,190,277号に開示されている親水オキサゾロンモノマーである。他の適切な親水モノマーは、当業者に明らかになる。
1つの実施形態では、親水性は、DMA、HEMA、グリセロールメタクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、NVP、N−ビニル−N−メチルアクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸及びアクリル酸等の少なくとも1つの親水性モノマーを含み、DMAが最も好ましい。
親水性モノマーは、所望の性質の特定のバランスによって広範な量で存在してもよい。全ての反応性成分に基づいて最高約50重量%、好ましくは約5〜約50重量%の親水性モノマーの量が許容可能である。例えば、1つの実施形態では、本発明のレンズは、少なくとも約25%、別の実施形態では約30〜約70%の水含量を含む。これらの実施形態では、親水性モノマーは、約20〜約50重量%の量含まれてもよい。
本発明のコンタクトレンズを形成するために用いられる反応混合物中に存在し得る他の成分としては、米国特許第6,367,929号、国際公開第03/22321号、同第03/22322号に開示されているもの等の湿潤剤、米国特許出願公開第2003/162,862号及び同第2003/2003/125,498号に開示されているもの等の適合化成分、紫外線吸収成分、薬剤、抗微生物化合物、共重合性及び非重合性染料、離型剤、反応性色味剤、色素、これらの組み合わせ、及びそれらに類似するもの等が挙げられる。
反応混合物には、重合触媒が含まれてもよい。重合開始剤は、過酸化ラウリル、過酸化ベンゾイル、過炭酸イソプロピル、アゾビスイソブチロニトリル等の、中程度の高温でフリーラジカルを発生させる化合物、及び、芳香族アルファ−ヒドロキシケトンや、アルコキシオキシベンゾイン、アセトフェノン、酸化アシルフォスフィン、酸化ビスアシルフォスフィン、三級アミン+ジケトン、これらの混合物などの光開始剤系を含む。光開始剤の具体例は、1−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニル−プロパン−1−オン、酸化ビス(2,6−ジメトキシベンゾイル)−2,4−4−トリメチルペンチルフォスフィン(DMBAPO)、酸化ビス(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−フェニルフォスフィン(Irgacure 819)、酸化2,4,6−トリメチルベンジルジフェニルフォスフィン及び酸化2,4,6−トリメチルベンゾイルジフェニルフォスフィン、ベンゾインメチルエステル、及びカンファーキノンとエチル4−(N,N−ジメチルアミノ)ベンゾエートの組み合わせである。市販の可視光開始剤系としては、Irgacure 819、Irgacure 1700、Irgacure 1800、Irgacure 819、Irgacure 1850(全てCiba Specialty Chemicals製)及びLucirin TPO開始剤(BASF社から入手可能)が挙げられる市販の紫外線光重合開始剤としては、Darocur 1173及びDarocur 2959(Ciba Specialty Chemicals)が挙げられる。用いることができるこれらの及び他の光開始剤は、Volume III,Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization,2ndEdition by J.V.Crivello & K.Dietliker;edited by G.Bradley;John Wiley and Sons;New York;1998に開示されている。この開始剤は、反応混合物の光重合を開始するための有効量、例えば、反応性モノマーの100重量部に対し、約0.1〜約2重量部で反応混合物中に使用される。反応混合物の重合は、使用する重合開始剤に応じて熱又は可視光又はUV光又は他の手段を適切に選択して開始できる。或いは、例えば電子線を使用して、光重合開始剤を使用することなく開始することができる。しかし、光重合開始剤を使用するとき、好ましい開始剤は、ビス(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−フェニルフォスフィンオキシド(Irgacure 819(登録商標)、又は1−ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトンとビス(2,6−ジメトキシベンゾイル)−2,4−4−トリメチルペンチルホスフィンオキシド(DMBAPO)との組み合わせ等の酸化ビスアシルフォスフィンであり、別の実施形態では、重合開始法は可視光活性化を介する。好ましい反応開始剤は、ビス(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−フェニルフォスフィンオキシド(Irgacure 819(登録商標))である。
反応性成分(シリコーン含有成分、親水性モノマー、湿潤剤、及びレンズを形成するために反応する他の成分)を、希釈剤とともに又は希釈剤を用いずに混合して反応混合物を形成する。
1つの実施形態では、反応条件で反応混合物中の非極性成分を可溶化するのに十分低い極性を有する希釈剤が用いられる。本発明の希釈剤の極性を特徴付ける1つの方法は、Hansen溶解度パラメータδpを介する。特定の実施形態では、δpは約10未満、好ましくは約6未満である。好適な希釈剤は、米国特許出願第60/452898号及び米国特許第6,020,445号に更に開示されている。
好適な希釈剤の分類としては、限定されないが、2〜20個の炭素原子を有するアルコール、一級アミンに由来する10〜20個の炭素原子を有するアミド、エーテル、ポリエーテル、3〜10個の炭素原子を有するケトン、及び8〜20個の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。全ての溶媒について、炭素数が増加するにつれて、極性部分の数も増加して所望の水準の水混和性をもたらすことができる。幾つかの実施態様では、一級及び三級アルコールが好ましい。好ましい分類は、炭素4〜20個を有するアルコール及び炭素原子10〜20個を有するカルボン酸を含む。
1つの実施形態では、希釈剤は、水にある程度溶解する希釈剤から選択される。幾つかの実施形態では、少なくとも約3%の希釈剤が水混和性である。水溶性希釈剤の例としては、1−オクタノール、1−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、2−オクタノール、3−メチル−3−ペンタノール、2−ペンタノール、t−アミルアルコール、tert−ブタノール、2−ブタノール、1−ブタノール、2−メチル−2−ペンタノール、2−エチル−1−ブタノール、エタノール、3,3−ジメチル−2−ブタノール、デカン酸、オクタン酸、ドデカン酸、1−エトキシ−2−プロパノール、1−tert−ブトキシ−2−プロパノール、EH−5(Ethox Chemicalsから市販)、2,3,6,7−テトラヒドロキシ−2,3,6,7−テトラメチルオクタン、9−(1−メチルエチル)−2,5,8,10,13,16−ヘキサオキサヘプタデカン、3,5,7,9,11,13−ヘキサメトキシ−1−テトラデカノール、これらの混合物、及びそれらに類似するもの等が挙げられる。
