WO2012075683A1

WO2012075683A1 - [1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪类化合物、其制备方法和用途

Info

Publication number: WO2012075683A1
Application number: PCT/CN2011/002052
Authority: WO
Inventors: 段文虎; 耿美玉; 陈方; 艾菁; 陈奕; 詹正生; 吕永聪; 王英; 丁健
Original assignee: 中国科学院上海药物研究所
Priority date: 2010-12-08
Filing date: 2011-12-08
Publication date: 2012-06-14
Also published as: CN102532141A; KR20130094849A; EP2650293A1; RU2013129969A; EP2650293A8; BR112013014184A2; MX2013006443A; US20130324542A1; AU2011339933A1; CA2820389A1; JP2013544853A

Description

1 <¾2-¾4

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及 [1,2，4]三唑并 [4,3- 1,2,4]三嗪类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸酶神制剂，尤其是作; c~Met抑制剂，在制备预防和 /或治疗 c-Met异常相疾病的药物中的用途 _;

W ,

发现了儿种新的抗肿瘤靶点，其中蛋白酪氨酸激酶己成为一种新的很有前景的抗肿瘤靶点。

蛋白酪氨酸激酶 (FTKs)是一类具有调节多种重要的生物学功能过程的一组酶，包括细胞生长、分化、器官形成、新生血管形成、组 έ 1再生等蛋白酪氨酸激酶通过催化蛋白酪氨酸残基的磷酸化发挥它们的生物学效应，然后调节底物蛋白的生物活性。一类蛋白酪氨酸激酶的失调可能导致肿瘤生成和增长，并进一步对肿瘤的生存和进化起着重要作用（Blrnne J R Hunter T. Oncogenic kinase signaling[Jj. Nature, 2001, 411(6835): 355-365:)。因此，与肿瘤密切相关的蛋白酪氨酸激酶代表一类最重要的癌症治疗和药物发展相关的蛋白靶点。

受体型蛋白酪氨酸激酶 oMei是肝细胞生长因子受体 (HGFR) , 由 MET 原癌基因编码。成熟的 Met由一条胞外的 (X链 (50 Da)和跨膜的 β链 (145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。 oMet 在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达 ϋ和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。 c-Met通过与其配体 HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，神制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。

不同于其他激酶， c- Met 可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作 ^，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中 oMet起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。

研究表明，临床应用的 EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKIs)获得性耐药正是由于 MET基因扩增激活 ERBB3信号传导通路而引起的。因此 C Met抑制剂与 EGFR神制剂的联合用药，能够延缓 EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。

如前所述，抑制 e- Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前已经发现了许多能够有效阻断 HGF/c- Met信号传导途径的化合物， Sugen公司研发的一系列小分子化合物在纳摩尔水平上能够抑制 Met 的激酶活性 (WO2005004607, WO2005004808, WO2005005378及 WO2005010005), 但是迄今尚无这些化合物体内活性数据的报道， SGX公司研发的 SGX126由于肾毒性临床一期研究中断试验 (WO2008051808),强生公司的三唑并哒嗪类化合物 JNJ 38877605(WO2007075567) 和辉瑞公司的 PF- 042 n903(US2007265272)已进入临床一期研究，此外还有多个能有效阻断 HGF/c Met信号传导途径的多靶点酪氨酸激酶抑制剂已经进入临床研究，然而目前仍然没有该类小分子的 c Mei酪氨酸激酶抑制剂上市，因而有必要寻找更多安全有效的抑制剂。本发明人设计合成了结构新颖的 [ ,2 三唑并

[4,3-b] [1 ,2,4]三嗪类化合物，通过优化取代基，发现了在酶水平、细胞水平和体内实验均有很好活性的小分子药物。

发明根据肿瘤中的 c- Met高表达及异常激活的特征，通过对 e- Met的晶体结构和其它的酪氨酸激酶抑制剂构效关系的研究，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子及细胞歸选模型对这些化合物进行筛选，发现这些化合物在分子水平能够明显抑制 c-Met的酶活，细胞水平对 oMet的磷酸化 /活化也具有显著的抑制作用，此外，化合物能显著抑制人肿瘤细胞株裸小鼠移植瘤的生长。

本发明的一个目的在于提供具有下式（ ί )或(11)所示结构的 [ ,2,4]三唑并

[4,3-b] [1，2，4]三嗪类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。 N

11

：发明的另卜目的在于提供制备上述 [1 ,2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2，4]三嗪物的方：

发明的再个目的在于提供包含治疗有效剂量的丄述 [iA4]≡唑并

[4,3~b] [1,2,4]三嗪类化合物的药物组合物。

本发明的又一个目的在于提供上述 [1,2，4]王唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪类化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为 c Met抑制剂，在制备！！或治疗 oMet异常相关疾病的药物中的用途。具体而言本发明涉及具有通式（ I：或（II)所示的 [1,2，4]三 [4,3-b]

[ 1,2,4]三嗪类 ^合物、其药盐、其前药及其水合物或溶剂合物:

( I ) (II) 其中：

Ri和 R₄各自独立的为取代或未取代的芳香基或杂芳基，

所述芳香基为含有至少一个芳环的 C₆-C₂₍₎单环或稠环基可以是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；

所述杂芳基为含有选自 N、 S、 P或 0的 1至 5个杂原子的 5〜10元杂芳基团，可以是吡唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基；

所述取代的取代基为 14个选自卤素、 C_rC₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 C_rC₄烷氧基、苄氧基、 C_r C₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基或甲氧甲酰基的基团。

及各自独立地为氢原子或卤素。 A为氧原子、硫原子、胺基或 C1-C6的烷基取代的胺基或碳原子。优选的，在本发明的具有通式（ I )结构的 [1，2，4]三唑并 [4，3 b] [】，2,4]三嗪类化合物、其药盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，及分别独立地为氢原子；优选的，在本发明的具有通式（ I )结构的 [1,2,4]三唑并 [4,3 b] [1 ,2,4]二嗪类化合物、其药用盐、其异构体、其前药及其水合物或溶剂合物中，及分别独立地为氟原子；优选的，在本发明的具有通式（ I )结构的 [1，2,4]≡唑并[4,3- b] [ 1,2,4]三嗪类化合物、其药盐、其前药及其水合物或溶剂合物中，及各自独立地为氢原子或氟原子； R₄为取代或未取代的苯基、喹啉基或吲哚基，所述取代基为 1 4个选自卤素、 C_rC₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 C₄垸氧基、苄氧基、 C₅ C₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基或甲氧甲酰基的基团。优选的，在本发明的具有通式（II)结构的 [i,2,4]三唑并 [4,3 b] [1 ,2,4]二嗪类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中， A独立地为氧原子、硫原子、胺基或碳原子，及分别独立地为氢原子；优选的，在本发明的具有通式（Π)结构的 [1，2,4]≡唑并[4,3- b] [1,2,4]三嗪类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中， A独立地为氧原子、硫原子、胺基或碳原子，及分别独立地为氢原子， R₄为取代或未取代的苯基、喹 ί#基或吲哚基，所述取代基为 1—4个选自卤素、 C_rC₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 c_rc₄ 烷氧基、苄氧基、 c_rc₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基或甲氧甲酰基的基团。优选的，本发明的 [1,2,4]三唑并 [4,3 !)] [!，2,4]三嗪类化合物、其药用盐、化合物编

化合物名称化合物结构式

3- (6-喹 *甲基）-6-苯基

I -1 [1,2,4] 三唑并 [4,3-b]

[U，4]三嗪

3- (6-喹啉甲基 HK4-苄氧

I -2 基苯基）[1，2,4]三唑并

[4,3-b]『1.2,4]—二:嗪

3-(6-喹啉甲基 HK2-噻玢 o o

I -3 基） [1，2,4] :三唑并[4,3-!5]

[1,2,4]:三嗪 z、、、

3— (6- 3奄啉甲基 )—6- (3,4-二

I -4 氯苯基） [1,2,4]：：三哇并

[4,3-b] [1,2,4] ^::::.嗪

3- (6-喹 *甲基） -6- [(1-甲

I -5 基)— 4—吡唑基] [1,2,4]·二唑

并 ['4,3- b] [1，2,4]三嗪

3— (6-喹琳甲基）— 6- [(】-乙

I -6 基)— 4—吡唑基] [ι,2，4]·二唑

并 [4,3- b] [1,2,4]:三嗪

3— (6-喹甲基） - 6- [(1-苄

I -7 基 4-吡唑基] [1,2,4]:三啤

并 [4,3-b] [1,2,4]三嗪

3— (6 of sf 甲基)— 6— (3-喹

I 8 某）『1,2,4]三唑并 [4,3-b] ！

[1,2,4]三嗪

3-(3-吲哚甲基 6- [(1-丙

1 f NH ！

I -9 基 4-吡唑基] [1,2,4]:三啤、、、、

并 [4,3-b] [1,2,4]三嗪、人^N' ^N

1

3- (3-吲哚甲基)- 6- (4-溴苯

I -10 ¾ )[1 ,2,4]二：唑并 [4,3-b]

[1,2,4]:三嗪 k ' ^N

3— (3 吲哚甲基)- 6 (3-羟基

I -11 苯基) [1, 2,4]三唑并 [4,3- b]

[1,2，4：[二嗪

3— (6—喹琳甲某)— 6-[i l -丙

I -】2 基)— 4—吡唑基] [ι,2，4]·二唑并 [4,3- b] [1,2,4]:三嗪

3— (6-喹辭甲基）- 6- [1- (1- 叔丁氧羰基 -4-哌啶基

I -13

吡唑基] [1 ,2,4] -三唑并 [4,3-b] [】,2,4]二嗪

3— (6-喹甲基） - 6- [1- (4-

1 -14 哌啶基 )—4-吡啤某] [1,2,4] /{ o ~ 三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪

「

3— (6-喹琳甲基）- 6 (3-硝

I -15 基苯基）『1,2,4]二唑并 [4,3-b] Π , 2,4]二嗪

3— (6-喹辭甲基）- 6- (4-氯

1 -16 苯基） [ 1 ,2,4]：三唑并 [4,3- b] [1,2，4：[二嗪

、 N

3- (6-喹啉甲基）- 6- (4-溴

I -】7 苯基） [1，2,4]—三唑并 [4,3- b] [1,2,4]:三嗪 3— (3— 哚甲基）— 6— (4-苄

I -】8 氧基苯基） [1，2，4] Ξ:哇并 [4,3-b] [】,2,4]二嗪

3-[(6-喹啉基）二氟甲基]— 6 [(i-甲基) 4-吡唑基 ]

I -19

[1,2,4] ：三唑并 [4,3- b] [1,2,4]:三嗪、 Ν

3-[(6-喹啉基）二氟甲某]- 6- [1- (1-叔丁氧羰基- 4-

I -20

哌啶基 )-4-吡唑基] [1,2,4] 三唑并 [4,3-b] [1,2,4]三嗪

Ν ^Ν

3-[(6-喹啉基）二氟甲 ¾ ]-6-[1-(4~哌啶基 -吡

I -21

唑基] [1,2，4]二唑并 [4，3- b] [1,2，4：[二嗪

3-[(6-喹啉基）二氟甲

I -22 基]— 6-苯基 [1,2,4] :三唑并 [4,3-b] | ,2，4]三嗪

3-[(6-喹啉基）二氟甲

I -23 基]- 6- (2-噻吩基） [1,2,4]:三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 嗪

3-[(6-喹啉基）二氟甲基 1„₆— (4- 苄氧基苯

I -24

基） [】,2,4]≡唑并 [4,3- b] N [1,2,4]:三嗪 N ^N

3- 1 7-甲氧基 -4-喹啉;氧

II i 甲基 6-(4-氟苯基 )[1,2，4] 7、 GO 三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪

，

3-[(7-甲氧基 4-喹啉）氧

11 -2 甲基]- 6- (4-氯苯基 )[1，2,4] Ύ r~0

-三啤并 [4.3- b] [1,2、4：[二嗪 k N ^N 〇

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉）氧

II - 3 甲基]- 6- (4-溴苯基 )[】,2,4] ：三唑并 [4,3- b] [1,2,4]:三嗪

N ^N

3— [(7-甲氧基 -4-喹啉）氧

II - 4 甲基]— 6- (2-噻吩基 )[1，2,4] ：三唑并 [4,3- b] [1,2,4]:.嗪

3- [ί6、7-二甲氧基- 4-喹啉）

11-17 氧甲基]— 6-苯基 [1,2,4]二. r~0

唑并 [4,3- b] [1,2,4] 嗪

3- [(6,7-二甲氧基 4-喹啉）广1 氧 φ基]— ₆„(4-甲氧甲酰基

11-18

苯基） [1,2,4]：三唑并 [4,3- b] [1,2,4]:三嗪、^N

3- [ί6、7-二甲氧基- 4-喹啉）氧甲基]— 6- (4-苄氧基苯

11-19

基 )[1,2,4]：三唑并 [4,3-b] k ^N、_N [U，4]三嗪

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉）氧甲基 ]„ 6-(3,4-二氯苯

ΐΐ-20 丁

基 )[1,2,4]三唑并 [4,3-b] il ° k

[1，2,4]三嗪

3— (4-喹琳氧甲基)- 6- (4-

11-21 氟苯基）[1,?,4] Ξ.唑并 j| r~0

[4,3-b] [1,2,4]三嗪

N N

3— (4-喹啉氧甲基)- 6-苯

II -22 基 [1,2,4] Ξ.唑并 [4,3-b] 厂。

[1,2,4]:三嗪

N N 3- (4-喹啉氧甲基)- 6-(4-

11-23 甲氧基苯基) [1,2,4]二.唑并 [4,3-b] [】,2,4]二嗪

3— (4-喹琳氧甲基)- 6-(4~

11-24 羟基苯基） [1,2,4]：：三唑并 Τ 1 ί~°

[4,3-b] | ,2，4]三嗪

Ν Ν

3„(4—喹琳氧甲基)— 6- (4-

11-25 甲氧甲酰基苯基) [1，2,4]三

唑并『4,3 b]『1.2,4]—二：嗪

3— (4—喹琳氧甲基)— 6-(3- ζ、、 ^ν ΐΐ-26 甲氧基苯基) [1,2,4]三唑并 j] r~0？、 [4,3-b] Π, 2,4]二嗪

、 N '^Ν

3— (4 P奎辭氧甲基) 6- (3-羟

11-27 某苯基）[1,2,4] Ξ.唑并 ll / -" 0 [4,3-b] [1,2,4]三嗪

N

3- (4-喹啉氧甲基)- 6-(3-

11-28 硝基苯基） [1,2,4]―三唑并 lj 厂 o

[4,3-b] [】,2,4]二嗪 3-[(7-甲氧基 4-喹啉）氧

甲基 6-[(1-甲基) - 4吡唑

基] [1,2，4]三唑并[4，3-1 ]

