KR20110014672A

KR20110014672A - 감소된 단백질 흡수를 나타내는 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈

Info

Publication number: KR20110014672A
Application number: KR1020107029409A
Authority: KR
Inventors: 제레미 비. 핀슬리; 조너선 피. 애덤스; 아미트 카놀카르; 다이애나 자니니; 조흐라 파드리; 마이클 알. 클락; 데이비드 씨. 터너; 제임스 디. 포드; 토마스 엘. 마지오
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
Priority date: 2008-06-02
Filing date: 2009-06-01
Publication date: 2011-02-11
Also published as: CA2725748A1; CN104597528A; CN102047148B; JP2011524542A; EP2283387A2; CA2725748C; AR071978A1; JP5524192B2; US20090295004A1; RU2497160C2; BRPI0913320A2; JP2014160264A; EP2365360A3; WO2009149022A3; RU2010153861A; WO2009149022A2; CN102047148A; TW201011369A; HK1208531A1; EP2365360A2

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 실리콘 함유 화합물 및 단백질 흡수를 감소시키는 양의 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 포함하는 반응성 혼합물로부터 형성된 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈에 관한 것이다.

Description

감소된 단백질 흡수를 나타내는 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈{Silicone Hydrogel Contact Lenses Displaying Reduced Protein Uptake}

본 발명은 단백질 흡수가 감소된 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈 및 그러한 콘택트 렌즈의 제조 방법에 관한 것이다.

콘택트 렌즈가 시력을 개선하기 위해 사용될 수 있음은 잘 알려져 있다. 하이드로젤 콘택트 렌즈는 오늘날 인기가 매우 많으며, 흔히 경질 물질로 제조된 콘택트 렌즈보다 더 편안하다.

실리콘 하이드로젤로부터 제조된 콘택트 렌즈가 개시되어 있다. 그러나, 일부 실리콘 하이드로젤 렌즈는 종래의 렌즈보다 더 많은 단백질을 흡수한다. 비코팅 실리콘 하이드로젤 렌즈의 단백질 흡수량은 수성 추출이 시도되면 마찬가지로 증가한다.

일부 초기에 개시된 방법은 물만을 사용하였다. 그러나, 이들 초기의 공정은 매우 긴 수 침출 및/또는 고온을 사용하여 바람직하지 않은 성분을 추출하였다. 이들 렌즈에 대한 단백질 흡수는 측정되지 않았다.

알코올을 이용한 침출 단계를 통해 실리콘 하이드로젤 렌즈로부터 바람직하지 않은 불순물을 제거하는 공정이 개시되었다. 알코올을 이용하여 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈로부터 추출하는 것은 수성 추출된 렌즈에 비하여 일반적으로 단백질 흡수를 감소시킨다. 알코올은 눈을 따끔거리게 할 수 있어서 콘택트 렌즈로부터 완전히 제거되어야 한다. 알코올을 제거하기 위하여 특별한 취급 단계가 취해져야 하며, 이럼으로써 제조 공정에 더욱 비용이 들게 한다. 더욱이, 유기 용액을 사용함으로써, 예를 들어, 안전 위험, 제조 라인에 대한 작업 정지 시간(down time)이 증가할 위험, 이형 용액(release solution)의 높은 비용, 및 유기 용매와 관련된 건강 위험을 비롯한 단점들이 제공될 수 있다.

따라서, 알코올 추출 이외에 실리콘 하이드로젤 렌즈에서 단백질 흡수를 감소시키는 방법에 대한 필요성이 여전히 남아있다.

본 발명은 적어도 하나의 실리콘 함유 화합물 및 단백질 흡수를 감소시키는 양의 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 포함하는 반응 혼합물로부터 형성된 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 단백질 흡수를 감소시키는 양으로 포함하는 실리콘 하이드로젤 반응 혼합물을 경화시키는 단계를 포함하는, 콘택트 렌즈의 단백질 침착(protein deposition)을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

콘택트 렌즈가 제조되는 반응 혼합물에 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 포함시킴으로써 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈에서 단백질 흡수가 감소될 수 있음이 놀랍게도 발견되었다. 이전에는 콘택트 렌즈 상의 단백질 침착은 콘택트 렌즈의 코팅에 의해 또는 알코올과 같은 용매를 이용하여 렌즈로부터 추출시킴으로써 감소되었다. 그러나, 코팅은 균일하게 적용하기 어려울 수 있으며, 추가의 제조 단계 및 장비를 필요로 한다. 별도의 추출 단계는 또한 추가의 장비와 값비싼 용매의 사용을 필요로 하며, 특별한 취급을 필요로 할 수 있다. 본 발명은 단백질 침착을 실질적으로 감소시키는 간단한 방법을 제공한다.

단백질 흡수 감소 화합물은, 반응 혼합물에 포함되거나 반응 혼합물과 접촉할 경우 반응 혼합물 내의 적어도 한 성분의 반응 속도를 늦추며, 일부 실시 형태에서는 "더 빨리 반응하는" 성분의 반응 속도를 감소시켜 성분들의 더 균일한 반응을 제공하는 화합물이다. 단백질 흡수 감소 화합물의 부류에는 억제제 (또는 라디칼 스캐빈저), 사슬 전달제, 라디칼 스캐빈저, 제어된 자유 라디칼 개시제, 이들의 조합 등이 포함된다.

자유 라디칼 억제제는 전파 라디칼(propagating radical)과 신속하게 반응하여, 사슬을 종결하는 안정한 라디칼 화학종을 생성하는 화합물이다. 억제제의 부류에는 퀴논, 치환된 페놀, 2차 방향족 아민, 락톤 및 니트로 화합물이 포함된다. 억제제의 구체적인 예에는 BHT, MEHQ, 하이드록시아민, 벤조푸라논 유도체, 산소 분자, 비타민 E, 일산화질소/이산화질소 혼합물 (원 위치에서 니트록사이드(nitroxide) 형성), 이들의 혼합물 및 조합 등이 포함된다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 단백질 흡수 감소 화합물은 적어도 하나의 억제제를 포함한다.

사슬 전달제의 부류의 예에는 알킬 티올, 다이티오카르복실산 에스테르, 이들의 조합 등이 포함된다. 제어된 자유 라디칼 개시제의 예에는 니트록사이드 매개 중합 (NMP) (문헌[The Chemistry of Radical Polymerization, 2nd ed. Moad and Solomon, pgs 472-479]에 개시된 것들을 포함함), 저분자량 활성화 유기 할라이드 (문헌[The Chemistry of Radical Polymerization, 2nd ed. Moad and Solomon, pgs 488-89 and 492-497]에 개시된 것들 포함)를 포함하는 원자-전달 라디칼 중합 (ATRP), 및 티오카르보닐티오 제제 (문헌[The Chemistry of Radical Polymerization, 2nd ed. Moad and Solomon, pgs 508-514]에 개시된 것들 포함한 것들)를 포함하는 가역적 부가 단편화 (사슬) 전달 (RAFT; reversible addition fragmentation transfer) 중합이 포함된다. 제어된 자유 라디칼 개시제가 사용될 경우, 그들은 개시제 시스템의 일부 또는 전부로서 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 단백질은 눈물막(tear film)을 비롯하여 눈에서 흔히 발견되는 단백질을 포함한다. 이들 단백질은 활성 단백질과 변성 단백질을 포함한다. 눈물막에서 흔히 발견되는 단백질의 예에는 라이소자임, 락토페린, 리포칼린, 당단백질, 알부민, IgHC, IgLC, 및 이들의 조합 등을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 변성 단백질의 흡수가 감소된다. 일부 단백질, 예를 들어 라이소자임과 락토페린 (그 활성 형태)은 콘택트 렌즈 착용에 대해 중립적인 또는 긍정적인 효과를 갖는 것으로 생각된다. 일부 실시 형태에서는 락토페린 및 라이소자임 외의 단백질의 흡수가 감소되며, 일부 실시 형태에서는 약 5 ㎍/렌즈 미만으로 감소된다. "단백질 흡수 감소 유효량"은 상기 유효량 미만을 가진 렌즈에 비하여 눈물 유사액(tear like fluid)으로부터 적어도 하나의 단백질의 콘택트 렌즈에 의한 흡수를 약 10% 이상 감소시키기에 충분한 단백질 흡수 감소 화합물의 양이다. 다른 실시 형태에서는 락토페린과 라이소자임 외의 단백질의 흡수는 의도적으로 첨가된 단백질 감소 화합물이 없는 렌즈에 비하여 약 10% 이상 감소되며 일부 실시 형태에서는 약 20% 이상 감소된다. 다른 실시 형태에서는 의도적으로 첨가된 단백질 감소 화합물이 없는 렌즈에 비하여 모든 단백질의 흡수가 약 10% 이상 감소되며 일부 실시 형태에서는 약 20% 이상 감소된다.