本発明の反応混合物は、回転成形及び静電成形を含む、コンタクトレンズの生産において反応混合物の成形のための任意の既知のプロセスを介して硬化されてもよい。回転成形の方法は、米国特許第3,408,429号及び第3,660,545号に開示され、静電成形の方法は、米国特許第4,113,224号及び第4,197,266号に開示されている。1つの実施形態では、本発明のコンタクトレンズは、シリコーンヒドロゲルの直接成形により形成され、これは経済的であり、水和レンズの最終形状を正確に制御することを可能にする。この方法では、反応混合物を所望のシリコーンヒドロゲルの最終形状を有する成形型、即ち水膨潤ポリマー中に定置し、反応混合物をモノマーが重合する条件に供し、それにより所望の最終製品のおおよその形状のポリマーを作製する。
硬化後、レンズを抽出に供し、未反応成分を除去し、レンズをレンズ成形型から取り外す。抽出は、アルコール等の有機溶媒等の従来の抽出流体を用いて行ってもよく、水溶液を用いて抽出してもよい。
水溶液は、水を含む溶液である。1つの実施形態では、本発明の水溶液は、少なくとも約30重量%の水、幾つかの実施形態では少なくとも約50重量%の水、幾つかの実施形態では少なくとも約70重量%の水、他の実施形態では少なくとも約90重量%の水を含む。水溶液はまた、離型剤、湿潤剤、スリップ剤、薬剤成分及び栄養補給成分、これらの組み合わせ等の更なる水溶性成分を含んでもよい。離型剤は、水と組み合わせたとき、離型剤を含まない水溶液を用いてかかるレンズを取り外すのに必要な時間と比べて、コンタクトレンズを成形型から取り外すのに必要な時間を短縮する化合物又は化合物の混合物である。1つの実施形態では、水溶液は、約10重量%未満、他の実施形態では約5重量%未満の、イソプロピルアルコール等の有機溶媒を含み、別の実施形態では有機溶媒を含まない。これらの実施形態では、水溶液は、精製、再利用、又は特殊な廃棄手順等の特殊な取扱を必要としない。
種々の実施形態では、抽出は、例えばレンズの水溶液への浸漬、又はレンズの水溶液流への曝露を介して達成することができる。種々の実施形態では、抽出はまた、例えば、水溶液の加熱、水溶液の撹拌、水溶液中の離型助剤の濃度をレンズを離型させるのに十分な濃度に上昇させる、レンズの機械的又は超音波による撹拌、及びレンズから未反応成分の適切な除去を促進するのに十分な濃度に水溶液に少なくとも1種の浸出補助剤を組み込む、のうちの1つ以上を含んでもよい。
抽出は、レンズを特定の期間固定タンク内に収容されている溶液中に浸漬するバッチプロセス、又はレンズを水溶液の連続流に曝露する縦型プロセス等であるが、これらに限定されない種々の実施により行うことができる。
幾つかの実施形態において、水溶液は、レンズの浸出及び成形型部分からのレンズの取り外しを更に円滑にするために、熱交換器若しくは他の加熱装置で加熱することができる。例えば、加熱には、ヒドロゲルレンズ及びレンズが付着する成形型部分を加熱された水溶液中に浸漬している間、沸点まで、水溶液の温度を上昇させることを含むことができる。他の実施形態には、水溶液の温度を制御循環させることを含むことができる。
幾つかの実施形態はまた、浸出及び取り外しを円滑にするために物理的な揺動の適用を含むこともできる。例えば、レンズが付着するレンズ成形型部分は、振動、又は水溶液中で前後運動させることもできる。他の実施形態には、超音波を水溶液に通すことが含まれてもよい。
これらの及び他の類似プロセスにより、許容可能なレンズの離型手段を提供することができる。
本明細書に使用されるとき、「成形型から取り外す」とは、レンズが、成形型から完全に分離した状態、又は穏やかな振動によって取り外すか、若しくは綿棒を用いて押し外すことができるように、ほんの軽く付着した状態のいずれかであることを意味する。本発明のプロセスでは、用いられる条件は、1時間未満99℃未満の温度を含む。
驚くべきことに、少なくとも1種のタンパク質低減化合物を含むと、水抽出を用いるときレンズの成形型から外れる取り外される能力が改善されることが見出されている。少なくとも1種のタンパク質低減化合物を含む反応混合物から形成されるレンズは、前側曲線成形型からより容易に取り外され、縁部の引き裂け又は一部欠損等の縁部に関する欠陥が少ない。幾つかの実施形態では、縁部に関する欠陥が少なくとも約20%減少する。幾つかの実施形態では、縁部に関する欠陥を減少させるために、少なくとも1種のタンパク質低減化合物を反応混合物に添加し、後側曲線を反応混合物を含有する前側曲線に配置する前にレンズの成形型を酸素に曝露することと組み合わせる。タンパク質低減化合物の種類及び量は、上記の通りである。好適な曝露時間も上記で開示されている。
本発明のレンズは、最低限の後処理を必要とする。後処理は、処理の任意部分であり、溶液交換及び抽出を含むが、滅菌、保存、及び平衡化は含まない。後処理を含む実施形態では、後処理は、約6時間未満、幾つかの実施形態では約4時間未満、約2時間未満、ときに約1時間未満の時間、水溶液を用いて実施される。
処理されたレンズは、オートクレーブ等であるがこれに限定されない既知の手段により滅菌してもよい。
本明細書に記載する試験は全て、ある程度の特有の試験誤差を有することが理解されよう。したがって、本明細書に報告する結果は、絶対数として解釈されるべきではなく、具体的な試験の精度に基づく数値範囲である。
本発明を説明するために以下の実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらの実施例は本発明を実施する方法を提案することのみを目的としたものである。コンタクトレンズ及び他の専門分野の当業者であれば、本発明を実施する他の方法を見出すことが可能である。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内に含まれるものと見なされる。
以下の実施例では以下の略号を使用する。
涙様流体緩衝溶液(TLF緩衝液)は、カルシウム及びマグネシウム(Sigma、D8662)を含むPBSに重炭酸ナトリウム0.137g(Sigma、S8875)及びD−ブドウ糖0.01g(Sigma、G5400)を加えて調製した。TLF緩衝液は、成分が完全に溶解するまで(約5分)室温で攪拌した。
脂質原液は、TLF緩衝液中に以下の脂質を混合し、透明となるまで約1時間、約60℃で攪拌を続けることによって調製した。
脂質原液(0.1mL)は、ムチン(ウシ顎下腺ムチン(Sigma,M3895、タイプ1−S))0.015gとともに混合した。TLF緩衝液の3つの1mL分液を、脂質ムチン混合物に加えた。溶液は、全ての構成成分が溶液となるまで(約1時間)攪拌した。TLF緩衝液は、100mLとなるように適量加え、十分に混合した。