[1,2,4].三嗪本发明化合物的药用盐的制备，系采用化合物的游离碱，与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲垸磺酸、三氟甲垸磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等。

本发明还涉及具有通式（ I )或(11)结构的 [1 ,2,4]≡唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]二嗪类化合物的制备方法，包括如下歩骤：

从乙酰基化合物出发，经氧化、醛基保护、合成 3-甲硫基 -1,2,4-王嗪环、氧化、餅取代甲基亚砜基或者甲垸磺酰基，缩合得到乙酰肼、关环得到目标化合物。

RfCOC

氧化

( VI ) ( )

(覆） ( I )或（Π )

具休的说，所述制备方法包括：

从乙酰基化合物出发，经二氧化攝或氢溴酸和二甲亚砜氧化，得到化合

(ΠΙ):

化合物 (!!!)和原甲酸三乙酯以对甲苯磺酸为催化剂合成缩醛 (1¥

化合物 0¥)和硫代氨基脲反应，经酸催化缩合，甲基化，得到化合物 (V); 化合物 (V)的甲硫基经间氯过氧苯甲酸、双氧水、高錳酸钾、二氧化锰、高碘酸钾或重铬酸钾氧化得到化合物 O i);

肼作为亲核试剂取代化合物 )得到化合物

化合物 (週)和羧酸化合物经二环己基碳二亚胺或 1 (3 -二甲氨基丙基) 3 乙基碳二亚胺盐酸盐缩合得到酰胼类化合物或者将羧酸制备成酰氯与化合物 (週)反应合成酰餅类化合物 (疆)；

酰餅化合物 (珊)经关环得到目标化合物（ I：或 (11

其中，所述关环试剂为三氯氧磷、甲酸、乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸或乙烷磺酸。

本发明的 [1，2,4]≡唑并[4,3- b〗 [1,2，4]王嗪类化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。本发明还涉及用于预防和 /或治疗 c-Met异常相关疾病的药物组合物，所述药物组合物含有式（ I )或(11)所示 [!，2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2,4]三嗪类化合物或其药学上可接受的盐或至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内防治与 C Mei异常相关的疾病。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成本发明还涉及式（ I )或(11)所示 [】，2,4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]三嗪类化合物作为蛋白酪氨酸激酶神制剂，尤其是作为 c- Met抑制剂，在制备预防和 /或治疗 c- Met异常相关疾病的药物中的] ¾途。

其中，所述与 C- Met异常相关的疾病为肿瘤。

所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部癌症、膀腕癌、宫颈癌、胆管癌、鼻咽癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑液肉瘤、横纹脰肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、多重的骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等。

图 1为说明本发明的化合物对 NIH3T3/TPR- Met细胞中 TPR- Met磷酸化的影响的图；

图 2为说明本发明的化合物对人神经胶质瘤 U 87MG裸小鼠移植瘤的生长抑制作用的图；图 3为说明本发明的化合物对人神经胶质瘤 1 87MG荷瘤裸小鼠体重影响的图。

在以;的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施：用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

3— (6—喹啉甲基)— 6苯基 [1,2，4]王唑并 [4,3- b] [1,2,4]王嗪（ ί 1)

步骤 1: 2-氧代- 2苯乙醛 (IE 1)

将 14克二氧化硒， 62毫升二氧六环和 2,5毫升水加入 100毫升圆底烧瓶中， 50Ό加热搅拌至二氧化硒溶解后加入 15克苯乙酮，回流 4小时后冷却反应液，过滤，减压除去溶剂，残余物柱层析 (乙酸乙酯：石油醚 =1: 5), 得白色固体产物 ffl~l, 重 9,8克，收率 58.5%。 Mp 120- 122Ό。 ^¾H- NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 9.67 (s, ilI), 8,04-8.15 (m, 2H), 7.53-7.66 (m, 311)。步骤 2_; 2,2-二乙氧基苯乙酮 (I¥~l)

将 5,58克 2-氧代- 2-苯乙醛 (IE 1)， 12.34克原甲酸三乙酯， 400毫克对甲苯磺酸溶于 40毫升二氯甲烷中，搅拌回流〗小时，冷却至室温，减压除去溶剂，残余物柱层析 (乙酸乙酯：石油醚 :50), 得无色油状液体 IV 1，重 5.83 克，收率 6721%。 i—H- NMR (300Hz, CDCI₃-d₆) δ: 8.16 (d， J 6.9 Hz, 2H), 7.41-7.55 (m, 3H), 5.27 (s, IH), 3.61-3.78 (m, 4H), 1.26 (t, J 6.9 Hz, 6H)。歩骤 3: 3-甲硫基 -6-苯基 -1,2,4-三嗪 (V )

将 5.5克 2,2二乙氧基苯乙酮 (I¥~l)， 2.4克硫代氨基脲， 25毫克对甲苯磺酸， 80毫升乙醇加入 250毫升圆底烧瓶中，加热至 60°C， 4小时后将反应液冷却至室温，加入 3.75克碘甲垸，室温搅拌过夜，次日早上减压除去溶剂，残余物加入 50毫升冰醋酸，回流三小时，减压除去溶剂，残余物柱层析 (乙酸乙酯：石油醚二 1 : 40) ,得淡黄色固体 V~l，重 1 .91克，收率 35.5%。 ^i- NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 8.78 (s, 1 H), 8.06 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 2.73 (s, 3H)。步骤 4: 3-甲基亚砜基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪

将 1 .88克 3-甲硫基 -6苯基 1 ,2,4三嗪 (V~l)溶于 30毫升二氯甲垸中，冰水浴冷却，滴加 L6克间氯过氧苯甲酸的 30毫升二氯甲烷溶液，滴毕升至室温，加入 50毫升水， 10毫升饱和硫代硫酸钠溶液，分液，二氯甲垸萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩烘干得白色固体 ¥L ， g L91克，收率 94,2%。 NMR (300Hz, CDCi₃- d₆) δ: 7。i 8 (s， IH), 8.16 (s, 2H), 7.63 (m, 3H), 3.14 (s, 3H)。步骤 5 : 3-肼基- 6-苯基- ，²,⁴-三嗪 (珊 1 )

将】.8 克 3-甲基亚砜基- 6苯基 ,2,4三嗪 (¥1 1)和 30毫升四氢呋喃加入

】00毫升圆底烧瓶中，滴力 Π 2毫升 85%水合肼溶液，室温搅拌 1小时，减压除去溶剂，残余物水洗，烘干得黄色固体珊 · ，重 1.31克，收率 84.7%JH NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 8.85 (s, 2Η), 8.01 (d, J - 8.1 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 4.43 (s, 2H)。步骤 6: 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰餅基 )- i，2,4-三嗪 (穩 1)

将 100毫克 6-喹啉乙酸， 100毫克 3-肼基- 6-苯基 - 1，2,4-三嗪 (通 1)， 122 毫克 N-乙基- N'-(3二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 ,70 毫克 1—羟基苯并三氮唑， 195毫克 N，N -二异丙基乙基胺和 8毫升 Ν,Ν二甲基甲酰胺加入 25毫升圆底烧瓶中，室温搅拌过夜，次日早上减压除去溶剂，乙酸乙酯结晶得白色固体環 1 , 重 113毫克，收率 61.7%。 ^!H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.39 (s, 】Η)， 9.71 (br, 1 Η), 8,97 (s， 1H), 8.87 (dd, J 1.5, 4.2 ίΐζ, Ιίί), 8.34 (d， J - 7.5 Hz_: IH), 7.92 8.05 (m, 4H), 7.77 (dd, J二 2.1， 8.4 Hz), 7.46-7.55 (m， 4H), 3.79 (s,

歩骤 7： 3- (6-喹啉甲基)- 6-苯基 [i ,2,4]三唑并 [4,3- b] [i ,2，4]三嗪（ I ~1) 将 100毫克 6-苯基 (6喹啉乙酰餅基 1,2,4-三嗪 (疆 1)和 15毫升冰醋酸加入 25毫升圆底烧瓶瓶中，加热搅拌回流 5小时，减压除去溶剂，所得残余物柱层析 G二氯甲烷：甲醇 =25: 1)，得白色固体 1 4，重 87毫克，收率 81.2%。〗H- NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 9.35 (s, Ιίί), 8.85 (dd, J - 1.5, 4.2 Hz,】H)， 8.32 (d, J 5.3 Hz), 8, 17 (m, 2H), 7.99 (in, 2H), 7.82 (dd, J 1.5, 5.4 Hz, Hi), 7.62 (m, 3H), 7.51 (dd, J : 4.2, 8.7 Hz, 1H)。目标化合物^类似方法制得。

实施例 2:

3— (6—喹啉甲基)— 6- (4苄氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2,4]≡嗪（ I 2)

歩骤〗： 2-氧代- 2- (4苄氧基苯基)乙醛 (ffl~2)

将 21.82克 4苄氧基苯乙酮溶于 200毫升 DMSO中，室温搅拌下缓慢滴入 33毫升 48%的氢溴酸，滴毕 70Ό加热搅拌 8小时，冷却反应液，倾入 200 毫升冰水中，抽滤，水洗滤讲，干燥得白色固体产物 ffl 2，重 21.47 克，收率 92,7%。 NMR (300Iiz, DMSO-d₆) δ: 8,05 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7。 13 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H). 步骤 2: 2,2-二乙氧基- i- (4-苄氧基苯基)乙酮 (I¥~2)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (III- ί)换成 2-氧代- 2- (4-苄氧基苯基)乙酸 (III- 2)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2，得淡黄色油状液体 IV-2。

NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8, 16 (d, J 8.7 Hz, 2H)， 732-7.44 (m， 5H), 7.00 (d, ,/二 8.7 Hz, 2H), 5.2.3 (s, IH), 5.13 (s, 2H), 3.59-3.80 (m, 4H), 1.24 (i, J 7.2 Hz, 6H). 步骤 3 : 3-甲硫基 - 6- (4-苄氧基苯基) i,2，4三嗪 (Y~2)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 2,2-二乙氧基- 1- (4-苄氧基苯基)乙酮 -2), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 3, 得淡黄色固体 V 2。 NMR (300Hz, CDCI₃-d₆) δ: 8,73 (s, 1H)， 8.01 (d, J 9.0 Hz, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.13 (d, J: 9.0 Hz, 2H), 5.16 (s， 2H), 2.72 (s, 3H). 歩骤 4: 3-甲基亚砜基 6- (4-苄氧基苯基) 1，2,4三嗪 (¥I~2)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪换成 3-甲硫基 -6- (4-苄氧基苯 S)-l,2,4-H!li(V~2), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物¹ VI~2。步骤 5: 3-肼基- 6- (4-苄氧基苯基) -1,2,4-王嗪 (珊2)

将 3-甲基亚砜基- 6-苯基- 1,2,4-王嗪 (¥11)换成 3-甲基亚砜基 6- (4-苄氧基苯基 )4 ,2,4-三嗪 (¥12)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 5，得淡黄色固体产物珊2。 ^!H-NM (300Hz, DMS(3-d₆) δ: 8.82 (s， 1Η)， 8.74 (br, IH), 7.96 (d， J - 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.15 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 5.18 (s， 2H), 4.41 (br, 2H). 步骤 6: 6- (4-苄氧基苯基) -3-(6喹 I淋乙酰肼基) - 1,2，4三嗪(環~2)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪 (珊~1)换成 3-肼基- 6- (4-苄氧基苯基) -1,2,4-三嗪其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 I中的步骤 6，得黄色固体产物豐 ~2。 ^!H~NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.39 (s, Hi), 9,62 (br, IH), 8.94 (s，

IH), 8.88 (d, J - 2,4 Hz, IH), 8.35 (d, J - 8.4 Hz, IH), 7。99 (d, J - 8.7 Hz, 3H)，

7.93 (s, IH), 7 6 (d, J - 8.1 Hz, IH), 7.34-7.55 (m, 6H), 7.17 (d, J: 8.7 Hz, 2H),

5。 19 (s, 2H)， 3.79 (s, 2H). 步骤 7: 3- (6-喹 I淋甲基 )-6- (4苄氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4，3 b] [!，2,4]三嗪

(1 2)

将 6-苯基 3 (6喹 (#乙酰肼基 ) 1,2,4三嗪换成 6- (4-苄氧基苯基)— 3 (6喹啉乙酰胼基： 1，2，4三嗪 (疆~2)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 I ~2 -1 NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.94 (s， Hi), 8.88 (d， J 4.5 Hz, Hi), 8.09 (t, /二 6.9, 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.93 (m, 4H),