단백질 흡수 감소 화합물은 약 15 ㎍/렌즈 미만의 그리고 일부 실시 형태에서는 약 10 ㎍/렌즈 미만의 총 단백질 흡수를 렌즈에 제공하기에 충분한 양으로 포함된다. 사용되거나 포함되는 단백질 흡수 감소 화합물의 양은 단백질 흡수 감소 화합물의 효율, 단백질 흡수 감소 화합물의 눈 적합성(ocular compatibility) 및 다른 단백질 흡수 감소 화합물의 농도를 비롯한 많은 요인에 좌우될 것이다. 단백질 흡수 감소 화합물의 효율은 본 발명의 하한 농도와 상한 농도에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)이 사용되는 유일한 단백질 흡수 감소 화합물일 경우, 약 600 ppm 미만의 BHT 농도는 단백질 흡수 감소를 거의 제공하지 않는다. 그러나, 개시제의 몰 농도보다 큰 단백질 흡수 감소 화합물 몰 농도에서는 원하는 수준의 경화가 일어나는 것을 막을 수 있다. 따라서, 단백질 흡수 감소 화합물은 약 600 ppm 초과하는, 그러나 중합체의 완전한 경화를 방지하거나 또는 완성된 렌즈가 콘택트 렌즈 착용자의 눈에 놓일 때 눈의 불편함을 야기하도록 하는 양보다 적은 양으로 반응 혼합물에 포함되어야 한다.

마찬가지로 BHT를 일 예로서 사용하면, BHT가 약 2000 ppm 초과의 침출성 농도(leachable concentration)로 콘택트 렌즈에 포함될 경우 눈의 불편함을 야기할 수 있음이 알려져 있다. 눈의 불편함은 콘택트 렌즈의 삽입시 화끈거리거나 찌르는 느낌을 포함하며, 대략 수 초 내지 수 분까지 지속될 수 있다. 일 성분에 의해 야기되는 눈의 불편함의 양은 그 화학 구조 및 최종 렌즈에서의 침출성 농도에 따라 변한다. BHT가 본 발명에서 하나의 단백질 흡수 감소 화합물로서 사용될 경우, 이것은 약 3000 ppm 미만, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 2000 ppm 이하, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 1000 ppm 미만의 농도로 최종 렌즈에 존재해야 한다.

최종 렌즈에 존재하는 단백질 흡수 감소 화합물의 양은 사용되는 성분 내의 단백질 흡수 감소 화합물의 농도, 반응 혼합물에 첨가된 단백질 흡수 감소 화합물의 양 및 사용되는 추출 조건에 좌우될 것이다. BHT가 본 발명에서 하나의 단백질 흡수 감소 화합물로서 사용되고 알코올 추출이 이용될 경우, 반응 혼합물에 존재하는 BHT의 양은 반응 혼합물과 희석제의 최대 약 2 중량%, 일부 실시 형태에서는 최대 약 1 중량% 그리고 다른 실시 형태에서는 최대 약 0.5 중량%의 범위일 수 있다. 그러나, 수성 추출이 사용될 경우, 반응 혼합물 내의 BHT의 농도는 약 5000 ppm 미만, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 3000 ppm 이하, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 1500 ppm 미만이다.

산소 또한 단백질 흡수 감소 화합물의 일부로서 사용될 수 있다. 반응 혼합물 내의 산소의 양은 젠코(Jenco) 9250 산소 분석기와 같은 산소 분석기를 이용하여 측정할 수 있다. 적합한 산소의 양은, 단백질 흡수를 감소시키기에 충분하지만 렌즈 품질 또는 특성에 부정적인 영향을 주기에는 충분하지 않은 양을 포함한다. 반응 혼합물 내의 용해된 산소의 적합한 양은 약 1 내지 약 6 ppm의 양을 포함한다. 반응성 혼합물을 금형에 충전하기 전에 렌즈 금형을 산소에 노출시킴으로써 산소가 도입될 수 있다. 금형은 최대 약 20%의 O₂ 수준, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 10 내지 약 20%의 O₂ 수준에 1분, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 1분 내지 약 10분, 그리고 다른 실시 형태에서는 약 1분 내지 약 5분의 노출 시간 동안 노출될 수 있다. 적합한 노출 시간은 선택된 금형 재료에 따라 본 명세서에 개시된 시간들과는 달라질 수 있다. 따라서, 제오노르(Zeonor)보다 더 산소 투과성인 금형 재료의 경우, 5분 미만의 시간이 바람직할 수 있다.

본 발명의 반응성 혼합물은 본 발명의 콘택트 렌즈를 형성하기 위한 모든 성분 (반응성 및 비반응성)을 포함한다. 본 발명의 반응 혼합물은 적어도 하나의 실리콘 함유 성분을 포함하며, 친수성 성분, 습윤제, 광개시제, 가교결합제, UV 차단제, 착색제, 광색성 화합물, 약학 화합물 및 건강기능 화합물, 항미생물 및 항진균 화합물, 틴팅제(tinting agent), 이형 보조제, 희석제 등을 비롯한 다른 공지 성분을 함유할 수 있다.

용어 "성분"은 단량체, 마크로머(macromer) 및 예비중합체(prepolymer)를 포함한다. "단량체"는 고분자량 화합물, 중합체, 마크로머 또는 예비중합체로 중합될 수 있는 저분자량 화합물을 말한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "마크로머"는 고분자량 중합성 화합물을 말한다. 예비중합체는 부분 중합 단량체 또는 더 중합될 수 있는 단량체이다.

"실리콘-함유 성분"은 단량체, 마크로머 또는 예비중합체 내에 적어도 하나의 [-Si-O-] 단위를 함유하는 것이다. 일 실시 형태에서, 전체 Si 및 부착된 O는 실리콘 함유 성분의 전체 분자량의 약 20 중량% 초과, 그리고 다른 실시 형태에서는 30 중량% 초과의 양으로 실리콘 함유 성분에 존재한다. 유용한 실리콘-함유 성분은 중합성 작용기, 예를 들어, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐, N-비닐 락탐, N-비닐아미드, 및 스티릴 작용기를 포함한다. 본 발명에 유용한 실리콘 함유 성분의 예는 미국 특허 제3,808,178호; 제4,120,570호; 제4,136,250호; 제4,153,641호; 제4,740,533호; 제5,034,461로 및 제5,070,215호, 및 유럽 특허 제080539호에서 찾을 수 있다. 이러한 참고 문헌은 올레핀성 실리콘 함유 성분의 많은 예를 개시한다.

거의 임의의 실리콘 함유 성분이 포함될 수 있는데, 약 827.4 ㎪ (120 psi) 미만의 모듈러스가 바람직한 본 발명의 일 실시 형태에서는, 렌즈 제형에 사용되는 실리콘 성분의 질량 분율의 대부분이 단지 하나의 중합성 작용기를 함유해야 한다 ("일작용성 실리콘 함유 성분"). 이러한 실시 형태에서는, 산소 투과성과 모듈러스의 바람직한 균형을 보장하기 위하여, 하나 초과의 중합성 작용기를 가진 모든 성분 ("다작용성 성분")이 반응성 성분의 10 mmol/100 g 이하, 그리고 바람직하게는 반응성 성분의 7 mmol/100 g 이하를 구성하는 것이 바람직하다.

적합한 실리콘- 함유 성분은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:

[화학식 I]

여기서 R¹은 1가 반응성 기, 1가 알킬기 또는 1가 아릴기 (전술한 기들 중 임의의 것은 하이드록시, 아미노 ,옥사, 카르복시, 알킬 카르복시, 알콕시, 아미도, 카르바메이트, 카르보네이트, 할로겐 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기를 추가로 포함할 수 있음); 및 1개 내지 100개의 Si-O 반복 단위를 포함하는 1가 실록산 사슬 (실록산 사슬은 알킬, 하이드록시, 아미노, 옥사, 카르복시, 알킬 카르복시, 알콕시, 아미도, 카르바메이트, 할로겐 또는 이들의 조합으로부터 선택된 작용기를 추가로 포함할 수 있음)로부터 독립적으로 선택되며;

b는 0 내지 500이며, b가 0 이외의 것일 때 b는 기술된 값과 동일한 모드를 가진 분포임이 이해되며;

적어도 하나의 R¹은 1가 반응성 기를 포함하며, 일부 실시 형태에서는 1개 내지 3개의 R¹이 1가 반응성 기를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "반응성 기"는 자유 라디칼 중합 및/또는 양이온성 중합을 진행할 수 있는 기이다. 자유 라디칼 반응성 기의 비제한적인 예는 (메트)아크릴레이트, 스티릴, 비닐, 비닐 에테르, C_1-6알킬(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴아미드, C_1-6알킬(메트)아크릴아미드, N-비닐락탐, N-비닐아미드, C_2-12알켄일, C_2-12알켄일페닐, C_2-12알켄일나프틸, C_2-6알켄일페닐C_1-6알킬, O-비닐카르바메이트 및 O-비닐카르보네이트를 포함한다. 양이온성 반응성 기의 비제한적인 예는 비닐 에테르 또는 에폭사이드기 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 자유 라디칼 반응성 기는 (메트)아크릴레이트, 아크릴옥시, (메트)아크릴아미드 및 이들의 혼합물을 포함한다.