以下の成分は、リストの順序に従って、1つずつ、上で調製した脂質ムチン混合物100mLに加えた。全添加時間は、約1時間であった。
得られた溶液を一晩、4℃に放置した。pHは、1N塩酸で7.4に調整した。溶液を濾過し、使用前に−20℃で保存した。
実施例全体を通して、強度は、IL 1400A放射計及びXRL 140Aセンサを用いて測定する。
比較例1
表1に列挙する反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)を、全成分が溶解するまで、約23℃で、少なくとも約3時間、撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量%として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。用いられたmPDMSは、後にBHTについて分析され、約10,000ppmのBHTを含有することが見出された。用いたDMA及びSiGMAは、後にMeHQについて分析され、それぞれ約400ppm及び100ppmのMeHQを含有することが見出された。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し(Zeon,Corp.から得られるZeonor(登録商標)1060Rから作製される前側曲線及び後側曲線)、TLDK 30W/03ランプを用いて以下の条件で照射した。約60℃で約30秒間、3mW/cm2(3%O2未満)、及び約70℃で約4分間、約5mW/cm2(3%O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、この指部を用いて開放した、後側曲線上に集中するノズル形状を備えるIRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下のように水和した。周囲温度にて約15分間100%DI水中、25℃にて約15分間70:30のIPA:DI水中、周囲温度にて15分間100%DI水中。
表1に列挙する反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)を、全成分が溶解するまで、約23℃で、少なくとも約3時間、撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量%として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。用いられたmPDMSは、後にBHTについて分析され、約10,000ppmのBHTを含有することが見出された。用いたDMA及びSiGMAは、後にMeHQについて分析され、それぞれ約400ppm及び100ppmのMeHQを含有することが見出された。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し(Zeon,Corp.から得られるZeonor(登録商標)1060Rから作製される前側曲線及び後側曲線)、TLDK 30W/03ランプを用いて以下の条件で照射した。約60℃で約30秒間、3mW/cm2(3%O2未満)、及び約70℃で約4分間、約5mW/cm2(3%O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、この指部を用いて開放した、後側曲線上に集中するノズル形状を備えるIRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下のように水和した。周囲温度にて約15分間100%DI水中、25℃にて約15分間70:30のIPA:DI水中、周囲温度にて15分間100%DI水中。
レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、121℃で20分間滅菌した。
比較例2
表1に列挙する反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)を、全成分が溶解するまで、約23℃で、少なくとも約3時間、撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量%として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。用いられたmPDMSは、後にBHTについて分析され、約10,000ppmのBHTを含有することが見出された。用いたDMA及びSiGMAは、後にMeHQについて分析され、それぞれ約400ppm及び100ppmのMeQHを含有することが見出された。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し(Zeon,Corp.から得られるZeonor(登録商標)1060Rから作製される前側曲線及び55:45 Zeonor(登録商標)1060R:ポリプロピレンブレンドから作製される後側曲線)、TLDK 30W/03ランプを用いて以下の条件で照射した。約50℃で約30秒間、1.5mW/cm2(1% O2未満)、及び約70℃で約4.5分間、約5mW/cm2(3% O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、この指部を用いて開放した、後側曲線上に集中するノズル形状を備えるIRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でDI水中で水和した。10℃で6分間、90℃で約6分間、及び45℃で約6分間。
表1に列挙する反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)を、全成分が溶解するまで、約23℃で、少なくとも約3時間、撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量%として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。用いられたmPDMSは、後にBHTについて分析され、約10,000ppmのBHTを含有することが見出された。用いたDMA及びSiGMAは、後にMeHQについて分析され、それぞれ約400ppm及び100ppmのMeQHを含有することが見出された。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し(Zeon,Corp.から得られるZeonor(登録商標)1060Rから作製される前側曲線及び55:45 Zeonor(登録商標)1060R:ポリプロピレンブレンドから作製される後側曲線)、TLDK 30W/03ランプを用いて以下の条件で照射した。約50℃で約30秒間、1.5mW/cm2(1% O2未満)、及び約70℃で約4.5分間、約5mW/cm2(3% O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、この指部を用いて開放した、後側曲線上に集中するノズル形状を備えるIRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でDI水中で水和した。10℃で6分間、90℃で約6分間、及び45℃で約6分間。
レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、121℃で20分間滅菌した。
比較例1〜2で作製されたレンズを、方法1を用いてタンパク質の取り込みについて評価した。
方法1:毎日インキュベーション法
レンズを、(それぞれの試験したレンズについて6回繰り返し)パッキング溶液を除去し、無菌鉗子を使い(1ウェルに1レンズ)24ウエルの細胞培養クラスタに無菌的に移すため、ブロットした。各ウェルは、0.3mLのTLFを収容していた。
レンズを、(それぞれの試験したレンズについて6回繰り返し)パッキング溶液を除去し、無菌鉗子を使い(1ウェルに1レンズ)24ウエルの細胞培養クラスタに無菌的に移すため、ブロットした。各ウェルは、0.3mLのTLFを収容していた。
レンズを、1日に5時間回転撹拌させながら35℃でTLF中にてインキュベートした。各TLF中インキュベーション後、レンズを24ウェル細胞培養クラスタから取り出し、完全水分プラス多目的溶液に一晩浸した。実施例に列挙した間隔で前記手順を毎日繰り返した。培養期間の最後に、タンパク質取り込みを、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む3つの別々のバイアル瓶中で試験レンズを3回すすいだ後に測定した。
タンパク質取り込みは、メーカーが提供する説明書に従って、ビシンコニン酸法法(QQP−BCAキット、Sigma)を使用して行った。標準曲線は、QP−BCAキットに含まれるアルブミン溶液を使用して作成した。
24ウエルプレートを標識して、下の表2に示すように、アルブミン原液をPBSに加えることによってアルブミン標準を調製した。
QP−BCA試薬は、Sigma QP−BCAキット説明書に示されるように、QA試薬25部をQB試薬25部及びQC試薬(硫酸第2銅)1部とともに混合することで新たに調製した。サンプル/標準中のPBSのそれぞれの量に対して等量のQP−BCA試薬が必要とされるので、標準サンプルに加えて、全ての対照及び試験レンズサンプルに、提供するために十分な試薬を調製する。
等量のQP−BCA試薬(PBS、1mL中のレンズに対して1mL)をそれぞれのサンプルに加える。
標準、レンズ、及び溶液サンプルを、60℃で1時間インキュベートし、サンプルを5〜10分間冷却する。溶液の562nmにおける吸光度を分光光度計を使用して測定する。
方法2:連続インキュベーション法
レンズを、(それぞれの試験レンズについて6回繰り返し)パッキング溶液を除去し、無菌鉗子を使い(1ウェルに1レンズ)24ウェルの細胞培養クラスタに無菌的に移すため、ブロットした。各ウェルは、1mLのTLFを収容していた。
レンズを、(それぞれの試験レンズについて6回繰り返し)パッキング溶液を除去し、無菌鉗子を使い(1ウェルに1レンズ)24ウェルの細胞培養クラスタに無菌的に移すため、ブロットした。各ウェルは、1mLのTLFを収容していた。
レンズを、実施例に列挙した間隔で回転撹拌しながら35℃で1mLのTLF中でインキュベートした。TLF溶液は、24時間毎に交換した。培養期間の最後に、タンパク質摂取を、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含む3つの別々のバイアル瓶中、試験レンズを3回すすいだ後に測定した。タンパク質の取り込み測定は、上記と同じ手順に従ってビシンコニン酸法を用いて実施した。
(実施例1〜16)
表1に列挙する反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)と、BHT及びMEHQ(表4に列挙する全濃度)を、成分が溶解するまで約23℃で少なくとも約3時間撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量%として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。反応混合物に添加する前にBHTをmPDMSから取り除いた(約13ppm BHTの濃度に)。示したBHT及びMeHQの濃度は、mPDMS、SiGMA、及びDMA等の他の成分中に含まれる任意の阻害剤と、添加したBHT及びMeHQとを含む、存在する全濃度である。
表1に列挙する反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)と、BHT及びMEHQ(表4に列挙する全濃度)を、成分が溶解するまで約23℃で少なくとも約3時間撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応成分は、全反応成分の重量%として報告され、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。反応混合物に添加する前にBHTをmPDMSから取り除いた(約13ppm BHTの濃度に)。示したBHT及びMeHQの濃度は、mPDMS、SiGMA、及びDMA等の他の成分中に含まれる任意の阻害剤と、添加したBHT及びMeHQとを含む、存在する全濃度である。
充填前に、成形型を表4に示す時間、開放空気環境に曝露した。開放環境(空気)中で、反応混合物を、表4(%はZeonor:ポリプロピレンブレンド中のZeonor(登録商標)1060Rの%)に示す基本曲線組成物、及び55:45 Zeonor(登録商標)1060R:ポリプロピレンブレンドから作製される後側曲線を有する熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置した。充填された成形型に、TLDK 30W/03ランプを用いて、以下の条件で照射した。約60℃で約25秒間2mW/cm2、及び約80℃で約5分間約4mW/cm2(3% O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、IRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でDI水中で水和した。5℃で6分間、90℃で約6分間、及び45℃で約6分間。
レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、121℃で20分間滅菌した。
3日間、6日間、および10日間にわたって、比較例1で記載されたように方法1を用いてタンパク質の取り込みを測定した。その結果を表4に示す。