7.37-7.49 (m, 6H), 7.15 (d, 8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.80 (s, 2H). 实施例 3 :

3— (6—喹啉甲基)— 6 [4，3 b] [1 ,2,4]三嗪 ( ί -3)

步骤 i : 2-氧代- 2- (2-噻吩基)乙醛 (IE 3)

将苯乙酮换成 2-噻吩乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i 中的步骤 1，得黄色固体产物 2-氧代- 2- (2-噻吩基)乙醛 (ffl~3)。步骤 2: 2,2-二乙氧基- -(2-噻吩基)乙酮 (IV 3)

将 2 -氧代 -2-苯乙醛 (ffl 1)换成 2-氧代- 2- (2-噻吩基)乙醛其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2 , 得淡黄色油状液体产物 J¥~3。】H- NMR (300Hz, CDCl_; d₆) δ: 8.06 (d, J - 5.4 ilz, IH), 7.66 (dd, J二 0.9, 4.8 Hz, I H), 7.14 (m, IH), 5.12 (s, I H), 3.63-3.78 (in, 4H)， 1 .23-1.28 (m， 6H). 歩骤 3 : 3-甲硫基 - 6- (2-噻吩基 )- i,2,4-三嗪 (V~3)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (IV l)换成 2,2-二乙氧基- 1- (2-噻吩基)乙酮 (IV 3), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3 , 得淡黄色固体产物

H-NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 8.70 (s, IH), 7,68 (dd, J - 0.9, 3,9 Hz, IH), 7 54 (dd, J 0 9, 5.4 Hz, IH), 7.19 (dd, J: 3.9, 5.4 Hz, IH), 2.71 (s, 3H). 步骤 4: 3-甲基亚砜基 6- (2-噻吩基 )- 1，2,4三嗪 (¥E 3)

将 3-甲硫基 - 6苯基 1,2，4三嗪换成 3-甲硫基 - 6- (2-噻吩基 ) 1，2，4三嗪 (V 3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 4，得淡黄色固体产物 ¥1 3。〗H NMR (300Hz, CDC1₃- d₆) δ: 9.08 (s， IH), 7.94 (dd, J - 0.9, 3.9 Hz, IH), 7.76 (d, J二 5.4 ilz, Ιίί), 7.31 (dd, J二 4.2, 4.8 Hz, IH), 3.51 (s, 3H). 将 3 甲基亚砜基- 6-苯基 1,2，4三嗪 (VI 1)换成 3-甲基亚砜基- 6- (2-噻吩 ¾ 1,2,4三嗪 (¥1 3)，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1中的步骤 5 , 得淡黄色固体产物通3。 NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.88 (s, 2H), 7.72 (d, J - 3.3 Hz,】H), 7.61 (d, J - 5.4 Hz, Hi), 7,18 (dd, J 4.2， 4.8 Hz, IH), 4.41 (br， 2H). 歩骤 6: 6- (2-噻玢基 )-3- (6-喹啉乙酰餅基 )-1,2,4-三嗪 3)

将 3-肼基- 6-苯基 1,2,4-二嗪换成 3-餅基- 6- (2-噻吩基 )-1 ,2,4-三嗪 (M-3), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得淡黄色固体产物豐~3。 ^-NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 9,35 (s， IH), 8.84 (d, J - 2.4 Hz, IH), 8.23-8.30 (m, 2H), 7.92-7.97 (m, 3H), 7.80 (d, J- 8.1 Hz, IH), 7.51 (in, IH), 7.31 (m, IH), 4,69 (s, 2H). 步骤 7 : 3- (6喹啉甲基 )-6- (2噻基） [1 ,2,4]三唑并 [4,3- b] 卩_,2,4]三嗪 ( I 3)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 ) 1,2，4三嗪换成 6 (2-噻吩基 ) 3 (6 -喹啉乙酰胼基) - 1,2,4-三嗪 (疆~3)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 7，得白色固体产物 I ~3 o ^!H-NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 10.39 (s, IH), 9.70 (br, Hi), 9.00 (s, IH), 8,87 (d, J 二 4.2 Hz, IH), 8.34 (d, J - 8.1 Hz, IH), 7.91-7.99 (m， 2Ii), 7,65-7,79 (in, 3H), 7.54 (dd, J: 4.5, 8.4 Hz, IH), 7.21 (dd, J 0。9, 5.4 Hz, IH).

实施例 4:

3— (6—喹啉甲基— 6— (3,4-二氯苯基） [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2,4]≡嗪（ I 4)

歩骤】： 2- (3,4-二氯苯基)- 2-氧代乙醛 (ffl 4)

将苯乙酮换成 3,4-二氯苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 I , 得黄色固体产物 ffl4。步骤 2: 2,2-二乙氧基- 1- (3，4-二氯苯基)乙酮 (IV 4)

将 2氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成 2-(3，4-二氯苯基)- 2-氧代乙醛 (ffl 4)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 2，得淡黄色油状液体 W 4。

1H-NMR (300Hz, CDCl₃~d₆) δ: 8.26 (d, J: 1 .8 Hz, IH), 8.04 (dd, J二 1.8, 8.4 Hz, IH 7,54 (d, J二 8.4 Hz, IH), 5.12 (s, Hi), 3.81 -3.60 (m, 4H), L25 (t, J : 7.2 Hz,

步骤 3 : 3-甲硫基 - 6- (3，4-二氯苯基)- 1,2，4-王嗪 (V 4)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 2,2-二乙氧基小 (3,4-二氯苯基）乙酮 (IV-4), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V 4。 i—H-腿 (300Hz, DMSO-d₆) δ: 8,75 (s， IH), 8.19 (d， J - 2.4 Hz, 1H)， 7.99 (del, J - 2.4， 8.4Hz， 1H)， 7.64 (d, J二 8'4Hz， IH), 2.73 (s, 3H：)。步骤 4: 3-甲基亚砜基- 6- (3,4-二氯苯基)- 1,2，4三嗪 (W 4)

将 3-甲硫基 - 6 -苯基 -1，2，4-三嗪 (V 1)换成 3-甲硫基 6 (3，4二氯苯基) 1 ,2,4 三嗪 (V„4)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物 ¥1~4。歩骤 5 : 3-肼基- 6- (3,4-二氯苯基)- 1 ,2,4-三嗪 (珊 4)

将 3-甲基亚讽基- 6-苯基 - i，2,4- 嗪换成 3-甲基亚砜基- 6- (3,4-二氯苯基) -1,2,4-王嗪 01 4)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 5，得淡黄色固体产物珊~4。 Ή-ΝΜ (300Hz, DMSO- d₆) δ: 9.07 (br, IH), 8.94 (s. 1H)， 828 (d, J - 2.1 Hz, IH), 8.05(dd, J - 2.1, 8'7Hz， IH), 7.79 (d, J - 8.7 Hz, I H), 450 (br, 2H)。歩骤 6: 6- (3,4-二氯苯基)- 3- (6喹(#乙酰胼基)- Λ4三嗪 (UN)

将 3胼基 6-苯基- 1 ,2,4-三嗪换成 3胼基 6 (3,4二氯苯基 ) 1，2,4三嗪 CH 4)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 6，得淡黄色固体产物穩4。步骤 7: 3- (6-喹 I淋甲基 )-6- (3,4-二氯苯基） [1 ,2,4]三唑并 [4，3 b] [!，2,4]三嗪 ( ί 4)

将 6苯基- 3- (6-喹 I淋乙酰餅基） ,2,4三嗪 (棚 1)换成 6- (3,4二氯苯基)— 3 (6喹啉乙酰胼基： 1，2，4三嗪 (》4)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 I ~4。 - NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.39 (s, Hi), 8.87-8.85 (dd, J 1.8, 4.2 Hz, II I), 8.41 (d, Hz, II I), 8.33 (d, J二

7.2 Hz, IH), 8J 8 8.14 (dd, 8,4 Hz, IH), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J -

8.4 Hz, Hi), 7.83-7.79 (dd, J - L8, 8.7 Hz, IH), 7.53-7.49 (dd, J 8.1, 8.4 Hz, IH), 4.81 (s, 2H). 实施例 5:

3—(6—喹 I淋甲基 )—6- [( -甲基) 4- if比唑基 ] [ 1，2，4]三唑并 [4，3 b] [ 1，2,4]三嗪 ( 1 5)

将 20克 iH- 4-碘吡唑， 28.45克碳酸钾和 120毫升丙酮加入 250毫升圆底烧瓶中，搅拌 10分钟后加入 17.56克碘甲垸，室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩，残余物用正己垸重结晶得白色针状晶体 1-甲基- 1H- 4-碘吡唑 15 克。

- NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 7.48 (s, IH), 7.40 (s， IH), 3.92 (s, 3H). 步骤 2: 1— [(1 甲基 )— 4-吡唑基]乙酮

将 10克 1-甲基- 4-碘吡唑， 24克乙烯基正丁基醚， 396毫克醋酸钯， 988 毫克 1,3-双 (二苯基膦)丙烷， 12.7克碳酸鈉和 100毫升正丁醇力 Π入 250毫升圆底烧瓶中，氩气保护下回流 4小时，冷却至室温，过滤，减压除去溶剂，残余物柱层析 (二氯甲烷：甲醇二 50: 1)，得淡黄色固体甲基 ) 4吡唑基]乙酮 2.4克。 ili- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 7.88 (s, IH), 7.85 (s, IH), 3.93 (s, 3H), 2,42 (s, 3Ii). 步骤 3: 2- [(1-甲基 ) 4-吡唑基 ] 2氧代乙酸 (ffl 5)

将苯乙酮换成 - [0-甲基 ) 4吡唑基]乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤，得无色油状液体 ffl 5。 NMR (300Hz, CDa₃ d₆) δ: 9.27 (br, IH), 8.03 (s, 2H)， 3.98 (s, 3H), 3.49 (s， 3H). 歩骤 4: 2,2-二乙氧基- 1- 甲基) -4-吡唑基]乙酮 (I¥~5)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (ffl l)换成 2- 甲基) - 4-吡唑基 ]-2-氧代乙醛 (ΠΪ 5)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2，得无色油状液体 IV 5。

- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8,07 (s， IH), 8.05 (s, IH), 4.87 (s, IH), 3.91 (s,

3H：)， 3.57-3.75 (m, 4H), L21 (t, J: 6.9 Hz, 6H). 步骤 5: 3-甲硫基 6 [(1 甲基) - IH 4吡唑基 ]- 1，2，4-三嗪 (V~5)

将 2，2二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 2,2-二乙氧基- 1 [(ί-甲基) -4-吡唑基]乙酮 (IV S)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例〗中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V S。 ¹H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 8.96 (s, IH), 8.47 (s， IH), 8,14 (s,

IH), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). 步骤 6: 3-甲基亚砜基- 6- [(1-甲基) -4-吡唑基]- 1,2,4-三嗪 (¥15)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪换成 3-甲硫基 6 甲基 )- 4-吡唑基 ]-1,2,4-三嗪 (V 5)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物 ¥15。 ^- MR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.90 (s， IH), 8.23 (s, IH), 8。 15 (s， IH), 4.05 (s, 3H), 3.08 (s， 3H)。

步骤，。, 3-肼基- 6 [(Ί_-甲基) - IH- 4- if比唑基 ]- !，2,4-三嗪 (¥H 5)

将 3-甲基亚砜基- 6苯基 1，2，4三嗪 (VI 1)换成 3 甲基亚砜基- 6- [(1-甲基)4吡唑基卜 ί, 2,4-三嗪 (¥15)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 5，得淡黄色固体产物 ¥15。 ^ί- NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.62 (s, IH), 8.58 (br,】H), 8.26 (s, IH), 7.97 (s, IH), 4.32 (br, 2H)， 3.88 (s, 3H). 步骤 8: 6- [(1-甲基) -4-吡唑基 ] 3 (6-喹啉乙酰餅基 )-1,2,4-≡嗪 (豐5) 将 3-肼基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪 (珊~1)换成 3-肼基- 6- [(1-甲基） -4-吡唑基] -!，2,4-三嗪 (珊5)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 6，得淡黄色固休产物 5。 NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 10.31 (s, 1Η), 9,45 (s， 1H), 8.87 (dd, J - 4.2, 1,5 Hz, 1H)， 8.73 (s，】H), 8.33 (s， 2H), 8,0】 (s, 1H), 7.98 (d, /二 8.7 Hz, 1H), 7,9】（d, J二 1.5 Hz,】 H)， 7.75 (dd. J二 9.0， 2.1 Hz, 1H)， 7.53 (dd, J - 8.4, 4.2 Hz), 3.89 (s, 3H)， 3.75 (s, 2H). 歩骤 9: 3- (6-喹琳甲基)- 6- [(1-甲基) -4-吡唑基] [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪（ I -5)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰餅基 )- 1，2,4-三嗪 1)换成 6- [(1-甲基) -4-吡唑基 ]— ₃— ₍₆—喹啉乙酰餅基)— i,₂,4— 嗪 (覆5)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 I 。¹!!- NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 9.09 (s, 1— H), 8,83 (d, J二 12 Hz, 1H), 8.62 (s， 1— H)， 8.33 (dd, J - 5.4， 1.5 Hz, IH), 8.24 (d, J二 1.5 Hz, 1H)， 7.98 (in, 2H), 7.81 (dd, J= 9,0, 2.1 Hz, IH), 7.52 (dd, J - 8,4, 42 Hz, IH), 470 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 实施例 6:

