JP2013544853A - [1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、その調製方法および使用 - Google Patents
[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、その調製方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I)または式(II)で示される構造的に新規な[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、そのプロドラッグ、その水和物もしくは溶媒和物に関する。本発明は、また、該化合物の調製方法、治療有効用量の該化合物を含む医薬組成物、ならびにc‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための医薬の調製におけるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にc‐Met阻害剤としての、該化合物の使用にも関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、製薬化学および薬物療法学の分野に関し、具体的には、[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容可能なその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物に関する。本発明はまた、前記化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、ならびにc‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための薬剤の調製におけるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にc‐Met阻害剤としてのその使用にも関する。
ヒトの生命に重大な脅威をもたらす悪性腫瘍を治療することは、長い間にわたる世界規模の困難な問題である。癌患者の生存率は、その診断および治療が発達してきたにも関わらず、極めて低い。近年、いくつかの新しい抗腫瘍ターゲットが見出され、タンパク質チロシンキナーゼが、新たな有望な抗腫瘍ターゲットとなっている。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞成長、分化、器官形成、血管新生、組織修復、および再生などを含む、種々の重要な生物学的プロセスを制御する機能を有する一群の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒することでその生物学的効果を発揮して、基質タンパク質の生物学的活性を制御するものである。ある種類のタンパク質チロシンキナーゼの異常は、腫瘍の形成および発症を引き起こす可能性があり、さらに、腫瘍の生存および進展において重要な役割を担っている(Blume JP, Hunter T. Oncogenic kinase signaling [J]. Nature, 2001, 411 (6835): 355-365)。したがって、腫瘍と密接に関連するタンパク質チロシンキナーゼは、癌治療および医薬品開発に関連する最も重要なタンパク質ターゲット群を代表するものである。
受容体型タンパク質チロシンキナーゼであるc‐Metは、肝細胞増殖因子受容体(HGFR)をコードするMET癌原遺伝子である。成熟型c‐Metは、細胞外アルファ鎖(50KDa)および膜貫通ベータ鎖(145KDa、キナーゼ部分を含む細胞内セグメントは、細胞膜上に結合している)から構成され、その機能を実行するためのヘテロ二量体構造を形成している。c‐Metは、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、およびメラノーマなど、固形腫瘍のほとんどおよび悪性腫瘍の一部でその発現が高く、不良な臨床転帰と密接に関連している。c‐Metは、そのリガンドであるHGF/SFとの相互作用またはその他の経路を介して細胞内セグメント中のチロシンキナーゼを活性化することで、腫瘍細胞の増殖、浸潤、運動を誘発し、アポトーシスを阻害し、腫瘍血管新生を促進するものであり、腫瘍の発生および成長において重要な役割を担っている。
その他のキナーゼとは異なり、c‐Metは、インテグリンファミリー、細胞死関連受容体、およびその他の受容体型チロシンキナーゼなどの細胞表面上のその他の腫瘍関連分子と相互作用を起こして、架橋的に腫瘍関連作用を活性化および増大させることで、腫瘍の発生および成長を強く促進することがあり、c‐Metは、中心的な役割を担っている。したがって、c‐metの阻害により、複数の腫瘍ターゲットが阻害され得る。
臨床適用されるEGFR受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR‐TKI)の薬物耐性獲得が、METの増幅によって活性化されたERBB3シグナル伝達経路のみに対して引き起こされることが報告されている。したがって、c‐Met阻害剤とEGFR阻害剤の組み合わせは、EGFR‐TKIの薬物耐性獲得の発生を遅延または克服することができ、このことは、重要な臨床的意義を有する。
上述のように、c‐Metシグナル伝達経路を阻害することは、癌治療における重要な戦略である。近年、多くの化合物が、HGF/c‐Metシグナル伝達経路を効果的に遮断することができることが見出されており、例えば、Sugen社によって開発された一連の小分子化合物は、ナノモルレベルにてMetキナーゼ活性を阻害することができる(国際公開第2005004607号、国際公開第2005004808号、国際公開第2005005378号、および国際公開第2005010005号)。しかし、これらの化合物のin vivo活性に関するデータは報告されておらず、SGX社によって開発されたSGX126のフェーズI臨床試験は、腎毒性によって中断されており(国際公開第2008051808号)、ジョンソン&ジョンソン社のトリアゾロピリダジン化合物JNJ‐38877605(国際公開第2007075567号)およびファイザー社のPF‐04217903(米国特許出願公開第2007265272号)は、フェーズI臨床試験に入ったところである。さらに、HGF/c‐Metシグナル伝達経路を効果的に遮断することができる複数のマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤が、臨床研究に入っているが、依然として、臨床使用が承認された小分子c‐Metチロシンキナーゼ阻害剤は存在せず、より安全で効果的な阻害剤を見出すことが必要である。本発明者らは、新規な構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物を設計および合成し、置換基を最適化することにより、酵素レベル、細胞レベル、およびin vivo試験において高い活性を有する小分子薬物を見出した。
腫瘍におけるc‐Metの高発現および異常活性化という特徴に従って、本発明者らは、c‐Metの結晶構造、およびその他のチロシンキナーゼ阻害剤の構造と活性の関係に基づき、新規な構造を有する一連の化合物を設計および合成した。分子および細胞のスクリーニングモデルを通してこれらの化合物をスクリーニングすることにより、発明者らは、これらの化合物が、c‐Metの酵素活性を大きく阻害することができ、細胞レベルにてc‐Metのリン酸化/活性化に対して著しい阻害作用を有することも見出した。さらに、これらの化合物は、ヌードマウスにてヒト腫瘍異種移植片の成長を大きく阻害することができる。
本発明の目的は、以下の式(I)または(II)に示す構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を提供することである。
本発明の別の目的は、上記[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物を調製するための方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、治療有効用量の上述の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、c‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための医薬の調製における、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にc‐Met阻害剤としての、上述の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物の使用を提供することである。
具体的には、本発明は、式(I)または(II)の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物に関する。
式中、R1およびR4は、各々独立に、置換もしくは無置換のアリール基またはヘテロアリール基であってよく、
前記アリール基は、例えば、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、またはキセニル基など、少なくとも1つの芳香族環を有する、C6‐C20単環基または縮合環基であってよく、
前記ヘテロアリール基は、例えば、ピラゾリル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、またはインドリル基など、N、S、P、およびOから成る群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜10員のへテロアリール基であってよく、
前記置換のための置換基は、ハロゲン、直鎖状または分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基である。
R2およびR3は、各々独立に、水素原子またはハロゲンであってよい。
Aは、酸素原子、硫黄原子、アミン基もしくはC1‐C6アルキル置換アミン基、または炭素原子である。
好ましくは、本発明の式(I)の構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、R2およびR3は、各々独立に、水素原子である。
好ましくは、本発明の式(I)の構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、R2およびR3は、各々独立に、フッ素原子である。
好ましくは、本発明の式(I)の構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、R2およびR3は、各々独立に、水素原子またはフッ素原子であり、R4は、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、該置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基である。
好ましくは、本発明の式(II)の構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Aは、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、R2およびR3は、各々独立に、水素原子である。
好ましくは、本発明の式(II)の構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物において、Aは、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、R2およびR3は、各々独立に、水素原子であり、R4は、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、該置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基である。
好ましくは、本発明の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物は、以下の表1の化合物である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、化合物の遊離塩基と無機酸または有機酸との間の直接的な塩化によって調製される。無機酸または有機酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、酢酸、ピクリン酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびp‐トルエンスルホン酸などから成る群より選択してもよい。
本発明はまた、アセチル化合物から出発して、酸化、アルデヒド保護、3‐メチルチオ‐1,2,4‐トリアジン環の合成、酸化、メチルスルフィニル基またはメタンスルホニル基のヒドラジンによる置換、縮合によるアセトヒドラジドの生成、および環化による目的化合物の生成を介する工程を含む、式(I)または(II)の構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物の調製方法にも関する。
具体的には、この調製方法は、
二酸化セレンまたは臭化水素酸、およびジメチルスルホキシドによりアセチル化合物を酸化して、化合物(III)を得ること、
化合物(III)およびオルト‐ギ酸トリエチルを、触媒としてのp‐トルエンスルホン酸の存在下にて反応させて、アセタール(IV)を合成すること、
化合物(IV)およびチオセミカルバジドを、酸触媒縮合およびメチル化により反応させて、化合物(V)を得ること、
化合物(V)のメチルチオを、m‐クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウム、または二クロム酸カリウムにより酸化して、化合物(VI)を得ること、
化合物(VI)を、求核試薬としてのヒドラジンで置換して、化合物(VII)を得ること、
化合物(VII)およびカルボン酸化合物を、ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたは1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩により縮合させるか、または化合物(VII)を、そのカルボン酸から調製した塩化アシルと反応させて、ヒドラジド化合物(VIII)を合成すること、
ヒドラジド化合物(VIII)を環化して、目的の化合物(I)または(II)を得ること、を含み、
該環化試薬は、オキシ塩化リン、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、またはエタンスルホン酸である。
二酸化セレンまたは臭化水素酸、およびジメチルスルホキシドによりアセチル化合物を酸化して、化合物(III)を得ること、
化合物(III)およびオルト‐ギ酸トリエチルを、触媒としてのp‐トルエンスルホン酸の存在下にて反応させて、アセタール(IV)を合成すること、
化合物(IV)およびチオセミカルバジドを、酸触媒縮合およびメチル化により反応させて、化合物(V)を得ること、
化合物(V)のメチルチオを、m‐クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウム、または二クロム酸カリウムにより酸化して、化合物(VI)を得ること、
化合物(VI)を、求核試薬としてのヒドラジンで置換して、化合物(VII)を得ること、
化合物(VII)およびカルボン酸化合物を、ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたは1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩により縮合させるか、または化合物(VII)を、そのカルボン酸から調製した塩化アシルと反応させて、ヒドラジド化合物(VIII)を合成すること、
ヒドラジド化合物(VIII)を環化して、目的の化合物(I)または(II)を得ること、を含み、
該環化試薬は、オキシ塩化リン、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、またはエタンスルホン酸である。
本発明の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジンの調製方法は、反応条件が穏和であること、原材料が豊富に存在していて入手が容易であること、ならびに操作および後処理が簡便であるという利点を有する。
本発明はまた、式(I)もしくは(II)の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容されるキャリアを含み、c‐Met異常に関連する疾患のin vivoでの予防のために用いることができる、c‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、投与経路の違いに応じて、様々な形態に製剤することができる。
本発明はまた、c‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための医薬の調製におけるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、特にc‐Met阻害剤としての、式(I)または(II)の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物の使用にも関する。
特に、c‐Met異常に関連する疾患は、腫瘍である。
腫瘍としては、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、胆管癌、上咽頭癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、および白血病などが挙げられる。
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を例証するために用いられ、いかなる形であっても、本発明を限定するために用いられるものではない。
実施例1:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐フェニル‐[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐1)
工程1:2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)
14gの二酸化セレン、62mLのジオキサン、および2.5mLの水を、100mLの丸底フラスコに投入し、二酸化セレンが溶解するまで50℃にて攪拌し、続いて15gのアセトフェノンを添加した。この反応液を還流下に4時間保持し、次に冷却し、ろ過および減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)で精製して、生成物III‐1を白色固体として得た(9.8g、収率58.5%)。Mp 120〜122℃。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.67(s,1H),8.04‐8.15(m,2H),7.53‐7.66(m,3H)。
14gの二酸化セレン、62mLのジオキサン、および2.5mLの水を、100mLの丸底フラスコに投入し、二酸化セレンが溶解するまで50℃にて攪拌し、続いて15gのアセトフェノンを添加した。この反応液を還流下に4時間保持し、次に冷却し、ろ過および減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)で精製して、生成物III‐1を白色固体として得た(9.8g、収率58.5%)。Mp 120〜122℃。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.67(s,1H),8.04‐8.15(m,2H),7.53‐7.66(m,3H)。
工程2:2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)
5.58gの2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)、12.34gのオルトギ酸トリエチル、および400mgのp‐トルエンスルホン酸を、還流下にて1時間攪拌しながら40mLの塩化メチレン中に溶解した。次に、この混合物を室温まで冷却し、減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:50)で精製して、無色オイルのIV‐1を得た(5.83g、収率67.21%)。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.16(d,J=6.9Hz,2H),7.41−7.55(m,3H),5.27(s,1H),3.61−3.78(m,4H),1.26(t,J=6.9Hz,6H)。
5.58gの2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)、12.34gのオルトギ酸トリエチル、および400mgのp‐トルエンスルホン酸を、還流下にて1時間攪拌しながら40mLの塩化メチレン中に溶解した。次に、この混合物を室温まで冷却し、減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:50)で精製して、無色オイルのIV‐1を得た(5.83g、収率67.21%)。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.16(d,J=6.9Hz,2H),7.41−7.55(m,3H),5.27(s,1H),3.61−3.78(m,4H),1.26(t,J=6.9Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)
5.5gの2,2‐ジエトキシ‐アセトフェノン(IV‐1)、2.4gのチオセミカルバジド、25mgのp‐トルエンスルホン酸、および80mLのエタノールを、250mLの丸底フラスコに投入し、60℃に加熱した。4時間後、この反応液を室温まで冷却し、そこへ3.75gのヨウ化メチルを添加した。次に、この混合物を室温にて一晩攪拌し、翌朝に減圧処理して溶媒を除去した。その後、残渣へ50mLの氷酢酸を添加し、得られた混合物を、還流下に3時間保持し、減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:40)で精製して、黄色がかった固体のV‐1を得た(1.91g、収率35.5%)。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.78(s,1H),8.06(m,2H),7.56(m,3H),2.73(s,3H)。
5.5gの2,2‐ジエトキシ‐アセトフェノン(IV‐1)、2.4gのチオセミカルバジド、25mgのp‐トルエンスルホン酸、および80mLのエタノールを、250mLの丸底フラスコに投入し、60℃に加熱した。4時間後、この反応液を室温まで冷却し、そこへ3.75gのヨウ化メチルを添加した。次に、この混合物を室温にて一晩攪拌し、翌朝に減圧処理して溶媒を除去した。その後、残渣へ50mLの氷酢酸を添加し、得られた混合物を、還流下に3時間保持し、減圧処理して溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:40)で精製して、黄色がかった固体のV‐1を得た(1.91g、収率35.5%)。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.78(s,1H),8.06(m,2H),7.56(m,3H),2.73(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)
1.88gの3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を、30mLの塩化メチレン中に溶解し、この混合物を、氷水浴中にて冷却し、次に1.6gのm‐クロロ過安息香酸の30mL塩化メチレン溶液を滴下した。滴下完了後、この混合物を室温まで加温し、そこへ50mLの水および10mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。得られた液体を分離し、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮、および乾燥して、白色固体のVI‐1を得た(1.91g、収率94.2%)。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.18(s,1H),8.16(s,2H),7.63(m,3H),3.14(s,3H)。
1.88gの3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を、30mLの塩化メチレン中に溶解し、この混合物を、氷水浴中にて冷却し、次に1.6gのm‐クロロ過安息香酸の30mL塩化メチレン溶液を滴下した。滴下完了後、この混合物を室温まで加温し、そこへ50mLの水および10mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。得られた液体を分離し、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮、および乾燥して、白色固体のVI‐1を得た(1.91g、収率94.2%)。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.18(s,1H),8.16(s,2H),7.63(m,3H),3.14(s,3H)。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)
1.81gの3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)および30mLのテトラヒドロフランを、100mLの丸底フラスコへ投入し、そこへ、2mLのヒドラジン水和物85%溶液を滴下した。この混合物を室温にて1時間攪拌し、減圧処理して溶媒を除去し、次に、残渣を水で洗浄し、乾燥して、黄色固体のVII‐1を得た(1.31g、収率84.7%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.85(s,2H),8.01(d,J=8.1Hz,2H),7.42‐7.49(m,3H),4.43(s,2H)。
1.81gの3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)および30mLのテトラヒドロフランを、100mLの丸底フラスコへ投入し、そこへ、2mLのヒドラジン水和物85%溶液を滴下した。この混合物を室温にて1時間攪拌し、減圧処理して溶媒を除去し、次に、残渣を水で洗浄し、乾燥して、黄色固体のVII‐1を得た(1.31g、収率84.7%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.85(s,2H),8.01(d,J=8.1Hz,2H),7.42‐7.49(m,3H),4.43(s,2H)。
工程6:6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)
100mgの6‐キノリン酢酸、100mgの3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)、122mgのN‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、70mgの1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、195mgのN,N‐ジイソプロピルエチルアミン、および8mLのN,N‐ジメチルホルムアミドを、25mLの丸底フラスコに投入し、次に室温にて一晩攪拌した。翌朝に溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色固体のVIII‐1を得た(113mg、収率61.7%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.39(s,1H),9.71(br,1H),8.97(s,1H),8.87(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.34(d,J=7.5Hz,1H),7.92‐8.05(m,4H),7.77(dd,J=2.1,8.4Hz),7.46‐7.55(m,4H),3.79(s,2H)。
100mgの6‐キノリン酢酸、100mgの3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)、122mgのN‐エチル‐N’‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、70mgの1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、195mgのN,N‐ジイソプロピルエチルアミン、および8mLのN,N‐ジメチルホルムアミドを、25mLの丸底フラスコに投入し、次に室温にて一晩攪拌した。翌朝に溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色固体のVIII‐1を得た(113mg、収率61.7%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.39(s,1H),9.71(br,1H),8.97(s,1H),8.87(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.34(d,J=7.5Hz,1H),7.92‐8.05(m,4H),7.77(dd,J=2.1,8.4Hz),7.46‐7.55(m,4H),3.79(s,2H)。
工程7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐フェニル‐[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐1)
100mgの6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)および15mLの氷酢酸を、25mLの丸底フラスコに投入し、この混合物を、還流下にて5時間攪拌、加熱し、減圧処理して溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=25:1)で精製して、白色固体のI‐1を得た(87mg、収率81.2%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.35(s,1H),8.85(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.32(d,J=5.3Hz),8.17(m,2H),7.99(m,2H),7.82(dd,J=1.5,5.4Hz,1H),7.62(m,3H),7.51(dd,J=4.2,8.7Hz,1H)。
100mgの6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)および15mLの氷酢酸を、25mLの丸底フラスコに投入し、この混合物を、還流下にて5時間攪拌、加熱し、減圧処理して溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=25:1)で精製して、白色固体のI‐1を得た(87mg、収率81.2%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.35(s,1H),8.85(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.32(d,J=5.3Hz),8.17(m,2H),7.99(m,2H),7.82(dd,J=1.5,5.4Hz,1H),7.62(m,3H),7.51(dd,J=4.2,8.7Hz,1H)。
目的の化合物を同様の方法で調製した。
実施例2:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐2)
工程1:2‐オキソ‐2‐(4‐ベンジルオキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐2)
21.82gの4‐ベンジルオキシ‐アセトフェノンを200mLのDMSO中に溶解し、33mLの48%臭化水素酸を攪拌しながら室温にて滴下した。滴下完了後、この混合物を攪拌し、8時間70℃に加熱し、次にこの反応液を冷却し、200mLの氷水へ注ぎ入れた。ろ過後、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、白色固体のIII‐2を得た(21.47g、収率92.7%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.05(d,J=9.0Hz,2H),7.34‐7.48(m,5H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),5.22(s,2H)。
21.82gの4‐ベンジルオキシ‐アセトフェノンを200mLのDMSO中に溶解し、33mLの48%臭化水素酸を攪拌しながら室温にて滴下した。滴下完了後、この混合物を攪拌し、8時間70℃に加熱し、次にこの反応液を冷却し、200mLの氷水へ注ぎ入れた。ろ過後、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、白色固体のIII‐2を得た(21.47g、収率92.7%)。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.05(d,J=9.0Hz,2H),7.34‐7.48(m,5H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),5.22(s,2H)。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐エタノン(IV‐2)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐アセトアルデヒド(III‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかったオイルのIV‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.16(d,J=8.7Hz,2H),7.32‐7.44(m,5H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),5.23(s,1H),5.13(s,2H),3.59‐3.80(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐アセトアルデヒド(III‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかったオイルのIV‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.16(d,J=8.7Hz,2H),7.32‐7.44(m,5H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),5.23(s,1H),5.13(s,2H),3.59‐3.80(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐2)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐エタノン(IV‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のV‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.73(s,1H),8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.35‐7.48(m,5H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),5.16(s,2H),2.72(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐エタノン(IV‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のV‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.73(s,1H),8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.35‐7.48(m,5H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),5.16(s,2H),2.72(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐2)
3‐(メチルチオ)‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐(メチルチオ)‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のVI‐2を得た。
3‐(メチルチオ)‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐(メチルチオ)‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のVI‐2を得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐(メチルスルフィニル)‐6‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のVII‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.82(s,1H),8.74(br,1H),7.96(d,J=9.0Hz,2H),7.34‐7.49(m,5H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),5.18(s,2H),4.41(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐(メチルスルフィニル)‐6‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色がかった固体のVII‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.82(s,1H),8.74(br,1H),7.96(d,J=9.0Hz,2H),7.34‐7.49(m,5H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),5.18(s,2H),4.41(br,2H)。
工程6:6‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐2)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色固体のVIII‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.39(s,1H),9.62(br,1H),8.94(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,3H),7.93(s,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.34‐7.55(m,6H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),5.19(s,2H),3.79(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、黄色固体のVIII‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.39(s,1H),9.62(br,1H),8.94(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,3H),7.93(s,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.34‐7.55(m,6H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),5.19(s,2H),3.79(s,2H)。
工程7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐2)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、白色固体のI‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.94(s,1H),8.88(d,J=4.5Hz,1H),8.09(t,J=6.9,8.4Hz,2H),7.82‐7.93(m,4H),7.37‐7.49(m,6H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),5.18(s,2H),4.80(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシ‐フェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐2)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いて、白色固体のI‐2を得た。1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.94(s,1H),8.88(d,J=4.5Hz,1H),8.09(t,J=6.9,8.4Hz,2H),7.82‐7.93(m,4H),7.37‐7.49(m,6H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),5.18(s,2H),4.80(s,2H)。
実施例3:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(2‐チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐3)
工程1:2‐オキソ‐2‐(2‐チエニル)アセトアルデヒド(III‐3)
アセトフェノンを2‐アセチルチオフェンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、2‐オキソ‐2‐(2‐チエニル)アセトアルデヒド(III‐3)を黄色固体として得た。
