RU2497160C2

RU2497160C2 - Силикон-гидрогелевые контактные линзы с пониженной абсорбцией белков

Info

Publication number: RU2497160C2
Application number: RU2010153861/28A
Authority: RU
Inventors: Джереми Б. ПИНСЛИ; Джонатан П. АДАМС; Амит КХАНОЛКАР; Диана Занини; Зохра ФАДЛИ; Майкл Р. КЛАРК; Дэвид С. ТЕРНЕР; Джеймс Д. ФОРД; Томас Л. МЭДЖИО
Original assignee: Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк.
Priority date: 2008-06-02
Filing date: 2009-06-01
Publication date: 2013-10-27
Also published as: HK1208531A1; AR071978A1; CA2725748C; KR20110014672A; EP2283387A2; EP2365360A3; JP5524192B2; JP2014160264A; CN102047148A; TW201011369A; WO2009149022A3; CN102047148B; US20090295004A1; RU2010153861A; BRPI0913320A2; WO2009149022A2; CN104597528A; JP2011524542A; AU2009256358A1; EP2365360A2

Abstract

Изобретение относится к области офтальмологии и направлено на создание силикон-гидрогелевых контактных линз с пониженной адсорбцией белков, комфортных и безопасных при использовании, и при этом не требующих больших затрат при производстве, что обеспечивается за счет того, что способ согласно изобретению включает добавление в реакционную смесь эффективного количества соединения, снижающего абсорбцию белков, отверждение указанной смеси в форме для формирования контактной линзы и извлечение линзы из формы с по меньшей мере одним водным раствором. 2 н. и 21 з.п. ф-лы., 10 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелевым контактным линзам с пониженной абсорбцией белков и к способам изготовления таких линз.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хорошо известно, что контактные линзы могут использоваться для коррекции зрения. В настоящее время гидрогелевые контактные линзы очень популярны и часто более удобны, чем контактные линзы, изготовленные из твердых материалов.

Ранее были описаны контактные линзы, изготовленные из силиконового гидрогеля. Однако некоторые силикон-гидрогелевые линзы абсорбируют больше белков, чем обычные линзы. Кроме того, количество абсорбируемых белков для непокрытых силикон-гидрогелевых линз увеличивается, если предпринимаются попытки водной экстракции.

В некоторых из ранее описанных способов использовалась только вода. Однако для таких способов характерно очень длительное водное выщелачивание и (или) высокие температуры для экстрагирования нежелательных компонентов. Уровень абсорбции белков этими линзами не определялся.

Были также описаны способы удаления нежелательных примесей из силикон-гидрогелевых линз посредством выщелачивания с использованием спиртов. Экстрагирование силикон-гидрогелевых контактных линз спиртами обычно снижает абсорбцию белков по сравнению с линзами, для которых применялась водное экстрагирование. Спирты могут вызывать чувство жжения в глазах, поэтому они должны быть полностью удалены из контактных линз. Для утилизации спиртов необходимы особые стадии обработки, что делает процесс производства более затратным. Кроме того, использование органических растворов может иметь и другие недостатки, в том числе, например, угрожать безопасности; давать повышенный риск простоя производственной линии; обеспечивать высокую стоимость раствора для извлечения; представлять угрозу для здоровья, связанную с применением органических растворителей.

Таким образом, все еще существует необходимость в способах снижения абсорбции белков силикон-гидрогелевыми линзами, отличающихся от способов экстрагирования спиртом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелевым контактным линзам, сформированным из реакционной смеси, состоящее из по меньшей мере одного содержащего силикон соединения и снижающее абсорбцию белков количество по меньшей мере одного снижающего абсорбцию белков соединения. Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения осаждения белков на контактных линзах, состоящему в отверждении силикон-гидрогелевой реакционной смеси, содержащей по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение в снижающем абсорбцию белков количестве.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что абсорбция белков силикон-гидрогелевыми контактными линзами может быть снижена посредством добавления по меньшей мере одного снижающего абсорбцию белков соединения в реакционную смесь, из которой изготавливается контактная линза. Ранее осаждение белков на контактной линзе уменьшали за счет нанесения покрытия на контактную линзу или за счет экстрагирования линз растворителями, например, спиртами. Однако нанесение однородного покрытия может представлять собой сложную задачу, так как для этого требуются дополнительные технологические стадии и соответствующее оборудование. На специальных стадиях экстрагирования также необходимо использование дополнительного оборудования и дорогостоящих растворителей, для которых могут потребоваться особые технологические операции. Настоящее изобретение содержит описание простого способа значительного уменьшения осаждения белков.

Понижающие абсорбцию белков соединения - это соединения, которые при добавлении в реакционную смесь или при контакте с такой смесью снижают скорость реакции по меньшей мере одного компонента реакционной смеси, и, в некоторых вариантах реализации изобретения, снижают скорость реакции для «наиболее быстро реагирующих» компонентов, обеспечивая более гомогенную реакцию компонентов. Классы снижающих абсорбцию белков соединений включают: ингибиторы (или акцепторы радикалов), регуляторы степени полимеризации, акцепторы радикалов, контролируемые источники свободных радикалов, их смеси и т.д.

Ингибиторами свободных радикалов являются соединения, которые быстро реагируют с размножающимися радикалами с образованием разновидностей стабильных радикалов, которые прекращают развитие цепной реакции. Классы ингибиторов включают хиноны, замещенные фенолы, вторичные ароматические амины, лактоны и нитросоединения. Некоторые примеры ингибиторов включают бутилгидрокситолуол (БГТ), монометиловый эфир гидрохинона (МЭГХ), гидроксиамины, производные бензофуранона, молекулярный кислород, витамин E, смеси окись азота/двуокись азота (которая образует свободные нитроксильные радикалы в месте нахождения), их смеси и т.д. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения снижающее абсорбцию белков соединение содержит по меньшей мере один ингибитор.

Примеры классов регуляторов степени полимеризации включают алкилтиолы, эфиры дитиокарбоновой кислоты, их смеси и т.д. Примеры контролируемых источников свободных радикалов включают псевдоживую радикальную полимеризацию под действием нитроксилов (NMP) (включая описанные в The Chemistry of Radical Polymerization, 2-е изд., Moad and Solomon, с. 472-479), радикальная полимеризация с переносом атома (ATRP), включая активированные органические галиды с низким молекулярным весом (включая описанные в The Chemistry of Radical Polymerization, 2-е изд., Moad and Solomon, с. 488-89 и 492-497), радикальная полимеризация с обратимой передачей цепи (RAFT), включая тиокарбонилтио-реагенты (например, описанные в The Chemistry of Radical Polymerization, 2-е изд., Moad and Solomon, с. 508-514). В случае применения контролируемых источников свободных радикалов они используются как часть или как целая система-инициатор.

Термин «белок» в рамках настоящего документа включает белки, которые обычно обнаруживают в глазах, включая слезную пленку. Эти белки включают как активные, так и денатурированные белки. Примеры белков, которые обычно обнаруживают в слезной пленке, включают лизоцим, лактоферрин, липокалин, гликопротеины, альбумин, тяжелая цепь иммуноглобулина (IgHC), легкая цепь иммуноглобулина (IgLC), их смеси и т.д. В некоторых вариантах реализации изобретения снижается абсорбция денатурированных белков. Предположительно, некоторые белки, например, лизоцим и лактоферрин (в активной форме), имеют нейтральный или положительный эффект на процесс ношения контактных линз. В некоторых вариантах реализации изобретения снижена абсорбция белков, отличных от лизоцима и лактоферрина, до уровня ниже 5 мкг на одну линзу. Термин «эффективное количество снижающего абсорбцию белков соединения» означает количество снижающего абсорбцию белков соединения, достаточное для снижения абсорбции по меньшей мере на 10% контактной линзой по меньшей мере одного белка из жидкости, подобной слезной, в сравнении с линзами, в котором количество снижающего абсорбцию белков соединения меньше указанного эффективного количества. В других вариантах реализации изобретения абсорбция белков, отличных от лактоферрина и лизоцима, снижается по меньшей мере на 10%, а в некоторых других вариантах реализации - по меньшей мере на 20% в сравнении с линзой без преднамеренно добавленного снижающего абсорбцию белков соединения. В других вариантах реализации изобретения абсорбция всех белков снижается по меньшей мере на 10%, а в некоторых других вариантах реализации - по меньшей мере на 20% в сравнении с линзой без преднамеренно добавленного снижающего абсорбцию белков соединения.