3 (6喹〖#甲基) 6 [(1 乙基)- 4-吡唑基] [1,2,4]三唑并 [4,3 -b] [1，2,4]三嗪 ( I -6)

步骤 ih ί—乙基— 4-碘吡唑

将碘甲烷换成碘乙垸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5中的步骤 1 ,得无色油状液体 1 乙基 4碘吡唑。 ^Η- NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 7.49 (s,】H), 7.43 (s, Hi), 4.21 (m, J : 6,9 Hz, 2H), 1,49 (i, J二 6.9 ίΐζ, 3ίί). 歩骤 2: 1- [(1-乙基) - 4-吡唑基]乙酮

将 1-甲基- 4-碘吡唑换成 1 乙基 4-碘吡唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5 中的步骤 2，得淡黄色油状液体 1- [(1-乙基 )-4-吡唑基]乙酮。 ^LH- NM— R (300Hz, CDC!₃-d₆) δ: 7.88 (s, 2H：)， 4,22 (m, J - 6.9 Hz, 2H)， 2,41 (s, 3H)， 1.52 (t, J - 6.9 Hz, 3H)„ 步骤 3: 2- [(1-乙基) 4-吡唑基 ] 2氧代乙醛 (ffl6)

将苯乙酮换成 - [0-乙基 ) 4吡唑基]乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的歩骤 1，得无色油状液体 ffl6。步骤 4: 2,2-二乙氧基- 乙基) -4-吡唑基]乙酮 (IV 6)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (III- 1)换成 2- [(1-乙基) -4-吡唑基 2-氧代乙醛 (1116), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 2，得无色油状液体 !¥ 。 ii-I- NMR (300Hz, CDCi₃- d₆) δ: 8.08 (s, IH), 8.05 (s, IH), 4.88 (s, IH), 4,16 (m, J - 6.9 Hz, 2— H), 3.56-3,77 (m, 4H：)， 1.49 (ί, .7-6.9 Hz, 3H), 1,18-1.24 (m， 6H), 步骤 5: 3-甲硫基 - 6- [(1-乙基) 4 ii比唑基 ] 1,2，4三嗪 (V 6)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 2,2-二乙氧基乙基) -4-吡唑基]乙酮 0¥ 6)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 3，得淡黄色固体产物 V~6。 NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.54 (s， IH), 8.10 (s, IH), 8.03 (s, IH), 4.16 (m, J 6.9 ίίζ， 2H), 2.69 (s, IH), 1.49 (t, ,/二 6,9 Hz, 3H). 歩骤 6_: 3-甲基亚砜基- 6- [(1-乙基) - 4-吡唑基 ]- 1,2,4-≡嗪

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪 V~1)换成 3-甲硫基 6 乙基 )-4-吡唑基 ]-1,2,4-≡嗪(¥~6),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4, 得淡黄色固体产物 ¥ί~6。 ⁵H- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.91 (s, IH), 8.26 (s， IH), 8.16 (s， IH), 416 (m, J - 6.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1,49 (t, J - 6.9 Hz, 3H), 步骤， 3-肼基- 6 [(ί-乙基) - ·吡唑基 ] 1,²，⁴三嗪 (通 6)

将 3-甲基亚砜基- 6苯基 1，2，4三嗪 (¥11)换成 3 甲基亚砜基- 6- [(1-乙基 )4吡唑基 1,2,4-三嗪 (¥16)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 5，得淡黄色固体产物週6。 ifi- NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.64 (s, IH), 8.58 (br, IH), 8.33 (s, Hi), 7.99 (s, IH), 4.34 (br, 2H), 4.16 (m, J : 6.9 Hz,

2.H), 1.49 (t,/- 6.9 Hz, 3ΙΊ). 步骤 8: 6- [(1-乙基 ) 4-吡唑基 ] 3 (6-喹啉乙酰餅基 ) 1，2，4三嗪 6) 将 3-肼基- 6苯基 1,2，4三嗪（Vli- 1)换成 3 肼基 6 [(1 乙基） -4-吡唑基 ] 1,2，4三嗪(珊~6),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6, 得淡黄色固体产物疆6。 ¹H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.36 (s, IH), 9.47 (s， IH), 8.88 (d, J 3.3 Hz, IH), 8.75 (s, IH), 8.39 (s, IH), 8.35 (d, J 9,0 Hz, IH), 7.92-8.04 (m, 3Ii), 7.77 (d, ,/二 7.2 Hz, IH), 7.55 (m, IH), 4.16 (in, ,/ = 6.9 Hz, 2H),3,77(s,2H), L49 (t, J 6.9 Hz, 3H). 步骤 9: 3- (6-喹 f鉢甲基 )-6- 乙基) -4-吡唑基] [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪 ( Ϊ ~6)

将 6苯基- 3-(6-喹啉乙酰餅基 ) 1,2，4三嗪 (環 1)换成 6 [(1 乙基) 4吡唑基 ] (₆喹啉乙酰胼基)— ϋ，2，4三嗪 6), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7，得白色固休产物 I 6。 - NMR (300Hz, DMS(3-d₆) δ: 8.87 (dd, J 1.2, 3.9 Hz, IH), 8.70 (s,】H), 8,03-8,09 (m, 4H), 7.77-7.82 (in, 2H)， 7.39 (dd, J 4.2, 8, 1 Hz, IH), 4,75 (s, 2H)， 4,3】（m, J 6,9 Hz, 2H), 1.59 (t, /二 6.9 Hz, 3H).

3 (6-喹啉甲基)- 6- [( 1―苄基) -4- 匕唑基〗 [1 ,2,4]三唑并 [4,3 b] [ 1 ,2,4]三嗪

歩骤 1： 1 -苄基- 1 H- 4-碘吡唑

将碘甲烷换成溴化苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5中的步骤 1，得无色油状液体 -苄基 -4-碘吡唑。 NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 7.54 (s， IH), 7.39 (s, IH), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.30 (s, 2H)。步骤 2: 1— [(1—苄基 )— 4-吡唑基]乙酮

将】_„甲基— 4-碘吡唑换成 μ苄基 4碘吡唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5 中的步骤 2，得淡黄色油状液体苄基 Μ-吡唑基]乙酮。 ^!H- M (300Hz, CDCl₃~d₆) δ: 7.93 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). 歩骤 2- [(1-苄基) - 4-吡唑基 ]- 2-氧代乙醛 (ffl~7)

将苯乙酮换成 i- [(i-苄基) -IH 4- P比唑基]乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 1, 得无色油状液体 ffl~7。步骤 4: 2,2-二乙氧基- 苄基) -1H- 4-吡唑基]乙酮 (JY 7)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (ffl l)换成 2 [(1苄基 )4-吡唑基 ]2-氧代乙醛 0117 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2，得无色油状液体 IV 7。步骤 5: 3-甲硫基6 [(1苄基) -4 [：唑基]- ,2,4三嗪 (V 7)

将 2，2二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 2,2-二乙氧基小 [(1-苄基 )-4-吡唑基]乙酮 (IV 7)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例〗中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V 7。 NMR (300Hz, CDCl₃~d₆) δ: 8.52 (s, Hi), 8.08 (s, IH), 8.05 (s， IH), 7J97.28 (m, 5H), 5.38 (s, 211)， 2.68 (s, 3H). 步骤 6: 3-甲基亚砜基- 6- [(1-苄基) -4-吡唑基]- 1,2,4-王嗪 (¥17)

将 3-甲硫基 - 6-苯基 - 1，2,4-三嗪 V~1)换成 3-甲硫基6- [(1苄基) -1H- 4-吡唑基 ]-1,2,4-三嗪 (V~7)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固休产物 ¥17。步骤， 3-肼基- 6 [(ί-苄基) - 4-吡唑基 ] 1,2，4三嗪 (通 7)

将 3-甲基亚砜基- 6苯基 1，2，4三嗪 11)换成 3 甲基亚砜基- 6- [(1-苄基 )4吡唑基 1,2,4-三嗪 (¥17)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 5，得淡黄色固体产物週7。 ^ί- NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.65 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.39-7.2.8 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 4.40

(br, 2H). 步骤 8: 6- [(1-苄基 ) 4-吡唑基 ] 3 (6-喹啉乙酰餅基 ) 1，2，4三嗪 7)

将 3 肼基- 6苯基 1,2，4三嗪 (珊 ~1)换成 3 肼基 6 [(1 苄基） -4-吡唑基 ] 1,2，4三嗪(珊~7),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6, 得淡黄色固体产物疆7。 NMR (300Hz, CDCl_; d₆) δ: 8.86 (d, J - 3.3, IH),

8.38 (s, IH), 8.13-8.07 (in, 2H), 7.97 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.70-7.64 (m, 2Ii), 7.41-7.30 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 5.30 (s, IH), 3.91 (s, 2Ii)， 3.59 (s, IH), 步骤 9_; 3— (6—喹琳甲基)— 6— [(1—苄基)—4-吡唑基] [1,2,4]王唑并 [4，3-b] [L2,4] 三嗪（ ί -7)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰餅基 )- i，2,4-三嗪 1)换成 6- [(1-苄基 )-4-吡唑基 ]— ₃ (6—喹啉乙酰肼基 )— 1，2，4 -三嗪 (疆 7)，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 i中的步骤 7，得白色固体产物 1 7。 NMR (300Hz, CDC1₃-d₆) δ: 8.87-8,85 (m, IH), 8.68 (s， IH), 8,11 (s, IH), 8.07-8.02 (m, 3H), 7.81 (s, IH), 7.787.74 (m,】H)， 7.40-7.28 (m， 6H), 5.40 (s， 2H), 4.73 (s, 2H). 实施例 8_:

3 (6-喹啉甲基)- 6- (3 奎啉基） [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（ I -8)

步骤 ] h 3-喹啉乙酮

将 μ甲基„ H 碘吡唑换成 3-溴喹啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5 中的步骤 2，得淡黄色固体产物 3 查啉乙酮。 ^H-NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 9.45 (d, /二 2,7 Hz, IH), 8.74 (d， /二 1.8 Hz, IH), 8.19 (d, /二 8.7 ilz, IH), 7.98 (d, J: 7.8 Hz, IH), 7.67 (m, IH), 7.68 (m, IH), 2.76 (s, 3H). 步骤 2: 2-氧代- 2- (3-喹啉基)乙醛 (IE 8) 将苯乙酮换成 3喹 l#乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1 中的歩骤 ί，得黄色固体产物 111 8。 NMR (300Rz， DMSO- d₆) δ: 9.35 (d, J =

1 .8 Hz, H)， 9.09 (d, J二 1.8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J 8.4 Hz, 1H), 8.1 6 (d, J 8.4 Hz_: IH), 8.02 (m, 1 H), 7,79 (m,】 H), 步骤 3 : 2,2-二乙氧基- i- (3-喹啉基)乙酮 (I¥~8)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (ffl 1)换成 2-氧代- 2- (3-喹啉基乙醛 (IE 8), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 2，得! ¥~8。 NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 9.57 (d, J - 2.4 Hz, IH), 9.05 (d, J - 1.8 Hz, IH), 8.17 (d, J - 8,7 Hz, IH), 7.98 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.87 (m, IH), 7.63 (m, IH), 5.24 (s, IH),

3.65 3.91 (in, 4H), L27 (t, J: 6.3 Hz, 6H). 步骤 4: 3-甲硫基 6 (3-喹 ( 基)1,2，4三嗪 (V 8)

将 2，2 -二乙氧基苯乙酮换成 2,2-二乙氧基-！-(3喹啉基)乙酮 (IV 8), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体产物

V 8。！H NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 9.61 (d, J - 2.1 Hz, I H), 8,96 (s， IH), 8.83 (d, J二 2, 1 Hz, I H), 8.21 (d， J 8,4 Hz, I H), 7.98 (d， J 8.4 Hz, IH), 7.83 (m, I H), 7.65 (m, IH), 2.77 (s, 3ΙΊ). 歩骤 5 _: 3-甲基亚砜基- 6- (3-喹啉基 )i,2，4三嗪 (VI 8)

将 3 甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪 (V~l)换成 3 甲硫基 - 6- (3-喹啉基 )1,2，4三嗪 (V-8), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物 ¥1 8。步骤 6: 3-肼基- 6- (3喹啉基 )1 ,²,⁴-三嗪基 (週 8)

将 3-甲基亚砜基- 6-苯基-！，2,4-三嗪 (¥1 1)换成 3-甲基亚砜基 6 (3-喹啉基 1 ,2,4三嗪 (VI 8)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物¹ H 8。 ^]H- M (300Hz, DMSO- d₆) δ: 9.58 (d, J 2,4 Hz, 1 H1

9.09 (s, IH), 9.06 (br, I H), 8.97 (d, J 1 .8 Hz, IH), 8.09 (m, 2H)， 7.83 (in, IH), 7.68 (m, II I), 4.53 (br, 2H). 步骤 7: 6- (3-喹啉基 )- 3-(6喹啉乙酰餅基 )-ί,2,4-三嗪 (疆~8) 将 3-肼基- 6-苯基- 1，2,4-三嗪 (通 1)换成 3 -胼基 -6-(3喹 1#基)1，2,4-三嗪基 (W-8), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6, 得淡黄色固体产物疆8。 ^"i-NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 10.28 (s， IH), 9.87 (br, IH), 9.56 (d, J 2.4 Hz, IH), 9.20 (s, IH), 9,02 (d， J- 2.1 Hz, IH), 8.89 (m, 2H), 8,35 (m， 2 8.03-8,11 (m, 3Ii), 7.80 (in, 3H), 3.82 (s, 2H). 步骤 8： 3 (6-喹啉甲基) 6- (3-喹琳基） [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪 (1 8)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-王嗪 (Hf l)换成 6- (3-喹啉基 )-3- (6-喹啉乙酰餅基) -1,2,4-三嗪 , 8)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i 中的步骤 7, 得白色固体产物 I 8。 ^H- NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 9,59 (d， J - 2.4 Hz, IH), 9.55 (s， IH), 9.26 (d， J - L8 Hz, IH), 8.87 (m， IH), 8.43 (d, J 2,4 Hz, 1H)， 8,16 (d， J - 9.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J - 9.9 Hz, 2H), 7.61 (m, 2— H)， 7,42 (m， 2H), 4.86 (s， 2H). 实施例 9:

3 (3 -吲哚甲基)- 6- [( i -丙基)- 4- Oft唑基〗 [1 ,2,4]三唑并 [4,3 b] [ 1 ,2,4]三嗪 ( I ~9)

步骤： 1-丙基 4-碘吡唑

将碘甲垸换成丙基溴，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5中的步骤 1，得无色油状液体 1—丙基— 1H— 4 -碘吡唑。 NMR (300Hz, CDCl₃~d₆) δ: 7.50 (s, IH), 7.42 (s， IH).4.09 (i, J - 6.9 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 0.91 (i, J - 7.2

歩骤 2_: i- [(1-丙基) - 4-吡唑基]乙酮将 μ甲基碘吡唑换成 1丙基 4-碘吡唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5 中的歩骤 2, 得淡黄色油状液体丙基 )4-吡唑基]乙酮。

1H-NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 7.90 (s,】H)， 7.88 (s， Hi).4.10 (ΐ, J 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s， 3H), 1.88-1.95 (m， 2H), 0.93 (t, J 7.2 Hz, 3H). 步骤 3: 2- [(1-丙基) - 4-吡唑基 ] 2氧代乙醛 (ffl 9)

将苯乙酮换成 1- 丙基 )-4吡唑基]乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的歩骤 1, 得无色油状液体 ffl~9。 -NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 9.46 (s, 1H), 8.15 (s, IH), 8.12 (s, 1H), 4.11 (t, J- 6.6 Hz, 2H), 1.85-2.02 (m, 2H), 0。93 (t, J- 7.2 Hz, 3H). 步骤 4: 2,2-二乙氧基- -[(1-丙基) -4吡唑基〗乙酮 (IV 9)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (ffll)换成 2- [( -丙基) -4-吡唑基 ]-2-氧代乙醛 (1119)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 2，得无色油状液体 IV~9。 ^!H- M (300ίίζ， CDC1₃ d₆) δ: 8.10 (d, J二 1,2 Hz, 2H), 4.92 (s, Hi), 4.10 (ΐ, J

7,2 Hz, 2H), 3.58-3.80 (m, 4H)， 1.86 1.96 (in, 2H), 1,26 (t, J 7,5 Hz, 6H), 0,94

(t J -6.9 Hz, 3H). 步骤 5:: 3-甲硫基 -6- [(i-丙基) -4· ί比唑基 ]-1,2,4-二嗪 (V 9)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (1¥~1)换成 2,2-二乙氧基- i- [(1-丙基) - 4-吡唑基]乙酮 (W~9)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V 9。 ^H- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.55 (s, IH), 8.09 (s， 1H)， 8.04 (s, 1H), 4.17 (t, J - 4,8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 0.97 (i, J- 7.5 Hz, 3H), 步骤 6: 3-甲基亚砜基 -6- [(1-丙基) 4吡唑基 ]- 1,2，4三嗪 (¥19)

将 3-甲硫基 6苯基-】，2,4-三嗪换成 3 甲硫基 6 [(1 丙基) -4 -吡唑基 ] 1,2，4三嗪(¥"~9),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4, 得淡黄色固体产物！1~9。歩骤 7_: 3-肼基- 6- [(1-丙基) -4-吡唑基 ]-1,2,4-三嗪 (通 9) 将 3-甲基亚砜基- 6苯基 1，2，4三嗪 (VI- 1)换成 3 甲基亚砜基- 6- [(1 -丙基)— 4吡唑基卜— ,2,4-三嗪 (¥1 9)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 ί 中的步骤 5，得淡黄色固体产物週9。 ^ί- NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.65 (s, IH), 8.60 (br s,】 H)， 8.33 (s, IH), 8.01 (s, IH), 4.34 (br s, 2H), 4.12 (i, J - 7.2 Hz, 2H),】 ,79 ,86 (m, 2H), 0.86 (t, J 7.2 Hz, 3H). 歩骤 8_: 6- [(1 -丙基) -4-吡唑基 ]-3- (3吲哚乙酰餅基 )-1,2,4-三嗪 (覆 9) 将 3-肼基- 6-苯基- 1 ,2,4-二嗪 (珊 1)换成 3-肼基- 6- [(1 -丙基） -4-吡唑基 ]-1,2,4-≡嗪( ~9), 6-喹啉乙酸换成 3-吲哚乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6 , 得淡黄色固体产物覆~9。 ^fH- NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 10,88 (br s, IH), 10.13 (s, IH), 939 (br s， IH), 8.73 (s, IH), 838 (s, I H), 8.04 (s， IH), 7.64 (d, / - 7.2 Hz, IH), 7.34 (d, J - 8.1 Hz, I H), 7.26 (d, J : 2.1 Hz, IH), 6.97-7, 10 (m, 2H)， 413 (t, J : 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 1 ,76-1.89 (m， 2H), 0.86 (t, J 7.5 Hz, 3H),

步骤 9: 3-(3吲哚甲基)- 6- [(1 -丙基) - 4-吡唑基] [1 , 2,4]三唑并 [4,3 b] [1 ,2,4] 将 6-苯基 3 (6-喹啉乙酰餅基 )-½4三嗪 0 - 1)换成 6-[(1 -丙基 )- 4 -吡唑基]- 3- (3吲哚乙酰骈基 )-U,4-三嗪 (疆 9)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 1 9。 ^¾H- NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 10,96 (br s, Hi), 9.08 (s, Hi), 8.69 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.67 (d, J 7.5 Hz, Hi), 735 (t, J - 8,4, 8, 1 Hz, 2H), 6,99-7.09 (m, 2H), 4.57 (s， 2H), 4, 18 (t, J - 6,9 Hz, 2H), 1.28-1.89 (m, 2H), 0。87 (t, J: 12 Hz, 3H). 实施例 10:

3 (3-吲哚甲基)- 6- 4 基 )[】—,2,4]三¾并[4，3- b] [1,2，4]三嗪（ I

¾ U 2- (4-溴苯基 )- 2-氧代乙醛 (ffl~10) 将苯乙酮换成 4溴苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1 中的歩骤 ί，得黄色固体产物 ffll«。 ^H-NM (300Hz, CDCI₃-d₆) δ: 8.01 (d,J- 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J - 8.4 Hz, 2H). 歩骤 2: 1- (4-溴苯基 )- 2,2二乙氧基乙酮 (W ICI)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (ΠΙ )换成 2- (4-溴苯基 )-2-氧代乙醛 (ΠΙ 0)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 2，得淡黄色油状液体! ¥ 10。 ^!H~NM (300Hz, CDC1₃- d₆) δ: 8.02 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J: 8.7 Hz, 2H), 5.15 (s, IH), 3.56-3,80 (m, 41-1)， 1.22 (t, J-7.4 Hz, 6H)„ 步骤 3_; 3-甲硫基 - 6- (4-溴苯基)- U,4-三嗪

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (W~l)换成 1- (4溴苯基 )-2,2-二乙氧基乙酮 (IV~10), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 3, 得淡黄色固体产物 V— 11)。 ¹H-NM (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 8.75 (s， IH), 7.93 (d， ^9,0 Hz, 2H), 7.68 (d, ,/二 9.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H). 步骤 4: 3-甲基亚砜基- 6- (4-溴苯基 ) 1,2,4三嗪 (¥ί 1 )

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-二嗪 (V~l)换成 3-甲硫基 -6- (4-溴苯基 )-1,2,4-三嗪 (ν 10ϊ，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 I 中的步骤 4，得淡黄色固体产物 ¥110。步骤 5: 3-肼基- 6- (4-溴苯基 )- 1,2，4-王嗪 (珊 10)

将 3-甲基亚砜基- 6-苯基- 1,2,4-王嗪 (¥11)换成 3-甲基亚砜基- 6- (4-溴苯基 >1,2，4-三嗪 (¥L C)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5, 得淡黄色固体产物 ¥! !·«。 ^H-NM (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.96 fbr, IH), 8.89

(s, IH), 7.99 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J - 8,4 Hz, 2H)， 4,47 (s, 2H), 步骤 6: 6- (4-溴苯基 ) 3 (3 -吲哚乙酰餅基 )-1,2,4-三嗪 10)

将 3肼基- 6苯基 1，2，4-三嗪换成 3餅基 -6- (4-溴苯基 ) 1,2，4三嗪 (Μ~1Θ), 6喹啉乙酸换成 3-吲哚乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得淡黄色固体产物環 1»。 ^-I-NM (300Hz, DMSO~d₆) δ: 10.90 (s, 1H)， 10.24 (s， IH), 9.72 (br s, IH), 8.98 (s, IH), 8.01 (d， J - 8.4 Hz, 2H：)， 7.73 (d, J - 8.4 Hz, 2H)， 7.65 (d, J - 7.5 Hz, IH), 7.35 (d， J - 8.1 Hz, IH), 7.28 (d, J 2, 1 Hz, IH), 6.98-7.10 (in, 2H), 3.65 (s, 2H). 歩骤 Ί ι 3- (3-吲哚甲基)- 6- (4-溴苯基）[1,2，4]三唑并 [4，3-b] [】，2,4]三嗪

( I 10)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 (環~1)换成 6- (4-溴苯基 )-3- (3-吲哚乙酰胼基：- 1,2,4-三嗪 (豐~10), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤，, 得白色固体产物 I ~10。 NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.96 (s, IH), 9.32 (s, IH), 8.12 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J -

8.4 Hz, IH), 7.34 (t, J - 2.1, 5, 1 Hz, 2H), 6,97-7, 10 (m， 2H), 4.64 (s, 2H). 实施例 11 :

3— (3—吲哚甲基)— 6 (3羟基苯基) [1，2，4]三唑并 [4，3 b] [1 ,2,4]三嗪（ I 11)

歩骤 I _: 3- (2-氧代乙酰基)苯基苯甲酸酯 (ffl ll)

将苯乙酮换成 3-乙酰苯基苯甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 1，讓 11。 !H- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.22 (s, IH), 8.19 (d, J: 9.6 Hz, IH), 7.96 (dt, J - 1.2, 2。i, 9.6 Hz, IH), 7.90 (i， J - 1.2, 2.1 Hz, IH), 7.49 7.68 (m, 5H). 步骤 2: 3- [2,2-二乙氧基)乙酰基]苯基苯甲酸酯 (W~ll)

将 2氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成 3- (2-氧代乙酰基)苯基苯甲酸酯 (111 11)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例〗中的步骤 2 , 得淡黄色油状液体 !¥ 11。 ¹H-NMR (300Hz, CDC1₃ d₆) δ: 8.23 (s, IH), 8,20 (d， J 1.5 Hz, IH), 8.11 (dt, J 1.2, 1.5, 8.1 Hz, IH), 8.01 (t, J 1.2, 1.5 Hz, IH), 7,46-7.66 (m, 5H), 5.26

(s, IH), 3.63-3.80 (m, 4H), 1.26 (ΐ, J 7.2 Hz, 6H). 步骤 4_; 3- [6- (3-甲硫基 )- 1，2,4-三嗪基]苯基苯甲酸酯 (V ll) 将 2，2 -二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 3- [2,2-二乙氧基)乙酰基]苯基苯甲酸酯

(IV 11)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V 11。 ^jH-NM (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.79 (s， IH), 8.23 (d, J - 8.4 Hz,

2H), 7.98 (s, IH), 7.95 (s, Hi), 7.51-7.67 (m, 4H), 7.41 (d, 7.4 Hz, IH), 2.74

(s, 3H). 步骤 5: 3- [6- (3-甲基亚砜基 )- U，4-王嗪基]苯基苯甲酸酯 VI 11) 将 3-甲硫基 - 6-苯基- 1,2，4-王嗪 (V~l)换成 3- [6- (3-甲硫基 )-1,2,4-三嗪基]苯基苯甲酸酯 (V ll)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4, 得淡黄色固体产物 ¥141。步骤 6: 3-肼基- 6- (3羟基苯基) 1,2，4-三嗪（珊~11)

将 3-甲基亚砜基 6苯基 1 ,2,4-三嗪 (¥1 1)换成 3 [6-(3 甲基亚砜基) ,2,4- 三嗪基]苯基苯甲酸酯 ( ^11)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物通 11。 ^jH- M (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.64 (br, IH), 8.85 (br, IH), 8.79 (s, IH), 7.41 (d, J二 8.2 Hz, IH), 7,29 (t, J二 7.5, 8.2 Hz, IH), 6.84 (dd， J L8, 7.5 Hz, IH), 4.44 (s, 2Ii). 步骤 7: 6- (3-羟基苯基)- 3- (3-吲哚乙酰肼基 ) 1,2，4王嗪 11)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪 (珊" "1)换成 3-肼基- 6- (3-羟基苯基)- 1,2,4-王嗪 (11-11), 6-喹啉乙酸换成 3-吲哚乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 6，得淡黄色固体产物環 11。 ^H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.89 (br s， IH), 10,20 (s, IH), 9,67 (s, IH), 9.61 (br s, IH), 8.88 (s， IH), 7.65 (d，

J 12 Hz, IH), 7.44 (d， J : 9 Hz, 2H)， 7.34 (t J : 6,9, 6,6 Hz, 2H), 7.28 (d， J - 2.1 Hz, IH), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J 6.6 Hz,】H), 3.65 (s, 2H). 歩骤 8； 3- (3-吲哚甲基) 6 (3-羟基苯基 )[】，2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2，4]三嗪 ( I -11)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 (環~1)换成 6- (3-羟基苯基)- 3- (3 吲哚乙酰肼基 ) l,2，4三嗪 ( !kll)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7,得白色固体产物 ί 11。 ^H-NM (300Hz， DMSO d₆) δ: 10.96 (br s， IH), 9.92 (s,】H), 9.26 (s, IH), 7.57-7.67 (in, 3H), 7.42 (i， J 7,2， 9 Hz, IH), 7.34 (t, J 3.6， 1.8 Hz, 2H), 6.96-7.09 (m， 3H), 4.63 (s， 2H).