アセトフェノンを2‐アセチルチオフェンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、2‐オキソ‐2‐(2‐チエニル)アセトアルデヒド(III‐3)を黄色固体として得た。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(2‐チエニル)エタノン(IV‐3)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(2‐チエニル)アセトアルデヒド(III‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐3を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.06(d,J=5.4Hz,1H),7.66(dd,J=0.9,4.8Hz,1H),7.14(m,1H),5.12(s,1H),3.63‐3.78(m,4H),1.23‐1.28(m,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(2‐チエニル)アセトアルデヒド(III‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐3を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.06(d,J=5.4Hz,1H),7.66(dd,J=0.9,4.8Hz,1H),7.14(m,1H),5.12(s,1H),3.63‐3.78(m,4H),1.23‐1.28(m,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐3)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(2‐チエニル)エタノン(IV‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.70(s,1H),7.68(dd,J=0.9,3.9Hz,1H),7.54(dd,J=0.9,5.4Hz,1H),7.19(dd,J=3.9,5.4Hz,1H),2.71(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(2‐チエニル)エタノン(IV‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.70(s,1H),7.68(dd,J=0.9,3.9Hz,1H),7.54(dd,J=0.9,5.4Hz,1H),7.19(dd,J=3.9,5.4Hz,1H),2.71(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4トリアジン(VI‐3)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.08(s,1H),7.94(dd,J=0.9,3.9Hz,1H),7.76(d,J=5.4Hz,1H),7.31(dd,J=4.2,4.8Hz,1H),3.51(s,3H)。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.08(s,1H),7.94(dd,J=0.9,3.9Hz,1H),7.76(d,J=5.4Hz,1H),7.31(dd,J=4.2,4.8Hz,1H),3.51(s,3H)。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.88(s,2H),7.72(d,J=3.3Hz,1H),7.61(d,J=5.4Hz,1H),7.18(dd,J=4.2,4.8Hz,1H),4.41(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.88(s,2H),7.72(d,J=3.3Hz,1H),7.61(d,J=5.4Hz,1H),7.18(dd,J=4.2,4.8Hz,1H),4.41(br,2H)。
工程6:6‐(2‐チエニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐3)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.35(s,1H),8.84(d,J=2.4Hz,1H),8.23‐8.30(m,2H),7.92‐7.97(m,3H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.51(m,1H),7.31(m,1H),4.69(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐3を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.35(s,1H),8.84(d,J=2.4Hz,1H),8.23‐8.30(m,2H),7.92‐7.97(m,3H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),7.51(m,1H),7.31(m,1H),4.69(s,2H)。
工程7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(2‐チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐3)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(2‐チエニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐3を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.39(s,1H),9.70(br,1H),9.00(s,1H),8.87(d,J=4.2Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.91‐7.99(m,2H),7.65‐7.79(m,3H),7.54(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),7.21(dd,J=0.9,5.4Hz,1H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(2‐チエニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐3)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐3を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.39(s,1H),9.70(br,1H),9.00(s,1H),8.87(d,J=4.2Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.91‐7.99(m,2H),7.65‐7.79(m,3H),7.54(dd,J=4.5,8.4Hz,1H),7.21(dd,J=0.9,5.4Hz,1H)。
実施例4:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐4)
工程1:2‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐4)
アセトフェノンを3,4‐ジクロロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐4を黄色固体として得た。
アセトフェノンを3,4‐ジクロロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐4を黄色固体として得た。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(3,4‐ジクロロフェニル)エタノン(IV‐4)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐4を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),5.12(s,1H),3.81‐3.60(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐4を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),5.12(s,1H),3.81‐3.60(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐4)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3,4‐ジクロロフェニル)エタノン(IV‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐4を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.75(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),2.73(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3,4‐ジクロロフェニル)エタノン(IV‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐4を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.75(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),2.73(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐4)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐4を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐4を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐4)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐4を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.07(br,1H),8.94(s,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),8.05(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),4.50(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐4を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.07(br,1H),8.94(s,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),8.05(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),4.50(br,2H)。
工程6:6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐4)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐4を黄色がかった固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐4を黄色がかった固体として得た。
工程7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐4)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐4を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.39(s,1H),8.87‐8.85(dd,J=1.8,4.2Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.18‐8.14(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),8.00‐7.97(m,2H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.83‐7.79(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.53‐7.49(dd,J=8.1,8.4Hz,1H),4.81(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐4)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐4を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.39(s,1H),8.87‐8.85(dd,J=1.8,4.2Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.18‐8.14(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),8.00‐7.97(m,2H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.83‐7.79(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.53‐7.49(dd,J=8.1,8.4Hz,1H),4.81(s,2H)。
実施例5:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐5)
工程1:1‐メチル‐4‐ヨードピラゾール
1H‐4‐ヨードピラゾール(20g)、炭酸カリウム(28.45g)、およびアセトン(120mL)を、丸底フラスコ(250mL)に投入し、10分間攪拌した。次に、ヨードメタン(17.56g)を添加し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をろ過および濃縮し、残渣をn‐ヘキサンから再結晶して、1‐メチル‐1H‐4‐ヨードピラゾール(15g)を白色針状結晶として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.48(s,1H),7.40(s,1H),3.92(s,3H)。
1H‐4‐ヨードピラゾール(20g)、炭酸カリウム(28.45g)、およびアセトン(120mL)を、丸底フラスコ(250mL)に投入し、10分間攪拌した。次に、ヨードメタン(17.56g)を添加し、この混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をろ過および濃縮し、残渣をn‐ヘキサンから再結晶して、1‐メチル‐1H‐4‐ヨードピラゾール(15g)を白色針状結晶として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.48(s,1H),7.40(s,1H),3.92(s,3H)。
工程2:1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾール(10g)、ビニル‐n‐ブチルエーテル(24g)、酢酸パラジウム(396mg)、1,3‐ビ(ジフェニルホスフィン)プロパン(988mg)、炭酸ナトリウム(12.7g)、およびn‐ブチルアルコール(100mL)を、丸底フラスコ(250mL)に投入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下にて4時間還流し、室温まで冷却し、ろ過および減圧処理してその溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で精製して、1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(2.4g)を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.88(s,1H),7.85(s,1H),3.93(s,3H),2,42(s,3H)。
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾール(10g)、ビニル‐n‐ブチルエーテル(24g)、酢酸パラジウム(396mg)、1,3‐ビ(ジフェニルホスフィン)プロパン(988mg)、炭酸ナトリウム(12.7g)、およびn‐ブチルアルコール(100mL)を、丸底フラスコ(250mL)に投入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下にて4時間還流し、室温まで冷却し、ろ過および減圧処理してその溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で精製して、1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(2.4g)を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.88(s,1H),7.85(s,1H),3.93(s,3H),2,42(s,3H)。
工程3:2‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐5)
アセトフェノンを1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐5を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.27(br,1H),8.03(s,2H),3.98(s,3H),3.49(s,3H)。
アセトフェノンを1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐5を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.27(br,1H),8.03(s,2H),3.98(s,3H),3.49(s,3H)。
工程4:2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐5)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐5を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.07(s,1H),8.05(s,1H),4.87(s,1H),3.91(s,3H),3.57‐3.75(m,4H),1.21(t,J=6.9Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐5を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.07(s,1H),8.05(s,1H),4.87(s,1H),3.91(s,3H),3.57‐3.75(m,4H),1.21(t,J=6.9Hz,6H)。
工程5:3‐メチルチオ‐6‐[(1‐メチル)‐1H‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐5)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),3.91(s,3H),2.61(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),3.91(s,3H),2.61(s,3H)。
工程6:3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐5)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.90(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),4.05(s,3H),3.08(s,3H)。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.90(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),4.05(s,3H),3.08(s,3H)。
工程7:3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐1H‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.62(s,1H),8.58(br,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),4.32(br,2H),3.88(s,3H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.62(s,1H),8.58(br,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),4.32(br,2H),3.88(s,3H)。
工程8:6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐5)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.31(s,1H),9.45(s,1H),8.87(dd,J=4.2,1,5Hz,1H),8.73(s,1H),8.33(s,2H),8.01(s,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=1.5Hz,1H),7.75(dd.J=9.0,2.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.75(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐5を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.31(s,1H),9.45(s,1H),8.87(dd,J=4.2,1,5Hz,1H),8.73(s,1H),8.33(s,2H),8.01(s,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=1.5Hz,1H),7.75(dd.J=9.0,2.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.75(s,2H)。
工程9:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐5)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐5を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.09(s,1H),8.83(d,J=1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.33(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),8.24(d,J=1.5Hz,1H),7.98(m,2H),7.81(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.94(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐5)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐5を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.09(s,1H),8.83(d,J=1.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.33(dd,J=5.4,1.5Hz,1H),8.24(d,J=1.5Hz,1H),7.98(m,2H),7.81(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.94(s,3H)。
実施例6:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐6)
工程1:1‐エチル‐4‐ヨードピラゾール
ヨードメタンをヨードエタンで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐エチル‐4‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.49(s,1H),7.43(s,1H),4.21(m,J=6.9Hz,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
ヨードメタンをヨードエタンで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐エチル‐4‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.49(s,1H),7.43(s,1H),4.21(m,J=6.9Hz,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
工程2:1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐エチル‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.88(s,2H),4.22(m,J=6.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.52(t,J=6.9Hz,3H)。
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐エチル‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.88(s,2H),4.22(m,J=6.9Hz,2H),2.41(s,3H),1.52(t,J=6.9Hz,3H)。
工程3:2‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐6)
アセトフェノンを1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐6を無色オイルとして得た。
アセトフェノンを1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐6を無色オイルとして得た。
工程4:2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐6)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐6を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.08(s,1H),8.05(s,1H),4.88(s,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),3.56‐3.77(m,4H),1.49(t,J=6.9Hz,3H),1.18‐1.24(m,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐6を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.08(s,1H),8.05(s,1H),4.88(s,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),3.56‐3.77(m,4H),1.49(t,J=6.9Hz,3H),1.18‐1.24(m,6H)。
工程5:3‐メチルチオ‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐6)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.54(s,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),2.69(s,1H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.54(s,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),2.69(s,1H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
工程6:3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐6)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.91(s,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),3.08(s,3H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.91(s,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),3.08(s,3H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
工程7:3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐6)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.64(s,1H),8.58(br,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),4.34(br,2H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.64(s,1H),8.58(br,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),4.34(br,2H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
工程8:6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐6)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.36(s,1H),9.47(s,1H),8.88(d,J=3.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.39(s,1H),8.35(d,J=9.0Hz,1H),7.92‐8.04(m,3H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.55(m,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),3.77(s,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐6を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.36(s,1H),9.47(s,1H),8.88(d,J=3.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.39(s,1H),8.35(d,J=9.0Hz,1H),7.92‐8.04(m,3H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.55(m,1H),4.16(m,J=6.9Hz,2H),3.77(s,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H)。
工程9:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐6)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐6を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.87(dd,J=1.2,3.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.03‐8.09(m,4H),7.77‐7.82(m,2H),7.39(dd,J=4.2,8.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.31(m,J=6.9Hz,2H),1.59(t,J=6.9Hz,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐エチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐6)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐6を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.87(dd,J=1.2,3.9Hz,1H),8.70(s,1H),8.03‐8.09(m,4H),7.77‐7.82(m,2H),7.39(dd,J=4.2,8.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.31(m,J=6.9Hz,2H),1.59(t,J=6.9Hz,3H)。
実施例7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐7)
工程1:1‐ベンジル‐1H‐4‐ヨードピラゾール
ヨードメタンを臭化ベンジルで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐ベンジル‐4‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.36‐7.33(m,3H),7.25‐7.23(m,2H),5.30(s,2H)。
ヨードメタンを臭化ベンジルで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐ベンジル‐4‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.36‐7.33(m,3H),7.25‐7.23(m,2H),5.30(s,2H)。
工程2:1‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]エタノン
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐ベンジル‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.38‐7.36(m,3H),7.27‐7.24(m,2H),5.31(s,2H),2.40(s,3H)。
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐ベンジル‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.38‐7.36(m,3H),7.27‐7.24(m,2H),5.31(s,2H),2.40(s,3H)。
工程3:2‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐7)
アセトフェノンを1‐[(1‐ベンジル)‐1H‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐7を無色オイルとして得た。
アセトフェノンを1‐[(1‐ベンジル)‐1H‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐7を無色オイルとして得た。
工程4:2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐ベンジル)‐1H‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐7)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐7を無色オイルとして得た。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐7を無色オイルとして得た。
工程5:3‐メチルチオ‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐7)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐7を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.52(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.39‐7.28(m,5H),5.38(s,2H),2.68(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐7を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.52(s,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),7.39‐7.28(m,5H),5.38(s,2H),2.68(s,3H)。
工程6:3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐7)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐ベンジル)‐1H‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐7を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐ベンジル)‐1H‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐7を黄色がかった固体として得た。
工程7:3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐7)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐7を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.65(s,1H),8.63(s,1H),8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.39‐7.28(m,5H),5.39(s,2H),4.40(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐7を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.65(s,1H),8.63(s,1H),8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.39‐7.28(m,5H),5.39(s,2H),4.40(br,2H)。
工程8:6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐7)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐7を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.86(d,J=3.3,1H),8.38(s,1H),8.13‐8.07(m,2H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.70‐7.64(m,2H),7.41‐7.30(m,5H),5.34(s,2H),5.30(s,1H),3.91(s,2H),3.59(s,1H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐7を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.86(d,J=3.3,1H),8.38(s,1H),8.13‐8.07(m,2H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.70‐7.64(m,2H),7.41‐7.30(m,5H),5.34(s,2H),5.30(s,1H),3.91(s,2H),3.59(s,1H)。
工程9:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐7)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐7を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.87‐8.85(m,1H),8.68(s,1H),8.11(s,1H),8.07‐8.02(m,3H),7.81(s,1H),7.78‐7.74(m,1H),7.40‐7.28(m,6H),5.40(s,2H),4.73(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐ベンジル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐7)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐7を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.87‐8.85(m,1H),8.68(s,1H),8.11(s,1H),8.07‐8.02(m,3H),7.81(s,1H),7.78‐7.74(m,1H),7.40‐7.28(m,6H),5.40(s,2H),4.73(s,2H)。