Снижающие абсорбцию белков соединения добавляются в количествах, достаточных для получения линзы с общей абсорбцией белков ниже 15 мкг на одну линзу, а в некоторых других вариантах реализации - ниже 10 мкг на одну линзу. Количество снижающего абсорбцию белков соединения, использованного или добавленного в состав, будет зависеть от ряда факторов, в том числе, от эффективности снижающего абсорбцию белков соединения, офтальмологическая совместимость снижающего абсорбцию белков соединения и концентрация других снижающих абсорбцию белков соединений. Эффективность снижающих абсорбцию белков соединений может влиять как на нижнее, так и на верхнее значение концентрации в настоящем изобретении. Например, среди использующихся соединений, бутилгидрокситолуол (БГТ) является единственным снижающим абсорбцию белков соединением. Концентрации БГТ менее 600 частей на миллион обеспечивают небольшое снижение уровня абсорбции белков. Однако если молярные концентрации снижающих абсорбцию белков соединений больше молярной концентрации источника свободных радикалов, то это может препятствовать достижению необходимой степени отверждения. Следовательно, соединения, снижающие абсорбцию белков, должны добавляться в реакционную смесь в количествах больших, чем 600 частей на миллион, но меньших, чем количество, которое препятствует полному отверждению полимера, или количество, при котором готовая линза вызывает чувство дискомфорта у человека, который ее носит.

Кроме того, если для примера используется БГТ, то известно, что БГТ может стать причиной офтальмологического дискомфорта, в случае когда это соединение входит в состав контактной линзы в выщелачиваемых концентрациях больше чем приблизительно 2000 частей на миллион. Термин «офтальмологический дискомфорт» означает ощущение жжения или зуда после установки контактной линзы, которое может длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Степень офтальмологического дискомфорта, вызванного компонентом, изменяется в зависимости от его химической структуры и выщелачиваемой концентрации в готовой линзе. При использовании БГТ в качестве снижающего абсорбцию белков соединения в рамках настоящего изобретения, БГТ должен присутствовать в готовой линзе в концентрациях менее 3000 частей на миллион, а в некоторых других вариантах реализации - в концентрациях в районе 2000 частей на миллион или менее; в некоторых других вариантах реализации - в концентрациях менее 1000 частей на миллион.

Количество снижающего абсорбцию белков соединения, присутствующего в готовой линзе, будет зависеть от концентрации снижающего абсорбцию белков соединения в использующихся компонентах, количества снижающего абсорбцию белков соединения, добавленного в реакционную смесь, и от условий проведения экстрагирования. В случае когда в настоящем изобретении используется БГТ в качестве снижающего абсорбцию белков соединения, и экстрагирование спиртом количества БГТ, присутствующего в реакционной смеси, может доходить до 2% по массе реакционной смеси и разбавителя, в некоторых вариантах реализации - до приблизительно 1% по массе, а в некоторых других вариантах реализации - до приблизительно 0,5% по массе. Однако при использовании водного экстрагирования концентрация БГТ в реакционной смеси составляет менее 5000 частей на миллион, в некоторых вариантах реализации - приблизительно 3000 частей на миллион или менее, а в некоторых других вариантах реализации - менее 1500 частей на миллион.

В составе снижающего абсорбцию белков соединения может также использоваться кислород. Количество кислорода в реакционной смеси можно определить с помощью анализатора кислорода, например, анализатора кислорода Jenco 9250. Подходящие количества кислорода включают такие количества, которые достаточны для снижения абсорбции белков, но недостаточны для того, чтобы отрицательно влиять на качество или свойства линзы. Подходящие концентрации растворенного кислорода в реакционной смеси составляют от 1 и до приблизительно 6 частей на миллион. Кислород может быть введен путем его воздействия на формы для отливки линзы до загрузки реакционной смеси в формы для отливки. Формы для отливки могут подвергаться воздействию кислорода в концентрации приблизительно до 20% O₂, а в некоторых вариантах реализации - приблизительно от 10 до 20% O₂. Время экспозиции составляет от одной минуты, в некоторых вариантах реализации - приблизительно от 1 до 10 минут, а в других вариантах реализации - приблизительно от 1 до 5 минут. Необходимое время экспозиции может отличаться от указанного выше времени в зависимости от выбранного формовочного материала. Так, например, для формовочных материалов, которые более проницаемы для кислорода, чем Zeonor, может потребоваться менее 5 минут.

Реакционные смеси в рамках настоящего изобретения включают все компоненты (реакционно-способные и нереакционно-способные) для формирования линз настоящего изобретения. Реакционные смеси в рамках настоящего изобретения включают по меньшей мере один содержащий силикон компонент и могут содержать другие известные компоненты, включая гидрофильные компоненты, смачивающие агенты, фотоинициаторы, сшивающие агенты, вещества, блокирующие УФ-излучение, красители, фотохромные соединения, фармацевтические и нутрицевтические соединения, антимикробные и антифунгицидные соединения, соединения для тонировки, антиадгезивы (средства для извлечения), разбавители и т.п.

Термин «компоненты» включает мономеры, макромеры и форполимеры. Термин «мономеры» относится к соединениям с низкой молекулярной массой, которые могут быть полимеризованы до соединений с более высокой молекулярной массой, полимеров, макромеров или форполимеров. Термин «макромер» в настоящем документе означает способное к полимеризации соединение с высокой молекулярной массой. Форполимеры - это частично полимеризованные мономеры или мономеры, способные к дальнейшей полимеризации.

«Содержащий силикон компонент» - это компонент, который содержит по меньшей мере одну группу [-Si-O-] в мономере, макромере или форполимере. В одном из вариантов реализации общее количество атомов Si и связанных с ними атомов O присутствует в содержащем силикон компоненте в количестве более 20% по массе, а в другом варианте реализации - более 30% от общей молекулярной массы содержащего силикон компонента. Подходящие содержащие силикон компоненты содержат способные к полимеризации функциональные группы, такие как акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, винил, N-виниллактам, N-виниламид и стирильные функциональные группы. Полезные для целей настоящего изобретения примеры содержащих силикон компонентов можно найти в заявках на патенты США №3808178; №4120570; №4136250; №4153641; №4740533; №5034461 и №5070215, а также в заявке № EP080539. В приведенных ссылках описаны многочисленные примеры олефиновых содержащих силикон компонентов.

Наряду с тем, что может быть включен почти любой содержащий силикон компонент, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения, в котором модуль не должен превышать приблизительно 827,4 кПа (120 фунтов на кв. дюйм), большая часть массовой доли силиконовых компонентов, использующихся в рецептуре линзы, должна содержать только одну способную к полимеризации функциональную группу («монофункциональный содержащий силикон компонент»). В этом варианте реализации, для того чтобы обеспечить необходимый баланс между способностью пропускать кислород и модулем, предпочтительно, чтобы все компоненты, имеющие больше одной способной к полимеризации функциональной группы («многофункциональные компоненты») составляли не больше 10 ммоль/100 г реакционно-способных компонентов, и, предпочтительно, не более 7 ммоль/100 г реакционно-способных компонентов.

Подходящие содержащие силикон компоненты включают соединения формулы I

где R¹ независимо выбран из моновалентных реакционно-способных групп, моновалентных алкильных групп или моновалентных арильных групп - любой из указанных групп, которая может дополнительно содержать функциональную гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбонатную, карбаматную группу, галоген или их сочетания; и моновалентные силоксановые цепи, состоящие из 1-100 повторяющихся единиц Si-O, которые могут содержать дополнительные функциональные алкил, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбаматную группу, галоген или их смесей;

где b = от 0 до 500, причем подразумевается, что если b отлично от нуля, то по b имеется распределение с модой, равной указанному значению;

причем, по меньшей мере один фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения от одного до трех фрагментов R¹ представляют собой моновалентные реакционно-способные группы.

Используемый в настоящей заявке термин «реакционно-способные группы» относится к группам, способным к реакциям свободнорадикальной и (или) катионной полимеризации. Характерные, но не ограничивающие примеры свободнорадикальных реакционно-способных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12алкенилы, C_2-12алкенилфенилы, C_2-12алкенилнафтилы, C_2-6алкенилфенил-C_1-6алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Характерные, но не ограничивающие примеры катионных реакционно-способных групп включают винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения свободнорадикальные реакционно-способные группы включают (мет)акрилаты, акрилокси, (мет)акриламиды, а также их смеси.