적합한 1가 알킬 및 아릴기는 비치환된 1가 C₁ 내지 C₁₆알킬기, C₆-C₁₄ 아릴기, 예를 들어, 치환 및 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-하이드록시프로필, 프로폭시프로필, 폴리에틸렌옥시프로필, 및 이들의 조합 등을 포함한다. 일 실시 형태에서, b는 0이며, 하나의 R¹이 1가 반응성 기이며, 적어도 3개의 R¹은 1개 내지 16개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기로부터 선택되며, 다른 실시 형태에서는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기로부터 선택된다. 이 실시 형태의 실리콘 성분의 비제한적인 예는 2-메틸-,2-하이드록시-3-[3-[1,3,3,3-테트라메틸-1-[(트라이메틸실릴)옥시]다이실록사닐]프로폭시]프로필 에스테르 ("SiGMA"), 2-하이드록시-3-메타크릴옥시프로필옥시프로필-트리스(트라이메틸실록시)실란, 3-메타크릴옥시프로필트리스(트라이메틸실록시)실란 ("TRIS"), 3-메타크릴옥시프로필비스(트라이메틸실록시)메틸실란 및 3-메타크릴옥시프로필펜타메틸 다이실록산을 포함한다.

다른 실시 형태에서, b는 2 내지 20, 3 내지 15이거나 또는 일부 실시 형태에서는 3 내지 10이며; 적어도 하나의 말단 R¹은 1가 반응성 기를 포함하며, 나머지 R¹은 1개 내지 16개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기로부터 선택되며, 다른 실시 형태에서는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, b는 3 내지 15이며, 하나의 말단 R¹은 1가 반응성 기를 포함하며 이는 하이드록실, 에테르 또는 이들의 조합과 같은 적어도 하나의 친수성 기로 추가로 치환될 수 있으며, 다른 말단 R¹은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기를 포함하며, 나머지 R¹은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기를 포함한다. 이러한 실시 형태의 실리콘 성분의 비제한적인 예는 (모노-(2-하이드록시-3-메타크릴옥시프로필)-프로필 에테르 종결된 폴리다이메틸실록산 (400-1000 MW)) ("HO-mPDMS"), 모노메타크릴옥시프로필 종결된 모노-n-부틸 종결된 폴리다이메틸실록산 (800-1000 MW), ("mPDMS")을 포함한다.

다른 실시 형태에서, b는 5 내지 400 또는 10 내지 300이며, 두 말단 R¹은 1가 반응성 기를 포함하며 나머지 R¹은 독립적으로 1개 내지 18개의 탄소 원자를 가진 1가 알킬기 (이들은 탄소 원자 사이에 에테르 결합을 가질 수 있으며 추가로 할로겐을 포함할 수 있음)로부터 선택된다.

다른 실시 형태에서, 1개 내지 4개의 R¹은 하기 화학식 II의 비닐 카르보네이트 또는 카르바메이트를 포함한다:

[화학식 II]

여기서 Y는 O-, S- 또는 NH-를 나타내며; R은 수소 또는 메틸을 나타내며; q는 1, 2, 3 또는 4이며; b는 1 내지 50이다.

실리콘-함유 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 단량체는 구체적으로 하기를 포함한다: 1,3-비스[4-(비닐옥시카르보닐옥시)부트-1-일]테트라메틸-다이실록산; 3-(비닐옥시카르보닐티오) 프로필-[트리스 (트라이메틸실록시)실란]; 3-[트리스(트라이메틸실록시)실릴] 프로필 알릴 카르바메이트; 3-[트리스(트라이메틸실록시)실릴] 프로필 비닐 카르바메이트; 트라이메틸실릴에틸 비닐 카르보네이트; 트라이메틸실릴메틸 비닐 카르보네이트, 및

약 200 미만의 모듈러스를 가진 생의학 장치(biomedical devices)가 요구될 경우, 단지 하나의 R¹이 1가 반응성 기를 포함해야 하며 나머지 R¹ 기 중 2개 이하가 1가 실록산기를 포함할 것이다.

일 실시 형태에서, 실리콘 하이드로젤 렌즈가 요구되는 경우, 본 발명의 렌즈는 중합체가 제조되는 반응성 단량체 성분의 총 중량을 기준으로 약 20 wt% 이상, 그리고 일부 실시 형태에서는 약 20 내지 70 wt%의 실리콘-함유 성분을 포함하는 반응성 혼합물로부터 제조될 것이다.

다른 부류의 실리콘-함유 성분은 하기 화학식 IV 내지 화학식 VI의 폴리우레탄 마크로머를 포함한다:

[화학식 IV]

(*D*A*D*G) _a *D*D*E¹;

[화학식 V]

E(*D*G*D*A) _a *D*G*D*E¹ 또는;

[화학식 VI]

E(*D*A*D*G) _a *D*A*D*E¹

여기서,

D는 6개 내지 30개의 탄소 원자를 가진 알킬 다이라디칼(diradical), 알킬 사이클로알킬 다이라디칼, 사이클로알킬 다이라디칼, 아릴 다이라디칼 또는 알킬아릴 다이라디칼을 나타내며, G는 1개 내지 40개의 탄소 원자를 가지며, 에테르, 티오 또는 아민 결합을 주 사슬 내에 함유할 수 있는 알킬 다이라디칼, 사이클로알킬 다이라디칼, 알킬 사이클로알킬 다이라디칼, 아릴 다이라디칼 또는 알킬아릴 다이라디칼을 나타내며;

*는 우레탄 또는 우레이도 결합을 나타내며;

a는 적어도 1이며;

A는 하기 화학식:

[화학식 VII]

(R¹¹은 독립적으로 탄소 원자들 사이에 에테르 결합을 함유할 수 있는, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 플루오로-치환된 알킬기를 나타내며; y는 적어도 1 이며; p는 400 내지 10,000의 모이어티 중량(moiety weight)을 제공함)의 2가 중합체성 라디칼을 나타내며; 각각의 E 및 E¹은 독립적으로 하기 화학식:

[화학식 VIII]

[여기서, R¹²는 수소 또는 메틸이며; R¹³은 수소, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 또는 -CO-Y-R¹⁵ 라디칼 (여기서, Y는 -O-,Y-S- 또는 -NH-임)이며; R¹⁴는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 2가 라디칼이며; X는 -CO- 또는 -OCO-이며; Z는 -O- 또는 -NH-를 나타내며; Ar은 6개 내지 30개의 탄소 원자를 가진 방향족 라디칼을 나타내며; w는 0 내지 6이며; x는 0 또는 1이며; y는 0 또는 1이며; z는 0 또는 1임]로 나타내어지는 중합성 불포화 유기 라디칼을 나타낸다.

일 실시 형태에서 실리콘 함유 성분은 하기 화학식으로 나타내어지는 폴리우레탄 마크로머를 포함한다:

[화학식 IX]

(여기서, R¹⁶은 아이소포론 다이아이소시아네이트의 다이라디칼과 같은, 아이소시아네이트기의 제거 후 다이아이소시아네이트의 다이라디칼임)에 의해 나타내어지는 폴리우레탄 마크로머이다. 다른 적합한 실리콘 함유 마크로머는 플루오로에테르, 하이드록시-종결된 폴리다이메틸실록산, 아이소포론 다이아이소시아네이트 및 아이소시아나토에틸메타크릴레이트의 반응에 의해 형성되는 하기 화학식 X의 화합물(여기서, x + y는 10 내지 30 범위의 수임)이다:

[화학식 X]

본 발명에 사용하기에 적합한 다른 실리콘 함유 성분은 폴리실록산, 폴리알킬렌 에테르, 다이아이소시아네이트, 폴리플루오르화 탄화수소, 폴리플루오르화 에테르 및 다당류 기를 함유한 마크로머와 같은 국제특허 공개 WO 96/31792호에 기재된 것들을 포함한다. 다른 부류의 적합한 실리콘-함유 성분은 미국 특허 제5,314,960호, 제5,331,067호, 제5,244,981호, 제5,371,147호 및 제6,367,929호에 개시된 것과 같은, GTP를 통해 제조된 실리콘 함유 마크로머를 포함한다. 미국 특허 제5,321,108호, 제5,387,662호 및 제5,539,016호는 말단 다이플루오로로 치환된 탄소 원자에 수소 원자가 부착되어 있는 극성 플루오르화 그래프트 또는 측면기(side group)를 갖는 폴리실록산을 개시한다. 미국 특허 출원 공개 제2002/0016383호는 에테르 및 실록사닐 결합을 함유한 친수성 실록사닐 메타크릴레이트 및 폴리에테르 및 폴리실록사닐 기를 함유한 가교결합성 단량체를 개시한다. 전술한 폴리실록산 중 임의의 것이 또한 실리콘 함유 성분으로서 본 발명에 사용될 수 있다.

