JP2014037434A - 免疫調節因子であるbaffレセプター(bcma) - Google Patents
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Abstract
【解決手段】TNFファミリーにおける新規のレセプターである、BAFF−Rを提供する。BAFF−Rに対するキメラ分子および抗体、ならびにそれらの使用方法もまた提供する。本発明はさらに、動物におけるB細胞の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント、異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および抗BAFF−R抗体ホモログからなる群より選択される、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。
【選択図】なし
Description
本発明は、BAFFに対するレセプター、腫瘍壊死因子(「TNF」)ファミリーのβ細胞活性化因子およびB細胞および免疫グロブリンの発現を刺激するか、または阻害のいずれかをする、そのブロッキング因子の使用に関する。このレセプターは、抗癌および免疫制御の適用、ならびにHIVのような免疫抑制障害の処置のための使用を有する。さらに、このレセプターおよびそのブロッキング因子は、高血圧およびその関連する疾患の発達において役割を果たす。さらに、このレセプターに対する遺伝子でトランスフェクトされた細胞は、腫瘍、リンパ腫、自己免疫疾患またはB細胞に関連する遺伝した遺伝的障害を処置するための遺伝子療法において使用され得る。組換え改変体またはレセプターに特異的な抗体のようなブロッキング因子は、免疫調節適用さえも有する。例えば、器官移植(例えば、骨髄移植)を受ける患者、ならびにB細胞の産生を刺激するための癌処置から回復している患者に対する使用を含む免疫抑制疾患についてのB細胞刺激因子としての、BAFFに対するレセプターの使用が、意図される。およそ正常なレベルに対するB細胞のレベルをバーストおよび/または回復するためのアジュバントおよび/または共刺激因子としてのBAFFに対するレセプターの使用がまた、意図される。B細胞機能をブロックするBAFFに対する可溶性形態のレセプターはまた、B細胞媒介性疾患を阻害するために使用され得る。
本発明は、TNFファミリーの新規のレセプターに関する。新規のレセプターは、BAFF−R(または「BCMA」)と同定された。
本出願人は、本出願において「BAFF−R」または「BCMA」と呼ばれる、ポリペプチドをコードするcDNAクローンを同定した。このクローンは、腫瘍壊死因子(「TNF」)ファミリーに属する、腫瘍壊死因子BAFF(B細胞活性化因子)に結合する。BAFFは、WO/9912964(本明細書中で参考として援用される)に以前に記載されたのと同じ分子である。
別の実施形態において、本発明は、BAFF−Rポリペプチドに特異的に結合する抗体を提供する。必要に応じて、抗体は、モノクローナル抗体である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する:
(項目1) 動物におけるB細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、以下:(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目2) 動物における免疫グロブリン産生を阻害する方法であって、該方法は、以下:
(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目3) 動物における樹状細胞誘導性B細胞の増殖および成熟を阻害する方法であって、該方法は、以下:
(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目4) 自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、以下:(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目5) 動物における高血圧を処置する方法であって、該方法は、以下:
(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量のB細胞増殖インヒビターを投与する工程を包含する、方法。
(項目6) 動物における腎障害を処置するための方法であって、該方法は、以下:(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量のB細胞増殖インヒビターを投与する工程を包含する、方法。
(項目7) B細胞リンパ増殖障害を処置する方法であって、該方法は、以下:(a)BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)異種アミノ酸配列に融合された、BAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、キメラ分子;および
(c)抗BAFF−R抗体ホモログ、
からなる群より選択される、治療有効量のB細胞増殖インヒビターを投与する工程を包含する、方法。
(項目8) 前記BAFF−Rポリペプチドが可溶性である、項目1〜7に記載の方法。
(項目9) 前記可溶性BAFF−Rポリペプチドが、BAFF−R細胞外ドメインを含む、項目8に記載の方法。
(項目10) 前記BAFF−R細胞外ドメインが、免疫グロブリンに融合される、項目9に記載の方法。
(項目11) 項目1〜7に記載の方法であって、ここで前記BAFF−Rポリペプチドが、以下:
(a)配列番号1のアミノ酸残基1〜184を含む単離されたネイティブな配列のBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)配列番号1のアミノ酸残基1〜184を含むネイティブな配列のBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、単離されたBAFF−Rポリペプチド;
(c)配列番号1のアミノ酸残基1〜184を含むネイティブな配列のBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、単離されたBAFF−Rポリペプチド;
(d)配列番号1のアミノ酸残基1〜51を含む単離されたBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;および
(e)配列番号1のアミノ酸残基8〜41を含む単離されたBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント、
からなる群より選択される、方法。
(項目12) 前記抗BAFF−R抗体ホモログが、モノクローナル抗体である、項目1〜7に記載の方法。
(項目13) 前記抗BAFF−R抗体ホモログが、BCMA−IgGを含む、項目1〜7に記載の方法。
(項目14) 前記動物が哺乳動物である、項目1〜7に記載の方法。
(項目15) 前記哺乳動物がヒトである、項目14に記載の方法。
(項目16) BAFF−RとBAFFとの間のシグナル伝達経路に関わる免疫応答を処置、抑制または変化する方法であって、該方法は、該BAFF−RとBAFFとの間の結合を妨げ得る、有効量の因子を投与する工程を包含する、方法。
(項目17) BAFF−Rに特異的な抗体またはその活性なフラグメントの治療有効量を投与する工程を包含する、炎症を阻害する方法。
(項目18) BAFF−Rに特異的な抗体またはそのエピトープの治療有効量を投与する工程を包含する炎症を阻害する方法。
(項目19) 治療有効量の単離されたBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目20) 項目19に記載の薬学的組成物であって、ここで前記単離されたBAFF−Rポリペプチドは、以下:
(a)配列番号1のアミノ酸残基1〜184を含む単離されたネイティブな配列のBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;
(b)配列番号1のアミノ酸残基1〜184を含むネイティブな配列のBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する、単離されたBAFF−Rポリペプチド;
(c)配列番号1のアミノ酸残基1〜184を含むネイティブな配列のBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメントと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する、単離されたBAFF−Rポリペプチド;
(d)配列番号1のアミノ酸残基1〜51を含む、単離されたBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント;および
(e)配列番号1のアミノ酸残基8〜41を含む、単離されたBAFF−Rポリペプチドまたはそのフラグメント、