表4から、BHT、MeHQのいずれかの濃度の増加、又は成形型の酸素への曝露によりタンパク質の取り込みが減少することが分かる。阻害剤の最高全濃度を有する実施例(実施例16及び13)が、最低タンパク質沈着を示した。表4はまた、成形型の組成(BC%−基本曲線におけるZeonor %)及び硬化前の成形型における反応混合物の滞在時間はタンパク質の取り込みに影響を与えないことを示す。
(実施例17〜25)
以下の変更を除いて比較例1を繰り返した。mPDMSを反応混合物に添加する前に除去し、BHT濃度を約100ppmにし、追加の阻害剤を反応混合物に添加し、成形型を両方とも以下の表5に列挙するように240秒間又は20秒間O2に曝露し、レンズを以下の条件下でDI水中で水和した。約22℃で約7分間、約90℃で約7分間、及び28℃で約7分間。示したBHT及びMeHQの濃度は、mPDMS、SiGMA、及びDMA等の他の成分中に含まれる任意の阻害剤と、反応混合物に直接添加したBHT及びMeHQとを含む、存在する全濃度である。
以下の変更を除いて比較例1を繰り返した。mPDMSを反応混合物に添加する前に除去し、BHT濃度を約100ppmにし、追加の阻害剤を反応混合物に添加し、成形型を両方とも以下の表5に列挙するように240秒間又は20秒間O2に曝露し、レンズを以下の条件下でDI水中で水和した。約22℃で約7分間、約90℃で約7分間、及び28℃で約7分間。示したBHT及びMeHQの濃度は、mPDMS、SiGMA、及びDMA等の他の成分中に含まれる任意の阻害剤と、反応混合物に直接添加したBHT及びMeHQとを含む、存在する全濃度である。
8日間毎日インキュベーションした後(方法1)及び5日間連続インキュベーションした後(方法2)、レンズをタンパク質の取り込みについて評価した。またレンズを上記のようにタンパク質の取り込みについて評価した。結果を以下の表5に示す。
8日間(一晩洗浄付)及び5日間の連続インキュベーションで得られたタンパク質の取り込みに関するデータ間に統計的な差はなかった。MeHQ濃度及びBHT濃度を増加させたレンズは、合計タンパク質の取り込みが減少した。低濃度のMeHQ(600−ppm)では、BHTの増加は、高濃度のMeHQ(1600−ppm)よりもタンパク質の取り込み減少に対してより大きな効果を有していた。全阻害剤濃度を〜1700−ppmを超えて増加させると、全タンパク質の取り込みに有意な効果は見られなかった。
(実施例26〜29)
表1に列挙した反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)、及び追加のMEHQ(表6に列挙した量)を、成分が溶解するまで約23℃で少なくとも約3時間撹拌又は回転させながら一緒に混合したが、これらの実施例では、反応混合物への添加前に、以下の成分を取り除いてそれぞれの阻害剤濃度にした。
表1に列挙した反応成分及び希釈剤(t−アミルアルコール)、及び追加のMEHQ(表6に列挙した量)を、成分が溶解するまで約23℃で少なくとも約3時間撹拌又は回転させながら一緒に混合したが、これらの実施例では、反応混合物への添加前に、以下の成分を取り除いてそれぞれの阻害剤濃度にした。
mPDMSは、約100ppmの[BHT]になるよう取り除いた、
SiGMAは、約100ppmの[MeHQ]になるよう取り除いた、用いたDMAは400ppmの[MeHQ]を有していた。したがって、製剤中の阻害剤の基本濃度は500ppmであった。反応成分は、全反応性成分の重量%として報告し、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。充填前に、成形型を周囲温度にて3分間酸素に曝露し、表6に示す%O2に曝露した。反応混合物をN2下で、熱可塑性コンタクトレンズ成形型(55:45 Zeonor(登録商標)1060R:ポリプロピレンブレンドから選択されるZeonor(登録商標)1060R前側曲線及び後側曲線)中に定置した。充填された成形型に、TLDK 30W/03ランプを用いて、以下の条件で照射した。約50℃で約30秒間1.5mW/cm2、及び約70℃で約4.5分約0.5% O2未満及び約5mW/cm2(3% O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、IRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でDI水中で水和した。25℃で7分間、90℃で約7分間、及び20℃で約7分間。
SiGMAは、約100ppmの[MeHQ]になるよう取り除いた、用いたDMAは400ppmの[MeHQ]を有していた。したがって、製剤中の阻害剤の基本濃度は500ppmであった。反応成分は、全反応性成分の重量%として報告し、希釈剤は、最終反応混合物の重量%である。充填前に、成形型を周囲温度にて3分間酸素に曝露し、表6に示す%O2に曝露した。反応混合物をN2下で、熱可塑性コンタクトレンズ成形型(55:45 Zeonor(登録商標)1060R:ポリプロピレンブレンドから選択されるZeonor(登録商標)1060R前側曲線及び後側曲線)中に定置した。充填された成形型に、TLDK 30W/03ランプを用いて、以下の条件で照射した。約50℃で約30秒間1.5mW/cm2、及び約70℃で約4.5分約0.5% O2未満及び約5mW/cm2(3% O2未満)。成形型を、800℃の温度に設定し、IRヒーター(Surfaceigniter,LLC,model RC−052)からの熱に3秒間曝露した。レンズを取り外し、抽出し、以下の条件下でDI水中で水和した。25℃で7分間、90℃で約7分間、及び20℃で約7分間。
レンズをガラスバイアル瓶中のホウ酸緩衝生理食塩水中にパッケージ化し、121℃で20分間滅菌した。
タンパク質の取り込みを、6日後に比較例1(方法1)に記載のように測定し、結果を表6に示す。
表6の結果は、充填前に成形型を曝露する酸素の割合が増加すると、得られるレンズのタンパク質の取り込みが減少することを明らかに示す(実施例26は実施例27に比べて5μg/レンズ減少、実施例28は、実施例29に比べて4μg/レンズの減少を示す)。40%を超える減少は、実施例26と実施例28、実施例27と実施例29との比較により分かるように、MeHQ濃度を150ppmから350ppmに増加させることにより達成された。
(実施例30〜33)
第2の領域における硬化強度を0.5mW/cm2に低下させたことを除いて、実施例26〜29を繰り返した。結果を以下の表7に示す。
第2の領域における硬化強度を0.5mW/cm2に低下させたことを除いて、実施例26〜29を繰り返した。結果を以下の表7に示す。
(実施例34〜35)
水和条件を以下のようにしたことを除いて実施例30及び32を繰り返した。全て周囲温度で表7に示すように30分間100%のDI、30分間70%のIPA、30分間100%のDI。結果を以下の表7に示す。
水和条件を以下のようにしたことを除いて実施例30及び32を繰り返した。全て周囲温度で表7に示すように30分間100%のDI、30分間70%のIPA、30分間100%のDI。結果を以下の表7に示す。