Соответствующие целям настоящего изобретения моновалентные алкильные и арильные группы включают незамещенные моновалентные C₁-C₁₆алкильные группы, C₆-C₁₄ арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, а также их различные комбинации и т.д.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения b равно нулю, один фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, и по меньшей мере три фрагмента R¹ выбраны из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 16 атомов углерода, и в другой реализации - из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 6 атомов углерода. Характерные, но не ограничивающие примеры содержащих силикон компонентов данном осуществлении настоящего изобретения включают в себя 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA), 2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS),

3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и

3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения b находится в диапазоне от 2 до 20, от 3 до 15, или, в некоторых реализациях, от 3 до 10; по меньшей мере один концевой фрагмент R¹ представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, а остальные фрагменты R¹ выбраны из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 16 атомов углерода, и в другой реализации - из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 6 атомов углерода. В еще одном из вариантов реализации изобретения b равно от 3 до 15, одна концевая группа R¹ представляет собой моновалентную реакционно-способную группу, которая в дальнейшем может быть замещена по меньшей мере одной гидрофильной группой, такой как гидроксил, эфир или их смесями, другая концевая группа R¹ представляет собой моновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и оставшаяся группа R¹ представляет собой моновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Не ограничивающие примеры силиконовых компонентов настоящего изобретения включают полидиметилсилоксан с конечными (моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропил-эфирными группами (молекулярная масса 400-1000)) (HO-mPDMS), полидиметилсилоксаны с конечной монометакрилоксипропильной группой с конечной моно-н-бутильной группой (молекулярная масса 800-1000), (mPDMS).

В другом варианте реализация настоящего изобретения b находится в диапазоне от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых фрагмента R¹ представляют собой моновалентные реакционно-способные группы, а остальные фрагменты R¹ независимо выбираются из моновалентных алкильных групп, содержащих от одного до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные мостиковые группы между атомами углерода и могут также включать атомы галогенов.

В другом варианте реализации настоящего изобретения от одного до четырех фрагментов R¹ представляют собой винилкарбонат или винилкарбамат со следующей формулой:

Формула II

где Y обозначает O-, S- или NH-;

R обозначает водород или метил;

q равно 1, 2, 3 или 4; и

b равно от 1 до 50.

Более конкретно, винилкарбонатные или винилкарбаматные содержащие силикон мономеры включают 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)-пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]-пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]-пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и

Если необходимы биомедицинские устройства с модулем упругости менее 200, только один из фрагментов R¹ должен представлять собой моновалентную реакционно-способную группу, и не более двух из остальных фрагментов R¹ должны представлять собой моновалентные силоксановые группы.

В одном из вариантов реализации изобретения, в котором необходимы силикон-гидрогелевые линзы, линза в соответствии с настоящим изобретением будет изготовлена из реакционной смеси, содержащей по меньшей мере 20% по массе, а в некоторых вариантах - приблизительно от 20 до 70% по массе содержащих силикон компонентов в пересчете на общую массу реакционно-способных мономерных компонентов, из которых выполнен полимер.

Другой класс содержащих силикон компонентов включает в себя полиуретановые макромеры со следующими формулами:

Формулы IV-VI

(*D*A*D*G)_a *D*D*E¹;

E(*D*G*D*A)_a *D*G*D*E¹; или

E(*D*A*D*G)_a *D*A*D*E¹

где

D обозначает алкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, содержащий от 6 до 30 атомов углерода;

G обозначает алкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, содержащий от 1 до 40 атомов углерода, который может иметь в основной цепи эфирные, тиоэфирные или аминовые мостиковые группы;

* обозначает уретановую или уреидо-мостиковую группу;

_a равен по меньшей мере 1;

A обозначает дивалентный полимерный радикал со следующей формулой:

Формула VII

R¹¹ независимо обозначает алкильную или фтор-замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может содержать простые эфирные связи между атомами углерода; y равно по меньшей мере 1; p обозначает массу части молекулы от 400 до 10000; каждая из групп E и E¹ независимо обозначает способный к полимеризации ненасыщенный органический радикал, представленный формулой:

Формула VIII

где R¹² обозначает водород или метил; R¹³ обозначает водород, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-Y-R¹⁵, где Y является -O-,Y-S- или -NH-; R¹⁴ обозначает дивалентный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода; X обозначает -CO- или -OCO-; Z обозначает -O- или -NH-; Ar обозначает ароматический радикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода; w равно от 0 до 6; x равно 0 или 1; y равно 0 или 1 и z равно 0 или 1.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения содержащий силикон компонент представляет собой полиуретановый макромер, представленный следующей формулой:

Формула IX

где R¹⁶ представляет собой бирадикал диизоцианата после удаления собственно изоцианатной группы, например, бирадикал изофоронизоцианата. Другим содержащим силикон макромером, соответствующим целям настоящего изобретения, является соединение по формуле X (где x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофоронизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.

Формула X

Иные содержащие силикон компоненты, соответствующие целям настоящего изобретения, включают компоненты, описанные в заявке на патент WO 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, полиалкиленэфирные, диизоцианатные, полифторуглеводородные, полифторэфирные и полисахаридные группы. Другой класс содержащих силикон компонентов включает содержащие силикон макромеры, приготовленные способом полимеризации с переносом группы (GTP), например, макромеры, описанные в патентах США № 5314960, 5331067, 5244981, 5371147 и 6367929. В заявках на патенты США № 5321108; № 5387662 и № 5539016 описаны силоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода при терминальном дифторзамещенном атоме водорода. В заявке на патент США № 2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие эфирные и силоксанильные мостиковые группы, и пригодные для поперечной сшивки мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из перечисленных выше полисилоксанов также может быть использован в качестве содержащего силикон компонента в рамках настоящего изобретения.

Реакционная смесь также может содержать по меньшей мере один гидрофильный компонент. Гидрофильными мономерами могут быть любые известные гидрофильные мономеры, пригодные для изготовления гидрогелей.

Один из классов подходящих гидрофильных мономеров включает акрил- и винилсодержащие мономеры. Такие гидрофильные мономеры могут сами использоваться как сшивающие агенты, однако там, где используются гидрофильные мономеры, имеющие больше одной способной к полимеризации функциональной группы, их концентрация должна быть ограничена так, как описано выше, для получения контактной линзы, имеющей необходимый модуль. Термины «винилового типа» или «винилсодержащие» мономеры относятся к мономерам, содержащим виниловую группу (-CH=CH₂) и являющимся, как правило, высоко реакционно-способными. Известно, что такие гидрофильные винилсодержащие мономеры относительно легко полимеризуются.

Мономеры «акрилового типа» или «акрилсодержащие» мономеры - это мономеры, содержащие акрильную группу (CH₂=CRCOX), где R обозначает H или CH₃, X обозначает O или N, которые, как известно, также легко полимеризуются, например, N,N-диметилакриламид (ДМА), 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), глицеролметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота и акриловая кислота.

Гидрофильные винилсодержащие мономеры, которые могут быть добавлены в силикон-гидрогели настоящего изобретения, включают такие мономеры, как N-виниламиды, N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон (NVP)), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, при этом предпочтительным является NVP.

Другие гидрофильные мономеры, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают полиоксиэтиленовые полиолы, имеющие одну или несколько концевых гидроксильных групп, замещенных функциональными группами, содержащими способную к полимеризации двойную связь. Примеры таких мономеров включают полиэтиленгликоль, этоксилированный алкилглюкозид и этоксилированный бисфенол A, прореагировавший с одним или несколькими молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид и подобные соединения, с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или несколько конечных полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные группы, такие как карбамат или эфирные группы.

Другие примеры включают гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, описанные в патенте США №5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США №4910277. Другие подходящие гидрофильные мономеры известны специалисту в данной области.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения гидрофильными свойствами обладает по меньшей мере один гидрофильный мономер, такой как ДМА, ГЭМА, глицеролметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, NVP, N-винил-N-метилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота и акриловая кислота, при этом наиболее предпочтительным мономером является ДМА.