반응성 혼합물은 또한 적어도 하나의 친수성 성분을 포함할 수 있다. 친수성 단량체는 하이드로젤 제조에 유용한 것으로 알려진 임의의 친수성 단량체일 수 있다.

한 부류의 적합한 친수성 단량체는 아크릴-함유 또는 비닐-함유 단량체를 포함한다. 그러한 친수성 단량체는 그 자체가 가교결합제로 사용될 수 있으나, 하나 초과의 중합성 작용기를 가진 친수성 단량체가 사용되는 경우 그들의 농도는 원하는 모듈러스를 가진 콘택트 렌즈를 제공하기 위하여 상기한 바와 같이 제한되어야 한다. 용어 "비닐 유형" 또는 "비닐-함유" 단량체는 비닐기 (-CH=CH₂)를 함유하는 단량체를 말하며 일반적으로 매우 반응성이다. 그러한 친수성 비닐-함유 단량체는 상대적으로 쉽게 중합하는 것으로 알려져 있다.

"아크릴 유형" 또는 "아크릴-함유" 단량체는 아크릴기: (CH₂=CRCOX) (여기서, R은 H 또는 CH₃이며, X는 O 또는 N임)를 함유하는 단량체이며, 이 단량체들은 또한 쉽게 중합하는 것으로 알려져 있으며, 예를 들어, N,N-다이메틸 아크릴아미드 (DMA), 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 메타크릴산 및 아크릴산이다.

본 발명의 실리콘 하이드로젤 내로 포함될 수 있는 친수성 비닐-함유 단량체는 N-비닐 아미드, N-비닐 락탐 (예를 들어, NVP), N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 아세트아미드, N-비닐-N-에틸 포름아미드, N-비닐 포름아미드와 같은 단량체를 포함하며, NVP가 바람직하다.

본 발명에 이용될 수 있는 다른 친수성 단량체는 중합성 이중 결합을 함유한 작용기로 치환된 말단 하이드록실기 중 하나 이상을 가진 폴리옥시에틸렌 폴리올을 포함한다. 예로는, 아이소시아나토에틸 메타크릴레이트 ("IEM"), 메타크릴산 무수물, 메타크릴로일 클로라이드, 비닐벤조일 클로라이드 등과 같은 말단-캡핑기의 1 이상의 몰 당량과 반응되어, 카르바메이트 또는 에스테르기와 같은 연결 부분을 통해 폴리에틸렌 폴리올에 결합된 하나 이상의 말단 중합성 올레핀기를 가진 폴리에틸렌 폴리올을 생성하는 폴리에틸렌 글리콜, 에톡실화된 알킬 글루코사이드 및 에톡실화된 비스페놀 A가 포함된다.

추가의 예는 미국 특허 제5,070,215호에 개시된 친수성 비닐 카르보네이트 또는 비닐 카르바메이트 단량체, 및 미국 특허 제4,910,277호에 개시된 친수성 옥사졸론 단량체이다. 다른 적합한 친수성 단량체는 당업자에게 명백할 것이다.

일 실시 형태에서, 친수성은 DMA, HEMA, 글리세롤 메타크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴아미드, NVP, N-비닐-N-메틸 아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노메타크릴레이트, 메타크릴산 및 아크릴산과 같은 적어도 하나의 친수성 단량체를 포함하며, DMA가 가장 바람직하다.

친수성 단량체는 원하는 특성들의 구체적인 균형에 따라 넓은 범위의 양으로 존재할 수 있다. 모든 반응성 성분을 기준으로, 최대 약 50 중량%, 그리고 바람직하게는 약 5 내지 약 50 중량%의 친수성 단량체의 양이 허용가능하다. 예를 들어, 일 실시 형태에서 본 발명의 렌즈는 약 25% 이상의 수분 함량, 그리고 다른 실시 형태에서는 약 30 내지 약 70%의 수분 함량을 포함한다. 이들 실시 형태의 경우, 친수성 단량체는 약 20 내지 약 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명의 콘택트 렌즈를 형성하기 위해 사용되는 반응 혼합물에 존재할 수 있는 다른 성분은 미국 특허 제6,367,929호, 국제특허 공개 WO03/22321호, WO03/22322호에 개시된 것과 같은 습윤제, 미국 특허 출원 공개 2003/162,862호 및 2003/2003/125,498호에 개시된 것과 같은 상용화 성분, 자외선 흡수 화합물, 의료 제제, 항미생물 화합물, 공중합성 및 비중합성 염료, 이형 제제, 반응성 틴트, 안료, 이들의 조합 등을 포함한다.

중합 촉매가 반응 혼합물에 포함될 수 있다. 중합 개시제는 적절히 상승된 온도에서 자유 라디칼을 생성하는 라우릴 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 아이소프로필 퍼카르보네이트, 아조비스아이소부티로니트릴 등과, 광개시제 시스템, 예를 들어 방향족 알파-하이드록시 케톤, 알콕시옥시벤조인, 아세토페논, 아실포스핀 옥사이드, 비스아실포스핀 옥사이드, 및 3차 아민과 다이케톤, 이들의 혼합물 등과 같은 화합물을 포함한다. 광개시제의 예시적인 예는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤, 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-프로판-1-온, 비스(2,6-다이메톡시벤조일)-2,4-4-트라이메틸펜틸 포스핀 옥사이드 (DMBAPO), 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐 포스핀옥사이드 (이르가큐어(Irgacure) 819), 2,4,6-트라이메틸벤질다이페닐 포스핀 옥사이드 및 2,4,6-트라이메틸벤조일 다이페닐포스핀 옥사이드, 벤조인 메틸 에스테르 및 캄포르퀴논과 에틸 4-(N,N-다이메틸아미노)벤조에이트의 조합이다. 구매가능한 가시광 개시제 시스템은 이르가큐어 819, 이르가큐어 1700, 이르가큐어 1800, 이르가큐어 819, 이르가큐어 1850 (모두 시바 스페셜티 케미칼스(Ciba Specialty Chemicals)로부터 구매가능함) 및 루시린(Lucirin) TPO 개시제(바스프(BASF)로부터 입수가능함)를 포함한다. 구매가능한 UV 광개시제는 다로큐르(Darocur) 1173 및 다로큐르 2959 (시바 스페셜티 케미칼스)를 포함한다. 이들 및 사용될 수 있는 다른 광개시제는 문헌[Volume III, Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2^nd Edition by J.V. Crivello& K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998]에 개시된다. 개시제는 반응 혼합물의 광중합을 개시하기에 효과적인 양, 예를 들어 반응성 단량체 100부당 약 0.1 내지 약 2 중량부로 반응 혼합물에 사용된다. 반응 혼합물의 중합은 사용되는 중합 개시제에 따라 열 또는 가시광 또는 자외선 광 또는 다른 수단의 적절한 선택을 이용하여 개시될 수 있다. 대안적으로, 개시는, 예를 들어 e-빔을 이용하여 광개시제 없이 실시될 수 있다. 그러나, 광개시제가 사용되는 경우, 바람직한 개시제는 비스아실포스핀 옥사이드, 예를 들어, 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐 포스핀 옥사이드 (이르가큐어 819(등록상표)) 또는 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-다이메톡시벤조일)-2,4-4-트라이메틸펜틸 포스핀 옥사이드 (DMBAPO)의 조합이며, 다른 실시 형태에서 중합 개시 방법은 가시광 활성화를 이용하는 것이다. 바람직한 개시제는 비스(2,4,6-트라이메틸벤조일)-페닐 포스핀 옥사이드 (이르가큐어 819(등록상표))이다.

반응성 성분 (실리콘 함유 성분, 친수성 단량체, 습윤제, 및 렌즈를 형성하기 위해 반응하는 기타 성분)을 희석제와 함께 또는 희석제 없이 혼합하여 반응 혼합물을 형성한다.