(実施例36〜39)
反応混合物を添加する前にmPDMSを取り除いて、BHT濃度を約13ppmにし、両方のMeHQ合計濃度が16ppmになるようSiGMA及びDMAを取り除いたことを除いて、比較例2のようにコンタクトレンズを作製した。実施例38〜39では、追加のBHT及びMeHQを添加し、表8に示す全BHT及びMeHQ濃度を得た。充填前に180秒間5%のO2に成形型を曝露し、レンズを硬化させ、成形型から外し、DI水で抽出し、実施例2に記載のように成形型から外した。成形型から外した後レンズを検査し、許容可能なレンズの収率(引き裂け及び縁部の一部欠損を含まない)を表8に示す。
反応混合物を添加する前にmPDMSを取り除いて、BHT濃度を約13ppmにし、両方のMeHQ合計濃度が16ppmになるようSiGMA及びDMAを取り除いたことを除いて、比較例2のようにコンタクトレンズを作製した。実施例38〜39では、追加のBHT及びMeHQを添加し、表8に示す全BHT及びMeHQ濃度を得た。充填前に180秒間5%のO2に成形型を曝露し、レンズを硬化させ、成形型から外し、DI水で抽出し、実施例2に記載のように成形型から外した。成形型から外した後レンズを検査し、許容可能なレンズの収率(引き裂け及び縁部の一部欠損を含まない)を表8に示す。
(実施例40〜44)
以下を除いて比較例2のように(除去することなくモノマーを用い、製造業者から提示された阻害剤を含む)コンタクトレンズを作製した。
−成形型を3分間以下の表9に列挙する割合の酸素に曝露した、
−IRヒーターに曝露する前に、Aeroflexスリーブ気泡絶縁材を備えるVortex Tube nozzles(ExAirにより作製)を用いてレンズを加圧空気流による冷却プロセスに供した(<10℃)(Joule Thomson効果)、
レンズを以下の条件を用いて抽出した。周囲温度にて約30分間100% DI水、周囲温度にて約30分間70:30 IPA:DI、及び120分間周囲温度にて約50ppmのメチルセルロースを含むパッキング溶液。パッキング溶液/MC 50ppm溶液中の10Xハイライターで成形型から外した後、レンズを主導で検査し、許容可能なレンズの収率(引き裂け及び縁部の一部欠損を含まない)を表9に示す。
以下を除いて比較例2のように(除去することなくモノマーを用い、製造業者から提示された阻害剤を含む)コンタクトレンズを作製した。
−成形型を3分間以下の表9に列挙する割合の酸素に曝露した、
−IRヒーターに曝露する前に、Aeroflexスリーブ気泡絶縁材を備えるVortex Tube nozzles(ExAirにより作製)を用いてレンズを加圧空気流による冷却プロセスに供した(<10℃)(Joule Thomson効果)、
レンズを以下の条件を用いて抽出した。周囲温度にて約30分間100% DI水、周囲温度にて約30分間70:30 IPA:DI、及び120分間周囲温度にて約50ppmのメチルセルロースを含むパッキング溶液。パッキング溶液/MC 50ppm溶液中の10Xハイライターで成形型から外した後、レンズを主導で検査し、許容可能なレンズの収率(引き裂け及び縁部の一部欠損を含まない)を表9に示す。
(実施例45〜53)
表10に列挙する反応成分(55重量%)及び希釈剤(希釈剤及び最終反応混合物の重量%に基づいて45重量%)を、全成分が溶解するまで、約23℃で少なくとも約3時間撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応性成分は全反応性成分の重量%として報告する。実施例45、48、及び51は、任意の追加の阻害剤を添加することなくモノマー中に存在するMeHQ及びBHTの量を示す。追加のBHT及びMeHQを実施例46〜47、49〜50、及び52〜53に添加し、表10に示す全BHT及びMeHQ濃度を得た。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し(Zeon,Corp.から得られるZeonor(登録商標)1060Rから選択される前側曲線及び後側曲線)、これを表11に列挙する濃度で一晩O2に曝露し、TLDK 30W/03ランプを用いて、以下の条件で照射した。約65℃で約25分間1.8mW/cm2、及び表11に列挙した酸素濃度。
表10に列挙する反応成分(55重量%)及び希釈剤(希釈剤及び最終反応混合物の重量%に基づいて45重量%)を、全成分が溶解するまで、約23℃で少なくとも約3時間撹拌又は回転させながら一緒に混合した。反応性成分は全反応性成分の重量%として報告する。実施例45、48、及び51は、任意の追加の阻害剤を添加することなくモノマー中に存在するMeHQ及びBHTの量を示す。追加のBHT及びMeHQを実施例46〜47、49〜50、及び52〜53に添加し、表10に示す全BHT及びMeHQ濃度を得た。窒素下で、反応混合物を熱可塑性コンタクトレンズ成形型中に定置し(Zeon,Corp.から得られるZeonor(登録商標)1060Rから選択される前側曲線及び後側曲線)、これを表11に列挙する濃度で一晩O2に曝露し、TLDK 30W/03ランプを用いて、以下の条件で照射した。約65℃で約25分間1.8mW/cm2、及び表11に列挙した酸素濃度。
レンズを手で成形型から外し、約20〜30分間約90℃で100% DIに放出した。レンズをパッキング溶液のジャーに移し、周囲温度にてジャーローラー上に定置した。30分後、パッキング溶液を交換し、更に30分間ジャーをローラー上に戻した。レンズを、パッキング溶液の入ったバイアル中に入れ、121℃で20分間滅菌した。
比較例1に記載したように7日後タンパク質の取り込みを測定し、その結果を表11に示す。
〔実施の態様〕
(1) シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのタンパク質の取り込みを低減するプロセスであって、タンパク質の取り込みを低減するのに有効な量の少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を反応混合物に組み込むことと、成形型中の前記反応混合物を硬化させて前記コンタクトレンズを形成することと、少なくとも1種の水溶液を用いて前記成形型から前記レンズを取り外すことと、を含む、プロセス。
(2) 前記タンパク質取り込み低減化合物が、阻害剤、連鎖移動剤、ラジカルスカベンジャー、制御フリーラジカル反応開始剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様1に記載のプロセス。
(3) 前記タンパク質取り込み低減化合物が、少なくとも1種の阻害剤を含む、実施態様2に記載のプロセス。
(4) 前記少なくとも1種の阻害剤が、キノン、置換フェノール、アリールアミン、ニトロ化合物、酸素、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様3に記載のプロセス。