Концентрации присутствия гидрофильных мономеров могут значительно варьировать, в зависимости от конкретного сочетания необходимых свойств. Приемлемыми являются концентрации гидрофильных мономеров до приблизительно 50, а предпочтительно - приблизительно от 5 до 50% по массе в пересчете на все реакционно-способные компоненты. Например, в одном из вариантов реализации линзы по настоящему изобретению имеют содержание воды по меньшей мере приблизительно 25%, а в другом варианте реализации - приблизительно от 30 до 70%. Для этих вариантов реализации гидрофильный мономер может быть включен в количестве приблизительно от 20 до 50% по массе.

К иным компонентам, которые могут присутствовать в реакционной смеси и использоваться для формирования контактных линз в рамках настоящего изобретения, относятся смачивающие агенты, например, описанные в патенте США №6367929, международных патентах № WO03/22321, WO03/22322, компоненты, улучшающие совместимость, например, описанные в патентах США №2003/162862 и 2003/2003/125498, соединения, поглощающие ультрафиолетовое излучение, лекарственные средства, антимикробные соединения, способные к сополимеризации и неполимеризующиеся красители, антиадгезивы, реакционно-способные соединения для тонировки, пигменты, их смеси и т.п.

В реакционную смесь может быть добавлен катализатор полимеризации. К инициаторам полимеризации относятся такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые являются источниками свободных радикалов при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующиеся системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды, и четвертичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. К имеющимся в продаже инициаторам видимого света относятся Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства BASF). К имеющимся в продаже УФ-фотоинициаторам относятся Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Эти и другие фотоинициаторы, которые могут быть использованы, описаны в томе III Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2^-е издание, J.V. Crivello& K. Dietliker; под редакцией G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 весовых частей на 100 частей вступающего в реакцию мономера. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать с помощью надлежащего выбора нагрева или видимого или УФ света или других способов, в зависимости от используемого инициатора полимеризации. Иначе инициацию можно проводить без фотоинициатора с помощью, например, электронного пучка. Однако если используется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO), в другом варианте реализации предпочтительным способом инициирования полимеризации является активация видимым светом. Предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®).

Реакционно-способные компоненты (содержащий силикон компонент, гидрофильные мономеры, смачивающие агенты и иные компоненты, которые вступают в реакцию при формировании линзы) смешиваются вместе с разбавителем или без него, и образуют реакционную смесь.

В одном из вариантов реализации использующийся разбавитель имеет полярность, достаточную для солюбилизации неполярных компонентов в реакционной смеси в условиях проведения реакции. Одним из способов описания полярности разбавителей настоящего изобретения является параметр растворимости Хансена, δp. В некоторых вариантах реализации δp меньше 10 и, предпочтительно, меньше 6. Подходящие разбавители описаны в патентах США №60/452898 и 6020445.

Классы подходящих разбавителей включают, помимо прочего, спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода и являющиеся производными первичных аминов, эфиры, полиэфиры, кетоны, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Для всех растворителей с увеличением количества атомов углерода может быть также увеличено количество полярных функциональных групп для обеспечения необходимой смешиваемости с водой. В некоторых вариантах реализации предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают спирты, имеющие от 4 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

В одном из вариантов реализации изобретения разбавители выбраны из тех разбавителей, которые в некоторой степени растворяются в воде. В некоторых вариантах реализации количество разбавителя, смешивающегося с водой, составляет по меньшей мере приблизительно три процента. Примерами растворимых в воде разбавителей являются: 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил -1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, декановая кислота, октановая кислота, додекановая кислота, 1-этокси-2- пропанол, 1-трет-бутокси-2-пропанол, EH-5 (поставщик - Ethox Chemicals), 2,3,6,7-тетрагидрокси-2,3,6,7-тетраметилоктан, 9-(1-метилэтил)-2,5,8,10,13,16-гексаоксагептадекан, 3,5,7,9,11,13-гексаметокси-1-тетрадеканол, их смеси и т.п.

Реакционная смесь в рамках настоящего изобретения может быть отверждена с использованием любого известного способа формования реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и «статическое» литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США №3408429 и 3660545, а способы «статического» литья описаны в патентах США №4113224 и 4197266. В одном из вариантов реализации контактные линзы в рамках настоящего изобретения изготавливают путем формования силикон-гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в форму для отливки, имеющую геометрическую форму, которую необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, т.е. набухшему от воды полимеру. Реакционную смесь подвергают воздействию в таких условиях, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают полимер, имеющий приблизительно такую форму, которая необходима для конечного продукта.

После отверждения линзу подвергают экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из формы для отливки линзы. Экстрагирование может проводиться с использованием обычных экстрагирующих жидкостей, определенных органических растворителей, таких как спирты, или может проводиться экстрагирование с использованием водных растворов.

Водные растворы - это растворы, которые содержат воду. В одном из вариантов реализации водные растворы в рамках настоящего изобретения содержат по меньшей мере приблизительно 30% воды, в некоторых вариантах реализации - по меньшей мере приблизительно 50% воды, в некоторых вариантах реализации - по меньшей мере приблизительно 70% воды, а в других - по меньшей мере приблизительно 90% по массе воды. Водные растворы могут также включать дополнительные растворимые в воде компоненты, такие как антиадгезивы, смачивающие агенты, добавки, понижающие трение, фармацевтические и нутрицевтические компоненты, их смеси и т.п. Антиадгезивы - это соединения или смеси соединений, которые в комбинации с водой уменьшают время, необходимое для того, чтобы извлечь контактную линзу из формы для отливки линзы, в сравнении с тем временем, которое необходимо для того, чтобы извлечь такую линзу при использовании водного раствора, не содержащего антиадгезив. В одном из вариантов реализации водные растворы содержат менее 10% по массе, а в другом варианте менее 5% по массе органических растворителей, таких как изопропиловый спирт, кроме того, в другом варианте реализации растворы не содержат органических растворителей. В этих вариантах реализации водные растворы не требуют специальной обработки, например, очистки, регенерации или специальных процедур утилизации.

В различных вариантах реализации экстрагирование может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. В различных вариантах реализации экстрагирование может также включать, например, одну или несколько операций: нагревание водного раствора; перемешивание водного раствора; повышение содержания антиадгезива в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы из формы; механическое или ультразвуковое перемешивание линзы; добавление в водный раствор по меньшей мере одного выщелачивающего средства в количестве, достаточном для обеспечения адекватного удаления непрореагировавших компонентов из линзы.

Экстрагирование может осуществляться различными способами без ограничений, например, с помощью периодического процесса, во время которого линзы погружают в раствор, находящийся в стационарной емкости, на определенный промежуток времени, или вертикального процесса, во время которого линзы подвергают воздействию непрерывного потока водного раствора.

В некоторых вариантах реализации водный раствор может быть нагрет с помощью теплообменника или иного нагревательного аппарата с целью дополнительного содействия выщелачиванию линзы и извлечения линзы из формы для литья. Например, нагревание может включать повышение температуры водного раствора до точки кипения при погруженных гидрогелевой линзе и форме, к которой прикреплена линза, в нагреваемый водный раствор. Другие варианты реализации могут включать контролируемое циклическое изменение температуры водного раствора.

Некоторые варианты реализации также могут включать применение физического перемешивания для стимулирования выщелачивания или извлечения. Например, часть формы линзы, с которой соприкасается линза, может вибрировать или перемещаться назад и вперед в водном растворе. Другие варианты осуществления могут включать применение ультразвуковых волн в водном растворе.

Эти и аналогичные способы могут являться приемлемыми способами высвобождения линзы.

Используемый в настоящем документе термин «линза, извлеченная из формы» означает, что линза либо полностью отделена от формы, либо лишь слабо прикреплена к ней и может быть легко отсоединена легким встряхиванием или сдвинута с помощью тампона. Используемые в настоящем изобретении условия предусматривают температуру менее 99°C в течение времени, приблизительно равное менее 1 часа.

Было обнаружено, что добавление по меньшей мере одного снижающего абсорбцию белков соединения также улучшает способность линзы извлекаться из формы при использовании водной экстракции. Линзы, сформированные из реакционных смесей, содержащих по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение, извлекаются из литьевой формы легче, и на них обнаруживается меньшее количество краевых дефектов, например, сколов или зазубрин. В некоторых вариантах реализации достигается уменьшение количества краевых дефектов по меньшей мере на 20%. В некоторых вариантах реализации для уменьшения количества краевых дефектов в реакционную смесь добавлено по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение, которое действует в сочетании с обработкой кислородом формы для литья линзы перед осаждением задней образующей на переднюю образующую, содержащую реакционную смесь. Типы и количества снижающих абсорбцию белков соединений описаны выше. Подходящее время выдержки также описано выше.