일 실시 형태에서, 반응 조건에서 반응성 혼합물 내의 비극성 성분을 가용화시키기에 충분히 낮은 극성을 가진 희석제가 사용된다. 본 발명의 희석제의 극성을 특징짓는 하나의 방법은 한센(Hansen) 용해도 파라미터 δp를 이용하는 것이다. 일부 실시 형태에서, δp는 약 10 미만, 그리고 바람직하게는 약 6 미만이다. 적합한 희석제는 미국 특허 출원 제60/452898호 및 미국 특허 제6,020,445호에 추가로 개시된다.

적합한 희석제의 부류는 2 내지 20개의 탄소를 가진 알코올, 1차 아민으로부터 유도된 10 내지 20개의 탄소 원자를 가진 아미드, 에테르, 폴리에테르, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가진 케톤, 및 8 내지 20개의 탄소 원자를 가진 카르복실산을 제한없이 포함한다. 모든 용매의 경우, 탄소 수가 증가하면, 극성 부분의 수 또한 증가되어 원하는 수준의 수 혼화성(water miscibility)을 제공할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1차 및 3차 알코올이 바람직하다. 바람직한 부류로는 4 내지 20개의 탄소를 가진 알코올 및 10 내지 20개의 탄소 원자를 가진 카르복실산이 포함된다.

일 실시 형태에서, 희석제는 물에서 어느 정도의 용해도를 갖는 희석제로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 약 3% 이상의 희석제가 수 혼화성이다. 수용성 희석제의 예로는 1-옥탄올, 1-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 2-옥탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 2-펜탄올, t-아밀 알코올, tert-부탄올, 2-부탄올, 1-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-에틸-1-부탄올, 에탄올, 3,3-다이메틸-2-부탄올, 데칸산, 옥탄산, 도데칸산, 1-에톡시-2-프로판올, 1-tert-부톡시-2-프로판올, EH-5 (에톡스 케미칼스(Ethox Chemicals)로부터 구매됨), 2,3,6,7-테트라하이드록시-2,3,6,7-테트라메틸 옥탄, 9-(1-메틸에틸)-2,5,8,10,13,16-헥사옥사헵타데칸, 3,5,7,9,11,13-헥사메톡시-1-테트라데칸올, 및 이들의 혼합물 등이 포함된다.

본 발명의 반응성 혼합물은 스핀캐스팅(spincasting) 및 정적 캐스팅(static casting)을 비롯한, 콘택트 렌즈 제조시 반응 혼합물을 성형하기 위한 임의의 공지 방법을 통해 경화될 수 있다. 스핀캐스팅 방법은 미국 특허 제3,408,429호와 제3,660,545호에 개시되며, 정적 캐스팅 방법은 미국 특허 제4,113,224호와 제4,197,266호에 개시된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 콘택트 렌즈는 실리콘 하이드로젤의 직접 성형에 의해 형성되며, 이는 경제적이며 수화된 렌즈의 최종 형상에 대한 정밀한 조절을 가능하게 한다. 이러한 방법의 경우, 반응 혼합물이 원하는 최종 실리콘 하이드로젤, 즉 수-팽윤된 중합체의 형상을 갖는 금형 내에 위치되며, 반응 혼합물은 단량체가 중합되는 조건에 처해져서 원하는 최종 생성물의 적절한 형상으로 중합체를 생성한다.

경화 후, 렌즈는 비반응 성분을 제거하고 렌즈 금형으로부터 렌즈를 이형하기 위하여 추출에 처해진다. 추출은 종래의 추출 유체, 즉 알코올과 같은 유기 용매를 이용하여 이루어지거나, 또는 수용액을 이용하여 추출될 수 있다.

수용액은 물을 포함하는 용액이다. 일 실시 형태에서 본 발명의 수용액은 약 30% 이상의 물을 포함하며, 일부 실시 형태에서는 약 50% 이상의 물, 일부 실시 형태에서는 약 70% 이상의 물, 그리고 다른 실시 형태들에서는 약 90 중량% 이상의 물을 포함한다. 수용액은 또한 추가의 수용성 성분, 예를 들어 이형제, 습윤제, 슬립제(slip agent), 약학 및 건강기능 성분, 및 이들의 조합 등을 포함할 수 있다. 이형 제제는, 물과 조합될 때 금형으로부터 콘택트 렌즈를 이형시키는 데 필요한 시간을, 이형 제제를 포함하지 않는 수용액을 이용하여 그러한 렌즈를 이형시키는 데 필요한 시간에 비하여, 감소시키는 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 일 실시 형태에서 수용액은 약 10 중량% 미만, 그리고 다른 실시 형태들에서는 약 5 중량% 미만의 유기 용매, 예를 들어, 아이소프로필 알코올을 포함하며, 그리고 또 다른 실시 형태에서는 유기 용매가 없다. 이들 실시 형태에서, 수용액은 정제, 재순환 또는 특별한 처리 절차와 같은 특별한 취급을 요구하지 않는다.

다양한 실시 형태에서, 추출은, 예를 들어, 수용액 내에 렌즈를 침지시키거나 수용액의 유동에 렌즈를 노출시킴으로써 이루어질 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 추출은 또한 예를 들어, 수용액의 가열, 수용액의 교반, 수용액 내의 이형 보조제의 수준을 렌즈의 이형을 발생시키기에 충분한 수준으로의 증가, 렌즈의 기계적 또는 초음파 교반, 및 렌즈로부터 미반응 성분을 적절히 제거하는 것을 용이하게 하기에 충분한 수준으로 수용액으로의 적어도 하나의 침출 보조제의 포함 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

추출은 다양한 구현예, 예컨대 비제한적인 예로서 렌즈가 특정 기간 동안 고정 탱크에 함유된 용액에 침잠되게 하는 배치 공정 또는 렌즈가 수용액의 연속 유동에 노출되게 하는 수직 공정에 의해 실시될 수 있다.

일부 실시 형태에서 수용액은 렌즈의 침출 및 금형 부분으로부터 렌즈의 이형을 더 용이하게 하기 위하여 열 교환기 또는 다른 가열 장치로 가열될 수 있다. 예를 들어, 가열은 렌즈가 부착되는 금형 부분품과 하이드로젤 렌즈가 가열된 수용액에 침잠되는 동안 수용액의 온도를 비등점으로 상승시키는 것을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태는 수용액의 온도의 제어된 순환을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태는 또한 침출과 이형을 촉진하기 위하여 물리적 교반의 적용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 렌즈가 부착되는 렌즈 금형 부분품은 수용액 내에서 진동되거나 전후로 운동하게 될 수 있다. 다른 실시 형태는 수용액을 통과하는 초음파를 포함할 수 있다.

이들 및 다른 유사한 공정은 렌즈를 이형시키는 허용가능한 수단을 제공할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "금형으로부터 이형된다"라는 것은 렌즈가 금형으로부터 완전히 분리되거나 또는 가벼운 정도의 교반에 의해 제거되거나 스왑(swab)에 의해 밀려 떼어낼 수 있도록 단지 느슨하게 부착되는 것을 의미한다. 본 발명의 공정에 있어서, 사용되는 조건은 약 1시간 미만 동안 99℃ 미만의 온도를 포함한다.

적어도 하나의 단백질 감소 화합물을 포함함으로써 수성 추출을 이용할 때 렌즈가 금형으로부터 이형되는 능력을 또한 개선시킨다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 적어도 하나의 단백질 감소 화합물을 포함하는 반응 혼합물로부터 형성된 렌즈는 전방 곡면 금형으로부터 더 쉽게 이형되며, 에지 인열(edge tear) 또는 칩(chip)과 같은 에지 관련 결함을 더 적게 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 약 20% 이상의 에지 관련 결함의 감소가 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 에지 관련 결함을 감소시키기 위하여, 적어도 하나의 단백질 감소 화합물이 반응 혼합물에 첨가되는데, 반응 혼합물을 함유하는 전방 곡면 상에 후방 곡면을 침착시키기 전에 렌즈 금형을 산소에 노출시키는 것과 조합된다. 단백질 감소 화합물의 유형과 양은 상기한 바와 같다. 적합한 노출 시간 또한 상기에 개시되어 있다.

본 발명의 렌즈는 최소한의 후처리를 필요로 한다. 후처리는 처리의 선택적인 부분이며 용액 교환 및 추출을 포함하지만 살균, 보관 및 평형화(equilibration)는 포함하지 않는다. 후처리를 포함하는 실시 형태에서, 후처리는 약 6시간 미만, 일부 실시 형태에서 약 4시간 미만, 약 2시간 미만 그리고 때로는 약 1시간 미만 동안 수용액으로 실시된다.