(5) 前記少なくとも1種の阻害剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、O2、ビタミンE、一酸化窒素/二酸化窒素混合物、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様3に記載のプロセス。
(6) 前記タンパク質取り込み低減化合物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、O2、及びこれらの混合物から成る群から選択される、少なくとも1種の阻害物質を含む、実施態様3に記載のプロセス。
(7) 前記コンタクトレンズがコーティングされていない、実施態様1に記載のプロセス。
(8) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記レンズ中に、眼に不快感を与える量より少ない量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(9) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約600ppm〜約2重量%の量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(10) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約800ppm〜約1重量%の量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(1) シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのタンパク質の取り込みを低減するプロセスであって、タンパク質の取り込みを低減するのに有効な量の少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を反応混合物に組み込むことと、成形型中の前記反応混合物を硬化させて前記コンタクトレンズを形成することと、少なくとも1種の水溶液を用いて前記成形型から前記レンズを取り外すことと、を含む、プロセス。
(2) 前記タンパク質取り込み低減化合物が、阻害剤、連鎖移動剤、ラジカルスカベンジャー、制御フリーラジカル反応開始剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様1に記載のプロセス。
(3) 前記タンパク質取り込み低減化合物が、少なくとも1種の阻害剤を含む、実施態様2に記載のプロセス。
(4) 前記少なくとも1種の阻害剤が、キノン、置換フェノール、アリールアミン、ニトロ化合物、酸素、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様3に記載のプロセス。
(5) 前記少なくとも1種の阻害剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、O2、ビタミンE、一酸化窒素/二酸化窒素混合物、及びこれらの混合物から成る群から選択される、実施態様3に記載のプロセス。
(6) 前記タンパク質取り込み低減化合物が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、O2、及びこれらの混合物から成る群から選択される、少なくとも1種の阻害物質を含む、実施態様3に記載のプロセス。
(7) 前記コンタクトレンズがコーティングされていない、実施態様1に記載のプロセス。
(8) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記レンズ中に、眼に不快感を与える量より少ない量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(9) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約600ppm〜約2重量%の量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(10) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約800ppm〜約1重量%の量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(11) 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて約1500ppm〜約5000ppmの量で存在する、実施態様1に記載のプロセス。
(12) 前記プロセスが、前記成形型に前記反応混合物を充填する前に、前記成形型を酸素に曝露することを更に含む、実施態様1に記載のプロセス。
(13) 前記成形型が、少なくとも約1分間の曝露時間中、最高約20% O2の酸素濃度に曝露される、実施態様12に記載のプロセス。
(14) 前記水溶液が、少なくとも約50重量%の水を含む、実施態様1に記載のプロセス。
(15) 前記水溶液が、少なくとも約70重量%の水を含む、実施態様1に記載のプロセス。
(16) 前記シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、前記有効な量より少ない少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、少なくとも約10%の涙液様流体由来の少なくとも1種のタンパク質の取り込み低減を示す、実施態様1に記載のプロセス。
(17) 前記少なくとも1種のタンパク質が、少なくとも1種の変性タンパク質を含む、実施態様16に記載のプロセス。
(18) 前記少なくとも1種のタンパク質が、ラクトフェリン及びリゾチーム以外の少なくとも1種のタンパク質を含む、実施態様16に記載のプロセス。
(19) 前記タンパク質の取り込みの低減が、少なくとも約20%である、実施態様16に記載のプロセス。
(20) 全タンパク質の取り込みが、少なくとも約10%減少する、実施態様16に記載のプロセス。
(12) 前記プロセスが、前記成形型に前記反応混合物を充填する前に、前記成形型を酸素に曝露することを更に含む、実施態様1に記載のプロセス。
(13) 前記成形型が、少なくとも約1分間の曝露時間中、最高約20% O2の酸素濃度に曝露される、実施態様12に記載のプロセス。
(14) 前記水溶液が、少なくとも約50重量%の水を含む、実施態様1に記載のプロセス。
(15) 前記水溶液が、少なくとも約70重量%の水を含む、実施態様1に記載のプロセス。
(16) 前記シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、前記有効な量より少ない少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、少なくとも約10%の涙液様流体由来の少なくとも1種のタンパク質の取り込み低減を示す、実施態様1に記載のプロセス。