Линзы в рамках настоящего изобретения требуют минимальной обработки после изготовления. Обработка после изготовления является необязательной частью процесса изготовления и включает смену раствора и экстрагирование, но не стерилизацию, хранение и уравновешивание. В тех вариантах реализации, в которых предусмотрена обработка после изготовления, она производится водными растворами на протяжении менее 6 часов, в некоторых вариантах реализации - менее 4 часов, менее 2 часов и (иногда) менее 1 часа.

Обработанные линзы могут быть простерилизованы известными способами, например, без ограничений, автоклавированием.

Следует понимать, что все описанные в настоящем документе испытания имеют определенную погрешность, присущую способу их проведения. Соответственно, приведенные результаты должны восприниматься не как абсолютные значения, а как области числовых значений, ограниченных точностью конкретного способа испытаний.

Для иллюстрации изобретения приводятся следующие примеры. Приведенные примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для предложения способа практического использования изобретения. Специалисты в области контактных линз и в других областях смогут найти и другие способы практического использования изобретения. Тем не менее, эти способы будут считаться подпадающими под действие настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

В примерах ниже используются следующие аббревиатуры:

SiGMA	2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир 2-пропеноиковой кислоты
ДМА	N,N-диметилакриламид
ГЭМА	2-гидроксиэтилметакрилат
mPDMS	полидиметилсилоксан с конечными монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами и молекулярной массой 800-1000 MW (M_n)
Norbloc	2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол
CGI 1850	смесь 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида в отношении 1:1 по массе
ФСБ	фосфатно-солевой буферный раствор
ПВП	поли(N-винилпирролидон) (значения K указаны)
Голубой ГЭМА	- продукт реакции активного синего (Reactive Blue) 4 и ГЭМА, как описано в Примере 4 патента США №5944853

ИПС	изопропиловый спирт
Д3О	3,7-диметил-3-октанол
HO-mPDMS	полидиметилсилоксан с конечными моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропильной и монобутильной группой
ЭГДМА	этиленгликольдиметакрилат
ТЭГДМА	тетраэтиленгликольдиметакрилат
ТПГМЭ	трипропиленгликольметиловый эфир
СПЖ	слезоподобная жидкость, приготовленная в соответствии с описанной ниже процедурой
CGI 819	бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид
БГТ	бутилгидрокситолуол
МЭГХ	монометиловый эфир гидрохинона

Маточный раствор альбумина: раствор альбумина 1 мг/мл, разбавленный ФСБ в соотношении 1/20 для получения маточного раствора альбумина 50 мкг/мл.

Буферный раствор слезоподобной жидкости (СПЖ):

Буферный раствор слезоподобной жидкости (буфер СПЖ) готовили путем добавления 0,137 г бикарбоната натрия (Sigma, S8875) и 0,01 г D-глюкозы(Sigma, G5400) в ФСБ, содержащий кальций и магний (Sigma, D8662). Приготовленный таким образом раствор СПЖ перемешивали при комнатной температуре до полного растворения всех компонентов (приблизительно в течение 5 минут).

Липидный маточный раствор готовили путем смешивания указанных ниже липидов в растворе СПЖ при тщательном перемешивании в течение приблизительно 1 часа при температуре приблизительно 60°C до получения прозрачного раствора:

Холестериллинолеат (Sigma, C0289)	24 мг/мл
Линалилацетат (Sigma, L2807)	20 мг/мл
Триолеин (Sigma, 7140)	16 мг/мл
Пропиловый эфир олеиновой кислоты (Sigma, O9625)	12 мг/мл
Ундециленовая кислота (Sigma, U8502)	3 мг/мл
Холестерол (Sigma, C8667)	1,6 мг/мл

Липидный маточный раствор (0,1 мл) смешали с 0,015 г муцина (муцины из бычьей поднижнечелюстной железы (Sigma, M3895,Type 1-S)). К смеси муцина с липидами добавили три порции раствора СПЖ объемом 1 мл каждая. Полученный раствор перемешивали до перехода всех компонентов в раствор (приблизительно в течение 1 часа). К 100 мл добавили необходимое количество буферного раствора СПЖ и тщательно перемешали.

Затем по одному добавили перечисленные ниже компоненты в указанном порядке к 100 мл приготовленной выше муциново-липидной смеси. Полное время добавления компонентов составило приблизительно 1 час.

Кислый гликопротеин из бычьей плазмы (Sigma, G3643)	0,05 мг/мл
Эмбриональная бычья сыворотка (Sigma, F2442)	0,1%
Гамма-глобулины из бычьей плазмы (Sigma, G7516)	0,3 мг/мл
β лактоглобулин (липокалин из коровьего молока) (Sigma, L3908)	1,3 мг/мл
Лизозим куриного яичного белка (Sigma, L7651)	2 мг/мл
Лактоферрин из коровьего молозива(Sigma, L4765)	2 мг/мл

Полученный раствор оставили на ночь при температуре 4°C. pH раствора довели до 7,4, используя 1н. HCl. Полученный раствор отфильтровали и хранили при температуре -20°C до использования.

Во всех примерах интенсивность измеряли с помощью радиометра IL 1400A с использованием датчика XRL 140A.

Сравнительный пример 1

Реакционно-способные компоненты и разбавитель (трет-амиловый спирт), указанные в таблице 1, смешивали перемешиванием или вращением в течение по меньшей мере 3 часов при температуре приблизительно 23°C до полного растворения всех компонентов. Содержание реакционно-способных компонентов указано в массовых процентах по отношению ко всем реакционно-способным компонентам, а разбавителя - в массовых процентах по отношению к конечной реакционной смеси. Используемый mPDMS впоследствии был проанализирован на БГТ, и было обнаружено содержание БГТ приблизительно 10000 частей на миллион. Используемые ДМА и SiGMA впоследствии были проанализированы на МЭГХ, и было обнаружено содержание МЭГХ приблизительно 400 и 100 частей на миллион соответственно. Под азотом реакционную смесь поместили в термопластичные формы для контактных линз (передняя и задняя образующая изготовлены из материала Zeonor® 1060R, полученного от Zeon, Corp.) и облучили с использованием ламп TLDK 30W/03 при следующих условиях: 3 мВт/см² в течение приблизительно 30 секунд при температуре приблизительно 60°C (менее 3% O₂) и приблизительно 5 мВт/см² в течение приблизительно 4 минут при температуре приблизительно 70°C (менее 3% O₂). Формы в течение 3 секунд подвергали воздействию тепла от инфракрасного нагревателя (Surfaceigniter, LLC, модель RC-052), оборудованного насадкой, которая фокусирует тепло на заднюю образующую, стабилизировали при температуре 800°C и открывали с помощью подъемных штифтов. Линзы извлекали, экстрагировали и гидратировали следующим образом: в 100% деионизированной воде в течение приблизительно 15 минут при температуре окружающей среды, в смеси изопропиловый спирт/деионизированная вода в соотношении 70:30 в течение приблизительно 15 минут при 25°C и в 100% деионизированной воде при температуре окружающей среды в течение приблизительно 15 минут.

Линзы упаковывали в боратно-солевой буферный раствор в стеклянные флаконы и стерилизовали в течение 20 минут при 121°C.

Сравнительный пример 2

Реакционно-способные компоненты и разбавитель (трет-амиловый спирт), перечисленные в таблице 1, смешали перемешиванием или вращением в течение по меньшей мере приблизительно 3 часов при температуре приблизительно 23°C до полного растворения всех компонентов. Содержание реакционно-способных компонентов указано в массовых процентах по отношению ко всем реакционно-способным компонентам, а разбавителя - в массовых процентах по отношению к конечной реакционной смеси. Используемый mPDMS впоследствии был проанализирован на БГТ, и было обнаружено содержание БГТ приблизительно 10000 частей на миллион. Используемые ДМА и SiGMA впоследствии были проанализированы на МЭГХ, и было обнаружено содержание МЭГХ приблизительно 400 и 100 частей на миллион соответственно. Под азотом реакционную смесь поместили в термопластичные формы для контактных линз (передние образующие изготовлены из материала Zeonor® 1060R, поставленного от Zeon, Corp., а задние образующие изготовлены из смеси материал 55:45 Zeonor® 1060R:полипропилен) и облучили с использованием ламп TLDK 30W/03 при следующих условиях: 1,5 мВт/см² в течение приблизительно 30 секунд при температуре приблизительно 50°C (менее 1% O₂) и приблизительно 5 мВт/см² в течение приблизительно 4,5 минут при температуре приблизительно 70°C (менее 3% O₂). Формы в течение 3 секунд подвергали воздействию тепла от инфракрасного нагревателя (Surfaceigniter, LLC, модель RC-052) оборудованного насадкой, которая фокусирует тепло на заднюю образующую, стабилизировали при температуре 800°C и открывали с помощью подъемных штифтов. Линзы извлекали, экстрагировали и гидратировали в деионизированной воде при следующих условиях: приблизительно 6 минут при 10°C, приблизительно 6 минут при 90°C и приблизительно 6 минут при 45°C.