実施例8:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(3‐キノリル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐8)
工程1:3‐キノリルエタノン
1‐メチル‐1H‐4‐ヨードピラゾールを3‐ブロモキノリンで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、3‐キノリルエタノンを黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.45(d,J=2.7Hz,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.67(m,1H),7.68(m,1H),2.76(s,3H)。
1‐メチル‐1H‐4‐ヨードピラゾールを3‐ブロモキノリンで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、3‐キノリルエタノンを黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.45(d,J=2.7Hz,1H),8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.67(m,1H),7.68(m,1H),2.76(s,3H)。
工程2:2‐オキソ‐2‐(3‐キノリル)アセトアルデヒド(III‐8)
アセトフェノンを3‐キノリルエタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐8を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.35(d,J=1.8Hz,1H),9.09(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.02(m,1H),7.79(m,1H)。
アセトフェノンを3‐キノリルエタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐8を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.35(d,J=1.8Hz,1H),9.09(d,J=1.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.02(m,1H),7.79(m,1H)。
工程3:2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐キノリル)エタノン(IV‐8)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(3‐キノリル)アセトアルデヒド(III‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐8を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.57(d,J=2.4Hz,1H),9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.87(m,1H),7.63(m,1H),5.24(s,1H),3.65‐3.91(m,4H),1.27(t,J=6.3Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(3‐キノリル)アセトアルデヒド(III‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐8を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.57(d,J=2.4Hz,1H),9.05(d,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.87(m,1H),7.63(m,1H),5.24(s,1H),3.65‐3.91(m,4H),1.27(t,J=6.3Hz,6H)。
工程4:3‐メチルチオ‐6‐(3‐キノリル)1,2,4‐トリアジン(V‐8)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐キノリル)エタノン(IV‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐8を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.61(d,J=2.1Hz,1H),8.96(s,1H),8.83(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.83(m,1H),7.65(m,1H),2.77(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐キノリル)エタノン(IV‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐8を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.61(d,J=2.1Hz,1H),8.96(s,1H),8.83(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.83(m,1H),7.65(m,1H),2.77(s,3H)。
工程5:3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐キノリル)1,2,4‐トリアジン(VI‐8)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3‐キノリル)1,2,4‐トリアジン(V‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐8を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3‐キノリル)1,2,4‐トリアジン(V‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐8を黄色がかった固体として得た。
工程6:3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐キノリル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐8)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐キノリル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐8を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.58(d,J=2.4Hz,1H),9.09(s,1H),9.06(br,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.09(m,2H),7.83(m,1H),7.68(m,1H),4.53(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐キノリル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐8を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.58(d,J=2.4Hz,1H),9.09(s,1H),9.06(br,1H),8.97(d,J=1.8Hz,1H),8.09(m,2H),7.83(m,1H),7.68(m,1H),4.53(br,2H)。
工程7:6‐(3‐キノリル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐8)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐キノリル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐8を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.28(s,1H),9.87(br,1H),9.56(d,J=2.4Hz,1H),9.20(s,1H),9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.89(m,2H),8.35(m,2H),8.03‐8.11(m,3H),7.80(m,3H),3.82(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐キノリル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐8を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.28(s,1H),9.87(br,1H),9.56(d,J=2.4Hz,1H),9.20(s,1H),9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.89(m,2H),8.35(m,2H),8.03‐8.11(m,3H),7.80(m,3H),3.82(s,2H)。
工程8:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(3‐キノリル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐8)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐キノリル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐8を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.59(d,J=2.4Hz,1H),9.55(s,1H),9.26(d,J=1.8Hz,1H),8.87(m,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=9.9Hz,2H),7.98(d,J=9.9Hz,2H),7.61(m,2H),7.42(m,2H),4.86(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐キノリル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐8)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐8を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.59(d,J=2.4Hz,1H),9.55(s,1H),9.26(d,J=1.8Hz,1H),8.87(m,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=9.9Hz,2H),7.98(d,J=9.9Hz,2H),7.61(m,2H),7.42(m,2H),4.86(s,2H)。
実施例9:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐9)
工程1:1‐プロピル‐4‐ヨードピラゾール
ヨードメタンを臭化プロピルで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐プロピル‐1H‐4‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.50(s,1H),7.42(s,1H).4.09(t,J=6.9Hz,3H),1.87(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,2H)。
ヨードメタンを臭化プロピルで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐プロピル‐1H‐4‐ヨードピラゾールを無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.50(s,1H),7.42(s,1H).4.09(t,J=6.9Hz,3H),1.87(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,2H)。
工程2:1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノン
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐プロピル‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.90(s,1H),7.88(s,1H).4.10(t,J=7.5Hz,2H),2.43(s,3H),1.88‐1.95(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐プロピル‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノンを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.90(s,1H),7.88(s,1H).4.10(t,J=7.5Hz,2H),2.43(s,3H),1.88‐1.95(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
工程3:2‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐9)
アセトフェノンを1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐9を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.46(s,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),4.11(t,J=6.6Hz,2H),1.85‐2.02(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
アセトフェノンを1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐9を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.46(s,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),4.11(t,J=6.6Hz,2H),1.85‐2.02(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
工程4:2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐9)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐9を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.10(d,J=1.2Hz,2H),4.92(s,1H),4.10(t,J=7.2Hz,2H),3.58‐3.80(m,4H),1.86‐1.96(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,6H),0.94(t,J=6.9Hz,3H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐9を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.10(d,J=1.2Hz,2H),4.92(s,1H),4.10(t,J=7.2Hz,2H),3.58‐3.80(m,4H),1.86‐1.96(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,6H),0.94(t,J=6.9Hz,3H)。
工程5:3‐メチルチオ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐9)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐9を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),4.17(t,J=4.8Hz,2H),2.70(s,3H),1.90‐2.00(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐9を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.55(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),4.17(t,J=4.8Hz,2H),2.70(s,3H),1.90‐2.00(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。
工程6:3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐9)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐9を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐9を黄色がかった固体として得た。
工程7:3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐9)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐9を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.65(s,1H),8.60(brs,1H),8.33(s,1H),8.01(s,1H),4.34(brs,2H),4.12(t,J=7.2Hz,2H),1.79‐1.86(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐9を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.65(s,1H),8.60(brs,1H),8.33(s,1H),8.01(s,1H),4.34(brs,2H),4.12(t,J=7.2Hz,2H),1.79‐1.86(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
工程8:6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐9)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐9)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐9を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.88(brs,1H),10.13(s,1H),9.39(brs,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),6.97‐7.10(m,2H),4.13(t,J=6.9Hz,2H),3.62(s,2H),1.76‐1.89(m,2H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐9)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐9を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.88(brs,1H),10.13(s,1H),9.39(brs,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),6.97‐7.10(m,2H),4.13(t,J=6.9Hz,2H),3.62(s,2H),1.76‐1.89(m,2H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)。
工程9:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐9)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐9を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.96(brs,1H),9.08(s,1H),8.69(s,1H),8.28(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=8.4,8.1Hz,2H),6.99‐7.09(m,2H),4.57(s,2H),4.18(t,J=6.9Hz,2H),1.28‐1.89(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐9を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.96(brs,1H),9.08(s,1H),8.69(s,1H),8.28(s,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=8.4,8.1Hz,2H),6.99‐7.09(m,2H),4.57(s,2H),4.18(t,J=6.9Hz,2H),1.28‐1.89(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例10:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐10)
工程1:2‐(4‐ブロモフェニル)‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐10)
アセトフェノンを4‐ブロモアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐10を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H)。
アセトフェノンを4‐ブロモアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐10を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H)。
工程2:1‐(4‐ブロモフェニル)‐2,2‐ジエトキシエタノン(IV‐10)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐(4‐ブロモフェニル)‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐10を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),5.15(s,1H),3.56‐3.80(m,4H),1.22(t,J=7.4Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐(4‐ブロモフェニル)‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐10を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),5.15(s,1H),3.56‐3.80(m,4H),1.22(t,J=7.4Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐10)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を1‐(4‐ブロモフェニル)‐2,2‐ジエトキシエタノン(IV‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐10を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.75(s,1H),7.93(d,J=9.0Hz,2H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),2.73(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を1‐(4‐ブロモフェニル)‐2,2‐ジエトキシエタノン(IV‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐10を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.75(s,1H),7.93(d,J=9.0Hz,2H),7.68(d,J=9.0Hz,2H),2.73(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐10)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐10を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐10を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐10を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.96(br,1H),8.89(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),4.47(s,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐10を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.96(br,1H),8.89(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),4.47(s,2H)。
工程6:6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐10)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐10を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.90(s,1H),10.24(s,1H),9.72(brs,1H),8.98(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),6.98‐7.10(m,2H),3.65(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐10を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.90(s,1H),10.24(s,1H),9.72(brs,1H),8.98(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),6.98‐7.10(m,2H),3.65(s,2H)。
工程7:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐10)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐10を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.96(s,1H),9.32(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=2.1,5.1Hz,2H),6.97‐7.10(m,2H),4.64(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐10を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.96(s,1H),9.32(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.34(t,J=2.1,5.1Hz,2H),6.97‐7.10(m,2H),4.64(s,2H)。
実施例11:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐11)
工程1:3‐(2‐オキソアセチル)フェニルベンゾエート(III‐11)
アセトフェノンを3‐アセチルフェニルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐11を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.22(s,1H),8.19(d,J=9.6Hz,1H),7.96(dt,J=1.2,2.1,9.6Hz,1H),7.90(t,J=1.2,2.1Hz,1H),7.49‐7.68(m,5H)。
アセトフェノンを3‐アセチルフェニルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐11を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.22(s,1H),8.19(d,J=9.6Hz,1H),7.96(dt,J=1.2,2.1,9.6Hz,1H),7.90(t,J=1.2,2.1Hz,1H),7.49‐7.68(m,5H)。
工程2:3‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]フェニルベンゾエート(IV‐11)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を3‐(2‐オキソアセチル)フェニルベンゾエート(III‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐11を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.23(s,1H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),8.11(dt,J=1.2,1.5,8.1Hz,1H),8.01(t,J=1.2,1.5Hz,1H),7.46‐7.66(m,5H),5.26(s,1H),3.63‐3.80(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を3‐(2‐オキソアセチル)フェニルベンゾエート(III‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐11を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.23(s,1H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),8.11(dt,J=1.2,1.5,8.1Hz,1H),8.01(t,J=1.2,1.5Hz,1H),7.46‐7.66(m,5H),5.26(s,1H),3.63‐3.80(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)。
工程4:3‐[6‐(3‐メチルチオ)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(V‐11)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を3‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]フェニルベンゾエート(IV‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐11を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.79(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.51‐7.67(m,4H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),2.74(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を3‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]フェニルベンゾエート(IV‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐11を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.79(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.51‐7.67(m,4H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),2.74(s,3H)。
工程5:3‐[6‐(3‐メチルスルフィニル)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(VI‐11)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐[6‐(3‐メチルチオ)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(V‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐11を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐[6‐(3‐メチルチオ)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(V‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐11を黄色がかった固体として得た。
工程6:3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐11)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐[6‐(3‐メチルスルフィニル)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(VI‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐11を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.64(br,1H),8.85(br,1H),8.79(s,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.29(t,J=7.5,8.2Hz,1H),6.84(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),4.44(s,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐[6‐(3‐メチルスルフィニル)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(VI‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐11を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.64(br,1H),8.85(br,1H),8.79(s,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.29(t,J=7.5,8.2Hz,1H),6.84(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),4.44(s,2H)。
工程7:6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐11)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐11)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐11を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.89(brs,1H),10.20(s,1H),9.67(s,1H),9.61(brs,1H),8.88(s,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=9Hz,2H),7.34(t,J=6.9,6.6Hz,2H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),6.98‐7.10(m,2H),6.87(d,J=6.6Hz,1H),3.65(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐11)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐11を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.89(brs,1H),10.20(s,1H),9.67(s,1H),9.61(brs,1H),8.88(s,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=9Hz,2H),7.34(t,J=6.9,6.6Hz,2H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),6.98‐7.10(m,2H),6.87(d,J=6.6Hz,1H),3.65(s,2H)。
工程8:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐11)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐11を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.96(brs,1H),9.92(s,1H),9.26(s,1H),7.57‐7.67(m,3H),7.42(t,J=7.2,9Hz,1H),7.34(t,J=3.6,1.8Hz,2H),6.96‐7.09(m,3H),4.63(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐11)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐11を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.96(brs,1H),9.92(s,1H),9.26(s,1H),7.57‐7.67(m,3H),7.42(t,J=7.2,9Hz,1H),7.34(t,J=3.6,1.8Hz,2H),6.96‐7.09(m,3H),4.63(s,2H)。
実施例12:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐12)
工程1:6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐12)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐12を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.34(s,1H),9.48(s,1H),8.88(dd,J=1.8,4.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.39(s,1H),8.35(d,J=8.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(dd,J=1.8,9Hz,1H),7.53(q,J=4.2,8.4Hz,1H),4.12(t,J=7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.77‐1.89(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐9)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐12を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.34(s,1H),9.48(s,1H),8.88(dd,J=1.8,4.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.39(s,1H),8.35(d,J=8.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(dd,J=1.8,9Hz,1H),7.53(q,J=4.2,8.4Hz,1H),4.12(t,J=7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.77‐1.89(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