(17) 前記少なくとも1種のタンパク質が、少なくとも1種の変性タンパク質を含む、実施態様16に記載のプロセス。
(18) 前記少なくとも1種のタンパク質が、ラクトフェリン及びリゾチーム以外の少なくとも1種のタンパク質を含む、実施態様16に記載のプロセス。
(19) 前記タンパク質の取り込みの低減が、少なくとも約20%である、実施態様16に記載のプロセス。
(20) 全タンパク質の取り込みが、少なくとも約10%減少する、実施態様16に記載のプロセス。
(21) 前記コンタクトレンズが、約15μg/レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、実施態様1に記載のプロセス。
(22) 前記コンタクトレンズが、約10μg/レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、実施態様1に記載のプロセス。
(23) シリコーンヒドロゲル反応混合物中の全成分に基づいて約600ppm〜約20,000ppmの少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含む前記シリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させて、コンタクトレンズを形成することと、
前記コンタクトレンズを、実質的に揮発性有機溶媒を含まない水溶液と接触させて、前記コンタクトレンズ中の不純物の濃度を、眼に不快感を与える濃度を下回る濃度に低減することと、を含む、プロセス。
(22) 前記コンタクトレンズが、約10μg/レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、実施態様1に記載のプロセス。
(23) シリコーンヒドロゲル反応混合物中の全成分に基づいて約600ppm〜約20,000ppmの少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含む前記シリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させて、コンタクトレンズを形成することと、
前記コンタクトレンズを、実質的に揮発性有機溶媒を含まない水溶液と接触させて、前記コンタクトレンズ中の不純物の濃度を、眼に不快感を与える濃度を下回る濃度に低減することと、を含む、プロセス。
Claims (18)
- シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズのタンパク質の取り込みを低減するプロセスであって、少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を反応混合物に組み込むことと、成形型中の前記反応混合物を硬化させて前記コンタクトレンズを形成することと、少なくとも1種の水溶液を用いて前記成形型から前記レンズを取り外すことと、を含み、
前記少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物がヒドロキノンモノメチルエーテルを含む、プロセス。 - 前記コンタクトレンズがコーティングされていない、請求項1に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記レンズ中に、眼に不快感を与える量より少ない量で存在する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて600ppm〜2重量%の量で存在する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて800ppm〜1重量%の量で存在する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1種のタンパク質低減化合物が、前記反応混合物中に、前記反応混合物に基づいて1500ppm〜5000ppmの量で存在する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、前記成形型に前記反応混合物を充填する前に、前記成形型を酸素に曝露することを更に含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記成形型が、少なくとも1分間の曝露時間中、最高20% O2の酸素濃度に曝露される、請求項7に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、少なくとも50重量%の水を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、少なくとも70重量%の水を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズが、前記量より少ない少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含むレンズに比べて、少なくとも10%の涙液様流体由来の少なくとも1種のタンパク質の取り込み低減を示す、請求項4に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、少なくとも1種の変性タンパク質を含む、請求項11に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1種のタンパク質が、ラクトフェリン及びリゾチーム以外の少なくとも1種のタンパク質を含む、請求項11に記載のプロセス。
- 前記タンパク質の取り込みの低減が、少なくとも20%である、請求項11に記載のプロセス。
- 全タンパク質の取り込みが、少なくとも10%減少する、請求項11に記載のプロセス。
- 前記コンタクトレンズが、15μg/レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、請求項1に記載のプロセス。
- 前記コンタクトレンズが、10μg/レンズ未満の合計タンパク質取り込みを示す、請求項1に記載のプロセス。
- シリコーンヒドロゲル反応混合物中の全成分に基づいて600ppm〜20,000ppmの少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物を含む前記シリコーンヒドロゲル反応混合物を硬化させて、コンタクトレンズを形成することと、
前記コンタクトレンズを、実質的に揮発性有機溶媒を含まない水溶液と接触させて、前記コンタクトレンズ中の不純物の濃度を、眼に不快感を与える濃度を下回る濃度に低減することと、を含み、
前記少なくとも1種のタンパク質取り込み低減化合物がヒドロキノンモノメチルエーテルを含む、プロセス。
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