からなる群より選択される、組成物。
(項目21) 前記BAFF−Rポリペプチドフラグメントが、免疫グロブリンに融合されたBAFF−R細胞外ドメインを含む、項目19に記載の薬学的組成物。
(I.定義)
本明細書中で使用される場合、用語「BAFF−R」および「BCMA」は、ネイティブ配列BAFF−RおよびBAFF−Rの改変体(これらは、本明細書中でさらに定義される)を含む。BAFF−Rは、マウスまたはヒトの組織型のような種々の供給源あるいは別の供給源から単離され得るか、あるいは組換え方法または合成方法によって調製され得る。
可溶性形態のBAFF−Rはしばしば、効果的にシグナルを出し、それゆえ、天然の膜形態をここで模倣する薬物として投与され得る。本明細書中で請求されるBAFF−Rが可溶性サイトカインとして天然に分泌されることが可能であるが、そうでない場合、分泌させるようにこの遺伝子を再度操作し得る。可溶性分泌形態のBAFF−Rを作製するために、N末端膜貫通領域および茎(stalk)領域のいくつかの部分をDNAレベルで除去して、そしてこれらを、選択された発現系における効率的なタンパク質分解性切断を可能にする、I型リーダー配列あるいはII型リーダー配列で置き換える。当業者は、分泌発現構築物中に保持された茎領域の量を変動させて、リガンド結合特性および分泌効率の両方を最適化し得る。例えば、全ての可能な茎長を含む構築物(すなわち、N末端短縮物)は、アミノ酸1で始まりアミノ酸51までのタンパク質が生じるように調製され得る。最適な長さの茎配列は、この型の分析から生じる。
本発明はまた、本願BAFF−Rまたはそのコレセプターと特異的に反応性の抗体を包含する。抗タンパク質/抗ペプチド抗血清またはモノクローナル抗体は、標準的なプロトコルによって作製され得る(例えば、Antibodies:A Laboratory
Manual、HawlowおよびLane編(Cold Spring Harbor Press:1988)を参照のこと)。マウス、ハムスターまたはウサギのような哺乳動物は、免疫原性形態のペプチドで免疫され得る。タンパク質またはペプチドに免疫原性を付与するための技術としては、当該分野で周知の、キャリアに対する結合体化または他の技術が挙げられる。
トは、ペプシンで抗体を処理することにより作製され得る。得られたF(ab’)2フラ
グメントを処理して、Fab’フラグメントを処理して、ジスルフィド架橋を還元して、Fab’フラグメントを生成する。本発明の抗体はさらに、抗BAFF−Rまたは抗BAFF−コレセプター活性を有する二特異性およびキメラの分子を包含することが意図される。従って、BAFF−Rおよびそのコレセプターに対して指向されるモノクローナル抗体(Ab)およびポリクローナル抗体(Ab)の両方、ならびにFab’およびF(ab’)2のような抗体フラグメントを使用して、BAFF−Rおよびそのそれぞれのコレセ
プターの作用をブロックし得る。
BAFF−Rのアナログは、天然に存在するBAFF−Rとは、アミノ酸配列が異なり得るか、または配列を有しない点で異なり得るか、あるいはその両方であり得る。非配列改変には、BAFF−Rのインビボまたはインビトロの化学誘導体化が含まれる。非配列改変としては、アセチル化、メチル化、リン酸化、カルボキシル化、またはグリコシル化における変化が挙げられるがそれらに限定されない。
全長BAFF−R遺伝子(配列番号2)またはその部分は、cDNAライブラリーについてのハイブリダイゼーションプローブとして用いられて、例えば、配列番号2に開示されるBAFF−R配列と所望の配列同一性を有する、なお他の遺伝子を単離し得る。BAFF−Rをコードするヌクレオチド配列はまた、BAFF−Rをコードする遺伝子をマッピングするため、および遺伝子障害を有する個体の遺伝的分析のための、ハイブリダイゼーションプローブを構築するために用いられ得る。スクリーニングアッセイは、BAFF−Rの生物学的活性を模倣するリード化合物を見出すように設計され得る。そのようなスクリーニングアッセイとしては、化学ライブラリーのハイスループットスクリーニングに受け入れられるアッセイが挙げられ、これにより、そのアッセイが低分子薬物候補を同定するために特に適切となる。企図される低分子としては、合成有機化合物または無機化合物が挙げられる。BAFF−Rまたはその改変形態をコードする核酸はまた、トランスジェニック動物または「ノックアウト」動物のいずれかを作製するために用いられ得る。これは次いで、治療上有用な試薬の開発およびスクリーニングにおいて有用となる。
Translation(B.D.Hames and S.J.Higgins,eds.),1984;Culture of Animal Cells(R.I.Freshney,ed).Alan R.Liss,Inc.,1987;Immobilized Cells and Enzymes,IRL Press,1986;A Practical Guide to Molecular Cloning(B.Perbal),1984;Methods in Enzymology,Volumes 154 and 155(Wu et al.,eds),Academic Press,New York;Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.H.Miller and M.P.Calos,eds.),1987,Cold Spring Harbor Laboratory;Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Mayer and Walker,eds.),Academic Press,London,1987;Handbook of Experiment Immunology,Volumes I−IV(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.),1986;Manipulating the Mouse Embryo,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1986。
本実施例において、プレートアッセイを使用するBAFFのBAFF−Rトランスフェクト細胞に対する結合が記載される。
および0.1% NaN3を含有するPBS中において希釈した0.5μg/mlのFL
AG−hBAFFでインキュベートした。1時間のインキュベーションの後、BAFF溶液を除去し、そしてその細胞をBHAで洗浄した。その細胞を、次に、1μg/mlの抗FLAGモノクローナル抗体M2(Sigma)を含有するPBS溶液中で30分間インキュベートした。この溶液を吸引し、そしてその細胞をBHAで洗浄した。次いで、その細胞を、アルカリホスファターゼ結合体化ヤギ抗マウスIgG(f(ab)’2(Jackson ImmunoResearch)の1:3000希釈中で30分間インキュベートした。この溶液を吸引し、そしてその細胞をBHAで洗浄した。内因性アルカリホスファターゼに起因するバックグラウンド染色の量を減少するために、その細胞を、15分間、100mM NaCl、100mM Tris−Cl pH9.5、および5mM MgCl2中にて希釈した2.5mMのレバミソール(Vector Laboratories)中でインキュベートした。アルカリホスファターゼの色素生産性検出のために、インヒビター溶液を吸引し、そしてその細胞をファーストレッドおよびナフトールホスフェート(Pierce)の溶液中でインキュベートした。染色を観察し、そして低出力顕微鏡で写真を撮った。
この実施例は、FACS分析を使用しての、BAFFのBAFF−Rトランスフェクト細胞への検出を記載する。
.037μg/mlの範囲の濃度に希釈したFLAG−hBAFFとともにインキュベートした。その細胞をFACS緩衝液で洗浄し、そして抗FLAGモノクローナル抗体M2の5μg/mlとともに30分間氷上でインキュベートした。その細胞を、FACS緩衝液で洗浄し、そして30分間、氷上で、R−フィコエリスリン結合体化F(ab’)2ロバ抗マウスIgGおよび10μg/mlの7−AADの1:100希釈を含有する溶液中でインキュベートした。その細胞をFACS緩衝液で洗浄した後、それらを、1%パラホルムアルデヒドを含有するFACS緩衝液中で再懸濁した。続いてFACS分析を行い、そこで7−AAD陽性(死)細胞が分別された。
この実施例において、BAFFの、BAFF−RおよびGFPレポータープラスミドと同時トランスフェクトした細胞に結合する能力が記載される。
この実施例は、flag−hBAFFの、BAFF−R−Fc(ヒトIgG1のFcドメインに融合したBAFF−Rのシステインリッチドメイン(CRD)から構成される分子)との特定の相互作用を記載する。