Таблица 1
Компоненты:	% по массе
SiGMA	30
mPDMS 1000	22
ДМА	31
ГЭМА	8,5
ЭГДМА	0,75
Norbloc	1,5
Голубой ГЭМА	0,02
ПВП K90	6
CGI 819	0,23
Итого мономеров	60%
ПВП K12	11
трет-амиловый спирт	29
Итого разбавителя	40%

Линзы, изготовленные в сравнительных примерах 1-2, оценивали на предмет абсорбции белков по способу 1.

Способ 1: способ суточной инкубации

Линзы (по шесть экземпляров каждого из испытуемых типов) промокнули для удаления упаковывающего раствора и асептически, используя стерильный пинцет, перенесли в 24-луночный кластер для клеточных культур (по одной линзе в каждую лунку). В каждой лунке содержалось по 0,3 мл СПЖ.

Линзы инкубировали в СПЖ при температуре 35°C, перемешивая вращением в течение 5 часов в сутки. После каждого периода инкубации в СПЖ линзы извлекали из 24-луночного кластера для клеточных культур и замачивали на ночь в универсальном растворе Complete Moisture Plus. Эту процедуру повторяли каждые сутки в течение времени, указанного в примерах. По окончании периода инкубации измеряли эффективность абсорбции белков после трехкратного промывания испытываемых линз в трех отдельных флаконах с фосфатно-солевым буферным раствором.

Уровень абсорбции белков определяли способом анализа с использованием бихинной кислоты (набор QQP-BCA, Sigma), следуя инструкциям производителя набора. Была построена стандартная кривая с помощью входящего в состав набора QP-BCA раствора альбумина.

24-луночные планшеты пометили и приготовили стандартные растворы альбумина, добавляя маточный раствор альбумина в фосфатно-солевой буфер (ФСБ), как показано в таблице 2 ниже:

Таблица 2
Пробирка №	ФСБ (мкл)	Мат. р-р альбумина (мкл)	Итоговая конц. (мкг/мл)
1	1000	0	0
2	990	10	0,5
3	900	100	5
4	800	200	10
5	600	400	20
6	400	600	30

Готовили свежий реагент QP-BCA, смешивая 25 частей реагента QA с 25 частями реагента QB и 1 частью реагента QC (сульфат меди (II)), как описано в инструкции к набору Sigma QP-BCA. Приготовили такое количество реагента, которое было достаточно для всех контрольных и испытуемых образцов линз, а также для стандартных образцов, в связи с чем потребовался равный объем реагента QP-BCA на каждый объем ФСБ в образце/стандарте.

К каждому образцу добавляли равный объем реагента QP-BCA (1 мл для линзы в 1 мл ФСБ).

Стандартные образцы, образцы линз и растворов инкубировали при 60°C в течение 1 часа, а затем давали образцам остыть в течение 5-10 минут. Затем на спектрофотометре измерили оптическое поглощение растворов на 562 нм.

Способ 2: способ непрерывной инкубации

Изготовленные линзы (по шесть экземпляров каждого из проверяемых типов) промокнули для удаления упаковывающего раствора и асептически, используя стерильный пинцет, перенесли в 24-луночный кластер для клеточных культур (по одной линзе в каждую лунку). В каждой лунке содержалось по 1 мл СПЖ.

Линзы инкубировали в 1 мл СПЖ при 35°C, перемешивая вращением в течение времени, указанного в примерах. Раствор СПЖ в лунках заменяли каждые 24 часа. По окончании периода инкубации измеряли уровень абсорбции белков после трехкратного промывания испытываемых линз в трех отдельных флаконах с фосфатно-солевым буферным раствором. Измерение абсорбции белков проводили по способу бицинхониновой кислоты, следуя такой же процедуре, которая описана выше.

Примеры 1-16

Реакционно-способные компоненты и разбавитель (трет-амиловый спирт), перечисленные в таблице 1, БГТ и МЭГХ (в общих концентрациях, указанных в таблице 4) смешивали перемешиванием или вращением в течение по меньшей мере 3 часов при температуре приблизительно 23°C до полного растворения всех компонентов. Содержание реакционно-способных компонентов указано в массовых процентах по отношению ко всем реакционно-способным компонентам, а разбавителя - в массовых процентах по отношению к конечной реакционной смеси. Перед добавлением в реакционную смесь из mPDMS удалили БГТ (до концентрации приблизительно 13 частей на миллион БГТ). Указанные концентрации БГТ и МЭГХ представляют собой общие концентрации присутствующих соединений, включая как ингибиторы в составе других компонентов, таких как mPDMS, SiGMA и ДМА, так и добавленные БГТ и МЭГХ.

До заполнения формы для линз находились на открытом воздухе в течение времени, указанного в таблице 4. В условиях окружающей среды (воздух) реакционную смесь поместили в термопластичные формы для контактных линз, имеющие составы базовой образующей, указанные в таблице 4 (где % обозначает % Zeonor^® 1060R в смеси Zeonor-полипропилен), и задние образующие, изготовленные из смеси 55:45 Zeonor^® 1060R:полипропилен. Заполненные формы облучали с использованием ламп TLDK 30W/03 при следующих условиях: 2 мВт/см² в течение приблизительно 25 секунд при температуре приблизительно 60°C и приблизительно 4 мВт/см² в течение приблизительно 5 минут при температуре приблизительно 80°C (менее 3% O₂). Формы в течение 3 секунд подвергали воздействию тепла от инфракрасного нагревателя (Surfaceigniter, LLC, модель RC-052), стабилизировали при температуре 800°C и открывали с помощью подъемных штифтов. Линзы извлекали, экстрагировали и гидратировали в деионизированной воде при следующих условиях: приблизительно 6 минут при 5°C, приблизительно 6 минут при 90°C и приблизительно 6 минут при 45°C.

На 3, 6 и 10 сутки измеряли абсорбцию белков по способу 1, как описано в сравнительном примере 1. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
Пр. №	[БГТ] частей на млн	[МЭГХ] частей на млн	Время воздей-ствия O₂ на форму (с)	BC (%)	Время выдержки (с)	Абсорбция белков (мкг/линза)
Пр. №	[БГТ] частей на млн	[МЭГХ] частей на млн	Время воздей-ствия O₂ на форму (с)	BC (%)	Время выдержки (с)	3 суток	6 суток	10 суток
1	13	400	20	55	120	16±0,4	15±0,3	14±0,2
2	13	400	20	100	20	16±0,3	15±0,4	15±0,4
3	13	400	300	55	20	14±0,4	14±1	14±1
4	13	400	300	100	120	14±0,4	14±0,9	14±0,9
5	13	800	300	100	20	11±1	12±1	11±0,8
6	13	800	20	100	120	13±0,2	13±0,2	13±0,2
7	13	800	300	55	120	10±0,5	11±0,8	11±0,7
8	13	800	20	55	20	13±0,2	13±1	13±0,6
9	200	400	300	100	20	13±0,9	13±0,8	13±0,8
10	200	400	20	55	20	14±0,4	15±0,4	14±0,8
11	200	400	300	55	120	12±0,6	11±0,6	12±0,7
12	200	400	20	100	120	14±0,6	14±0,7	14±0,2
13	200	800	300	100	120	10±1	9±1,9	8±1,7
14	200	800	20	55	120	11±0,8	11±0,8	10±0,4
15	200	800	20	100	20	11±0,8	11±0,5	11±0,8
16	200	800	300	55	20	9±0,7	9±0,9	9±0,8

Из таблицы 4 видно, что увеличение концентрации любого из соединений, БГТ или МЭГХ, или времени воздействия кислорода на форму снижает уровень абсорбции белков. Примеры с самой высокой концентрацией ингибиторов (примеры 16 и 13) демонстрируют самое низкое осаждение белков. В таблице 4 также показано, что состав формы (BC% - это % материала Zeonor в базовой образующей) и время выдержки реакционной смеси в форме до отверждения не влияет на абсорбцию белков.