工程2:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐12)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐12)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐12を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.88(d,J=4.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.08(t,J=9.0,8.7Hz,3H),8.01(s,1H),7.82(t,J=4.5,8.7Hz,2H),7.39(q,J=4.2,8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.19(t,J=7.2Hz,2H),1.91‐2.05(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐プロピル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐12)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐12を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.88(d,J=4.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.08(t,J=9.0,8.7Hz,3H),8.01(s,1H),7.82(t,J=4.5,8.7Hz,2H),7.39(q,J=4.2,8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.19(t,J=7.2Hz,2H),1.91‐2.05(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例13および14:
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐13)および
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐14)
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐13)および
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐14)
工程1:1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐メチルスルホニルオキシピペリジン
1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ヒドロキシルピペリジン(7.94g)を100mLのジクロロメタン中に溶解し、次にそこへ48gのジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物を氷水浴中で攪拌し、同時に5.54mLのトリエチルアミンおよび3.06mLの塩化メタンスルホニルを滴下した。その後、この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。そこへ50mLの水をさらに添加して、得られた反応溶液を分離し、ジクロロメタンで抽出した(3×300mL)。ジクロロメタン部分を1つにまとめ、飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過およびオーブン乾燥して、1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐メチルスルホニルオキシピペリジンを白色固体として得た(10.649g、収率:96.6%)。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:4.88(m,1H),3.70(m,2H),3.34(m,2H),3.04(s,3H),1.97(m,2H),1.84(m,2H),1.46(s,9H)。
1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ヒドロキシルピペリジン(7.94g)を100mLのジクロロメタン中に溶解し、次にそこへ48gのジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物を氷水浴中で攪拌し、同時に5.54mLのトリエチルアミンおよび3.06mLの塩化メタンスルホニルを滴下した。その後、この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。そこへ50mLの水をさらに添加して、得られた反応溶液を分離し、ジクロロメタンで抽出した(3×300mL)。ジクロロメタン部分を1つにまとめ、飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過およびオーブン乾燥して、1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐メチルスルホニルオキシピペリジンを白色固体として得た(10.649g、収率:96.6%)。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:4.88(m,1H),3.70(m,2H),3.34(m,2H),3.04(s,3H),1.97(m,2H),1.84(m,2H),1.46(s,9H)。
工程2:1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ヨードピラゾール
4‐ヨードピラゾール(5.54g)および無水N,N‐ジメチルホルムアミド(90mL)を丸底フラスコ(250mL)に投入し、氷水浴中で攪拌しながら1.371gの水素化ナトリウム(60%)をさらに添加した。次に、8.776gの1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐メチルスルホニルオキシピペリジンをこの混合物中に添加し、これを氷水浴中にてさらに2時間攪拌し、100℃まで加温して12時間攪拌し、氷水浴中で冷却した。得られた混合物を、水300mLを添加することで反応停止した。この反応溶液を、酢酸エチルで抽出し(3×100mL)、酢酸エチル部分を1つにまとめ、飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)で精製して、1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ヨードピラゾールを白色固体として得た(7.43g、収率:68.7%)。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.51(s,1H),7.46(s,1H),4.30(m,3H),2.87(m,2H),2.12(m,2H),1.89(m,2H),1.47(s,9H)。
4‐ヨードピラゾール(5.54g)および無水N,N‐ジメチルホルムアミド(90mL)を丸底フラスコ(250mL)に投入し、氷水浴中で攪拌しながら1.371gの水素化ナトリウム(60%)をさらに添加した。次に、8.776gの1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐メチルスルホニルオキシピペリジンをこの混合物中に添加し、これを氷水浴中にてさらに2時間攪拌し、100℃まで加温して12時間攪拌し、氷水浴中で冷却した。得られた混合物を、水300mLを添加することで反応停止した。この反応溶液を、酢酸エチルで抽出し(3×100mL)、酢酸エチル部分を1つにまとめ、飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)で精製して、1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ヨードピラゾールを白色固体として得た(7.43g、収率:68.7%)。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.51(s,1H),7.46(s,1H),4.30(m,3H),2.87(m,2H),2.12(m,2H),1.89(m,2H),1.47(s,9H)。
工程3:1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐アセチルピラゾール
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐アセチルピラゾールを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.93(s,1H),7.91(s,1H),4.31(m,3H),2.89(m,2H),2.43(s,3H),2.17(m,2H),1.91(m,2H),1.47(s,9H)。
1‐メチル‐4‐ヨードピラゾールを1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ヨードピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例5の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐アセチルピラゾールを黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:7.93(s,1H),7.91(s,1H),4.31(m,3H),2.89(m,2H),2.43(s,3H),2.17(m,2H),1.91(m,2H),1.47(s,9H)。
工程4:2‐[(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐13)
アセトフェノンを1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐アセチルピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐13を無色オイルとして得た。
アセトフェノンを1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐アセチルピラゾールで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐13を無色オイルとして得た。
工程5:2,2‐ジエトキシ‐1‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐13)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐13を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.15(s,1H),8.11(s,1H),4.91(s,1H),4.28(m,3H),3.78‐3.61(m,4H),2.89(m,2H),2.17(m,2H),1.96(m,2H),1.47(s,9H),1.26(t,J=6.9Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐2‐オキソアセトアルデヒド(III‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐13を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.15(s,1H),8.11(s,1H),4.91(s,1H),4.28(m,3H),3.78‐3.61(m,4H),2.89(m,2H),2.17(m,2H),1.96(m,2H),1.47(s,9H),1.26(t,J=6.9Hz,6H)。
工程6:3‐メチルチオ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐13)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐13を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.54(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),4.35(m,3H),2.92(m,2H),2.70(s,3H),2.17(m,2H),1.99(m,2H),1.48(s,9H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]エタノン(IV‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐13を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.54(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),4.35(m,3H),2.92(m,2H),2.70(s,3H),2.17(m,2H),1.99(m,2H),1.48(s,9H)。
工程7:3‐メチルスルフィニル‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐13)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐13を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(V‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐13を黄色がかった固体として得た。
工程8:3‐ヒドラジノ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐13)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐13を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.65(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),4.38(m,3H),2.93(m,2H),2.06(m,2H),1.83(m,2H),1.42(s,9H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VI‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐13を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.65(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),4.38(m,3H),2.93(m,2H),2.06(m,2H),1.83(m,2H),1.42(s,9H)。
工程9:6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐13)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐13を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.90‐8.89(m,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),8.15(m,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.74‐7.68(m,2H),7.45‐7.40(m,1H),4.36‐4.24(m,3H),3.90(s,2H),2.98‐2.86(m,2H),2.18‐2.15(m,2H),2.01‐1.93(m,2H),1.48(s,9H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐13を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.90‐8.89(m,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),8.15(m,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.74‐7.68(m,2H),7.45‐7.40(m,1H),4.36‐4.24(m,3H),3.90(s,2H),2.98‐2.86(m,2H),2.18‐2.15(m,2H),2.01‐1.93(m,2H),1.48(s,9H)。
工程10:
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐13)および
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐14)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐13およびI‐14を白色固体として得た。化合物I‐13:1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.88(d,J=4.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.11‐8.03(m,4H),7.82‐7.77(m,2H),7.41‐7.36(m,1H),4.76(s,2H),4.36‐4.31(m,3H),2.91(m,2H),2.19‐2.10(m,2H),2.03‐1.92(m,2H),1.48(s,9H)。
化合物I‐14:1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.89‐8.87(m,1H),8.71(s,1H),8.12‐8.07(m,3H),8.03(s,1H),7.83‐7.78(m,2H),7.42‐7.38(m,1H),4.77(s,2H),4.45(m,1H),4.03(m,1H),3.32(m,1H),2.79(m,1H),2.36‐2.20(m,2H),2.10‐1.92(m,3H)。
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐13)および
3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐14)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐13)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐13およびI‐14を白色固体として得た。化合物I‐13:1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.88(d,J=4.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.11‐8.03(m,4H),7.82‐7.77(m,2H),7.41‐7.36(m,1H),4.76(s,2H),4.36‐4.31(m,3H),2.91(m,2H),2.19‐2.10(m,2H),2.03‐1.92(m,2H),1.48(s,9H)。
化合物I‐14:1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.89‐8.87(m,1H),8.71(s,1H),8.12‐8.07(m,3H),8.03(s,1H),7.83‐7.78(m,2H),7.42‐7.38(m,1H),4.77(s,2H),4.45(m,1H),4.03(m,1H),3.32(m,1H),2.79(m,1H),2.36‐2.20(m,2H),2.10‐1.92(m,3H)。
実施例15:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(3‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐15)
工程1:2‐オキソ‐2‐(3‐ニトロフェニル)アセトアルデヒド(III‐15)
アセトフェノンを3‐ニトロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐15を無色オイルとして得た。
アセトフェノンを3‐ニトロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐15を無色オイルとして得た。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐ニトロフェニル)エタノン(IV‐15)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(3‐ニトロフェニル)アセトアルデヒド(III‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐15を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.03(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),8.43(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),5.17(s,1H),3.87‐3.64(m,4H),1.26(t,J=6.6Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(3‐ニトロフェニル)アセトアルデヒド(III‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐15を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.03(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),8.43(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),5.17(s,1H),3.87‐3.64(m,4H),1.26(t,J=6.6Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐15)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐ニトロフェニル)エタノン(IV‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐15を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.92(s,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),8.41(dd,J=.4,8.7Hz,1H),7.79(t,J=8.7Hz,1H),2.75(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐ニトロフェニル)エタノン(IV‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐15を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.92(s,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),8.41(dd,J=.4,8.7Hz,1H),7.79(t,J=8.7Hz,1H),2.75(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐15)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐15を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐15を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐15を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.12(br,1H),9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.30(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.83(t,J=8.4Hz,1H),4.52(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐15を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.12(br,1H),9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.30(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),7.83(t,J=8.4Hz,1H),4.52(br,2H)。
工程6:6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐15)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐15を黄色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐15を黄色固体として得た。
工程7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(3‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐15)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐15を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.46(s,1H),8.47‐8.91(m,2H),8.61(d,J=8.1Hz,1H),8.48(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.81‐8.01(m,4H),7.53(dd,J=3.9,8.4Hz,1H),4.83(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐15)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐15を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.46(s,1H),8.47‐8.91(m,2H),8.61(d,J=8.1Hz,1H),8.48(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),7.81‐8.01(m,4H),7.53(dd,J=3.9,8.4Hz,1H),4.83(s,2H)。
実施例16:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(4‐クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐16)
工程1:2‐オキソ‐2‐(4‐クロロフェニル)アセトアルデヒド(III‐16)
アセトフェノンを4‐クロロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐16を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.06(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),6.29(s,1H)。
アセトフェノンを4‐クロロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐16を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.06(d,J=9.0Hz,2H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),6.29(s,1H)。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐クロロフェニル)エタノン(IV‐16)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐クロロフェニル)アセトアルデヒド(III‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐16を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),5.17(s,1H),3.79‐3.60(m,4H),1.24(t,J=6.9Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐クロロフェニル)アセトアルデヒド(III‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐16を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),5.17(s,1H),3.79‐3.60(m,4H),1.24(t,J=6.9Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐16)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐クロロフェニル)エタノン(IV‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐16を黄色がかった固体として得た。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐クロロフェニル)エタノン(IV‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐16を黄色がかった固体として得た。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐16)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐16を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐16を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐16を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),4.44(s,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐16を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),4.44(s,2H)。
工程6:6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐16)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐16を黄色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐16を黄色固体として得た。
工程7:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(4‐クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐16)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐16を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.94(s,1H),8.88(dd,J=1.2,3.9Hz,1H),8.11(m,2H),7.79‐7.90(m,4H),7.56(d,J=6.9Hz,2H),7.41(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),4.81(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐16)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐16を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.94(s,1H),8.88(dd,J=1.2,3.9Hz,1H),8.11(m,2H),7.79‐7.90(m,4H),7.56(d,J=6.9Hz,2H),7.41(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),4.81(s,2H)。
実施例17:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐17)
工程1:6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐17)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐17を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.44(s,1H),9.81(br,1H),9.00(s,1H),8.88(d,J=2.1Hz,1H),8.35(d,J=7.2Hz,1H),7.99‐8.03(m,3H),7.93(s,1H),7.75(t,J=8.7,9.6Hz,3H),7.54(q,J=2.1,8.4Hz,1H),3.79(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐17を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.44(s,1H),9.81(br,1H),9.00(s,1H),8.88(d,J=2.1Hz,1H),8.35(d,J=7.2Hz,1H),7.99‐8.03(m,3H),7.93(s,1H),7.75(t,J=8.7,9.6Hz,3H),7.54(q,J=2.1,8.4Hz,1H),3.79(s,2H)。
工程2:3‐(6‐キノリルメチル)‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐17)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐17)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐17を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.36(s,1H),8.86(d,J=3.9Hz,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,2H),7.83(t,J=8.1,9.9Hz,3H),7.51(q,J=3.9,8.4Hz,1H),4.79(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐17)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐17を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.36(s,1H),8.86(d,J=3.9Hz,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,2H),7.83(t,J=8.1,9.9Hz,3H),7.51(q,J=3.9,8.4Hz,1H),4.79(s,2H)。
実施例18:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐18)
工程1:6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐18)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐18を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.90(brs,1H),10.19(s,1H),9.53(brs,1H),8.92(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.33‐7.49(m,6H),7.28(d,J=2.1Hz,1H)7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.00‐7.10(m,2H),5.19(s,2H),3.64(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を3‐インドール酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐18を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.90(brs,1H),10.19(s,1H),9.53(brs,1H),8.92(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.33‐7.49(m,6H),7.28(d,J=2.1Hz,1H)7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.00‐7.10(m,2H),5.19(s,2H),3.64(s,2H)。
工程2:3‐(3‐インドリルメチル)‐6‐(4‐ベンジルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐18)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐18)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐18を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.95(brs,1H),9.29(s,1H),8.15(d,J=9.0Hz,2H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.32‐7.50(m,7H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),6.96‐7.09(m,2H),5.25(s,2H),4.62(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐(3‐インドリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐18)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐18を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.95(brs,1H),9.29(s,1H),8.15(d,J=9.0Hz,2H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.32‐7.50(m,7H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),6.96‐7.09(m,2H),5.25(s,2H),4.62(s,2H)。
実施例19:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐19)
工程1:6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐19)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐19を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.73(s,1H),9.04(d,J=2.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.59(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),8.46(d,J=3.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(dd,J=5.7,1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.69(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),3.90(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐19を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.73(s,1H),9.04(d,J=2.1Hz,1H),8.78(s,1H),8.59(dd,J=9.6,2.1Hz,1H),8.46(d,J=3.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(dd,J=5.7,1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.69(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),3.90(s,3H)。
工程2:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐19)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐19)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐19を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.27(m,3H),8.03‐8.11(m,3H),7.53(dd,J=8.4Hz,1H),4.05(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐19)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐19を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.27(m,3H),8.03‐8.11(m,3H),7.53(dd,J=8.4Hz,1H),4.05(s,3H)。
実施例20および21:
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐20)および