ヒトにおける使用のためのレセプターインヒビターを形成するために、当業者は、細胞外ドメインのヒトレセプターcDNA配列を必要とする。マウスの形態が公知である場合、ヒトcDNAライブラリーは、マウスcDNA配列を使用してスクリーニングされ、そしてそのような操作は、当該分野で慣用的に行われる。ヒトcDNA配列を用いて、当業者は、オリゴヌクレオチドプライマーを設計して、膜貫通ドメインおよび細胞外ドメインの非存在下で、レセプターの細胞外ドメインのPCR増幅を行い得る。代表的には、1つは、最後のジスルフィド連結した「TNFドメイン」と膜貫通ドメインとの間のほとんどのアミノ酸を含む。当業者は、得られる可溶性レセプターの効力を最適化するように含まれる「柄」の領域の量を変化させ得る。この単純化した部分は、種々のC末端Ig融合キメラベクターにクローニングし得るように、適切な制限部位を含むように操作される。あるいは、当業者は、3’末端に終結シグナルを挿入し得、そして、レセプターの可溶性形態をIg融合キメラアプローチの使用に頼ることなしに、作成し得る。得られるベクターを、酵母、昆虫細胞、細菌、および哺乳動物を含むバイオテクノジーにおいて使用されるほとんどの系において発現し得、全ての発現の型についての例が存在する。種々のヒトFcドメインは、所望のように、FcRを最適化するかまたは排除するために、または相互作用を相補するために、結合され得る。あるいは、これらのFcドメインの変異形態は、FcR選択的に除去するため、またはFcドメインへの相互作用またはN連結糖の付着(これは特定の利点を有する)を相補するために使用され得る。
上記の可溶型レセプターを用いて、従来の方法によってマウスを免疫し、そしてモノクローナル抗体を作成し得る。ELISA法によって同定される、得られた組換えmAbは、種々のインビトロ細胞性アッセイにおいて、可溶性抗体またはプラスチック上へ固定された抗体のいずれかとして、アゴニスト活性についてさらにスクリーニングされ得る。しばしば、HT29細胞株の死亡は、都合の良いシステムであり、多くのTNFレセプターを通じたシグナル伝達に感受性である。この株が目的のレセプターを保有しない場合、その全長レセプターは、HT29株中に安定にトランスフェクトされ得、ここで細胞障害性アッセイを行うことを可能にする。あるいは、このような細胞を、細胞センサー装置に用いて、レセプターの活性化がpH変化(シグナル伝達事象の指標である)を惹起し得るか否かを評価し得る。このような様式およびこの方法において、TNFファミリーレセプターシグナルウェルは、このレセプターによって誘引される実際の生物学的事象を知るには必要のないものである。アゴニストmAbは、臨床使用のために「ヒト化」される。この手順はまた、アンタゴニストmAbを規定するためにも用いられ得る。このようなmAbは、アゴニスト活性の欠損およびレセプター−リガンド相互作用を阻害する能力(ELISA、古典的結合方法またはBIAコア方法によってモニターされる場合)によって規定される。最終的に、アゴニスト抗体に応答する、種々の細胞によるケモカイン分泌の誘導は、スクリーニングアッセイを形成し得る。
レセプター−Ig融合タンパク質を用いて、当業者は、レセプターに直接結合し得る分子についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングし得る。次いで、これらの分子は、レセプター−リガンド相互作用を阻害する能力について、レセプター−Ig融合タンパク質および可溶型のリガンドを用いて、ELISA形式のアッセイにおいて、試験され得る。このELISAは、阻害性化合物について、種々の天然産物ライブラリーなどをスクリーニングするために直接用いられ得る。このレセプターは、HT29株のような細胞株中にトランスフェクトされ、生物学的アッセイ(この場合細胞毒性)を形成し、次いでスクリーニングアッセイを形成し得る。
8週齢の雌性BALB/cマウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor,ME)から購入した。8日前、5日前、1日前および2日後、PBS、400μgのヒトBAFF−R−huIgG1(hBAFF−R−Ig)融合タンパク質(Teresa Cachero,Biogenより供給)、または400μgの精製ヒトIgG(HuIgG)(Sandoz,Basel,Switzerland)のいずれかを、マウス(1群に3匹)に、腹腔内投与した。0日目に、マウスに、10%ヒツジ赤血球(SRBC)(Colorado Serum Company,Denver,CO)を100μl投与した。
の23.4%および21.5%とみなされたが、一方、この集団は、hBAFF−R−Ig処理マウスにおいては、細胞のわずか9.9%であった。血漿細胞(シンデカン(sndecan)/CD138+)は、hBAFF−R−Ig処理マウスにおける3.9%と比較して、PBS処理マウスおよびHuIgG処理マウスの血液中で、それぞれ、5.7%および4.8%程度までわずかに減少するようであった。B7.2分子は、hBAFF−R−Ig処理マウスにおける1.9%と比較して、PBS処理マウスおよびHuIgG処理マウスにおいて、それぞれ、B220+細胞の3.1%および4.5%に上方制御された。
こと)。脾臓において、新しく形成されたB細胞区画(B220低(IgM高)には変化は観察されなかった(データ示さず)。血漿細胞(シンデカン/CD138+)は、hBAFF−R−Ig処理したマウスにおける、2.4%と比較して、PBS処理したマウスおよびHuIgG処理したマウスの脾臓において、それぞれ3.3%および3.4%と減少がわずかであるようであった。
本実施例において、本発明者らは、可溶性BAFF−R:hIgG1融合タンパク質が、マウス脾細胞におけるBAFF誘導性B細胞増殖をブロックし得ることを示す。
%ウシ胎仔血清(JRH)、2mMグルタミン、100単位/mlのペニシリンおよび100mg/mlのストレプトマイシン(Life Technologies)を補充した、100μlのRPMI(Life Technologies)を含有する96ウェルプレート中で培養した。次いで、種々の量のヒトBAFF、10μg/mlのヒトBAFF−R:hIgG1またはヒトIg、ならびに10μg/mlの抗マウス表面μ重鎖(Jackson Immuno Research)を添加した。37℃での培養48時間後、1μCi/ウェル[メチル−3H]チミジン(Dupont NEN)を用いて細
胞を24時間パルスし、そしてTomtec(Orange,CT)細胞ハーベスターを用いて収集した。Betaplate液体シンチレーションカウンター(Pharmacia Biotech)で放射活性を測定した。
胞に添加したときに得られたレベルよりも有意に高い。BAFF単独での脾細胞の処理は、非常に高い濃度でのみ、3Hチミジン取り込みを生じる。抗μ単独の添加は、増殖を生
じない。漸増する量のBAFFおよび10μg/mlの抗μとともに、脾細胞に10μg/mlのコントロールヒトIgを添加した場合、増殖のレベルにおいて穏やかな減少が存在した。対照的に、同じ条件下で、10μg/mlのヒトBAFF−R:hIgG1融合タンパク質を、このアッセイに添加した場合、増殖の程度は、BAFF単独処理について観察されたレベルへ減じる。このことは、BAFF−R:hIgG1融合タンパク質がBAFFおよび抗μによって誘導される脾細胞の増殖を阻害し得ることを示す。
本実施例においては、Raji B細胞リンパ腫株に結合するBAFFの減少を生じる、BAFF−R:hIgG1融合タンパク質とのBAFFのプレインキュベーションを記載する。
0分間氷上に置き、次いで4℃で2mlのFACS緩衝液を用いて細胞を洗浄した。結合したBAFFを検出するため、5μg/mlの抗FLAG抗体M2(Sigma)を細胞に添加し、30分間氷上でインキュベートした。この細胞を再度上記のように洗浄し、次いで1:100稀釈のPE結合体化ロバ抗マウスIg(Jackson Immuno Research)とともに30分間インキュベートした。FACS緩衝液を用いて細胞を再度洗浄した後、細胞を1%パラホルムアルデヒドで固定し、そしてFACS(登録商標)(Becton Dickinson and Co.)で読み取った。
本実施例は、末梢B細胞プールを減じ、そして巨脾腫症および腎炎の発生を阻害するBAFF−R−Igの効果を記載する。
Jose,CA)上で得て、CELLQuest(software Becton Dickinson)を用いて分析した。
T1:IgD-、IgMhigh、CD21lo
MZ:IgD-、IgMhi、CD21
T2:IgD+、IgMhi、CD21hi
M:IgD+、IgMlo、CD21int
Baff Tgマウスへのh BAFF−R−Igの投与後、脾臓中のT1、T2、M、MZ集団およびCD1high/IgMhighB細胞は、PBSおよびhIgで処理したBAff Tgマウスに比べて、有意に低下した。T1、T2、M、MZおよびCD1high/IgMhighのB細胞の総数は、PBSで処理したコントロールの同腹仔のレベルと同程度かまたは低いレベルまで減じた(図10a、10b、10c)。
この実験は、BAFFトランスジェニックマウスにおける血圧の測定を記載する。BAFFトランスジェニックマウスの表現型評価の間に行われた観察により、マウスにおける高血圧についての可能性が示された。
重篤な腎炎への進行を遅らせる)