처리된 렌즈는 오토클레이빙(autoclaving)과 같은 공지 수단(이로 제한되지는 않음)에 의해 살균될 수 있다.

본 명세서에 상술된 모든 시험은 특정한 양의 고유한 시험 오차를 가짐이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 보고된 결과는 절대적인 수로 간주되어서는 안되며, 특정 시험의 정밀도에 기초한 수치 범위로 간주되어야 한다.

본 발명을 설명하기 위하여 하기 실시예가 포함된다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하기 위한 것이다. 콘택트 렌즈 뿐만 아니라 기타 신제품(specialty)에 대한 지식들에 의해 본 발명을 실시하는 다른 방법을 찾을 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 생각된다.

실시예

하기의 약어가 하기 실시예에 사용된다.

눈물-유사액 (TLF) 완충 용액:

0.137 g 중탄산나트륨 (시그마(Sigma), S8875) 및 0.01 g D-글루코스 (시그마, G5400 )를 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 PBS (시그마, D8662 )에 첨가하여 눈물-유사액 완충 용액 (TLF 완충제)을 제조하였다. 성분들이 완전히 용해될 때까지(대략 5분) TLF 완충액을 실온에서 교반하였다.

투명해질 때까지, 약 60℃에서 약 1시간 동안, 철저히 교반하면서, 하기 지질들을 TLF 완충액과 혼합하여 지질 스톡 용액을 제조하였다:

지질 스톡 용액 (0.1 ㎖)을 0.015 g 뮤신 (소 턱밑샘으로부터의 뮤신 (시그마, M3895,Type 1-S))과 혼합하였다. TLF 완충액의 3개의 1 ㎖ 분액을 지질 뮤신 혼합물에 첨가하였다. 모든 성분이 용액으로 될 때까지(약 1시간) 용액을 교반하였다. TLF 완충액을 100 ㎖를 만들기에 충분한 양으로 첨가하고 철저히 혼합하였다.

상기에서 제조된 지질-뮤신 혼합물 100 ㎖에 하기 성분들을 열거된 순서로 한 번에 하나씩 첨가하였다. 총 첨가 시간은 약 1시간이었다.

생성된 용액을 4℃에서 하룻밤 정치하였다. 1N HCl을 사용하여 pH를 7.4로 조절하였다. 용액을 여과하고 사용 전에는 -20℃에서 보관하였다.

실시예 전체에 걸쳐, 강도는 XRL 140A 센서를 이용하는 IL 1400A 복사계(radiometer)를 이용하여 측정한다.

비교예 1

표 1에 열거된 반응 성분과 희석제 (t-아밀 알코올)를 모든 성분이 용해될 때까지 약 23℃에서 적어도 약 3시간 동안 교반하거나 롤링하면서 함께 혼합하였다. 반응성 성분은 모든 반응성 성분의 중량%로 보고되며, 희석제는 최종 반응 혼합물의 중량%이다. 이어서, 사용된 mPDMS는 BHT에 대해 분석하여 약 10,000 ppm BHT를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 이어서, 사용된 DMA와 SiGMA를 MeHQ에 대해 분석하여 각각 약 400 ppm 및 100 ppm MeHQ를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 질소 하에서, 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형 (제온 코포레이션(Zeon, Corp.)으로부터 입수한 제오노르(Zeonor)(등록상표) 1060R로부터 제조된 전방 및 후방 곡면)내에 두고 TLDK 30W/03 램프 및 하기 조건: 약 60℃에서 약 30초 동안 3 ㎽/㎠ (3% O₂ 미만) 및 약 70℃에서 약 4분 동안 약 5 ㎽/㎠ (3% O₂ 미만)을 사용하여 조사하였다. 800℃의 온도에 설정된, 후방 곡면 상에 열을 집중시키는 노즐 형태(nozzle geometry)를 구비한 IR 히터 (서피스이그나이터(Surfaceigniter), LLC, 모델 RC-052)로부터의 열에 3초 동안 금형을 노출시키고, 프라이 핑거(pry finger)를 이용하여 개방하였다. 렌즈를 이형시키고, 추출하고, 주위 온도에서 약 15분 동안 100% 탈이온수 (DI water)에서, 25℃에서 약 15분 동안 70:30 IPA:탈이온수에서, 그리고 15분 동안 주위 온도에서 100% 탈이온수에서 수화시켰다.

렌즈를 유리 바이알 내의 붕산염 완충된 염수 용액에서 포장하고 20분 동안 121℃에서 살균하였다.

비교예 2

표 1에 열거된 반응 성분과 희석제 (t-아밀 알코올)를 모든 성분이 용해될 때까지 약 23℃에서 적어도 약 3시간 동안 교반하거나 롤링하면서 함께 혼합하였다. 반응성 성분은 모든 반응성 성분의 중량%로 보고되며, 희석제는 최종 반응 혼합물의 중량%이다. 이어서, 사용된 mPDMS는 BHT에 대해 분석하여 약 10,000 ppm BHT를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 이어서, 사용된 DMA와 SiGMA를 MeHQ에 대해 분석하여 각각 약 400 ppm 및 100 ppm MeHQ를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 질소 하에서, 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형 (제온 코포레이션으로부터 입수한 제오노르(등록상표) 1060R 로부터 제조된 전방 곡면 및 55:45의 제오노르(등록상표) 1060R:폴리프로필렌 블렌드로부터 제조된 후방 곡면) 내에 두고 TLDK 30W/03 램프 및 하기 조건: 약 50℃에서 약 30초 동안 1.5 ㎽/㎠ (1% O₂ 미만) 및 약 70℃에서 약 4.5분 동안 약 5 ㎽/㎠ (3% O₂ 미만)을 이용하여 조사하였다. 800℃의 온도에 설정된, 후방 곡면 상에 열을 집중시키는 노즐 형태를 구비한 IR 히터 (서피스이그나이터, LLC, 모델 RC-052)로부터의 열에 3초 동안 금형을 노출시키고, 프라이 핑거를 이용하여 개방하였다. 렌즈를 이형시키고, 추출하고, 하기 조건: 10℃에서 약 6분, 90℃에서 약 6분 및 45℃에서 약 6분의 조건 하에서 탈이온수에서 수화시켰다.

[표 1]

비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 렌즈를 방법 1을 이용하여 단백질 흡수에 대해 평가하였다.

방법 1: 일일 인큐베이션 방법

렌즈 (각 시험 렌즈의 6벌)를 블로팅하여 패킹 용액을 제거하고, 멸균 핀셋을 사용하여 무균적으로 24웰 세포 배양 클러스터 내로 옮겼다 (웰당 1개의 렌즈). 각 웰은 0.3 ㎖의 TLF를 포함하였다.

렌즈를 하루에 5시간 동안 회전 교반하면서 35℃의 TLF에서 인큐베이팅하였다. TLF에서의 각각의 인큐베이션 기간 후, 렌즈를 24웰 세포 배양 클러스터로부터 꺼내어 컴플릿 모이스쳐 플러스(Complete Moisture Plus) 다목적 용액에 밤새 침액시켰다. 실시예들에 열거된 시간 간격 동안 그 절차를 매일 반복하였다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 포스페이트 완충된 염수 용액을 포함하는 3개의 별도의 바이알에서 시험 렌즈를 3회 헹군 후 단백질 흡수를 측정하였다.

단백질 흡수 측정은 제조사에 의해 제공된 설명서에 따라 바이신크로닌산 방법 (QQP-BCA 키트, 시그마)을 사용하여 수행하였다. QP-BCA 키트에 제공된 알부민 용액을 사용하여 표준 곡선을 준비하였다.

24웰 플레이트를 표지하고, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 알부민 스톡 용액을 PBS에 첨가하여 알부민 표준물(standard)을 제조하였다:

[표 2]

시그마 QP-BCA 키트 사용설명서에 표시된 바와 같이, 25부의 QA 시약과 25부의 QB 시약 및 1부의 QC 시약(구리(II) 설페이트)을 혼합하여 QP-BCA 시약을 새로 제조하였다. 충분한 시약을 제조하여 모든 대조군 및 시험 렌즈 샘플뿐만 아니라 표준물 샘플에 제공하며, 샘플/표준물에서 각각의 부피의 PBS에 대해 동일한 부피의 QP-BCA 시약이 필요하다.

동일 부피의 QP-BCA 시약을 각각의 샘플에 첨가한다 (1 ㎖ PBS에 들어있는 렌즈에 대해 1 ㎖).