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐21)
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐20)および
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐21)
工程1:6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐20)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐13)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐20を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.31(s,1H),9.74(s,1H),9.04(d,J=3.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.58(d,J=9.0Hz,1H),8.46(s,2H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(m,1H),7.68(m,1H),4.46(m,1H),3.97‐4.04(m,4H),2.48(m,2H),1.81(m,2H),1.42(s,9H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐13)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐20を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.31(s,1H),9.74(s,1H),9.04(d,J=3.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.58(d,J=9.0Hz,1H),8.46(s,2H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(m,1H),7.68(m,1H),4.46(m,1H),3.97‐4.04(m,4H),2.48(m,2H),1.81(m,2H),1.42(s,9H)。
工程2:
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐20)および
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐21)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐20)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐20およびI‐21を白色固体として得た。
化合物I‐20:1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.03(d,J=4.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.22‐8.26(m,3H),8.13(s,2H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.52(m,1H),4.29‐4.37(m,3H),2.92(m,2H),2.20(m,2H),1.94‐2.04(m,2H),1.44(s,9H)。
化合物I‐21:1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6)δ:9.22(s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.52(s,1H),8.15(s,1H),8.04(m,1H),7.45‐7.65(m,2H),7.07(m,1H),4.50(m,1H),4.14(m,2H),3.15(m,2H),2.48(m,2H),1.94‐2.04(m,2H)。
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐20)および
3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐[1‐(4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐21)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[1‐(1‐tert‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリジニル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐20)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐20およびI‐21を白色固体として得た。
化合物I‐20:1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.03(d,J=4.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.22‐8.26(m,3H),8.13(s,2H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.52(m,1H),4.29‐4.37(m,3H),2.92(m,2H),2.20(m,2H),1.94‐2.04(m,2H),1.44(s,9H)。
化合物I‐21:1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6)δ:9.22(s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.52(s,1H),8.15(s,1H),8.04(m,1H),7.45‐7.65(m,2H),7.07(m,1H),4.50(m,1H),4.14(m,2H),3.15(m,2H),2.48(m,2H),1.94‐2.04(m,2H)。
実施例22:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐22)
工程1:6‐フェニル‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐22)
6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐22を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.34(s,1H),9.95(br,1H),8.97(s,2H),8.39‐8.52(m,2H),8.15(m,1H),7.89‐7.99(m,3H),7.50‐7.63(m,1H),7.38‐7.47(m,3H)。
6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐22を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.34(s,1H),9.95(br,1H),8.97(s,2H),8.39‐8.52(m,2H),8.15(m,1H),7.89‐7.99(m,3H),7.50‐7.63(m,1H),7.38‐7.47(m,3H)。
工程2:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐22)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐22)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐22を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.14(s,1H),9.03(d,J=2.4Hz,1H),8.25‐8.33(m,3H),8.00‐8.10(m,3H),7.60‐7.67(m,3H),7.54(dd,J=3.9,8.7Hz,1H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐22)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐22を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.14(s,1H),9.03(d,J=2.4Hz,1H),8.25‐8.33(m,3H),8.00‐8.10(m,3H),7.60‐7.67(m,3H),7.54(dd,J=3.9,8.7Hz,1H)。
実施例23:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐(2‐チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐23)
工程1:6‐(2‐チエニル)‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐23)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐23を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.38(s,1H),9.97(br,1H),9.05(m,2H),8.58(d,J=6.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=3.3Hz,1H),7.64‐7.68(m,2H),7.18‐7.21(m,1H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐23を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.38(s,1H),9.97(br,1H),9.05(m,2H),8.58(d,J=6.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=3.3Hz,1H),7.64‐7.68(m,2H),7.18‐7.21(m,1H)。
工程2:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐(2‐チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐23)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(2‐チエニル)‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐23)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐23を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.01(s,1H),8.22‐8.32(m,3H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=5.4Hz,1H),7.51(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),7.26(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(2‐チエニル)‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐23)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐23を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.01(s,1H),8.22‐8.32(m,3H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=5.4Hz,1H),7.51(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),7.26(s,2H)。
実施例24:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐24)
工程1:6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐24)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐24を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.49(br,1H),9.87(s,1H),9.04(d,J=4.2Hz,1H),8.97(s,1H),8.59(d,J=9.3Hz,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J=5.7Hz,1H),7.97‐8.03(m,3H),7.68(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),7.16‐7.47(m,5H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),5.17(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐24を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:11.49(br,1H),9.87(s,1H),9.04(d,J=4.2Hz,1H),8.97(s,1H),8.59(d,J=9.3Hz,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J=5.7Hz,1H),7.97‐8.03(m,3H),7.68(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),7.16‐7.47(m,5H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),5.17(s,2H)。
工程2:3‐[(6‐キノリル)ジフルオロメチル]‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(I‐24)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐24)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐24を得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.48(s,1H),9.03(d,J=4.2Hz,1H),8.58(d,J=8.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.14‐8.20(m,2H),7.99‐8.05(m,3H),7.67(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),7.25‐7.49(m,5H),7.18‐7.21(m,2H),5.22(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[2,2‐ジフルオロ‐2‐(6‐キノリル)アセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐24)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物I‐24を得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.48(s,1H),9.03(d,J=4.2Hz,1H),8.58(d,J=8.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.14‐8.20(m,2H),7.99‐8.05(m,3H),7.67(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),7.25‐7.49(m,5H),7.18‐7.21(m,2H),5.22(s,2H)。
実施例25:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐1)
工程1:2‐オキソ‐2‐(4‐フルオロフェニル)アセトアルデヒド(III‐25)
アセトフェノンを4‐フルオロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐25を無色オイルとして得た。
アセトフェノンを4‐フルオロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐25を無色オイルとして得た。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐フルオロフェニル)エタノン(IV‐25)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐フルオロフェニル)アセトアルデヒド(III‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐25を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.23(m,2H),7.14(m,2H),5.17(s,1H),3.62‐3.79(m,4H),1.27(t,J=7.2Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐フルオロフェニル)アセトアルデヒド(III‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐25を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.23(m,2H),7.14(m,2H),5.17(s,1H),3.62‐3.79(m,4H),1.27(t,J=7.2Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐25)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐フルオロフェニル)エタノン(IV‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐25を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.75(s,1H),8.07(m,2H),7.26(m,2H),2.72(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐フルオロフェニル)エタノン(IV‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐25を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.75(s,1H),8.07(m,2H),7.26(m,2H),2.72(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐25)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐25を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.15(s,1H),8.20(m,2H),7.33(m,2H),3.13(s,3H)。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐25を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.15(s,1H),8.20(m,2H),7.33(m,2H),3.13(s,3H)。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐25を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐25を黄色がかった固体として得た。
工程6:6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐25)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐25を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.52(s,1H),9.83(br,1H),8.99(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.11(m,2H),7.32‐7.39(m,3H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),4.93(s,1H),3.89(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐25を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.52(s,1H),9.83(br,1H),8.99(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.11(m,2H),7.32‐7.39(m,3H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),4.93(s,1H),3.89(s,3H)。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐1)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐1を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.22(m,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.40‐7.46(m,2H),7.32(m,2H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐1を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.22(m,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.40‐7.46(m,2H),7.32(m,2H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H)。
実施例26:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐2)
工程1:6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐26)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐26を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.53(br,1H),9.88(br,1H),9.01(s,1H),8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.29(d,J=7.3Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.89(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐26を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.53(br,1H),9.88(br,1H),9.01(s,1H),8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.29(d,J=7.3Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.89(s,3H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐2)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐26)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐2を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.43(s,1H),8.72(d,J=5.4Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=9.3Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),5.97(s,2H),3.872(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐26)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐2を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.43(s,1H),8.72(d,J=5.4Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=9.3Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),5.97(s,2H),3.872(s,2H)。
実施例27:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐3)
工程1:6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐27)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐27を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.91(br,1H),9.03(s,1H),8.70(d,J=5.4Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.99(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐27を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.91(br,1H),9.03(s,1H),8.70(d,J=5.4Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.99(s,2H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐3)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐27)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐3を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=2.7Hz,1H),7.31(d,J=5.1Hz,1H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),5.99(s,2H),3.89(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐27)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐3を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=2.7Hz,1H),7.31(d,J=5.1Hz,1H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),5.99(s,2H),3.89(s,3H)。
実施例28:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(2‐チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐4)
工程1:6‐(2‐チエニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐28)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐28を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.51(s,1H),9.82(br,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,2H),7.81(d,J=3.3Hz,1H),7.68(d,J=4.8Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.21(m,2H),6.94(d,J=6.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.89(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(2‐チエニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐3)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐28を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.51(s,1H),9.82(br,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,2H),7.81(d,J=3.3Hz,1H),7.68(d,J=4.8Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.21(m,2H),6.94(d,J=6.0Hz,1H),4.96(s,2H),3.89(s,3H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(2‐チエニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐4)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を6‐(2‐チエニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐28)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐4を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.72(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),8.29(d,J=3.6Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.93(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),7.28‐7.32(m,3H),7.13(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),5.90(s,2H),3.87(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を6‐(2‐チエニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐28)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐4を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.72(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),8.29(d,J=3.6Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.93(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),7.28‐7.32(m,3H),7.13(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),5.90(s,2H),3.87(s,3H)。
実施例29:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐5)
工程1:4‐(2‐オキソアセチル)メチルベンゾエート(III‐29)
アセトフェノンを4‐アセチルメチルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐29を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.662(s,1H),8.284(d,J=8.7Hz,2H),8.181(d,J=8.7Hz,2H),3.965(s,3H)。
アセトフェノンを4‐アセチルメチルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐29を無色オイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:9.662(s,1H),8.284(d,J=8.7Hz,2H),8.181(d,J=8.7Hz,2H),3.965(s,3H)。
工程2:4‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]メチルベンゾエート(IV‐29)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を4‐(2‐オキソアセチル)メチルベンゾエート(III‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いたた。その結果、化合物IV‐29を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.203(d,J=9Hz 2H),8.087(d,J=9Hz,2H),5.199(s,1H),3.916(s,3H),3.805‐3.597(m,4H),1.217(t,J=6.6Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を4‐(2‐オキソアセチル)メチルベンゾエート(III‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いたた。その結果、化合物IV‐29を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.203(d,J=9Hz 2H),8.087(d,J=9Hz,2H),5.199(s,1H),3.916(s,3H),3.805‐3.597(m,4H),1.217(t,J=6.6Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐29)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を4‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]メチルベンゾエート(IV‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐29を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.817(s,1H),8.227(d,J=8.7Hz,2H),8.146(d,J=8.7Hz,2H),3.967(s,3H),2.741(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を4‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]メチルベンゾエート(IV‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐29を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.817(s,1H),8.227(d,J=8.7Hz,2H),8.146(d,J=8.7Hz,2H),3.967(s,3H),2.741(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐29)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐29を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐29を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐29)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐29を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.057(br,1H),8.929(s,1H),8.182(d,J=8.4Hz,2H),8.069(d,J=8.4Hz,2H),4.496(br,2H),3.868(s,3H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐29を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.057(br,1H),8.929(s,1H),8.182(d,J=8.4Hz,2H),8.069(d,J=8.4Hz,2H),4.496(br,2H),3.868(s,3H)。
工程6:6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐29)
6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換え、3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐29を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.539(s,1H),10.005(br,1H),9.101(s,1H),8.722(d,J=5.4Hz,1H),8.339(d,J=8.7Hz,1H),8.245(d,J=8.4Hz,2H),8.118(d,J=8.4Hz,2H),7.351(d,J=2.4Hz,1H,7.244(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.970(d,J=5.4Hz,1H),5.005(s,2H),3.916(s,3H),3.894(s,3H)。
6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換え、3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐29を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.539(s,1H),10.005(br,1H),9.101(s,1H),8.722(d,J=5.4Hz,1H),8.339(d,J=8.7Hz,1H),8.245(d,J=8.4Hz,2H),8.118(d,J=8.4Hz,2H),7.351(d,J=2.4Hz,1H,7.244(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.970(d,J=5.4Hz,1H),5.005(s,2H),3.916(s,3H),3.894(s,3H)。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐5)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐5を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.501(s,1H),8.756(d,J=5.4Hz,1H),8.299(d,J=6.6Hz,2H),8.148(d,J=6.6Hz,2H,8.018(d,J=10.2Hz,1H),7.352(d,J=2.1Hz,1H),7.330(d,J=5.4Hz,1H),7.158(dd,J=2.1,10.2Hz,1H),6.007(s,2H),3.905(s,3H),3.891(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐29)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐5を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.501(s,1H),8.756(d,J=5.4Hz,1H),8.299(d,J=6.6Hz,2H),8.148(d,J=6.6Hz,2H,8.018(d,J=10.2Hz,1H),7.352(d,J=2.1Hz,1H),7.330(d,J=5.4Hz,1H),7.158(dd,J=2.1,10.2Hz,1H),6.007(s,2H),3.905(s,3H),3.891(s,3H)。
実施例30:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐6)
工程1:2‐オキソ‐2‐(4‐ニトロフェニル)アセトアルデヒド(III‐30)
アセトフェノンをニトロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐30を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.36(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=8.7Hz,2H)。
アセトフェノンをニトロアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐30を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.36(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=8.7Hz,2H)。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐ニトロフェニル)エタノン(IV‐30)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐ニトロフェニル)アセトアルデヒド(III‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐30を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.35(d,J=8.7Hz,2H),8.28(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,1H),3.62‐3.84(m,4H),1.27(t,J=7.8Hz,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐ニトロフェニル)アセトアルデヒド(III‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐30を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.35(d,J=8.7Hz,2H),8.28(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,1H),3.62‐3.84(m,4H),1.27(t,J=7.8Hz,6H)。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐30)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐ニトロフェニル)エタノン(IV‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐30を黄色がかった固体として得た。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐ニトロフェニル)エタノン(IV‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐30を黄色がかった固体として得た。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐30)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐30を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐30を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐30)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐30を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.15(br,1H),8.99(s,1H),8.27−8.39(m,4H),4.58(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐30を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.15(br,1H),8.99(s,1H),8.27−8.39(m,4H),4.58(br,2H)。
工程6:6‐(4‐ニトロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐30)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐30)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐30を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.61(s,1H),10.12(br,1H),9.13(s,1H),8.71(dd,J=3.0,8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.23(dd,J=3.6,6.6Hz,1H),6.96(dd,J=3.6,6.9Hz,1H),4.99(s,2H),3.92(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐30)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐30を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.61(s,1H),10.12(br,1H),9.13(s,1H),8.71(dd,J=3.0,8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.23(dd,J=3.6,6.6Hz,1H),6.96(dd,J=3.6,6.9Hz,1H),4.99(s,2H),3.92(s,3H)。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐6)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐6を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.51(s,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),8.39(s,4H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.33(m,2H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),6.00(s,2H),3.87(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐25)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐6を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.51(s,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),8.39(s,4H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.33(m,2H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),6.00(s,2H),3.87(s,3H)。
実施例31:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐7)
工程1:6‐フェニル‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐31)
6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐31を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.52(s,1H),9.82(br,1H),8.99(s,1H),8.69(d,J=5.4Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.47‐7.58(m,3H),7.33(d,J=5.7Hz,1H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.1Hz,1H)。
6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐31を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.52(s,1H),9.82(br,1H),8.99(s,1H),8.69(d,J=5.4Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.47‐7.58(m,3H),7.33(d,J=5.7Hz,1H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.94(d,J=5.1Hz,1H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐7)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐31)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐7を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.72(br,1H),8.14(d,J=4.8Hz,2H),7.99(d,J=9.9Hz,1H),7.62(m,3H),7.34(m,2H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),5.97(s,1H),3.72(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐31)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐7を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.72(br,1H),8.14(d,J=4.8Hz,2H),7.99(d,J=9.9Hz,1H),7.62(m,3H),7.34(m,2H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),5.97(s,1H),3.72(s,3H)。
実施例32:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐8)
工程1:6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐32)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐32を黄色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐32を黄色固体として得た。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ベンジルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐8)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐32)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐8を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.48(s,1H),9.21(d,J=6.6Hz,1H),8.22(d,J=9Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),7.86(d,J=6.6Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.32‐7.49(m,6H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),6.31(s,2H),5.24(s,2H),3.98(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐32)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐8を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.48(s,1H),9.21(d,J=6.6Hz,1H),8.22(d,J=9Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),7.86(d,J=6.6Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.32‐7.49(m,6H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),6.31(s,2H),5.24(s,2H),3.98(s,3H)。
実施例33:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐9)
工程1:2‐オキソ‐2‐(4‐メトキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐33)
アセトフェノンをメトキシアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐33を得た。
アセトフェノンをメトキシアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐33を得た。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐メトキシフェニル)エタノン(IV‐33)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐メトキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐33を黄色がかったオイルとして得た。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(4‐メトキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐33を黄色がかったオイルとして得た。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐33)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐メトキシフェニル)エタノン(IV‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐33を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.74(s,1H),8.01(d,J=9Hz,2H),7.06(d,J=9Hz,2H),3.89(s,3H),2.72(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(4‐メトキシフェニル)エタノン(IV‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐33を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.74(s,1H),8.01(d,J=9Hz,2H),7.06(d,J=9Hz,2H),3.89(s,3H),2.72(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐33)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐33を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐33を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐33)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐33を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.83(s,1H),8.74(br,1H),7.96(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.41(s,2H),3.82(s,3H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐33を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.83(s,1H),8.74(br,1H),7.96(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.41(s,2H),3.82(s,3H)。
工程6:6‐(4‐メトキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐33)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐33)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐33を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.52(s,1H),9.73(br,1H),8.98(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=9.6Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,9.6Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐33)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐33を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.52(s,1H),9.73(br,1H),8.98(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=9.6Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=2.1,9.6Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),4.98(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H)。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐9)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐9を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.74(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.33(t,J=5.4,4.2Hz,2H),7.14(d,J=9Hz,3H),5.97(s,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐33)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐9を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.74(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.33(t,J=5.4,4.2Hz,2H),7.14(d,J=9Hz,3H),5.97(s,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H)。
実施例34:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐10)
工程1:4‐(2‐オキソアセチル)フェニルベンゾエート(III‐34)
アセトフェノンを4‐アセチルフェニルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐34を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.21(d,J=7.2Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.68(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.2,7.8Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H)。
アセトフェノンを4‐アセチルフェニルベンゾエートで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐34を得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.21(d,J=7.2Hz,2H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.68(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.2,7.8Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H)。
工程2:4‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]フェニルベンゾエート(IV‐34)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を4‐(2‐オキソアセチル)フェニルベンゾエート(III‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐34を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.28(d,J=8.7Hz,2H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),7.67(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.52(t,J=8.4,7.8Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),5.24(s,1H),3.61‐3.84(m,4H),1.26(t,6H)。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を4‐(2‐オキソアセチル)フェニルベンゾエート(III‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐34を黄色がかったオイルとして得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.28(d,J=8.7Hz,2H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),7.67(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.52(t,J=8.4,7.8Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),5.24(s,1H),3.61‐3.84(m,4H),1.26(t,6H)。
工程3:4‐[6‐(3‐メチルチオ)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(V‐34)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を4‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]フェニルベンゾエート(IV‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐34を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.80(s,1H),8.23(d,J=7.35Hz,2H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),7.68(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.35,7.8Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),2.74(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を4‐[(2,2‐ジエトキシ)アセチル]フェニルベンゾエート(IV‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐34を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.80(s,1H),8.23(d,J=7.35Hz,2H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),7.68(t,J=7.8,7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.35,7.8Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),2.74(s,3H)。
工程4:4‐[6‐(3‐メチルスルフィニル)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(VI‐34)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を4‐[6‐(3‐メチルチオ)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(V‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐34を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を4‐[6‐(3‐メチルチオ)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(V‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐34を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐34)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を4‐[6‐(3‐メチルスルフィニル)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(VI‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐34を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.75(s,1H),8.77(s,1H),8.66(br,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.38(br,2H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を4‐[6‐(3‐メチルスルフィニル)‐1,2,4‐トリアジニル]フェニルベンゾエート(VI‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐34を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.75(s,1H),8.77(s,1H),8.66(br,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.38(br,2H)。
工程6:6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐34)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐34)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐34を黄色がかった固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐34)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐34を黄色がかった固体として得た。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐10)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐10を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.33(s,1H),9.40(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,1H),7.52(t,J=6.9,8.1Hz,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.99(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐34)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐10を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.33(s,1H),9.40(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,1H),7.52(t,J=6.9,8.1Hz,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.99(s,2H)。
実施例35:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐11)
工程1:2‐オキソ‐2‐(3‐メトキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐35)
アセトフェノンを3‐メトキシアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐35を得た。
アセトフェノンを3‐メトキシアセトフェノンで置き換えた以外は、すべて実施例1の工程1と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物III‐35を得た。
工程2:2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐メトキシフェニル)エタノン(IV‐35)
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(3‐メトキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐35を黄色がかったオイルとして得た。
2‐オキソ‐2‐フェニルアセトアルデヒド(III‐1)を2‐オキソ‐2‐(3‐メトキシフェニル)アセトアルデヒド(III‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程2と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物IV‐35を黄色がかったオイルとして得た。
工程3:3‐メチルチオ‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐35)
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐メトキシフェニル)エタノン(IV‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐35を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.77(s,1H),7.68(d,J=3.3Hz,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.44(t,J=7.8,7.5Hz,1H),7.07(dd,J=3.3,7.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.73(s,3H)。
2,2‐ジエトキシアセトフェノン(IV‐1)を2,2‐ジエトキシ‐1‐(3‐メトキシフェニル)エタノン(IV‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程3と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物V‐35を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、CDCl3) δ:8.77(s,1H),7.68(d,J=3.3Hz,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.44(t,J=7.8,7.5Hz,1H),7.07(dd,J=3.3,7.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.73(s,3H)。
工程4:3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐35)
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐35を黄色がかった固体として得た。
3‐メチルチオ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(V‐1)を3‐メチルチオ‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(V‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程4と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VI‐35を黄色がかった固体として得た。
工程5:3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐35)
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐35を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.86(s,2H),7.57(d,J=7.65Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(t,J=7.65,7.8Hz,1H),7.00(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),4.43(br,2H),3.81(s,3H)。
3‐メチルスルフィニル‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VI‐1)を3‐メチルスルフィニル‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VI‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程5と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VII‐35を黄色がかった固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:8.86(s,2H),7.57(d,J=7.65Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(t,J=7.65,7.8Hz,1H),7.00(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),4.43(br,2H),3.81(s,3H)。
工程6:6‐(3‐メトキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐35)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐35)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐35を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.84(br,1H),9.02(s,1H),8.71(d,J=5.4Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),7.63(d,J=6.9Hz,2H),7.45(t,J=8.4,7.5Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.22(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.06(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.99(s,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐35)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐35を黄色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.84(br,1H),9.02(s,1H),8.71(d,J=5.4Hz,1H),8.32(d,J=9.3Hz,1H),7.63(d,J=6.9Hz,2H),7.45(t,J=8.4,7.5Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.22(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.06(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.99(s,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐11)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐メトキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐11を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.47(s,1H),8.73(d,J=4.5Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(t,J=8.1,7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J=5.7Hz,1H),7.20(d,J=6.3Hz,1H),7.13(d,J=9Hz,1H),6.00(s,2H),3.89(s,3H),3.76(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐メトキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐35)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐11を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.47(s,1H),8.73(d,J=4.5Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(t,J=8.1,7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J=5.7Hz,1H),7.20(d,J=6.3Hz,1H),7.13(d,J=9Hz,1H),6.00(s,2H),3.89(s,3H),3.76(s,3H)。
実施例36:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐12)
工程1:6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐36)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐11)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐36を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.82(br,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.2,5.1Hz,2H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=6.6Hz,1H),4.99(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐11)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐36を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.82(br,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.2,5.1Hz,2H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=6.6Hz,1H),4.99(s,2H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐12)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐36)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐12を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.82(br,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.2,5.1Hz,2H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=6.6Hz,1H),4.99(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐36)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐12を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.82(br,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.2,5.1Hz,2H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=6.6Hz,1H),4.99(s,2H)。