(6-喹啉甲基)- 6- [( i -丙基)- 4- 匕唑基〗 [1 ,2,4]三唑并 [4,3 b] [ 1 ,2,4]三嗪

步骤 1 : 6- [(1-丙基) -4-吡唑基 ]- 3- (6喹啉乙酰餅基 )-1，2，4 -三嗪 (覆 12) 将 3-肼基- 6-苯基-】，2,4-三嗪换成 3-肼基- 6- [(1 -丙基） -4-吡唑 -】，2,4-三嗪 (珊9)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，

。 Ή- NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 10,34 (s, IH), 9.48 (s:

IH), 8.88 (dd, J: 1,8， 4,5 Hz, IH), 8.76 (s，ili)， 8,39 (s, IH), 8.35 (d, J: 8.7 Hz, IH), 8.05 (s, IH), 7.99 (d, J二 8.4 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.76 (dd, J 1.8, 9 Hz, IH), 7.53 (q, 4.2, 8,4 Hz, IH), 4.12 (t, J 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.77-1.89 (in, 2H), 0.85 (i， J : 7.2 Hz, 3H), 步骤 2: 3- (6-喹 f鉢甲基 )-6- 丙基) -4-吡唑基] [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪 ( I -12)

将 6苯基 -3-(6-喹啉乙酰餅基 ) 1,2，4三嗪 (環 1)换成 6 [(1 丙基 ) 4吡唑基]— 3 (6-喹啭乙酰餅基 ) 1,2，4-三嗪 12), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 I NMR (300Hz, DMSOd₆) S: 8.88 (d， J - 4.5 Hz, IH), 8.71 (s， IH), 8.08 (ΐ , /二 9.0, 8.7 Hz, 3H), 8,0】 (s,】H), 7.82 (t, J 4,5， 8,7 Hz, 2H), 7.39 (q, J 4.2, 8.4 Hz, IH), 4,77 (s, 2H), 4.19 (t, J - 7.2 Hz, 2Ii)， i, 91 2,05 (m, 2H), 0.97 (t, J 12 Hz, 3H). 实施例 13和 14:

3— (6—喹啉甲基)— 6- 叔丁氧羰基- 4-哌啶基 )-4-吡唑基] [1 ,2,4]三唑 4,3-b] [1 ,2,4]二嗪（ I 13)和 3- (6-喹琳甲基)- 6- [1 - (4」派啶基 )-4-吡唑基] [i 唑并 [4 3-b〗 [1 ,2.，4]三嗪 ( I -14)

歩骤 i -叔丁氧羰基- 4-甲基磺酰氧基哌啶

将 7。94克 1—叔丁氧羰基— 4-羟基哌啶溶于 100毫升二氯甲烷中，加入 48 毫克二甲氨基吡啶，冰水浴冷却搅拌滴加 5。54毫升三乙胺和 3。06毫升甲烷磺酰氯，滴毕升至室温，搅拌过夜，反应液中加入 50毫升水，分液，二氯甲烷萃取 (3 x300毫升)，合并二氯甲垸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤, 烘干得白色固体 1-叔丁氧羰基 -4-甲基磺酰氧基哌啶，重 10.649 克，收率 96,6%。 NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 488 (m, IH), 3.70 (m， 2H), 3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1 .84 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 歩骤 2 : 叔丁氧羰基 4-哌啶基 )-4碘吡唑

将 5.54克 4碘吡唑和 90毫升无水 Ν,Ν-二甲基甲酰胺加入 250毫升圆底烧瓶中，冰水浴冷却搅拌加入 L371克氢化销 (60%)，冰水浴搅拌 2小^后，加入 8.776克 1-叔丁氧羰基- 4-甲基磺酰氧基哌啶，升温至 100Τ：，搅拌 12小时后冰水浴冷却，加入 300毫升水萃灭反应，乙酸乙酯萃取 (3 x 100毫升)，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析 (乙酸乙酯；石油醚 =1 :5)得白色固体叔丁氧羰基— 4-哌啶基 )-4-碘吡唑，重 7.43 克，收率 68.7%。 ^H- NMR (300Hz， CDC1. d₆) δ: 7.51 (s, IH), 7.46 (s， I H), 4,30 (m, 3H)， 2.87 (in, 2H), 2.12 (m, 2— H)， 1 ,89 (m, 2H)， 1.47 (s， 9— H). 步骤 3: 叔丁氧羰基 -4-哌啶基 -乙酰基吡唑

将】_„甲基— 4-碘吡唑换成叔丁氧羰基 4-哌啶基 )-4-碘 if比唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 5中的步骤 2，得淡黄色油状液体叔丁氧羰基4哌啶基 ) 4乙酰基吡唑。 NMR (300Hz, CDC!₃-d₆) δ: 7.93 (s，】Η)， 7.91 (s， IH), 4.31 (m, 3H), 2,89 (in, 2H), 2.43 (s, 3H)， 2.17 (m, 2H),】 ,9 (m, 2H)，

L47 (s, 9H), 步骤 4: 2- [(1-叔丁氧羰基- 4- 1派啶基 )-4-咄唑基 ]-2-氧代乙醛 0Π 13) 将苯乙酮换成叔丁氧羰基- 4-哌啶基 )-4-乙酰基吡唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 1，得无色油状液体 ffl~13。步骤 5 : 2,2-二乙氧基- (1-叔丁氧羰基 - 4-哌啶基 )- 4-吡¾基〗乙酮 (IV 13)

将 2-氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成 2-[1-(1-叔丁氧羰基 -4-哌啶基 )4-吡唑基氧代乙醛 01 13，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤

2, 得无色油状液体! ¥ 13。 ^l-NM (300Hz, CDCl_; d₆) δ: 8.15 (s,〗Η), 8.11 (s, Hi), 4.91 (s, IH), 4.28 (in, 3H), 3.78-3.61 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t， J 6.9 Hz, 6H). 歩骤 6: 3-甲硫基 -6 [I - (i叔丁氧羰基- 4-哌啶基 )-4- P比唑基 ]-1,2,4-三嗪

(V~13)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮换成 2,2-二乙氧基- 1- [i- (1-叔丁氧羰基- 4-哌啶基) 4—吡唑基]乙酮 0V 13)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V B H- NMR (300Hz, CDCI₃-d₆) δ: 8.54 (s, IH), 8。 14 (s, IH), 8.05 (s, IH), 435 (m, 3H), 2.92 (m, 2H)， 2.70 (s， 3H：)， 2.17 (m, 2H)，

1.99 (in, 2H), 1.48 (s, 9H)„ 步骤 Ί', 3-甲基亚砜基- 6-[l (1 -叔丁氧羰基- 4哌啶基 )4-吡唑基 ] l，2，4三嗪 (¥1 13) 's) 8 'i Xm o

(RZ οιτ 6ΐτ '∞) ιβτ Xm '∞) ie -9e

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ZS0Z00/ll0ZN3/X3d 薦 Ϊ0Ζ OAV 9H).

化合物 I 14: i—H- NMR (300Hz, CDCI₃-d₆) δ: 8.89-8.87 (m， IH), 8.71 (s， IH), 8.128.07 (iii， 3H)， 8.03 (s, IH), 7.83-7.78 (m， 2H), 7.42-7.38 (m, IH), 4.7.7 (s, 2H)， 4.45 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.32 (m, IH), 2,79 (m， IH), 2.362.20 (m, 2,10 ,92 (m， 3H)。

3- (6喹啉甲基) 6 (3-硝基苯基） [1,2,4]二唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（ I -15)

步骤： 2-氧代- 2- (3硝基苯基)乙醛 (11115)

将苯乙酮换成 3硝基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例

】中的步骤 1，得无色油状液体 ffl 15。歩骤 2_: 2,2-二乙氧基- 1- (3-硝基苯基)乙酮 (IV 15)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 0H )换成 2-氧代- 2- (3-硝基苯基)乙醛 (11115)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2，得淡黄色油状液体 !¥~15。

NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 9.03 (s, IH), 8.52 (d, 7.8 Hz, IH), 8.43 (dd, J - 2.4, 7.8 Hz, IH), 7.69 (i， J- 7.8 Hz, IH), 517 (s, IH), 3,87-3.64 (in, 41 I), 1.26 (t, J-6,6Hz, 6H) 步骤 3: 3-甲硫基 -6- (3硝基苯基) 1,2,4-三嗪 (V~15)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮换成 2，2二乙氧基小 (3 -硝基苯基）乙酮 (]¥-15), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体 V 15。 ⁱH~NMR (300Hz, CDC1₃»d₆) δ: 8.92 (s， IH), 8.46 (d, J 8.7 Hz, IH), 8,4 (dd, ,/二.4， 8.7 Hz, IH), 7.79 (t, ,/二 8.7 Hz, IH), 2,75 (s, 3H)。歩骤 4:_: 3-甲基亚砜基- 6- (3-硝基苯基)- 1,2,4-三嗪 (¥115) 将 3 甲硫基 -6-苯基-！，2,4-三嗪换成 3 甲硫基 - 6- (3硝基苯基) 1,2，4 三嗪 (V~15), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物 W4S。歩骤 5: 3-肼基- 6- (3硝基苯基) 1,2，4三嗪 (珊 ~15)

将 3-甲基亚砜基- 6-苯基 - 1,2,4-≡嗪 VI~1)换成 3-甲基亚砜基 6- (3-硝基苯基 )-1,2,4-三嗪 (VI~15 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物通 15。 ^i-NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 9.12 (br, 1Η), 9.02 (s， IH), 8.84 (s, IH), 8.49 (d, J - 8.4 Hz, IH), 8.30 (dd, J- 1.5, 8,4 Hz, 1H), 7.83 (t, J - 8,4 Hz, IH), 4,52 (br, 2H), 步骤 6: 6- (3-硝基苯基)- 3 (6-喹啉乙酰胼基 ) 1,2，4三嗪 ( i 15)

将 3-餅基- 6-苯基-！，2,4-三嗪换成 3-肼基- 6- (3硝基苯基) 1,2，4三嗪 (11-15), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得黄色固体产物豐" 5。步骤 Ίχ 3 (6-喹啉甲基)- 6-(3硝基苯基） [1,2，4]三唑并 [4，3-b] [1,2.，4]三嗪 ( I -15)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪换成 6- (3-硝基苯基 H6- 喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 * 5), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例

1中的歩骤 7, 得白色固体产物 I 15。 ^-NMR (300Hz, DMSO d₆) δ: 9.46 (s， IH), 8.47-8.91 (in, 2H), 8.61 (d， J: 8.1 Hz, IH), 8.48 (dd, J: 1,5， 4。8 Hz, IH), 834 (d, J - 8.1 Hz, IH), 7.81-8.01 (m, 4H)， 7.53 (dd, J - 3.9， 8.4 Hz, IH), 4.83 (s, 2H), 实施例 16:

3— (6—喹啉甲基)— 6 4氯苯基） [1，2，4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（ I )

步骤 ] h 2-氧代- 2- (4-氯苯基)乙酸 (ffl ½)

将苯乙酮换成 4氯苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 1，得无色油状液体 ffl 16。 ^jH- M (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.06 (d, J: 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 6.29 (s,】H). 歩骤 2: 2,2-二乙氧基- 1- (4-氯苯基)乙酮 (!¥ ½)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 0H )换成 2-氧代- 2- (4-氯苯基)乙醛 01116，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 2，得淡黄色油状液体 W16。

¾-NM (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.12 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7,42 (d, J- 8,4 Hz, 2H), 5.17 (s, IH), 3.79-3,60 (m, 4H：)， 1.24 (t, J-6.9 Hz, 6H)„

步骤 3: 3-甲硫基 - 6- (⁴氯苯基 ) 1,²，⁴三嗪 (V~16)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮（J¥ l)换成 2，2 二乙氧基 - 1 (4-氯苯基）乙酮 (IV-16), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体 V~½。步骤 4: 3-甲基亚砜基- 6- (4-氯苯基 ) 1,2,4三嗪 (¥ί 16)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-二嗪 (V~l)换成 3-甲硫基 -6- (4-氯苯基 )-1,2,4-三嗪其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 4，得淡黄色固体产物 ¥1 16。步骤 5: 3-肼基- 6- (4-氯苯基 )- 1,2，4-王嗪 (珊 16)

将 3-甲基亚砜基- 6-苯基- 1,2,4-王嗪 ( 11)换成 3-甲基亚砜基- 6- (4-氯苯基 >1,2，4-三嗪 (¥L 6)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5,得淡黄色固体产物珊 16。 Ή-ΝΜ (300Hz, DMSOd₆) δ: 8.92 (s, IH), 8.86 (s_: IH), 8.03 (d, J: 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J 8,7 Hz, 2H)， 4,44 (s, 2H), 步骤 6: 6- (4-氯苯基 ) 3 (6 -喹啉乙酰餅基)— 1,2,4-三嗪

将 3肼基- 6苯基 1，2，4-三嗪换成 3餅基 -6- (4-氯苯基 ) 1,2，4三嗪 (M~16), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得黄色固体产物豐 ~16。步骤 Ί ι 3 (6-喹啉甲基 ) 6 (4氯苯基） [】_,2,4]三唑并 [4，3 b] [1 ,2,4]三嗪 ( I -16)

将 6-苯基- 3- (6-喹#乙酰肼基)-】，2,4-三嗪 1)换成 6- (4氯苯基 )-3-(6喹啉乙酰胼基) -1，2，4-三嗪 (疆 16)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 7,得白色固体产物 I 16。 ^-I-NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.94 (s, IH), 8.88 (dd， /二 1.2, 3.9 Hz, IH), 8.11 (m, 2Ii), 7.79-7.90 (m, 4Ii), 7.56 (d, /二 6,9 Hz, 2Ii), 7,41 (dd, 4,2, 8.4 Hz, IH), 4.81 (s, 2H).