雌性狼瘡易発性(SWR×NZB)F1(SNF1)マウス(21週齡であり、中程度
の腎炎(30〜100mg/dl タンパク尿)を示す)に、200μgの融合タンパク質(ヒトBAFF−R−huIgG1(hBCMA−Ig))、ヒトIgG(HuIgG)(Sandoz)または200μlのPBSを1週間に1回、8週間にわたり、腹腔内で与えた。各マウスの尿をAlbustix(Bayer Corp.,Terrytown,NY)を用いてタンパク尿について1週間に1回モニターした。100mg/dlを超えるタンパク尿を、重篤な腎炎とスコアリングした。BAFF−R−Igを一過性にトランスフェクトしたEBNA 293細胞から生成した。hBCMA−Igを過剰発現する293細胞由来の馴化培地を、プロテインAカラムにロードした。タンパク質を25mM リン酸 100mM NaCl pH2.8を用いて溶出し、続いて、1/20容量の0.5M NaPO4 pH8.6を用いて中和した。OD280に基づいて選択し
た画分を、還元および非還元のSDS−PAGEゲルおよびウェスタンブロットに供して、精製タンパク質を同定した。
7週齡の雌性BALB/cマウス(3匹/群)に、20μgまたは50μgのヒトBAFF−R−IgG1(hBCMA−Ig)、50μgのヒトIgG(HuIgG)または100μlのPBSのいずれかを、1週間に1回、4週間にわたり、腹腔内で与えた。hBCMA−Ig融合タンパク質を、安定にトランスフェクトしたCHO細胞株の培養上清から精製した。脾臓を最後に注射してから8日後に得て、そして37℃で1時間、コラゲナーゼ(Sigma cat#C−5138)で消化した。単一細胞の懸濁物を調製し、高浸透圧緩衝液中でRBCを溶解し、そして細胞を3回、PBSで洗浄した。脾細胞を、抗CD11c−ビオチン、続いて、ストレプトアビジン−APC、抗CD8a−cychrome、および抗CD4−FITCで染色することによりフローサイトメトリー分析用に調製して、DC集団を評価した。
た2−メチルブタンを用いてOCT中に急速凍結した。低温切片を切り出し、そしてアセトン固定した。切片を、DCを可視化するために抗CD11c−ビオチン、続いてストレプトアビジン−AP、そして基質BCIP(Pierce)とともに、好金属性マクロファージを可視化するためにmAb MOMA−1、続いて抗ラットIgG−HRP(Jackson ImmunoResearch)そして基質3,3’ジアミノベンジジン(Sigma,St.Louis,MO,Cat.#D−1293)とともに、濾胞性樹状細胞(follicular dendritic cell)(FDC)を可視化するために抗CD35−ビオチン、続いてストレプトアビジン AP、そして基質(アルカリホスファターゼ基質キットI,Vector cat#SK−5100)とともにインキュベートした。
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US20030095967A1 (en) * | 1999-01-25 | 2003-05-22 | Mackay Fabienne | BAFF, inhibitors thereof and their use in the modulation of B-cell response and treatment of autoimmune disorders |
US20050100548A1 (en) * | 2001-07-24 | 2005-05-12 | Biogen Idec Ma Inc. | BAFF, inhibitors thereof and their use in the modulation of B-cell response |
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UA74798C2 (uk) * | 1999-10-06 | 2006-02-15 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Спосіб лікування раку у ссавця за допомогою поліпептиду, що протидіє взаємодії april з його рецепторами |
EP1666052B1 (en) * | 2000-02-16 | 2011-06-08 | Genentech, Inc. | Anti-APRIL monoclonal antibody and its use for the treatment of an immune related disease or cancer |
US20040002068A1 (en) * | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US7371388B1 (en) * | 2000-05-04 | 2008-05-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Treatment of Sjogren's syndrome by administration of TR18 polypeptides |
US20020086018A1 (en) | 2000-05-12 | 2002-07-04 | Theill Lars Eyde | Methods and compositions of matter concerning APRIL/G70, BCMA, BLYS/AGP-3, and TACI |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
WO2002002641A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
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UA83458C2 (uk) * | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
DE10049010A1 (de) * | 2000-10-04 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Int | Transferrin-Polykation/DNS-Komplexe für die systemische Therapie von Tumorerkrankungen mit zytotoxischen Proteinen |
CN1612750B (zh) | 2001-05-24 | 2012-10-31 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | Taci-免疫球蛋白融合蛋白质 |
CA2453995A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Genentech, Inc. | Tacis and br3 polypeptides and uses thereof |
AU2003221256A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of bcma as an immunoregulatory agent |
WO2004011611A2 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Genentech, Inc. | Taci antibodies and uses thereof |
EP1608730B1 (en) | 2003-03-28 | 2013-11-06 | Biogen Idec MA Inc. | Truncated baff receptors |
ES2538469T3 (es) * | 2003-06-05 | 2015-06-22 | Genentech, Inc. | Terapia de combinación para trastornos de células B |
US20050163775A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
AU2004285455A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Therapeutic regimens for BAFF antagonists |
US20070249530A1 (en) * | 2004-01-29 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Bcma Polypeptides and Uses Thereof |
WO2006052493A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptides that bind baff and/or april |