実施例37:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐13)
工程1:6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐37)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐37を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.60(s,1H),10.01(br,1H),9.17(s,1H),8.88(s,1H),8.72(d,J=5.4Hz,1H),8.53(d,J=9.3Hz,1H),8.35−8.30(m,2H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.24(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.97(d,J=5.4,1H),5.00(s,2H),3.91(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐37を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.60(s,1H),10.01(br,1H),9.17(s,1H),8.88(s,1H),8.72(d,J=5.4Hz,1H),8.53(d,J=9.3Hz,1H),8.35−8.30(m,2H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.24(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),6.97(d,J=5.4,1H),5.00(s,2H),3.91(s,3H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐13)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐37)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐13を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.82(br,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.2,5.1Hz,2H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=6.6Hz,1H),4.99(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐37)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐13を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),9.82(br,1H),9.71(s,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.2,5.1Hz,2H),7.22(dd,J=2.4,9.3Hz,1H),3.92(s,3H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=6.6Hz,1H),4.99(s,2H)。
実施例38:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐14)
工程1:6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐38)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐38を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.83(br,1H),8.99(s,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.12(m,2H),7.55(s,1H),7.32−7.39(m,3H),6.94(d,J=5.1Hz,1H),4.98(s,1H),3.91(s,1H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐38を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.83(br,1H),8.99(s,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.12(m,2H),7.55(s,1H),7.32−7.39(m,3H),6.94(d,J=5.1Hz,1H),4.98(s,1H),3.91(s,1H)。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐14)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐38)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐14を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.58(d,J=5.4Hz,1H),8.23(m,2H),7.39‐7.46(m,2H),7.30(m,3H),5.97(s,2H),3.88(s,3H),3.68(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐38)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐14を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.58(d,J=5.4Hz,1H),8.23(m,2H),7.39‐7.46(m,2H),7.30(m,3H),5.97(s,2H),3.88(s,3H),3.68(s,3H)。
実施例39:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐15)
工程1:6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐39)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐39を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.59(s,1H),9.88(br,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),3.93(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐クロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐16)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐39を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.59(s,1H),9.88(br,1H),9.03(s,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),3.93(s,3H)。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐15)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐39)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐15を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.46(s,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.30(s,1H),7.29(d,J=5.1Hz,1H),6.01(s,2H),3.90(s,3H),3.70(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐クロロフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐39)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐15を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.46(s,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.33(s,1H),7.30(s,1H),7.29(d,J=5.1Hz,1H),6.01(s,2H),3.90(s,3H),3.70(s,3H)。
実施例40:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐16)
工程1:6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐40)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐40を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.59(s,1H),9.91(br,1H),9.03(s,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),5.00(s,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ブロモフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐10)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐40を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.59(s,1H),9.91(br,1H),9.03(s,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),5.00(s,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H)
。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐16)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐40)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐16を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),3.70(s,3H),8.59(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.30(t,J=3.9,7.5Hz,3H),6.00(s,2H),3.90(s,3H)。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐16)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐40)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐16を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),3.70(s,3H),8.59(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.30(t,J=3.9,7.5Hz,3H),6.00(s,2H),3.90(s,3H)。
実施例41:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐17)
工程1:6‐フェニル‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐41)
6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐41を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.83(br,1H),8.99(s,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),8.05(m,2H),7.45‐7.54(m,4H),7.32(s,1H),6.94(d,J=4.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.96(s,6H)。
6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐41を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.83(br,1H),8.99(s,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),8.05(m,2H),7.45‐7.54(m,4H),7.32(s,1H),6.94(d,J=4.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.96(s,6H)。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐17)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐41)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐17を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.58(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,2H),7.59(m,3H),7.31(m,3H),5.99(s,2H),3.88(s,3H),3.67(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐41)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐17を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.58(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,2H),7.59(m,3H),7.31(m,3H),5.99(s,2H),3.88(s,3H),3.67(s,3H)。
実施例42:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐18)
工程1:6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐42)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐29)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐42を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.64(br,1H),9.10(s,1H),8.61(d,J=5.7Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J=5.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐29)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐42を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.64(br,1H),9.10(s,1H),8.61(d,J=5.7Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J=5.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H)。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐18)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐42)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐18を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.50(s,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.30(d,J=8.1Hz,2H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.33(s,1H),7.32(s,1H),7.31(s,1H),6.02(s,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.68(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐42)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐18を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.50(s,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.30(d,J=8.1Hz,2H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.33(s,1H),7.32(s,1H),7.31(s,1H),6.02(s,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.68(s,3H)。
実施例43:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐19)
工程1:6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐43)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐43を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),8.73(br,1H),8.97(s,1H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.34−7.50(m,6H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.39(s,2H),3.93(d,J=2.4Hz,6H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐2)で置き換え、6‐キノリン酢酸を6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐43を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.54(s,1H),8.73(br,1H),8.97(s,1H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.34−7.50(m,6H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.39(s,2H),3.93(d,J=2.4Hz,6H)。
工程2:3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐19)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐43)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐19を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.42(s,1H),8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.27‐7.47(m,8H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),5.96(s,2H),5.21(s,2H),3.88(s,3H),3.68(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ベンジルオキシフェニル)‐3‐[(6,7‐ジメトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐43)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐19を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.42(s,1H),8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.27‐7.47(m,8H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),5.96(s,2H),5.21(s,2H),3.88(s,3H),3.68(s,3H)。
実施例44:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐20)
工程1:6‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐44)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐4)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐44を白色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐4)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐44を白色固体として得た。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3,4‐ジクロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐20)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐44)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐20を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.47(s,1H),8.72(d,J=5.4Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.13(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.1,9Hz,1H),5.99(s,2H),3.86(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐44)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐20を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.47(s,1H),8.72(d,J=5.4Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.13(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.1,9Hz,1H),5.99(s,2H),3.86(s,3H)。
実施例45:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐21)
工程1:6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐45)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐45を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.85(br,1H),9.00(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=8.7Hz,1H),8.12(m,2H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.75(m,1H),7.60(m,1H),7.39(m,2H),7.08(d,J=5.1Hz,1H),5.01(s,1H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐25)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐45を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.85(br,1H),9.00(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=8.7Hz,1H),8.12(m,2H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.75(m,1H),7.60(m,1H),7.39(m,2H),7.08(d,J=5.1Hz,1H),5.01(s,1H)。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐21)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐45)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐21を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.23(m,2H),8.10(d,J=9.3Hz,1H),7.94(m,1H),7.72(m,1H),7.43‐7.49(m,4H),6.03(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐45)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐21を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.44(s,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.23(m,2H),8.10(d,J=9.3Hz,1H),7.94(m,1H),7.72(m,1H),7.43‐7.49(m,4H),6.03(s,2H)。
実施例46:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐22)
工程1:6‐フェニル‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐46)
6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐46を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.84(br,1H),9.01(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=8.1Hz,2H),8.05(d,J=6.6Hz,2H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.77(m,1H),7.47‐7.60(m,4H),7.08(d,J=5.1Hz,1H),5.01(s,2H)。
6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐46を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.55(s,1H),9.84(br,1H),9.01(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=8.1Hz,2H),8.05(d,J=6.6Hz,2H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.77(m,1H),7.47‐7.60(m,4H),7.08(d,J=5.1Hz,1H),5.01(s,2H)。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐22)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐46)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐21を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.81(d,J=5.4Hz,1H),8.09‐8.13(m,3H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.42‐7.58(m,5H),6.01(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐46)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐21を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.81(d,J=5.4Hz,1H),8.09‐8.13(m,3H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.42‐7.58(m,5H),6.01(s,2H)。
実施例47:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐23)
工程1:6‐(4‐メトキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐47)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐33)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐47を白色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐33)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐47を白色固体として得た。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐23)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐47)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐23を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.82(d,J=5.1Hz,1H),8.12(t,J=7.2,9.0Hz,3H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=7.2,7.5Hz,1H),7.52(t,J=7.5,8.4Hz,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),6.01(s,2H),3.85(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐47)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐23を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.82(d,J=5.1Hz,1H),8.12(t,J=7.2,9.0Hz,3H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=7.2,7.5Hz,1H),7.52(t,J=7.5,8.4Hz,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,2H),6.01(s,2H),3.85(s,3H)。
実施例48:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐24)
工程1:6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐48)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐34)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐48を白色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐34)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐48を白色固体として得た。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐24)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐48)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐24を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.33(s,1H),9.40(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,1H),7.52(t,J=6.9,8.1Hz,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.99(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐48)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐24を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.33(s,1H),9.40(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,1H),7.52(t,J=6.9,8.1Hz,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),5.99(s,2H)。
実施例49:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐25)
工程1:6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐49)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐29)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐49を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.62(s,1H),10.01(br,1H),9.11(s,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.5Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,2H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),5.05(s,2H),3.89(s,3H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐29)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐49を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.62(s,1H),10.01(br,1H),9.11(s,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=7.5Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,2H),8.12(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=5.1Hz,1H),5.05(s,2H),3.89(s,3H)。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐25)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐49)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐25を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.50(s,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,2H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=5.1,1H),6.04(s,2H),3.90(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐メトキシホルミルフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐49)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐25を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.50(s,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,2H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=5.1,1H),6.04(s,2H),3.90(s,3H)。
実施例50:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(3‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐26)
工程1:6‐(3‐メトキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐50)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐メトキシフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐35)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐50を白色固体として得た。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(4‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐26)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐メトキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐50)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐26を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.48(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,2H),7.66(t,J=1.8,2.1Hz,1H),7.44‐7.54(m,3H),7.19(dd,J=2.7,8.1Hz,1H),6.04(s,2H),3.75(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐メトキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐50)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐26を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.48(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,2H),7.66(t,J=1.8,2.1Hz,1H),7.44‐7.54(m,3H),7.19(dd,J=2.7,8.1Hz,1H),6.04(s,2H),3.75(s,3H)。