표준물, 렌즈 및 용액 샘플을 60℃에서 1시간 동안 인큐베이팅하고, 샘플을 5 내지 10분 동안 냉각되게 둔다. 분광광도계를 사용하여 562 ㎚에서 용액의 흡광도를 측정한다.

방법 2: 연속 인큐베이션 방법

렌즈 (각 시험 렌즈 6벌)를 블로팅하여 패킹 용액을 제거하고, 멸균 핀셋을 사용하여 무균적으로 24웰 세포 배양 클러스터 내로 옮겼다 (웰당 1개의 렌즈). 각 웰은 1㎖의 TLF를 포함하였다.

렌즈를 실시예들에 열거된 시간 간격동안 회전 교반하면서 35℃의 1 ㎖의 TLF에서 인큐베이팅하였다. TLF 용액을 24시간마다 교환하였다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 포스페이트 완충된 염수 용액을 포함하는 3개의 별도의 바이알에서 시험 렌즈를 3회 헹군 후 단백질 흡수를 측정하였다. 단백질 흡수 측정은 상기에 개시한 것과 동일한 절차에 따라 바이신코닌산 방법을 이용하여 실시하였다.

실시예 1 내지 실시예 16

표 1에 열거된 반응 성분과 희석제 (t-아밀 알코올), 및 BHT 및 MEHQ (표 4에 열거된 전체 농도)를, 모든 성분이 용해될 때까지, 약 23℃에서 적어도 약 3시간 동안 교반하거나 롤링하면서 함께 혼합하였다. 반응성 성분은 모든 반응성 성분의 중량%로 보고되며, 희석제는 최종 반응 혼합물의 중량%이다. BHT를 반응 혼합물에 첨가하기 전에 (약 13 ppm BHT의 농도로) mPDMS로부터 스트리핑하였다. 도시된 BHT와 MeHQ의 농도는 존재하는 전체 농도이며, mPDMS, SiGMA 및 DMA와 같은 다른 성분에 포함된 임의의 억제제 및 첨가된 BHT와 MeHQ 둘 모두를 포함한다.

충전 전에, 금형을 표 4에 도시된 시간 동안 개방 공기 환경에 노출시켰다. 개방 환경 (공기)에서, 반응 혼합물을 표 4에 도시된 기본 곡면 조성 (여기서, %는 제오노르:폴리프로필렌 블렌드 내의 제오노르^{(등록상표)} 1060R의 퍼센트(%)임)을 갖고 후방 곡면이 55:45 제오노르^{(등록상표)} 1060R:폴리프로필렌 블렌드로부터 제조된 열가소성 콘택트 렌즈 금형 내에 두었다. 충전된 금형을 TLDK 30W/03 램프와 하기 조건: 약 60℃에서 약 25초 동안 2 ㎽/㎠ 및 약 80℃에서 약 5분 동안 약 4 ㎽/㎠ (3% O₂ 미만)의 조건을 이용하여 조사하였다. 800℃의 온도에 설정된 IR 히터 (서피스이그나이터, LLC, 모델 RC-052)로부터의 열에 3초 동안 금형을 노출시키고, 프라이 핑거를 이용하여 개방하였다. 렌즈를 이형시키고, 추출하고, 하기 조건: 5℃에서 약 6분, 90℃에서 약 6분 및 45℃에서 약 6분의 조건 하에서 탈이온수에서 수화시켰다.

단백질 흡수는 3일, 6일 및 10일에 대해 비교예 1에서 개시한 방법 1을 이용하여 측정하였으며, 그 결과는 표 4에 나타낸다.

[표 4]

표 4로부터, BHT, MeHQ 중 임의의 것의 농도 또는 산소에의 금형 노출이 증가하면 단백질 흡수가 감소함을 알 수 있다. 억제제의 최대 전체 농도를 갖는 실시예 (실시예 16 및 실시예 13)는 최소 단백질 침착을 나타냈다. 표 4는 또한 금형의 조성 (BC% - 기본 곡면에서의 제오노르%) 및 경화 전 금형에서의 반응 혼합물의 체류 시간이 단백질 흡수에 영향을 미치지 않음을 보여준다.

실시예 17 내지 실시예 25

하기 변화를 가지고서, 비교예 1을 반복하였다: mPDMS를 반응 혼합물에 첨가하기 전에 약 100 ppm의 BHT 농도로 스트리핑하였으며, 추가 억제제를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 금형을 하기 표 5에 열거된 바와 같이 O₂의 240초 또는 20초의 양 시간 동안 산소에 노출시켰으며, 렌즈를 하기 조건: 약 22℃에서 약 7분, 약 90℃에서 약 7분 및 28℃에서 약 7분의 조건을 이용하여 탈이온수에서 수화시켰다. 도시된 BHT와 MeHQ의 농도는 존재하는 전체 농도이며, mPDMS, SiGMA 및 DMA와 같은 다른 성분에 포함된 임의의 억제제 및 반응 혼합물에 직접 첨가된 BHT와 MeHQ 둘 모두를 포함한다.

매일 인큐베이션 (방법 1)의 8일 후 그리고 연속 인큐베이션 (방법 2)의 5일 후 렌즈를 단백질 흡수에 대해 평가하였다. 렌즈를 또한 전술한 바와 같이 단백질 흡수에 대해 평가하였다. 그 결과가 하기 표 5에 나타나 있다.

[표 5]

(하룻밤씩 세정한) 8일에 취한 그리고 연속 인큐베이션의 5일에 취한 단백질 흡수 데이터 사이에 통계적 차이는 없다. MeHQ 수준 및 BHT 수준이 증가된 렌즈는 전체 단백질 흡수가 감소됨을 나타냈다. 낮은 수준의 MeHQ (600 ppm)의 경우, 증가하는 BHT는 높은 수준의 MeHQ (1600 ppm)보다 더 큰 단백질 흡수 감소 효과를 가졌다. 약 1700 ppm을 초과하게 전체 억제제 수준을 증가시키면 전체 단백질 흡수에 어떤 유의한 효과도 갖지 않았다.

실시예 26 내지 실시예 29

표 1에 열거된 반응 성분과 희석제 (t-아밀 알코올) 및 추가의 MEHQ (표 6에 열거된 양)를, 모든 성분이 용해될 때까지, 약 23℃에서 적어도 약 3시간 동안 교반하거나 롤링하면서 함께 혼합하되, 단 이들 실시예들의 경우, 반응 혼합물에 첨가하기 전에, 하기 성분들을 각각의 억제제 농도로 스트리핑하였다:

mPDMS를 약 100 ppm의 [BHT]로 스트리핑하였으며;

SiGMA를 약 100 ppm의 [MeHQ]로 스트리핑하였다. 사용된 DMA는 400 ppm의 [MeHQ]를 가졌다. 따라서, 제형 내의 억제제의 기본 수준은 500 ppm이었다. 반응성 성분은 모든 반응성 성분의 중량%로 보고되며, 희석제는 최종 반응 혼합물의 중량%이다. 충전 전에, 금형을 주위 온도와 표 6에 나타난 %O₂에서 3분 동안 산소에 노출시켰다. N₂ 하에서, 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 금형 (제오노르(등록상표) 1060R 전방 곡면 및 55:45의 제오노르^{(등록상표)} 1060R:폴리프로필렌 블렌드로부터 제조된 후방 곡면) 내에 두었다. 충전된 금형을 TLDK 30W/03 램프와 하기 조건: 약 50℃ 및 약 0.5% O₂ 미만에서 약 30초 동안 1.5 ㎽/㎠ 그리고 약 70℃ (3% O₂ 미만)에서 약 4.5분 동안 약 5 ㎽/㎠의 조건을 이용하여 조사하였다. 800℃의 온도에 설정된 IR 히터 (서피스이그나이터, LLC, 모델 RC-052)로부터의 열에 3초 동안 금형을 노출시키고, 프라이 핑거를 이용하여 개방하였다. 렌즈를 이형시키고, 추출하고, 하기 조건: 25℃에서 약 7분, 90℃에서 약 7분 및 20℃에서 약 7분의 조건 하에서 탈이온수에서 수화시켰다.

단백질 흡수는 비교예 1 (방법1)에 개시된 바와 같이 6일 후에 측정하였으며, 그 결과는 표 6에 나타낸다.

[표 6]

표 6의 결과는 충전 전에 금형이 노출되는 산소 퍼센트를 증가시키면 생성되는 렌즈의 단백질 흡수가 감소됨을 명백히 보여준다 (실시예 26은 실시예 27에 비하여 5 ug/렌즈 감소를 보여주며, 실시예 28은 실시예 29에 비하여 4 ug/렌즈 감소를 보여준다). 실시예 26을 실시예 28과 그리고 실시예 27을 실시예 29와 비교함으로써 알 수 있는 바와 같이, 150 ppm에서 350 ppm으로 MeHQ의 농도를 증가시킴으로써 40% 초과의 감소가 이루어졌다.