EP1836224A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-09-26 | Laboratoires Serono S.A. | Bcma polypeptides and uses thereof |
AU2006209237B2 (en) * | 2005-01-28 | 2010-06-24 | Biogen Ma Inc. | Use of BAFF to treat Th2-mediated conditions |
WO2007019573A2 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Zymogenetics, Inc. | Methods for the treatment and prevention of abnormal cell proliferation using taci-fusion molecules |
AR059945A1 (es) | 2005-08-09 | 2008-05-14 | Zymogenetics Inc | Metodos para tratar afecciones malignas de celulas b que utilizan una molecula de fusion taci-ig |
US9168286B2 (en) | 2005-10-13 | 2015-10-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive disease |
EA015860B1 (ru) * | 2005-10-13 | 2011-12-30 | Хьюман Дженом Сайенсиз, Инк. | Способы лечения аутоиммунных заболеваний при использовании антагониста нейтрокина-альфа |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
EP1952150B1 (en) | 2005-11-23 | 2016-12-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to b cell assays |
US8211649B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of diagnosing and prognosing hodgkin's lymphoma |
AR060935A1 (es) | 2006-05-15 | 2008-07-23 | Ares Trading Sa | Metodos para tratar enfermedades autoinmunes utilizando una molecula de fusion taci- ig |
GEP20146129B (en) | 2008-07-17 | 2014-08-11 | Novartis Ag | Compositions and methods of therapeutic antibodies usage |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
EP2396035A4 (en) * | 2009-02-12 | 2012-09-12 | Human Genome Sciences Inc | USE OF ANTAGONISTS OF PROTEIN STIMULATING LYMPHOCYTES B TO PROMOTE GRAFT TOLERANCE |
PL2406284T3 (pl) | 2009-03-10 | 2017-09-29 | Biogen Ma Inc. | Przeciwciała anty-bcma |
JP5996429B2 (ja) | 2009-09-03 | 2016-09-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 関節リウマチの治療、診断及びモニターするための方法 |
CN101781680B (zh) * | 2009-10-19 | 2012-05-09 | 南通大学附属医院 | 测定对人baff-r基因启动子活性影响因素的方法 |
CN101781679B (zh) * | 2009-10-19 | 2012-05-23 | 南通大学附属医院 | 人baff-r基因启动子活性的测定方法 |
WO2011108008A2 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Transgene Biotek Ltd. | Antibody for targeted induction of apoptosis, cdc and adcc mediated killing of cancer cells, tbl-cln1 |
MX353143B (es) | 2011-02-28 | 2017-12-20 | Genentech Inc | Marcadores biologicos y metodos para pronosticar respuesta a antagonistas de celulas b. |
UA112434C2 (uk) | 2011-05-27 | 2016-09-12 | Ґлаксо Ґруп Лімітед | Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма |
DK3415531T3 (da) * | 2011-05-27 | 2023-09-18 | Glaxo Group Ltd | Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
AU2013215332A1 (en) | 2012-01-31 | 2014-09-04 | Genentech, Inc. | Anti-Ig-E M1' antibodies and methods using same |
WO2015100246A1 (en) | 2013-12-24 | 2015-07-02 | Ossianix, Inc. | Baff selective binding compounds and related methods |
EP3102681B1 (en) | 2014-02-07 | 2023-10-04 | McMaster University | Trifunctional t cell-antigen coupler and methods and uses thereof |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
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BR112017011909A2 (pt) | 2014-12-05 | 2018-02-27 | Eureka Therapeutics Inc | ?antígeno de maturação de célula b alvo de receptores de antígeno quimérico e usos do mesmo? |
US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
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US11549099B2 (en) | 2016-03-23 | 2023-01-10 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
WO2017214170A2 (en) * | 2016-06-06 | 2017-12-14 | City Of Hope | Baff-r antibodies and uses thereof |
KR20190053835A (ko) | 2016-06-21 | 2019-05-20 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | Cd3 결합 항체 |
KR20230035706A (ko) | 2016-09-14 | 2023-03-14 | 테네오원, 인코포레이티드 | Cd3 결합 항체 |
WO2018111340A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Novartis Ag | Methods for determining potency and proliferative function of chimeric antigen receptor (car)-t cells |
KR20230052309A (ko) | 2016-12-21 | 2023-04-19 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | 항-bcma 중쇄-단독 항체 |
WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
EP3577134A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-11 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
EP3589647A1 (en) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Novartis AG | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
KR20200005596A (ko) | 2017-05-12 | 2020-01-15 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 세포를 엔지니어링하기 위한 물질 및 방법, 및 면역-종양학에서의 그의 용도 |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
SG11201912774RA (en) | 2017-06-20 | 2020-01-30 | Teneobio Inc | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
JP7402521B2 (ja) | 2017-07-11 | 2023-12-21 | コンパス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | ヒトcd137に結合するアゴニスト性抗体およびその使用 |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
CA3078637A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Mcmaster University | T cell-antigen coupler with y182t mutation and methods and uses thereof |
WO2019079569A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Novartis Ag | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SELECTIVE DEGRADATION OF A PROTEIN |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
US20210179709A1 (en) | 2017-10-31 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
MA49911A (fr) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b |
SG11202003866QA (en) | 2017-11-01 | 2020-05-28 | Juno Therapeutics Inc | Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma) |
CA3088095A1 (en) | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, cd19-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapies |
EP3713961A2 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Compass Therapeutics LLC | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
JP2021509009A (ja) | 2017-11-30 | 2021-03-18 | ノバルティス アーゲー | Bcmaターゲティングキメラ抗原受容体及びその使用 |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
WO2019152660A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
EP3790629A1 (en) | 2018-05-11 | 2021-03-17 | CRISPR Therapeutics AG | Methods and compositions for treating cancer |
WO2019227003A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
CR20200571A (es) | 2018-06-01 | 2021-01-18 | Novartis Ag | Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas |
WO2019237035A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
BR112020025048A2 (pt) | 2018-06-13 | 2021-04-06 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quimérico de bcma e usos dos mesmos |
AU2019297451A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-01-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
US11110123B2 (en) | 2018-07-17 | 2021-09-07 | Triumvira Immunologics Usa, Inc. | T cell-antigen coupler with various construct optimizations |
EP3823664A1 (en) | 2018-07-19 | 2021-05-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific anti-bcma x anti-cd3 antibodies and uses thereof |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
SG11202101825QA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020128972A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
CA3124935A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2020165834A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
US20220152150A1 (en) | 2019-02-25 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
WO2020191316A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Novartis Ag | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20220251152A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-08-11 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
MX2021013359A (es) | 2019-04-30 | 2022-01-31 | Crispr Therapeutics Ag | Terapia de celulas alogénicas de neoplasias malignas de células b usando células t modificadas genéticamente dirigidas a cd19. |
UY38748A (es) | 2019-06-14 | 2021-01-29 | Teneobio Inc | Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3 |
BR112021026832A2 (pt) | 2019-07-02 | 2022-05-10 | Hutchinson Fred Cancer Res | Vetores ad35 recombinantes e aprimoramentos da terapia gênica relacionada |