実施例51:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐27)
工程1:6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐51)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐11)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐51を白色固体として得た。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)1,2,4‐トリアジン(VII‐11)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐51を白色固体として得た。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(3‐ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐27)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐51)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐27を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.93(s,1H),9.40(s,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,1H),7.36‐7.62(m,5H),7.02(q,J=2.4,8.4Hz,1H),6.01(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ヒドロキシフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐51)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐27を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.93(s,1H),9.40(s,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.74(t,J=6.9,8.4Hz,1H),7.36‐7.62(m,5H),7.02(q,J=2.4,8.4Hz,1H),6.01(s,2H)。
実施例52:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(3‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐28)
工程1:6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐52)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐52を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.63(s,1H),10.07(br,1H),9.18(s,1H),8.89(s,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=8.1Hz,1H),8.34(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=8.1Hz,1H),7.77(ddd,J=1.8,7.8,7.8Hz,1H),7.60(m,1H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),5.05(s,2H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐(3‐ニトロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン(VII‐15)で置き換え、6‐キノリン酢酸を4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐52を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.63(s,1H),10.07(br,1H),9.18(s,1H),8.89(s,1H),8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=8.1Hz,1H),8.34(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.87(t,J=8.1Hz,1H),7.77(ddd,J=1.8,7.8,7.8Hz,1H),7.60(m,1H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),5.05(s,2H)。
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐(3‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐28)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐52)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐28を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.56(s,1H),8.91(m,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.45(m,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.90(t,J=8.1Hz,1H),7.73(m,1H),7.51(m,1H),7.47(d,J=5.1Hz,1H),6.08(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(3‐ニトロフェニル)‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐52)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐28を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.56(s,1H),8.91(m,1H),8.83(d,J=5.1Hz,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.45(m,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.90(t,J=8.1Hz,1H),7.73(m,1H),7.51(m,1H),7.47(d,J=5.1Hz,1H),6.08(s,2H)。
実施例53:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐29)
工程1:6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐53)
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐53を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.45(s,1H),9.59(s,1H),8.78(s,1H),8.70(d,J=5.4Hz,1H),8.29−8.35(m,2H),8.04(s,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.96(s,2H),3.91(s,6H)。
3‐ヒドラジノ‐6‐フェニル‐1,2,4‐トリアジン(VII‐1)を3‐ヒドラジノ‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐1,2,4‐トリアジン(VII‐5)で置き換え、6‐キノリン酢酸を7‐メトキシ‐4‐キノリルオキシ酢酸で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程6と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物VIII‐53を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:10.45(s,1H),9.59(s,1H),8.78(s,1H),8.70(d,J=5.4Hz,1H),8.29−8.35(m,2H),8.04(s,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.96(s,2H),3.91(s,6H)。
工程2:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル][1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐29)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐53)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐29を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.20(s,1H),8.74(d,J=3.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.27‐7.33(m,2H),7.15(dd,J=1.8,9.0Hz,1H),5.89(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐[(1‐メチル)‐4‐ピラゾリル]‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐53)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐29を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.20(s,1H),8.74(d,J=3.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J=9.0Hz,1H),7.27‐7.33(m,2H),7.15(dd,J=1.8,9.0Hz,1H),5.89(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)。
実施例54:分子レベルでのc‐Metキナーゼ活性に対する化合物の効果
1.手順
酵素基質としてのポリ(Glu、Tyr)4:1を、カリウムイオンを含まないPBS(10mM リン酸ナトリウムバッファー、150mM NaCl、pH7.2〜7.4)で希釈して20μg/mLの溶液とした。ELISAプレートをこの溶液でコーティングし(125μL/ウェル)、37℃に保持して12〜16時間インキュベートした。ウェル中の液体を除去した後、T‐PBS(0.1% Tween‐20含有PBS溶液)により200μL/ウェルにてプレートを各々5分間ずつ3回洗浄した。次に、ELISAプレートを、オーブン中で37℃にて1〜2時間乾燥した。
1.手順
酵素基質としてのポリ(Glu、Tyr)4:1を、カリウムイオンを含まないPBS(10mM リン酸ナトリウムバッファー、150mM NaCl、pH7.2〜7.4)で希釈して20μg/mLの溶液とした。ELISAプレートをこの溶液でコーティングし(125μL/ウェル)、37℃に保持して12〜16時間インキュベートした。ウェル中の液体を除去した後、T‐PBS(0.1% Tween‐20含有PBS溶液)により200μL/ウェルにてプレートを各々5分間ずつ3回洗浄した。次に、ELISAプレートを、オーブン中で37℃にて1〜2時間乾燥した。
各ウェルに、反応バッファー(50mM HEPES pH7.4、50mM MgCl2、0.5mM MnCl2、0.2mM Na3VO4、1mM DTT)で最終濃度5μMに希釈したATP溶液の50μLを添加した。1% DMSOで適切な濃度に希釈した化合物を10μL/ウェルにて添加し、次に、40μLの反応バッファーで希釈したc‐Metチロシンキナーゼタンパク質を添加した。プレートを振とうテーブル(100rpm)上に載置して37℃で1時間インキュベートし、次にT‐PBSで3回洗浄した。各アッセイについて、酵素を含有しない3連(triplicate)のウェルをブランクコントロールとして用い、対応するDMSO濃度を有し、化合物を含有しないウェルをネガティブコントロールとして用いた。一次抗体PY99(p‐Tyr(PY99)、Cell Signaling Technology社、5mg/mL BSA T‐PBS中に1:1000に希釈)を、100μL/ウェルにて添加した。次に、プレートを振とうテーブル上に載置して37℃で0.5時間インキュベートし、T‐PBSで洗浄した。二次抗体の西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgG(5mg/mL BSA T‐PBS中に1:2000に希釈)を、100μL/ウェルにて添加した。次に、プレートを振とうテーブル上に37℃で0.5時間載置し、T‐PBSで3回洗浄した。2mg/mLのOPD発色剤(0.03%H2O2含有0.1M クエン酸‐クエン酸ナトリウムバッファー(pH=5.4)で希釈)を100μL/ウェルにて添加し、プレートを25℃の暗所に1〜10分間保持した。OPDは、超音波処理によって溶解し、発色剤溶液は、使用直前に調製した。2MのH2SO4を50μL/ウェルにて添加して反応を停止した。波長調節マルチウェル分光光度計(SPECTRA MAX 190)を用いて、490nmでプレートの読み取りを行った。
阻害率は、以下の式に従って算出した。
阻害率(%)=(1−(OD化合物−ODブランク)/(ODネガティブ−ODブランク))×100%
阻害率(%)=(1−(OD化合物−ODブランク)/(ODネガティブ−ODブランク))×100%
IC50値は、阻害曲線における4‐パラメータフィッティングによって算出した。
2.結果
分子レベルでの酵素活性アッセイで明らかなように、本出願の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物は、ナノモルレベルでc‐Metチロシンキナーゼに対する強い阻害効果を示した。中でも、置換または無置換のキノリルが[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジンの3位にメチレン、ジフルオロメチレン、またはメチレンオキシによって結合されている化合物が、最も強い活性を示した。そのうちのいくつかは、1nM未満のIC50値を有しており、これは、ポジティブコントロール化合物SU11274よりも優れていた。したがって、本出願の化合物は、非常に強力なc‐Met阻害剤であった。
分子レベルでの酵素活性アッセイで明らかなように、本出願の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物は、ナノモルレベルでc‐Metチロシンキナーゼに対する強い阻害効果を示した。中でも、置換または無置換のキノリルが[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジンの3位にメチレン、ジフルオロメチレン、またはメチレンオキシによって結合されている化合物が、最も強い活性を示した。そのうちのいくつかは、1nM未満のIC50値を有しており、これは、ポジティブコントロール化合物SU11274よりも優れていた。したがって、本出願の化合物は、非常に強力なc‐Met阻害剤であった。
実施例55:NIH3T3/TPR‐Met細胞におけるTPR‐Metリン酸化に対する化合物の効果
1.手順:
NIH3T3/TPR‐Met細胞(この細胞では、Metの細胞外フラグメントの干渉がなく、細胞内TPR‐Met融合タンパク質が細胞質中で発現し、HGF非依存的に持続的に活性化され得る)を、12ウェルプレート上に播種した。結合度が80%に達したところで、細胞を以下に示す濃度の対応する化合物およびSU11274で37℃にて6時間処理し、回収し、冷PBS(1mMのバナジン酸ナトリウム含有)で1回洗浄し、1×SDSゲルローディングバッファー(50mM Tris‐HCl(pH6.8)、100mM DTT、2% SDS、10% グリセリン、1mM バナジン酸ナトリウム、および0.1% ブロモフェノールブルー)で溶解した。ライセートを沸騰水浴で10分間加熱し、次に4℃にて10分間遠心分離(12000rpm)した。
1.手順:
NIH3T3/TPR‐Met細胞(この細胞では、Metの細胞外フラグメントの干渉がなく、細胞内TPR‐Met融合タンパク質が細胞質中で発現し、HGF非依存的に持続的に活性化され得る)を、12ウェルプレート上に播種した。結合度が80%に達したところで、細胞を以下に示す濃度の対応する化合物およびSU11274で37℃にて6時間処理し、回収し、冷PBS(1mMのバナジン酸ナトリウム含有)で1回洗浄し、1×SDSゲルローディングバッファー(50mM Tris‐HCl(pH6.8)、100mM DTT、2% SDS、10% グリセリン、1mM バナジン酸ナトリウム、および0.1% ブロモフェノールブルー)で溶解した。ライセートを沸騰水浴で10分間加熱し、次に4℃にて10分間遠心分離(12000rpm)した。
上清を用いてSDS‐PAGE電気泳動を行い、タンパク質を、Semi-Dry Electroblotting systemにより、ニトロセルロース膜(Amersham Life Science社、米国、イリノイ州、アーリントンハイツ)へ転写した。ニトロセルロース膜をブロッキング溶液(1mMのバナジン酸ナトリウム含有TBS/T中の5%ドライミルク)中で、室温にて1時間インキュベートし、次に、抗‐p‐c‐Met抗体(Y1234/1235、Cell Signaling Technology社)(1:1000)、抗‐p‐c‐Met抗体(Y1349、Cell Signaling Technology社)(1:1000)、抗‐p‐AKT抗体(S473、Cell Signaling Technology社)(1:1000)、抗‐p‐ERK抗体(T202/Y204、Cell Signaling Technology社)(1:1000)、抗‐c‐Met抗体(C12、Santa Cruz社)(1:1000)、抗‐AKT抗体(Cell Signaling Technology社)(1:1000)、抗‐ERK抗体(Cell Signaling Technology社)(1:1000)、または抗‐GAPDH抗体(Kangcheng Bio社)(1:6000)中で、室温にて2時間インキュベートした。膜を1mMのバナジン酸ナトリウム含有TBS/Tで、それぞれ15分間ずつ3回洗浄し、次に、二次抗体の溶液(1:2000)中に室温にて1〜2時間置いた。上記のように膜を3回洗浄した後、ECL試薬で染色し、露光および発色させた。
ニトロセルロース膜をChemicon社(米国、カリフォルニア州、テメキュラ)のReblot(商標)溶液中に置き、膜上に結合した抗体を分離および除去し、ブロッキング溶液(TBS/Tで希釈した5%ドライミルク)中で再度ブロッキングし、上記の手順に従って、抗‐c‐Met抗体(C12、Santa Cruz Biotechnology社)(1:500)および二次抗体(1:2000)を用いて再分析した。
2.結果
結果を図1に示す。10μMの濃度の本発明の化合物[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジンでNIH3T3/TPR‐Met細胞を6時間処理すると、NIH3T3/TPR‐Met細胞におけるTPR‐Metのリン酸化が強く阻害された。化合物I‐5およびI‐19が、0.01μMの用量でNIH3T3/TPR‐Met細胞におけるc‐Metのリン酸化をほぼ完全に阻害したのに対し、化合物JNJ‐38877605は、より弱い効果を有していた。
結果を図1に示す。10μMの濃度の本発明の化合物[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジンでNIH3T3/TPR‐Met細胞を6時間処理すると、NIH3T3/TPR‐Met細胞におけるTPR‐Metのリン酸化が強く阻害された。化合物I‐5およびI‐19が、0.01μMの用量でNIH3T3/TPR‐Met細胞におけるc‐Metのリン酸化をほぼ完全に阻害したのに対し、化合物JNJ‐38877605は、より弱い効果を有していた。
実施例56:c‐Metを介した細胞増殖能に対する化合物の効果についての試験
1.手順
対数増殖期のNIH3T3/TPR‐Met細胞およびNIH3T3バックグラウンド細胞を、96ウェルマイクロカルチャープレート中に、1ウェルあたり90μLにて播種して一晩培養し、続いて種々の濃度の化合物10μLを添加した。3種類の濃度を設定し、各濃度について、試験は3連(triplicate)のウェルで行った。72時間後、培地を除去した。残留物を、予め冷却しておいた10%TCAで4℃にて1時間固定し、蒸留水で5回洗浄し、室温にて乾燥した。その後、1%氷酢酸中4mg/mLのスルホローダミンB(SRB)を各ウェルに添加し(1ウェルあたり100μL)、室温にて15分間染色した。1%氷酢酸で5回洗浄することにより過剰の染料を除去し、風乾した。最後に、150μLのTris‐HCL溶液(10mM Tris、pH10.0)を各ウェルに添加した。515nmでのOD値をマルチウェル分光光度計で測定した。Metを介した増殖に対する化合物の阻害活性は、NIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対する化合物の阻害率を、コントロールとしてのNIH3T3バックグラウンド細胞に対する化合物の阻害率と比較することで示した。
1.手順
対数増殖期のNIH3T3/TPR‐Met細胞およびNIH3T3バックグラウンド細胞を、96ウェルマイクロカルチャープレート中に、1ウェルあたり90μLにて播種して一晩培養し、続いて種々の濃度の化合物10μLを添加した。3種類の濃度を設定し、各濃度について、試験は3連(triplicate)のウェルで行った。72時間後、培地を除去した。残留物を、予め冷却しておいた10%TCAで4℃にて1時間固定し、蒸留水で5回洗浄し、室温にて乾燥した。その後、1%氷酢酸中4mg/mLのスルホローダミンB(SRB)を各ウェルに添加し(1ウェルあたり100μL)、室温にて15分間染色した。1%氷酢酸で5回洗浄することにより過剰の染料を除去し、風乾した。最後に、150μLのTris‐HCL溶液(10mM Tris、pH10.0)を各ウェルに添加した。515nmでのOD値をマルチウェル分光光度計で測定した。Metを介した増殖に対する化合物の阻害活性は、NIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対する化合物の阻害率を、コントロールとしてのNIH3T3バックグラウンド細胞に対する化合物の阻害率と比較することで示した。
2.結果
表3に示すように、本出願の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物のNIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対する阻害活性は、NIH3T3細胞の増殖に対する阻害活性と比較して非常に優れていた。中でも、3‐キノリルを有する化合物は、3‐インドリルを有する化合物よりも著しく強い効力を示した。中でも、いくつかの化合物は、1μMの濃度にて、NIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対する50%以上の阻害率を示しており、これは、ポジティブ化合物のSU11274よりも優れていた。同濃度の化合物は、NIH3T3細胞の増殖に対して、NIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対するよりも著しく弱い作用を示した。2種類の細胞の細胞増殖に対する阻害活性におけるこのような選択性は、c‐Met特異的阻害剤であるSU11274の選択性と一致していた。この結果から、これらの化合物が、c‐Metを介した細胞増殖を選択的に阻害することができることが示された。
表3に示すように、本出願の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物のNIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対する阻害活性は、NIH3T3細胞の増殖に対する阻害活性と比較して非常に優れていた。中でも、3‐キノリルを有する化合物は、3‐インドリルを有する化合物よりも著しく強い効力を示した。中でも、いくつかの化合物は、1μMの濃度にて、NIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対する50%以上の阻害率を示しており、これは、ポジティブ化合物のSU11274よりも優れていた。同濃度の化合物は、NIH3T3細胞の増殖に対して、NIH3T3/TPR‐Met細胞の増殖に対するよりも著しく弱い作用を示した。2種類の細胞の細胞増殖に対する阻害活性におけるこのような選択性は、c‐Met特異的阻害剤であるSU11274の選択性と一致していた。この結果から、これらの化合物が、c‐Metを介した細胞増殖を選択的に阻害することができることが示された。
実施例57:ヒト神経膠芽腫細胞U‐87MG異種移植モデルヌードマウスを用いた腫瘍成長に対する化合物の効果
1.手順
U‐87MG細胞を、マウス1匹あたり5×106細胞にて、ヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。異種移植腫瘍が形成された後、それをヌードマウスにおいて3回継代させてから使用した。増殖期の腫瘍組織を、無菌状態で約1.5mm3の小塊に切り出してヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。異種移植腫瘍の直径をノギスで測定した。腫瘍が100〜200mm3まで成長したところで、動物を、腫瘍の体積に従ってランダムにグループ分けし、ネガティブコントロールグループはグループあたり12匹、ポジティブコントロールグループはグループあたり6匹、および処理グループはグループあたり6匹とした。処理グループには、それぞれ種々の濃度(50mg/kg、100mg/kg)の化合物I‐19を、毎日、腹腔内投与した。ポジティブコントロールグループには、それぞれ種々の濃度(50mg/kg、100mg/kg)のJNJ‐38877605を、毎日、腹腔内投与した。投与は、1日1回行い、17日間継続した。同時に、ネガティブグループには、同量の生理食塩水を投与した。
1.手順
U‐87MG細胞を、マウス1匹あたり5×106細胞にて、ヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。異種移植腫瘍が形成された後、それをヌードマウスにおいて3回継代させてから使用した。増殖期の腫瘍組織を、無菌状態で約1.5mm3の小塊に切り出してヌードマウスの右腋窩に皮下接種した。異種移植腫瘍の直径をノギスで測定した。腫瘍が100〜200mm3まで成長したところで、動物を、腫瘍の体積に従ってランダムにグループ分けし、ネガティブコントロールグループはグループあたり12匹、ポジティブコントロールグループはグループあたり6匹、および処理グループはグループあたり6匹とした。処理グループには、それぞれ種々の濃度(50mg/kg、100mg/kg)の化合物I‐19を、毎日、腹腔内投与した。ポジティブコントロールグループには、それぞれ種々の濃度(50mg/kg、100mg/kg)のJNJ‐38877605を、毎日、腹腔内投与した。投与は、1日1回行い、17日間継続した。同時に、ネガティブグループには、同量の生理食塩水を投与した。
マウスにおける腫瘍の長さ(A)および幅(B)を、1週間に2回測定し、それにより、腫瘍体積を、V=A×B2/2として算出した。Vtを、所与の時点にて測定された腫瘍体積とし、V0を、マウスのグループ分けおよび投与が行われる前に測定された腫瘍体積として、腫瘍成長阻害率(TGI)を、以下のように算出した。
ここで、CVtは、所与の時点で測定されたコントロールグループの腫瘍体積であり、CV0は、グループ分けおよび処理の前に測定されたコントロールグループの腫瘍体積であり、TVtは、所与の時点で測定された処理グループの腫瘍体積であり、TV0は、グループ分けおよび処理の前に測定された処理グループの腫瘍体積である。処理グループおよびコントロールグループの間の有意差について、t検定を用いて評価した。同時に、各グループのヌードマウスの体重を週2回測定し、化合物の毒性および副作用についての予備評価を行った。
2.結果
処理終了時(d17)、化合物I‐19を用いた各処理グループのヌードマウスにおけるU‐87MG移植腫瘍について、TGI値は、それぞれ、95.3%(***p<0.001、100mg/kg)および83.9%(***p<0.001、50mg/kg)であった。他方、JNJ38877605を用いた各処理グループのヌードマウスにおけるU‐87MG移植腫瘍について、TGI値は、それぞれ、106.9%(***p<0.001、100mg/kg)および101.4%(***p<0.001、50mg/kg)であった。各投与用量では、化合物I‐19およびポジティブコントロールのJNJ‐38877605はいずれも、移植腫瘍の成長に対して著しい阻害作用を示し、化合物I‐19の腫瘍成長に対する阻害作用は、ポジティブコントロールのJNJ‐38877605の阻害作用よりも弱かった(図2参照)。I‐19(100mg/kg)処理グループにおいて、1匹のマウスが第9日に死亡したが、体重減少または明らかな異常外観は示さなかった。I‐19処理グループまたはJNJ‐38877605処理グループのいずれのマウスも、明らかな体重減少を示さなかった(図3参照)。
処理終了時(d17)、化合物I‐19を用いた各処理グループのヌードマウスにおけるU‐87MG移植腫瘍について、TGI値は、それぞれ、95.3%(***p<0.001、100mg/kg)および83.9%(***p<0.001、50mg/kg)であった。他方、JNJ38877605を用いた各処理グループのヌードマウスにおけるU‐87MG移植腫瘍について、TGI値は、それぞれ、106.9%(***p<0.001、100mg/kg)および101.4%(***p<0.001、50mg/kg)であった。各投与用量では、化合物I‐19およびポジティブコントロールのJNJ‐38877605はいずれも、移植腫瘍の成長に対して著しい阻害作用を示し、化合物I‐19の腫瘍成長に対する阻害作用は、ポジティブコントロールのJNJ‐38877605の阻害作用よりも弱かった(図2参照)。I‐19(100mg/kg)処理グループにおいて、1匹のマウスが第9日に死亡したが、体重減少または明らかな異常外観は示さなかった。I‐19処理グループまたはJNJ‐38877605処理グループのいずれのマウスも、明らかな体重減少を示さなかった(図3参照)。
工程7:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(4‐ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐6)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ニトロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐6を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.51(s,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),8.39(s,4H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.33(m,2H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),6.00(s,2H),3.87(s,3H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐(4‐ニトロフェニル)‐3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシアセチルヒドラジノ]‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐30)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐6を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.51(s,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),8.39(s,4H),7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.33(m,2H),7.14(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),6.00(s,2H),3.87(s,3H)。
実施例35:3‐[(7‐メトキシ‐4‐キノリル)オキシメチル]‐6‐(3‐メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐11)
工程2:3‐(4‐キノリルオキシメチル)‐6‐フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン(II‐22)
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐46)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐22を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.81(d,J=5.4Hz,1H),8.09‐8.13(m,3H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.42‐7.58(m,5H),6.01(s,2H)。
6‐フェニル‐3‐(6‐キノリルアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐1)を6‐フェニル‐3‐(4‐キノリルオキシアセチルヒドラジノ)‐1,2,4‐トリアジン(VIII‐46)で置き換えた以外は、すべて実施例1の工程7と同じ出発物質、試薬、および調製方法を用いた。その結果、化合物II‐22を白色固体として得た。
1H‐NMR(300Hz、DMSO‐d6) δ:9.45(s,1H),8.81(d,J=5.4Hz,1H),8.09‐8.13(m,3H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.42‐7.58(m,5H),6.01(s,2H)。
Claims (13)
- 以下の式(I)または(II)に示される構造を有する[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
式中、R1およびR4は、各々独立に、置換もしくは無置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、
前記アリールは、少なくとも1つの芳香族環を有する、C6‐C20単環基または縮合環基であり、
前記ヘテロアリール基は、N、S、P、およびOから成る群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜10員のへテロアリール基であり、
前記置換のための置換基は、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基であり、
R2およびR3は、各々独立に、水素原子またはハロゲンであり、
Aは、酸素原子、硫黄原子、アミン基、C1‐C6アルキル置換アミン基、または炭素原子である。 - 前記アリール基が、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、またはキセニル基であり、前記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、またはインドリル基であり、前記置換のための置換基が、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
- 前記化合物が、式(I)の構造を有し、R2およびR3が、各々独立に、水素原子である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
- 前記化合物が、式(I)の構造を有し、R2およびR3が、各々独立に、フッ素原子である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
- 前記化合物が、式(I)の構造を有し、R2およびR3が、各々独立に、水素原子またはフッ素原子であり、R4が、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、前記置換のための置換基が、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
- 前記化合物が、式(II)の構造を有し、Aが、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、R2およびR3が、各々独立に、水素原子である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
- 前記化合物が、式(II)の構造を有し、Aが、独立に、酸素原子、硫黄原子、アミン基、または炭素原子であり、R2およびR3が、各々独立に、水素原子であり、R4が、置換もしくは無置換のフェニル基、キノリル基、またはインドリル基であり、前記置換のための置換基が、ハロゲン、直鎖状もしくは分岐鎖状のC1‐C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、C1‐C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、C1‐C4アシル基、ベンジル基、ピペリジル基、tert‐ブトキシカルボニル‐置換ピペリジル基、およびメトキシホルミル基から成る群より選択される1〜4個の基である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
- 前記化合物が、以下の構造を有する化合物である、請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物。
-
R1〜R4およびAは、請求項1と同じ定義であり、
二酸化セレンまたは臭化水素酸、およびジメチルスルホキシドによりアセチル化合物を酸化して、化合物(III)を得ること、
前記化合物(III)およびオルト‐ギ酸トリエチルを、触媒としてのp‐トルエンスルホン酸の存在下にて反応させて、アセタール(IV)を合成すること、
前記化合物(IV)およびチオセミカルバジドを、酸触媒縮合およびメチル化により反応させて、化合物(V)を得ること、
前記化合物(V)のメチルチオを、m‐クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウム、または二クロム酸カリウムにより酸化して、化合物(VI)を得ること、
前記化合物(VI)を、求核試薬としてのヒドラジンで置換して、化合物(VII)を得ること、
前記化合物(VII)およびカルボン酸化合物を、ジシクロヘキシル‐カルボジイミドまたは1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩により縮合させてヒドラジド化合物(VIII)を得るか、または前記カルボン酸から調製した塩化アシルと前記化合物(VII)を反応させてヒドラジド化合物(VIII)を合成すること、
前記ヒドラジド化合物(VIII)を環化して、前記目的の化合物(I)または(II)を得ることを含み、
前記環化試薬は、オキシ塩化リン、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、またはエタンスルホン酸である、
請求項1から8のいずれか一項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物を調製するための方法。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬理学的に許容されるキャリアを含む、c‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための医薬組成物。
- c‐Met異常に関連する疾患の予防および/または治療のための医薬の調製における、請求項1から8のいずれか一項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[4,3‐b][1,2,4]トリアジン化合物の使用。
- c‐Met異常に関連する前記疾患が、腫瘍である、請求項11に記載の使用。
- 前記腫瘍が、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮頸癌、胆管癌、上咽頭癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、または白血病である、請求項12に記載の使用。
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