Примеры 17-25

Повторили сравнительный пример 1 со следующими изменениями: mPDMS был очищен перед добавлением в реакционную смесь до концентрации БГТ приблизительно 100 частей на миллион, в реакционную смесь добавили дополнительный ингибитор, формы подвергали воздействию O₂ в течение либо 240, либо 20 секунд, как указано ниже в таблице 5, и линзы гидратировали в деионизированной воде при следующих условиях: приблизительно 7 минут при температуре приблизительно 22°C, приблизительно 7 минут при температуре приблизительно 90°C и приблизительно 7 минут при температуре приблизительно 28°C. Указанные концентрации БГТ и МЭГХ являются общими концентрациями присутствующих соединений, включая как количества ингибиторов, которые содержатся в других компонентах - mPDMS, SiGMA и ДМА, так и концентрации БГТ и МЭГХ, добавленные непосредственно в реакционную смесь.

Линзы оценивали на абсорбцию белков после 8 суток суточной инкубации (способ 1) и после 5 суток непрерывной инкубации (способ 2). Линзы также исследовали на абсорбцию белков, как описано выше. Результаты показаны в таблице 5 ниже.

Таблица 5
Пр. №	[БГТ] (частей на млн)	[МЭГХ] (частей на млн)	[ингибитор](частей на млн)	O₂ (с)	PU 8 суток (мкг/ линза)	PU 5 суток (мкг/ линза)
18	200	600	800	240	9,4±0,2	9,6±0,3
19	400	600	1000	240	8,8±0,2	8,8±0,3
20	600	600	1200	240	8±0,5	8,5±0,03
21	200	1100	1300	240	6,9±0,1	7,2±0,1
22	400	1100	1500	240	6,5±0,2	6,7±0,1
23	600	1100	1700	240	6±0,2	6,1±0,1
24	200	1600	1800	240	5,6±0,4	5,7±0,4
25	400	1600	2000	240	5,7±0,2	5,7±0,3
26	600	1600	2200	240	5,8±0,5	5,9±0,3
27	200	600	800	240	9,2±0,5	9,3±0,6
28	200	600	800	20	10,6±0,05	10,8±0,4
29	400	1600	2000	20	7,6±0,1	7,4±0,2

Между результатами абсорбции белков, полученными на 8 сутки (с очисткой в течение ночи) и на 5 сутки непрерывной инкубации, отсутствует статистически значимая разница. Линзы с повышенным содержанием МЭГХ и повышенным содержанием БГТ продемонстрировали пониженную общую абсорбцию белков. При низких содержаниях МЭГХ (600 частей на миллион) увеличение содержания БГТ дает эффект снижения абсорбции белков больше, чем при высоких содержаниях МЭГХ (1600 частей на миллион). Повышение общего содержания ингибитора выше ~1700 частей на миллион не оказывало существенного влияния на общую абсорбцию белков.

Примеры 26-29

Реакционно-способные компоненты и разбавитель (трет-амиловый спирт), указанные в таблице 1, и дополнительно МЭГХ (в концентрациях, указанных в таблице 6) смешивали перемешиванием или вращением в течение по меньшей мере 3 часов при температуре приблизительно 23°C до полного растворения всех компонентов, за исключением того, что в этих примерах перед добавлением в реакционную смесь следующие компоненты были очищены до соответствующих концентраций ингибитора:

mPDMS был очищен до содержания [БГТ] приблизительно 100 частей на миллион;

SiGMA был очищен до содержания [МЭГХ] приблизительно 100 частей на миллион. Содержание [МЭГХ] в использованном ДМА составляло 400 частей на миллион. Таким образом, предельная концентрация ингибитора в рецептуре была равна 500 частей на миллион. Содержание реакционно-способных компонентов указано в массовых процентах по отношению ко всем реакционно-способным компонентам, а разбавителя - в массовых процентах по отношению к конечной реакционной смеси. До заполнения формы для линз подвергали воздействию кислорода в течение приблизительно 3 минут при температуре окружающей среды, %O₂ показан в таблице 6. Под N₂ реакционную смесь поместили в термопластичные формы для контактных линз (передние образующие из Zeonor^® 1060R и задние образующие из смеси 55:45 Zeonor^® 1060R:полипропилен). Заполненные формы облучали с использованием ламп TLDK 30W/03 при следующих условиях: 1,5 мВт/см² в течение приблизительно 30 секунд при температуре приблизительно 50°C (менее 0,5% O₂) и приблизительно 5 мВт/см² в течение приблизительно 4,5 минут при температуре приблизительно 70°C (менее 3% O₂). Формы в течение 3 секунд подвергали воздействию тепла от инфракрасного нагревателя (Surfaceigniter, LLC, модель RC-052), стабилизировали при температуре 800°C и открывали с помощью подъемных штифтов. Линзы извлекали, экстрагировали и гидратировали в деионизированной воде при следующих условиях: приблизительно 7 минут при 25°C, приблизительно 7 минут при 90°C и приблизительно 7 минут при 20°C.

Уровень абсорбции белков измеряли после 6 суток так, как описано в сравнительном примере 1 (способ 1). Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6
Пр. №	Добавленный [МЭГХ] частей на млн	Всего [ингибитор] частей на млн	O₂, %	Удельная энергия отверждения, мВт/см²	Среднее значение PU мкг/линза	СО*
26	150	650	21	5	24	1,7
27	150	650	10	5	29	4,7
28	350	850	21	5	13	0,5
29	350	850	10	5	17	2
PU = абсорбция белков *СО = стандартное отклонение показателя абсорбции белков (мкг/линза)

Результаты, приведенные в таблице 6, ясно показывают, что увеличение концентрации кислорода, действию которого подвергаются формы до заполнения, снижает абсорбцию белков полученными линзами (в примере 26 снижение составляет на 5 мкг/линза в сравнении с примером 27, а в примере 28 снижение составляет на 4 мкг/линза в сравнении с примером 29). Как видно из сравнения примера 26 с примером 28 и примера 27 с примером 29, более 40% снижения было получено путем увеличения концентрации МЭГХ с 150 до 350 частей на миллион.

Примеры 30-33

Повторили примеры 26-29, за исключением того, что удельная энергия отверждения во второй зоне была снижена до 0,5 мВт/см². Результаты показаны в таблице 7 ниже.

Примеры 34-35

Повторили примеры 30 и 32, за исключением того, что условия гидратирования были следующими: 30 минут в 100% деионизированной воде, 30 минут в 70% ИПС и 30 минут в 100% деионизированной воде, как показано в таблице 7, все выполнялось при температуре окружающей среды. Результаты показаны в таблице 7 ниже.

Таблица 7
Пр. №	Промывка	[МЭГХ] частей на млн	Всего [ингибитор] частей на млн	O₂, %	Удельная энергия, мВт/см²	Среднее значение PU мкг/ линза	СО*
30	вода	150	650	21	0,5	24	1,3
31	вода	150	650	10	0,5	26	5,2
32	вода	350	850	21	0,5	15	0,4
33	вода	350	850	10	0,5	18	3,6
34	ИПС	150	650	21	0,5	17	2
35	ИПС	350	850	21	0,5	13	1,6
PU = абсорбция белков *СО = стандартное отклонение показателя абсорбции белков (мкг/линза)

Примеры 36-39

Контактные линзы изготовили, как описано в сравнительном примере 2, за исключением того, что mPDMS очистили перед добавлением в реакционную смесь до концентрации БГТ приблизительно 13 частей на миллион, а SiGMA и ДМА очистили так, что общая концентрация МЭГХ в обоих компонентах стала равна 16 частей на миллион. В примерах 38-39 были дополнительно добавлены БГТ и МЭГХ для получения общих концентраций БГТ и МЭГХ, указанных в таблице 8. Формы подвергали воздействию 5% O₂ в течение 180 секунд до заполнения, затем линзы отверждали, извлекали из форм и экстрагировали деионизированной водой, после чего извлекали из форм так, как описано в примере 2. После извлечения из форм линзы пристально изучали. Выход пригодных линз (без сколов и зазубрин по краям) указан в таблице 8.