실시예 30 내지 실시예 33

제2 구역에서 경화 강도가 0.5 ㎽/㎠로 감소된 것을 제외하고는, 실시예 26 내지 실시예 29를 반복하였다. 그 결과가 하기 표 7에 나타나 있다.

실시예 34 및 실시예 35

수화 조건이 하기와 같이 모두 주위 온도에서 표 7에 나타난 바와 같이 100% DI에서 30분, 70% IPA에서 30분, 100% DI에서 30분이었음을 제외하고는, 실시예 30과 실시예 32를 반복하였다. 그 결과가 하기 표 7에 나타나 있다.

[표 7]

실시예 36 내지 실시예 39

반응 혼합물에 첨가하기 전에 mPDMS가 약 13 ppm의 BHT 농도로 스트리핑되었으며 SiGMA 및 DMA는 둘 모두에서 MeHQ의 조합된 농도가 16 ppm이 되도록 스트리핑된 것을 제외하고는, 비교예 2에서와 같이 콘택트 렌즈를 제조하였다. 실시예 38 및 실시예 39에서는 추가의 BHT와 MeHQ를 첨가하여 표 8에 기록된 전체 BHT 및 MeHQ 농도를 생성하였다. 충전 전에 금형을 5% O₂에 180초 동안 노출시키고 렌즈를 경화시키고, 탈형(delmold)하고 탈이온수로 추출하고 실시예 2에 개시된 바와 같이 탈형하였다. 탈형 후 렌즈를 검사하였으며 허용가능한 렌즈(인열과 에지 칩이 없음)의 수율(yield)이 표 8에 기록된다.

[표 8]

실시예 40 내지 실시예 44

콘택트 렌즈를 비교예 2에서처럼 제조(단량체는 스트리핑 없이 제조사로부터의 억제제가 존재하는 상태로 사용)하되, 단

- 금형을 하기 표 9에 열거된 백분율의 산소에 3분 동안 노출시켰으며;

- IR 히터에 노출하기 전에 에어로플렉스(Aeroflex) 슬리브 폼 절연재(sleeve foam insulation)를 갖는 보텍스 튜브(Vortex Tube) 노즐 (엑스에어(ExAir)에 의해 제조됨)을 이용하여 가압 공기 분사(blast) (<10℃)로 인한 냉각 과정 (줄 톰슨(Joule Thomson) 효과)을 렌즈가 거치도록 하였으며;

- 하기 조건: 주위 온도에서 약 30분 동안 100% 탈이온수, 주위 온도에서 약 30분 동안 70:30의 IPA:DI, 그리고 120분 동안 주위 온도에서 약 50 ppm의 메틸 셀룰로오스를 가진 패킹 용액(packing solution)을 이용하여 렌즈를 추출하였다. 렌즈는 패킹 용액/MC 50ppm 용액 내에서 10X 하일라이터(highlighter) 상에서 탈형 후 수동으로 검사하였으며, 허용가능한 렌즈 (인열 및 에지 칩이 없음)의 수율이 표 9에 기록된다.

[표 9]

실시예 45 내지 실시예 53

표 10에 열거된 반응 성분 (55 중량%)과 희석제 (희석제와 최종 반응 혼합물의 중량%를 기준으로 45 중량%)를, 모든 성분이 용해될 때까지, 약 23℃에서 적어도 약 3시간 동안 교반하거나 롤링하면서 함께 혼합하였다. 반응성 성분은 모든 반응성 성분의 중량%로 보고된다. 실시예 45, 실시예 48 및 실시예 51은 어떤 추가의 억제제가 첨가되지 않은 상태에서 단량체 혼합물에 존재하는 MeHQ와 BHT의 양을 보여준다. 추가의 BHT와 MeHQ를 실시예 46과 실시예 47, 실시예 49와 실시예 50 및 실시예 52와 실시예 53에 첨가하여 표 10에 기록된 전체 BHT와 MeHQ 농도를 수득하였다. 질소 하에서, 반응 혼합물을, 표 11에 열거된 농도로 하룻밤 O₂에 노출된 열가소성 콘택트 렌즈 금형 (제온 코포레이션으로부터 입수한 제오노르(등록상표) 1060R로 제조된 전방 곡면 및 후방 곡면) 내에 두고 TLDK 30W/03 램프 및 하기 조건: 약 65℃에서 약 25분 동안 1.8 ㎽/㎠ 및 표 11에 열거된 산소 수준의 조건을 이용하여 조사하였다.

렌즈를 손으로 탈형시키고 약 20 내지 30분 동안 약 90℃의 100% DI에 이형시켰다. 렌즈를 패킹 용액의 병으로 옮기고 주위 온도의 병 롤러(jar roller)에 두었다. 30분 후 패킹 용액을 교체하고, 병을 추가 30분 동안 롤러 상에 다시 두었다. 렌즈를 패킹 용액이 든 바이알로 옮기고 20분 동안 121℃에서 살균하였다.

단백질 흡수는 비교예 1에 기재된 바와 같이 7일 후에 측정하였으며, 그 결과는 표 11에 나타낸다.

[표 10]

[표 11]

Claims

실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈의 단백질 흡수(protein uptake)를 감소시키는 방법으로서,
단백질 흡수를 감소시키는 유효한 양의 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 반응 혼합물 내로 포함시키는 단계;
상기 반응 혼합물을 금형 내에서 경화시켜 상기 콘택트 렌즈를 형성하는 단계; 및
적어도 하나의 수용액으로 상기 금형으로부터 상기 렌즈를 이형시키는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단백질 흡수 감소 화합물은 억제제, 사슬 전달제, 라디칼 스캐빈저(radical scavenger), 제어된 자유 라디칼 개시제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제2항에 있어서, 상기 단백질 흡수 감소 화합물은 적어도 하나의 억제제를 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 억제제는 퀴논, 치환된 페놀, 아릴 아민, 니트로 화합물, 산소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 억제제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, O₂, 비타민 E, 일산화질소/이산화질소 혼합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제3항에 있어서, 상기 단백질 흡수 감소 화합물은 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, O₂, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 억제제를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 콘택트 렌즈는 코팅되지 않은 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단백질 감소 화합물은 눈의 불편함을 야기하는 양보다 적은 양으로 상기 렌즈에 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단백질 감소 화합물은 상기 반응 혼합물을 기준으로 약 600 ppm 내지 약 2 중량%의 양으로 상기 반응 혼합물에 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단백질 감소 화합물은 상기 반응 혼합물을 기준으로 약 800 ppm 내지 약 1 중량%의 양으로 상기 반응 혼합물에 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단백질 감소 화합물은 상기 반응 혼합물을 기준으로 약 1500 ppm 내지 약 5000 ppm의 양으로 상기 반응 혼합물에 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 상기 금형에 상기 반응 혼합물을 충전하기 전에 상기 금형을 산소에 노출시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 금형은 약 1분 이상의 노출 시간 동안 최대 약 20% O₂의 산소 수준에 노출되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 수용액은 약 50 중량% 이상의 물을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 수용액은 약 70 중량% 이상의 물을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 실리콘 하이드로젤 콘택트 렌즈는, 상기 유효한 양 미만의 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 갖는 렌즈에 비해, 눈물 유사액(tear like fluid)으로부터의 적어도 하나의 단백질의 흡수 감소를 약 10% 이상으로 나타내는 방법.
제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단백질은 적어도 하나의 변성 단백질을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단백질은 락토페린과 라이소자임 이외의 적어도 하나의 다른 단백질을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 단백질 흡수 감소는 약 20% 이상인 방법.
제16항에 있어서, 모든 단백질의 흡수가 약 10% 이상 감소되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 콘택트 렌즈는 약 15 ㎍/렌즈 미만의 전체 단백질 흡수를 나타내는 방법.
제1항에 있어서, 상기 콘택트 렌즈는 약 10 ㎍/렌즈 미만의 전체 단백질 흡수를 나타내는 방법.
실리콘 하이드로젤 반응 혼합물의 모든 성분을 기준으로 약 600 ppm 내지 약 20,000 ppm의 적어도 하나의 단백질 흡수 감소 화합물을 포함하는 실리콘 하이드로젤 반응 혼합물을 경화시켜 콘택트 렌즈를 형성하는 단계, 및
상기 콘택트 렌즈를 휘발성 유기 용매가 실질적으로 부재하는 수용액과 접촉시켜 상기 콘택트 렌즈 내의 불순물 농도를 눈의 불편함을 야기하는 수준 미만으로 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.