KR20220105664A (ko) | 2019-11-26 | 2022-07-27 | 노파르티스 아게 | Bcma 및 cd19에 결합하는 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 |
US20230056470A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-02-23 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN115175695A (zh) | 2020-02-27 | 2022-10-11 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
MX2022010685A (es) | 2020-02-27 | 2022-09-23 | Novartis Ag | Metodos de produccion de celulas que expresan receptores de antigeno quimericos. |
EP4186564A1 (en) | 2020-04-29 | 2023-05-31 | Teneoone, Inc. | Multispecific heavy chain antibodies with modified heavy chain constant regions |
CA3185455A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
KR20230058427A (ko) | 2020-08-21 | 2023-05-03 | 노파르티스 아게 | Car 발현 세포의 생체내 생성을 위한 조성물 및 방법 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AU2022255506A1 (en) | 2021-04-08 | 2023-11-09 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof |
WO2022229853A1 (en) | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Viral vector production system |
US11453723B1 (en) | 2021-06-25 | 2022-09-27 | Mcmaster University | BCMA T cell-antigen couplers and uses thereof |
AU2022330406A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-03-07 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor–expressing cells |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999012965A2 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Biogen, Inc. | April- a novel protein with growth effects |
WO1999012964A2 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Biogen, Inc. | Kay - a novel immune system protein |
JP4787439B2 (ja) * | 1999-08-17 | 2011-10-05 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 免疫調節因子であるbaffレセプター(bcma) |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
DK0897390T3 (da) | 1996-03-14 | 2004-03-08 | Human Genome Sciences Inc | Human tumornekrosefaktor-delta og -epsilon |
US6541224B2 (en) | 1996-03-14 | 2003-04-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor delta polypeptides |
EP0939804B2 (en) | 1996-10-25 | 2011-06-15 | Human Genome Sciences, Inc. | NEUTROKINE alpha |
AU5705898A (en) | 1996-12-17 | 1998-07-15 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
US5969102A (en) | 1997-03-03 | 1999-10-19 | St. Jude Children's Research Hospital | Lymphocyte surface receptor that binds CAML, nucleic acids encoding the same and methods of use thereof |
CA2232743A1 (en) | 1997-04-02 | 1998-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | A tnf homologue, tl5 |
EP0975754B2 (en) | 1997-04-16 | 2016-01-06 | Amgen Inc., | Osteoprotegerin binding proteins and their receptors |
JP2002517977A (ja) | 1997-06-06 | 2002-06-18 | リジェネロン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Tnfリガンドファミリーのntn−2メンバー |
AU743490B2 (en) | 1997-06-06 | 2002-01-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | NTN-2 member of TNF ligand family |
AU9376498A (en) | 1997-09-05 | 1999-03-22 | University Of Washington | Tumor necrosis factor family receptors and ligands, encoding nucleic acids and related binding agents |
AU738688B2 (en) | 1997-09-12 | 2001-09-27 | Apoxis Sa | Cysteine rich receptors-train |
WO1999033980A2 (en) | 1997-12-30 | 1999-07-08 | Chiron Corporation | Members of tnf and tnfr families |
US6297367B1 (en) | 1997-12-30 | 2001-10-02 | Chiron Corporation | Polynucleotide encoding TNFL1 |
DE69921718T2 (de) * | 1998-04-01 | 2005-12-22 | Solvay Solexis, Inc., Wilmington | Verträgliche Mischungen aus Polyvinylidenfluorid und aromatischem Polyimid |
AU1467000A (en) | 1998-11-04 | 2000-05-22 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | A novel tumor necrosis factor family member, drl, and related compositions and methods |
GB9828628D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel ligand |
DK1642972T3 (da) † | 1999-01-07 | 2010-05-10 | Zymogenetics Inc | Terapeutisk anvendelse af BR43X2 opløselige receptorer |