Таблица 8
Пр. №	[БГТ] частей на млн	[МЭГХ] частей на млн	Выход (визуальный контроль) (% годных)
36	13	16	2
37	13	16	2
38	158	93	20
39	158	90	19

Примеры 40-44

Контактные линзы изготовили так же, как в сравнительном примере 2 (использовали мономеры без очистки, с ингибитором, присутствующим в соединении от производителя), за исключением того, что:

- формы в течение 3 минут подвергали воздействию кислорода с концентрацией, указанной в таблице 9 ниже;

- до воздействия тепла от инфракрасного нагревателя линзы охлаждали струей воздуха под давлением (<10°C) (эффект Джоуля-Томсона) с использованием вихревых насадок (изготовлены компанией ExAir) с коаксиальной пеноизоляцией Aeroflex;

- линзы экстрагировали при следующих условиях: 100% деионизированная вода, в течение приблизительно 30 минут при температуре окружающей среды, смесь ИПС - деионизированная вода в соотношении 70:30 в течение приблизительно 30 минут при температуре окружающей среды и упаковывающий раствор с содержанием метилцеллюлозы приблизительно 50 частей на миллион при температуре окружающей среды в течение 120 минут. После извлечения из форм линзы вручную проверили под микроскопом с 10-кратным увеличением в упаковывающем растворе с содержанием метилцеллюлозы 50 частей на миллион. Выход пригодных линз (без сколов и зазубрин по краям) указан в таблице 9.

Таблица 9
Пр. №	%O₂ частей на млн	Выход (визуальный контроль) (% годных)
40	5	44
41	7,5	66
42	10	71
43	12,5	63
44	15	73

Примеры 45-53

Реакционно-способные компоненты (55% по масс) и разбавитель (45% по массе, исходя из массового процента разбавителя и конечной реакционной смеси), указанные в таблице 10, смешивали перемешиванием или вращением в течение по меньшей мере 3 часов при температуре приблизительно 23°C до полного растворения всех компонентов. Содержание реакционно-способных компонентов указано в массовых процентах по отношению ко всем реакционно-способным компонентам. В примерах 45, 48 и 51 указаны те количества МЭГХ и БГТ, которые присутствуют в смеси мономеров без добавления дополнительного ингибитора. Дополнительно БГТ и МЭГХ добавляли в примерах 46-47, 49-50 и 52-53 для получения общих концентраций БГТ и МЭГХ, как указано в таблице 10. Под азотом реакционную смесь поместили в термопластичные формы для контактных линз (передняя и задняя образующие изготовлены из материала Zeonor® 1060R, поставленного Zeon, Corp.), которые подвергали воздействию O₂ в течение ночи в концентрациях, указанных в таблице 11, облучали с использованием ламп TLDK 30W/03 при следующих условиях: 1,8 мВт/см² в течение приблизительно 25 минут при температуре приблизительно 65°C и содержаниях кислорода, указанных в таблице 11.

Линзы вручную извлекали из форм и промывали в 100% деионизированной воде при температуре приблизительно 90°C в течение от приблизительно 20 до 30 минут. Линзы переносили в сосуды с упаковывающим раствором и помещали на вращающиеся ролики при температуре окружающей среды. Через 30 минут упаковывающий раствор заменяли, а сосуды вновь помещали на ролики дополнительно на 30 минут. Линзы переносили во флаконы с упаковывающим раствором и стерилизовали в течение 20 минут при температуре 121°C.

Абсорбцию белков измеряли после 7 суток так, как описано в сравнительном примере 1 (способ 1). Результаты приведены в таблице 11.

Таблица 10
Компонент	Пр. 45-50 (%)	Пр. 51-53 (%)
Norbloc	2,2	2,2
Irgacure 819	0,25	0,25
ГЭМА	8	8
ДМА	19,53	19,53
OH-mPDMS	55	55
ТЭГДМА	3	3
Голубой ГЭМА	0,02	0,02
ПВП K90	12	12

ТПГМЭ	100%	55%
Декановая кислота	0%	45%

Claims

1. Способ снижения абсорбции белков силикон-гидрогелевой контактной линзой, включающий добавление эффективного количества, снижающего абсорбцию белков, по меньшей мере одного снижающего абсорбцию белков соединения в реакционную смесь; отверждение указанной смеси в форме для формирования контактной линзы и извлечение линзы из формы с по меньшей мере одним водным раствором.

2. Способ по п.1, в котором указанное снижающее абсорбцию белков соединение выбрано из группы, состоящей из ингибиторов, регуляторов степени полимеризации, акцепторов радикалов, контролируемых источников свободных радикалов и их смесей.

3. Способ по п.2, в котором указанное снижающее абсорбцию белков соединение содержит по меньшей мере один ингибитор.

4. Способ по п.3, в котором указанный по меньшей мере один ингибитор выбран из группы, состоящей из хинонов, замещенных фенолов, ариламинов, нитросоединений, кислорода и их смесей.

5. Способ по п.3, в котором указанный по меньшей мере один ингибитор выбран из группы, состоящей из бутилгидрокситолуола, монометилового эфира гидрохинона, O₂, витамина Е, смеси оксида азота/диоксида азота и их смесей.

6. Способ по п.3, в котором указанное снижающее абсорбцию белков соединение содержит по меньшей мере один ингибитор, выбранный из группы, состоящей из бутилгидрокситолуола, монометилового эфира гидрохинона, О₂ и их смесей.

7. Способ по п.1, в котором указанная контактная линза не имеет покрытия.

8. Способ по п.1, в котором указанное по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение присутствует в линзе в количестве меньшем, чем количество, вызывающее офтальмологический дискомфорт.

9. Способ по п.1, в котором указанное по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение присутствует в указанной реакционной смеси в концентрации от приблизительно 600 млн^-1 до 2% по массе по отношению к реакционной смеси.

10. Способ по п.1, в котором указанное по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение присутствует в указанной реакционной смеси в концентрации от приблизительно 800 млн^-1 до 1% по массе по отношению к реакционной смеси.

11. Способ по п.1, в котором указанное по меньшей мере одно снижающее абсорбцию белков соединение присутствует в указанной реакционной смеси в концентрации от приблизительно 1500 до 5000 млн^-1 по отношению к реакционной смеси.

12. Способ по п.1, в котором указанный способ кроме того включает воздействие кислорода на форму до загрузки реакционной смеси в форму.

13. Способ по п.12, в котором форму подвергают воздействию кислорода с концентрацией до 20% О₂ в течение времени экспозиции по меньшей мере 1 мин.

14. Способ по п.1, в котором указанный водный раствор содержит по меньшей мере 50% по массе воды.

15. Способ по п.1, в котором указанный водный раствор содержит по меньшей мере 70% по массе воды.

16. Способ по п.1, в котором указанная силикон-гидрогелевая контактная линза демонстрирует снижение абсорбции белков по меньшей мере на 10% хотя бы одного белка из слезоподобной жидкости в сравнении с линзой с меньшим, чем указанное эффективное количество по меньшей мере одного снижающего абсорбцию белков соединения.

17. Способ по п.16, в котором указанный по меньшей мере один белок представляет собой денатурированный белок.

18. Способ по п.16, в котором указанный по меньшей мере один белок является отличным от лактоферрина и лизоцима.

19. Способ по п.16, в котором указанное снижение абсорбции белков составляет по меньшей мере 20%.

20. Способ по п.16, в котором абсорбция всех белков снижена по меньшей мере на 10%.

21. Способ по п.1, в котором указанная контактная линза демонстрирует общую абсорбцию белков менее 15 мкг на 1 линзу.

22. Способ по п.1, в котором указанная контактная линза демонстрирует общую абсорбцию белков менее 10 мкг на 1 линзу.

23. Способ, включающий следующие стадии:
отверждение силикон-гидрогелевой реакционной смеси, содержащей от 600 до 20000 млн^-1 по меньшей мере одного снижающего абсорбцию белков соединения по отношению ко всем компонентам реакционной смеси для формирования контактной линзы;
контактирование указанной контактной линзы с водным раствором, в котором практически отсутствуют летучие органические растворители, для снижения концентрации примесей в указанной контактной линзе до уровня ниже, чем концентрация, вызывающая офтальмологический дискомфорт.