实施例 17:

3— (6—喹啉甲基)— 6- (4溴苯基） [1，2，4]三唑并 [4,3- b]卩—, 2,4]三嗪 ( I 17)

歩骤 1 _: 6- (4-溴苯基 )-3- (6-喹啉乙酰餅基 )-1,2,4-三嗪 (疆 17)

将 3-肼基- 6-苯基 1,2,4-二嗪换成 3-餅基- 6- (4-溴苯基 )-1 ,2,4-三嗪 (¥1-10), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i 中的步骤 6, 得黄色固体产物豐~17。 NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.44 (s, IH), 9.81 (br, IH), 9.00 (s， IH), 8.88 (d, J: 2.1 Hz, IH), 835 (d， J - 7.2 Hz, IH), 7.99-8.03 (m, 3H), 7.93 (s, IH), 7.75 (i, J: 8.7， 9.6 Hz, 3H), 7.54 (q, J: 2.1, 8.4 Hz, IH), 3.79 (s, 2H). 步骤 2 3- (6喹啉甲基)- 6- (4溴苯基） [1 ,2,4]三唑并 [4,3- b〗 [ ί,2,4]三嗪

( ί 17)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 ) 1,2，4三嗪 1)换成 6 (4-溴苯基 ) 3 (6-喹啉乙酰胼基 ) 1，2，4三嗪 (疆~17)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 7，得白色固体产物 I 17。 NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.36 (s， 1H)_: 8.86 (d, ,J 3.9 Hz, IH), 8.32 (d, Hz, IH), 8. i 1 (d， /二 7.5 Hz, 211)， 7.99 (d

J: 8.7 Hz, 2H), 7.83 (t, J: 8.1, 9.9 Hz, 3H), 7.51 (q, ,/= 3,9, 8,4 Hz, Hi), 4.79 (s: 2H 实施例 18:

3- (3-吲哚甲基) 6 (4-苄氧基苯基) [i,2,4]三唑并 [4,3- b] [i,2，4]三嗪（ I 18)

步骤： 6- (4-苄氧基苯基) (3 -吲哚乙酰肼基)- ，2,4-三嗪 (環 18)

将 3-餅基- 6-苯基-！，2,4-三嗪换成 3-肼基- 6- (4苄氧基苯基) -1 ,2,4-三嗪 ( f 2), 6喹 I淋乙酸换成 3-吲哚乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例〗中的步骤 6，得黄色固体产物棚 18。 NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.90 (br s， 1 H), 10.19 (s， 1H), 9.53 (br s,】 H), 8.92 (s, 1H), 7.99 (d, J - 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J 7.2 IIz, IH), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.28 (d, J - 2.1 Hz, 1H) 7.17 (d, ,/二

9.0 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 211)， 5.19 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). 步骤 2 : 3- (3-吲哚甲基)- 6- (4-苄基苯基) [1,2,4]王唑并 [4,3- b] |:i，2,4]三嗪 ( ί -18)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )- i，2,4-三嗪 1)换成 6- (4苄氧基苯基隱乙酰餅基 )—!，2,4-三嗪 (疆，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 ί中的步骤 7 ,得白色固休产物 I 18。 NMR (300Hz, DMS(3-d₆) δ: 10.95 (br s, 1H)， 9.29 (s, 1H)， 8。 15 fd, J - 9.0 Hz, 2H)， 7.66 (d, J - 8.1 Hz, ΓΗ：)， 7.32 7.50 (iii， 7H), 7.24 (d, J 9,0 Hz, 2H)， 6.96-7.09 (m, 2H)， 5.25 (s， 2H), 4.62 (s, 2H).

3- [(6-喹啉基)二氟甲基]- 6- [(1-甲基) -4-吡唑基] [1,2,4]三睡并 [4,3- b] [1,2,4] 二嗪（ I 19)

步骤 I : 6- 甲基) -4-吡唑基 ]-3- [2,2-二氟- 2- (6喹琳基）乙酰肼基 ]-1,2,4- 二嗪 (珊 19)

将 3-肼基- 6-苯基- 1 ,2,4-二嗪 (珊 1)换成 3-肼基- 6- [(1 -甲基） -4-吡唑基]- 1,2,4-王嗪 (珊~5), 6-喹啉乙酸换成 2,2-二氟- 2- (6喹啉基)乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物疆 49。⁵H- NMR

(300Hz, DMSO- d₆) δ: 9,73 (s， IH), 9.04 (d, J - 2.1 Hz, IH), 8.78 (s, IH), 8.59 (dd, J - 9.6, 2.1 Hz, IH), 8.46 (d, J - 3.0 Hz, IH), 834 (s， IH), 8.22 (dd, .7 - 5.7, 1.2 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.83 (d， J - 8.1 Hz, I H), 7,69 (dd, J - 8.1， 4.2 Hz, IH), 7.55 (d, J - 7.8 Hz, IH), 3.90 (s, 3H). 歩骤 2 : 3 [(6喹啉基)二氟甲基]- 6 [(】甲基 )-4 -吡唑基] [】，2,4]三唑并 [4,3-b] [1，2,4]三嗪（I 19)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰餅基 )- 1,2,4≡嗪 1)换成 6- [(1-甲基) 4-吡唑基]- 3 [2,2二氟 2 (6喹啉基)乙酰肼基]- 1 ,2,4-二嗪 (珊 19)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7,得白色固体产物 I 19 Jli-NMR (300Hz,

CDCl₃~d₆) δ: 9.02 (s, IH), 8.84 (s， IH), 8.27 (in, 3H), 8.03-8.11 (m, 3H), 7.53 (dd, J: 8.4 Hz, IH), 4.05 (s, 3H). 实施例 20和 21 :

3 [(6喹啉基)二氟甲基] 6- 叔丁氧羰基- 4-哌啶基 ) 4 ii比唑基] [1,2，4] 三 ¾并 [4，3- b] [1，2，4]三嗪（ I 20)和 3- [(6-喹 I淋基)二氟甲基]- 6- [1 (4-哌啶基 )-4- 吡唑基] [1,2，4]三唑并 [4，3-b] [1,2,4]三嗪（ I -21) XllZ ¾i) £9'L-£VL '(Hi pQ- 's) grg '( S) ζς^ '(Hi 's) 'g '(Hi 'ZH 8"! - ''P) 00 "6 '(HI 'S) ZT6： δ (⁹P OSWG ¾H00t) WN I

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ZS0Z00/ll0ZN3/X3d 薦 Ϊ0Ζ OAV 7.07 (m， m)， 4.50 (m, IH), 414 (m, 2H)， 3.15 (m, 2H), 2,48 (in, 2H), 1.94 2,04 (m， 2H), 实施例 22: 3 [(6喹啉基)二氟甲基] 6苯基 [1，2，4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4] 三嗪 ( I -22)

步骤 6-苯基- 3- [2,2-二氟- 2- (6-喹啉基）乙酰肼基]- 1,2,4-三嗪 (疆~22) 将 6-喹啭乙酸换成 2,2-二氟- 2- (6-喹啉基)乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得淡黄色固体产物疆22。 "H-NMR (300HZ, DMSO-d₆) δ: 11.34 (s, IH), 9.95 (br, IH), 8.97 (s, 2H), 8.39 8.52 (m, 2H)， 8.15 (iii， IH), 7.89-7.99 (m, 3H), 7.50-7.63 (in, IH), 7.38-7.47 (m, 3H). 步骤 2: 3 [(6-喹(#基)二氟甲基] 6-苯基 [1,2，4]三唑并 [4，3-b] [1,2.，4]三嗪 ( I -22)

将 6-苯基 3 (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-二嗪 (覆 1)换成 6-苯基- 3- [2,2-二氟 ~2-(6 喹琳基)乙酰餅基 ,2,4-二嗪 W~22)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7，得白色固体产物 I 22。 NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 9.14 (s, IH), 9.03 (d, J - 2.4 Hz, IH), 8,25-8.33 (in, 3H), 8.00-8.10 (in, 3H), 7.60-7,67 (m， 3H：)， 7.54 (dd， J - 3.9, 8.7 Hz, 1H)„ 实施例 23 :

3— [(6—喹 I淋基）二氟甲基:卜 6— (2-噻吩基） [ 1,2,4]三藝: [4,3-b] [1,2，4]三嗪

步骤 1 : 6 (2-噻吩基 ) 3 [2，2二氟- 2 (6-喹啉基）乙酰肼基]- 1，2，4-三嗪 (■23)

将 3-肼基- 6-苯基 1，2，4三嗪 (通 1)换成 3餅基 6- (2-噻吩基 )-】，2,4-三嗪 (W-3), 6喹琳乙酸换成 2,2-二氟- 2- (6喹啉基)乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的歩骤 6，得淡黄色固体产物疆~23。 'H-NMR (300HZ, DMSO~d₆) δ: 11.38 (s, IH), 9.97 (br, IH), 9.05 (m, 2H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, Hi), 8.46 (s, IH), 8.22 (d, J 9.0 Hz, IH), 8,01 (d, 9.0 Hz, IH), 7.82 (d， J: 3,3 Hz. IH), 7.64 7.68 (m, 2H), 7.18-7,21 (m, IH), 步骤 2: 3- [(6-喹 f鉢基)二氟甲基] 6- (2-噻吩基） [1,2,4]王唑并 [4，3 b] [1,2,4] 三嗪（ ί 23)

将 6苯基 3- (6-喹 ( 乙酰肼基 )-！，2,4-三嗪 (環 1)换成 6 (2-噻基 )-3- [2,2- 二氟- 2- (6喹 1#基)乙酰肼基 ] 1 ,2,4-三嗪 (疆 23)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例〗中的步骤 7，得 I 23。 ¹H-NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 9.01 (s,

】Η)， 8.2.2 8.32 (m, 3Η), 8.09 (d, J 8.7 Hz, IH), 7.70 (d, J - 5.4 Hz, IH), 7.51 (dd, J: 3.9, 8,7 Hz, IH), 7.26 (s, 2H).

3 [(6-喹啉基)二氟甲基]- 6- (4-苄氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3 b] [1 ,2,4]二嗪

步骤 1 : ₆ 4—苄氧基苯基) 3 [2，2二氟 2 (6-喹啉基）乙酰肼基] 1,2，4三嗪 (■24)

将 3-餅基- 6-苯基-】，2,4-三嗪 (珊 1)换成 3-肼基- 6- (4苄氧基苯基) -1 ,2,4-三嗪 01 2), 6喹 I淋乙酸换成 2,2二氟- 2-(6喹啉基)乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 1中的歩骤 6，得淡黄色固体产物疆 ~24。 - NMR (300Hz,

DMSO~d₆) δ: 11.49 (br, IH), 9,87 (s, IH), 9.04 (d, J - 4.2 Hz, IH), 8.97 (s, Hi), 8.59 (d， J - 9.3 Hz, IH), 8.46 (s, 1H), 822 (d, J 5.7 Hz, IH), 7.97-8.03 (m， 3H)， 7.68 (dd, J - 3,9, 8,7 Hz, IH), 7.16-7.47 (m, 5H)， 7.13 (d， J - 8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H). 歩骤 2_: 3- [(6-喹(#基）二氟甲基] 6- (4-苄氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b]

[1,2,4]≡嗪（ I -24) 将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 1，2,4-三嗪 (豐~1)换成 6- (4苄氧基苯基)- 3 [2,2二氟 2 (6-喹啉基)乙酰肼基]- 1,2,4-三嗪 (疆~24)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得 I ~24。 ^- MR (300Hz, DMSO- d₆) δ:

9.48 (s, IH), 9。03 (d, J - 4.2 Hz, IH), 8.58 (d, J - 8.4 Hz, IH), 8.47 (s, IH), 8.14-8,20 (m, 2H)， 7.99 8.05 (m, 3H), 7.67 (dd, J- 3,9, 8.7 Hz, IH), 7.25-7.49 (m_: 5H), 7.187.21 (m, 2H), 522 (s， 2H),

实施例 25:

3 [(7-甲氧基 -4喹啉)氧甲基] 6-(4氟苯基 )[1,2,4]三唑并 [4，3 b] [1,2,4] 嗪（111)

步骤 ] h 2-氧代- 2- (4-氟苯基)乙酸 (ffl 25)

将苯乙酮换成 4氟苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1 中的歩骤 ―，得无色油状液体 ffl~25。步骤 2: 2,2-二乙氧基- 1 (4-氟苯基）乙酮 (J¥~2S)