US7833529B1 (en) * | 1999-01-07 | 2010-11-16 | Zymogenetics, Inc. | Methods for inhibiting B lymphocyte proliferation with soluble ztnf4 receptor |
US20060067933A1 (en) * | 1999-01-07 | 2006-03-30 | Gross Jane A | Soluble receptor BR43x2 and methods of using |
DE60004635T2 (de) * | 1999-01-25 | 2004-06-09 | Biogen, Inc., Cambridge | Baff, dessen inhibitoren und dessen verwendung zur modulierung der b-zell-antwort |
US6475986B1 (en) | 1999-02-02 | 2002-11-05 | Research Development Foundation | Uses of THANK, a TNF homologue that activates apoptosis |
EP1157126A4 (en) | 1999-02-24 | 2005-03-02 | Gen Hospital Corp | PROCESS FOR CLONING INTERMEDIATE PRODUCTS FOR SIGNAL TRANSDUCTION |
AU3633000A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha binding proteins and methods based thereon |
US6475987B1 (en) | 1999-05-06 | 2002-11-05 | National Jewish Medical And Research Center | Tall-1 receptor homologues |
UA74798C2 (uk) | 1999-10-06 | 2006-02-15 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Спосіб лікування раку у ссавця за допомогою поліпептиду, що протидіє взаємодії april з його рецепторами |
JP2003521931A (ja) | 2000-02-11 | 2003-07-22 | バイオジェン インコーポレイテッド | Tnfファミリーの異種ポリペプチド |
EP1666052B1 (en) † | 2000-02-16 | 2011-06-08 | Genentech, Inc. | Anti-APRIL monoclonal antibody and its use for the treatment of an immune related disease or cancer |
US20040013674A1 (en) | 2001-04-27 | 2004-01-22 | Christine Ambrose | Taci as an anti-tumor agent |
US20020086018A1 (en) | 2000-05-12 | 2002-07-04 | Theill Lars Eyde | Methods and compositions of matter concerning APRIL/G70, BCMA, BLYS/AGP-3, and TACI |
WO2002002641A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
EP1309718A4 (en) | 2000-08-15 | 2004-08-25 | Human Genome Sciences Inc | NEUTROKINE-ALPHA AND NEUTROKINE-ALPHA SPLICE VARIANT |
UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
WO2003055979A2 (en) | 2001-11-16 | 2003-07-10 | Human Genome Sciences, Inc. | ANTIBODIES THAT IMMUNOSPECIFICALLY BIND TO BLyS |
AU2003221256A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of bcma as an immunoregulatory agent |
US7083735B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-08-01 | Laing David A | High debris content strainer |
DK3415531T3 (da) | 2011-05-27 | 2023-09-18 | Glaxo Group Ltd | Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner |
FR3005792B1 (fr) | 2013-05-16 | 2017-12-29 | Parknplug | Procede de gestion dynamique et previsionnel du rechargement electrique de batteries |
-
2000
- 2000-08-16 BR BRPI0013391A patent/BRPI0013391B8/pt unknown
- 2000-08-16 TR TR2002/01063T patent/TR200201063T2/xx unknown
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- 2000-08-16 HU HU1000128A patent/HU227947B1/hu unknown
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- 2000-08-16 RS YUP-106/02A patent/RS51157B/sr unknown
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---|---|---|---|---|
WO1999012965A2 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Biogen, Inc. | April- a novel protein with growth effects |
WO1999012964A2 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Biogen, Inc. | Kay - a novel immune system protein |
JP4787439B2 (ja) * | 1999-08-17 | 2011-10-05 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 免疫調節因子であるbaffレセプター(bcma) |
JP5379107B2 (ja) * | 1999-08-17 | 2013-12-25 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 免疫調節因子であるbaffレセプター(bcma) |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5002011483; LAABI, Y., et al.: 'A new gene, BCM, on chromosome 16 is fused to the interleukin 2 gene by a t(4;16)(q26;p13) transloca' EMBO JOURNAL Vol.11, No.11, 1992, p.3897-3904, OXFORD UNIVERSITY PRESS * |
JPN5002011484; MARIE-PIERRE, G., et al.: 'BCMAp: an integral membrane protein in the Golgi apparatus of human mature B lymphocytes' INTERNATIONAL IMMUNOLOGY Vol.7, No.7, 199507, p.1093-1106 * |
JPN5002011485; PASCAL SCHNEIDER: JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE V189 N11, 19990607, P1747-1756 * |
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