将 2氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成 2-氧代- 2- (4-氟苯基)乙醛 (11125)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 1 中的歩骤 2，得淡黄色油状液体 1¥~25。

^!H-NMR (300Hz, CDCl₃~d₆) δ: 8,23 (m, 2Η), 7.14 (m, 2H), 5.17 (s, IH), 3.62-3,79 (m, 4H：)， 1.27 (ί, J - 7.2 Hz, 6H), 歩骤 3: 3-甲硫基 - 6-(4氟苯基 ) 1,2，4三嗪 (V~25)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮（IV 1)换成 2,2二乙氧基小 (4氟苯基）乙酮 (!¥-25), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体 V 25。 ^!H~NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.75 (s, IH), 8,07 (m, 21 I), 7.26 (in, 2H), 2.72 (s, 3Ii). 步骤 4_; 3-甲基亚砜基- 6- (4-氟苯基 ) 1,2，4王嗪 (¥i 25)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪 (V~l)换成 3-甲硫基 - 6- (4-氟苯基 )- i，2,4- 嗪 V~25)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 4，得淡黄色固体产物 25。 ¹画 R (300HZ, CDC1₃ d₆) δ: 9.15 fs, 1H)， 8.20 frn, 2H), 733 (m， 2H), 3.13 (s, 3H). 步骤 5: 3-肼基- 6 (4-氟苯基 ) 1，2，4三嗪 (珊 25)

将 3 甲基亚砜基- 6-苯基 1,2，4三嗪 (VI 1)换成 3-甲基亚砜基- 6- (4氟苯基 ) 1,2，4三嗪(¥1~25)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物通25。歩骤 6_: 6- (4氟苯基 )-3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧乙酰骈基 ]-1,2,4-三嗪 25) 将 3-肼基- 6-苯基 - 1，2,4-三嗪 (珊 1)换成 3餅基- 6- (4-氟苯基 )-1,2,4-王嗪 (M-25), 6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6, 得黄色固体产物棚 ~25。 ^- MR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.52 (s, IH), 9.83 (br, IH), 8.99 (s, 1H)， 8.69 (d, J - 5.1 Hz, IH), 832 (d, J - 9.3 Hz, IH), 8.11 (m， 2H), 7.32 7.39 (m， 3H), 7.22 (dd, J - 2.4, 9.3

Hz, IH), 6.94 (d, J- 5.4 Hz, IH), 493 (s, IH), 3.89 (s， 3H). 步骤 Ί 3 [(7 甲氧基 -4喹啭)氧甲基] 6- (4氟苯基 )[1 ,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（II 1)

将 6苯基 3- (6-喹啉乙酰餅基 )-1,2,4-≡嗪(珊~1)换成 6- (4-氟苯基 )-3- [(7-甲氧基— 4—喹啉)氧乙酰餅基]—1,2,4-三嗪 (覆 25)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7，得白色固体产物 11 1。 NMR (300Hz， DMSO- d₆) δ: 9.44 (s, IH), 8.73 (d, J - 5.1 Hz, IH), 8.22 (m, 2H), 7.99 (d, J 8.7 Hz, IH), 7,40—7,46 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7,14 (dd, J 2,7， 9.3 Hz, IH). 实施例 26:

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6- (4-氯苯基 )[1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三

步骤 5h 6 (4-氯苯基 )- 3- [(7-甲氧基 -4 -喹嚇 )氧乙酰胼基] 1,2，4三嗪 26) 将 3肼基- 6苯基- 1，2，4 -三嗪 (珊 1)换成 3餅基- 6- (4-氯苯基 ) 1,2，4三嗪 (M 6), 6-喹琳乙酸换成 7甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6, 得黄色固体产物環 ~26。 ^jH- M (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.53 (br， IH), 9.88 (br， IH), 9.01 (s, IH), 8.68 (d, J 5.4 Hz, IH), 8.29 (d, J 7.3 Hz, II I), 8.07 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J 8.7 Hz, 211)， 7.32 (d, J 2.4 IIz, II I), 7.21 (dd, J 2.4, 9.3 IIz, IH), 6.94 (d, ,J 5.4 Hz, IH), 4.97 (s, 2H), 3.89 (s， 3H). 步骤 2; 3 [(7-甲氧基 -4-喹 f鉢)氧甲基]- 6- (4-氯苯基 )[1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪(11~2)

将 6苯基 3 (6-喹啉乙酰餅基 ) 1,2,4-三嗪 (■ )换成 6 (4-氯苯基 ) 3- [(7甲氧基 4-喹 I淋)氧乙酰餅基 ]-1，2，4 -三嗪 (疆 26)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 ί中的步骤 7, 得白色固体产物 II 2。 -NMR (300Hz, DMSOd₆) δ: 9.43 (s, IH), 8.72 (d, J 5.4 Hz, IH), 8.17 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J 9.3 Hz_: IH), 7.67 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J:- 2.1 Hz, IH), 7.2.9 (d, J - 5.4 Hz, IH), 7.13 (dd, J:- 7 i, 9.3 Hz, IH), 5.97 (s， 2H), 3.872 (s, 2H) 3 [(7甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6 (4-溴苯基 )[1，2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 嗪（II 3)

步骤 1 : 6- (4溴苯基 )- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹啉)氧乙酰餅基 ]- i，2,4- 嗪 (穩 27) 将 3-肼基- 6-苯基 1,2，4-三嗪 (¥H~1)换成 3-餅基- 6- (4-溴苯基)- 1,2,4-≡嗪 (11-15), 6-喹 I淋乙酸换成 7甲氧基 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得黄色固体产物環27。 ^!H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10,55 (s, ΓΗ)， 9.91 (br, 1— Η), 9.03 (s， 1Η)， 8.70 fd, J - 5.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J - 9.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J - 8.4 ίίζ， 2H), 7.74 (d， J 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J 2.1 ίΐζ, IH), 7.22 (dd, J - 2.1 , 9.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.95 (d, J 5.4 ίΐζ, ΓΗ)， 4.99 (s, 2H). 步骤 2 : 3 [(7-甲氧基 -4-喹琳)氧甲基]- 6- (4-溴苯基 )[1 ,2,4]二唑并[4,3- b] [1,2,4]三嗪（Π 3)

将 3-肼基- 6-苯基 - i，2,4- 嗪换成 6- (4-溴苯基 )-3- [(7-甲氧基 -4喹啉) 氧乙酰肼基 ] U，4-王嗪 27)， 6-喹 f鉢乙酸换成 7-甲氧基 -4-喹琳氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 6，得黄色固体产物 Π~3。

NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.45 (s， 1— Η)， 8,73 (d， J - 5.1 Hz, ΓΗ)， 8.09 (d, J : 8.7 Hz, 2H)， 7,99 (d， J - 9.3 Hz, IH), 7.82 (d， J - 8.7 Hz, 2H)， 7.34 (d, J - 2,7 Hz_: 1H)， 7.31 (d， .7 - 5.1 Hz, IH), 7.14 (dd, J = 2.7， 9,3 Hz, IH), 5.99 (s, 2H), 3.89 (s， 3H). 实施例 28:

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6- (2-噻吩基 )[i,2，4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]三嗪( II -4)

步骤 i : 6 (2-噻吩基 )- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹啉)氧乙酰胼基] i,2，4三嗪(環~28) 将 3-肼基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪换成 3餅基- 6- (2-噻吩基 )-1,2,4-三嗪 (M~3) , 6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得黄色固体产物疆~28。 ^!H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.51 (s, IH), 9.82 (br, IH), 9.04 (s, IH), 8.69 (d, J - 5.1 Hz, IH),

8.32 (d, J 9.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J 3.3 Hz, IH), 7.68 (d, J - 4.8 Hz, IH), 7.33 (d, J - 2.4 Hz, IH), 7.21 (m， 2H), 6.94 (d, J - 6,0 Hz, IH), 4,96 (s, 2H), 3.89 (s， 3H), 步骤 2 : 3 [(7 甲氧基 -4喹啭)氧甲基] 6- (2噻吩基 )[1 ,2,4]三唑并 [4,3- b]

[1,2,4]三嗪（II 4)

将 3肼基 6苯基 1，2,4三嗪换成 6 (2-噻吩基 ) 3 [(7甲氧基 -4-喹啉) 氧乙酰骈基 ]-1,2,4-三嗪 (疆 28)， 6-喹琳乙酸换成 7- ¥氧基- 4-喹琳氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 I中的步骤 6, 得黄色固体产物 Π~4。

!H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.45 (s, IH), 8,72 (dd, 1.5, 5.1 Hz, Hi), 8.29

(d, J : 3.6 Hz, IH), 8.00 (d, J - 9.0 Hz, IH), 7.93 (dd, J : 1.5， 5.1 Hz, IH), 7.28-7.32 (in, 3H), 7.13 (dd, J : L5, 5.1 Hz, IH), 5.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). 实施例 29:

3 [(7甲氧基 4喹啭)氧甲基 6-(4-甲氧甲酰基苯基) [ί,2,4]三唑并 [4，3 )

[1 ,2,4]三嗪（II 5)

步骤： 4- (2-氧代乙酰基)苯甲酸甲酯 ΟΠ 29)

将苯乙酮换成 4乙酰基苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤〗，得无色油状液体 ffl 29。 ^]H- M (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 9.662 (s, 1 H)， 8.284 (d, J 8.7 Hz, 2H), 8.1 81 (d, J 8.7 Hz, 2H), 3.965 (s, 3H). 步骤 2: 4- [(2,2-二乙氧基)乙酰基]苯甲酸甲酯 (IV~29)

将 2-氧代- 2-苯乙醛 (ffl l)换成 4- (2-氧代乙酰基)苯甲酸甲酯 (ffl~29),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2 ,得淡黄色油状液体 IV~29。 !H- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.203 (d, 9 Hz 2H), 8.087 (d, 9 Hz, 2H), 5.199 (s, 1H), 3,916 (s, 3H), 3.805-3.597 (m, 4H), L217 (t, J - 6.6 Hz, 6H) 步骤 3 : : 3-甲硫基 -6-(4甲氧甲酰基苯基 1，2，4三嗪

将 2，2二乙氧基苯乙酮 (W~l)换成 4 [(2,2-二乙氧基)乙酰基]苯甲酸甲酯

(IV-29), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体 V 29。 ^!H~NMR (300Hz， CDC!₃-d₆) δ: 8.817 (s， Ιίί), 8.227 (d, J - 8.7 Hz,

2H), 8.146 (d, J 8.7 Hz, 2H， 3.967 (s, 3H), 2.741 (s, 3H) 歩骤 4: 3-甲基亚砜基- 6- (4-甲氧甲酰基苯基)- 1,2,4-三嗪 OW 29)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1 ,2,4-三嗪 (V~l)换成 3-甲硫基 -6- (4-甲氧甲酰基苯基 )-1 ,2,4-三嗪 (V~29) ,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物 ¥[-29。步骤 5 : 3-肼基- 6- (4-甲氧甲酰基苯基)- 1,2,4-三嗪 (¥H~29)

将 3-甲基亚砜基 6苯基 1 ,2,4-三嗪 (¥1 1)换成 3 甲基亚砜基 6 (4-甲氧甲酰基苯基)-1 ,2,4-三嗪 (¥1 29), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物珊~29。 ^!H~NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.057 fbr, 】Η)， 8.929 (s, Hi), 8.1 82 (d, J二 8.4 Hz, 2H), 8.069 (d， J 8.4 Hz, 2H), 4.496 (br, 2H), 3.868 (s, 3H)。步骤 6: 6- (4-甲氧甲酰基苯基)- 3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧乙酰餅基] -1 ,2,4- 将 6喹 I淋乙酸换成 7-甲氧基 4-喹啭氧乙酸， 3餅基 - 6-苯基 1,2，4三嗪换成 3肼基 6- (4-甲氧甲酰基苯基) -1，2，4-三嗪 (珊29), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 6，得黄色固体产物疆 ~29。 NMR (300Hz, DMSO-dfi) δ:】0.539 (s, I H), 10.005 (br, IH), 9.101 (s, IH), 8.722 (d, J: 5.4 Hz, Hi), 8.339 (d, J 8.7 Hz, IH), 8.245 (d, J 8.4 Hz, 2H), 8.1 18 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.351 (d, J 2.4 Hz, IH, 7.244 (dd, J 2.4, 8,7 Hz, IH), 6.970 (d, J 5.4 Hz, IH), 5.005 (s, 2H), 3.916 (s, 3H), 3.894 (s, 3H)。步骤 7: 3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6- (4-甲氧甲酰基苯基 )[1，2,4]≡唑并 [4,3-bj [1，2,4]≡嗪（11 5)

将 ₆—苯基— ₃— (₆—喹啉乙酰餅基 )„1,₂,4—三嗪 1)换成 6- (4甲氧甲酰基苯基)— ₃— _[(7—甲氧基 4-喹嚇)氧乙酰餅基] 1，2,4-三嗪 29)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7，得白色固体产物 II ~5。 iH-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.501 (s, IH), 8.756 (d, J - 5.4 Hz, IH), 8.299 (d, J - 6.6 Hz, 2H)， 8.148 (d, J 6.6 Hz, 2H， 8.018 (d, J 10.2 Hz, IH), 7.352 (d, J二 2, 1 Hz, I H), 7.330 (d, J 5.4 Hz, IH), 7.158 (dd, J 2.1,】0.2 Hz, IH), 6.007 (s, 2H), 3.905 (s: 3H), 3.891 (s, 3H)。

3 [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6- (4-硝基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪 ( II 6)

歩骤】： 2-氧代- 2- (4硝基苯基)乙醛 (ffl 30)

将苯乙酮换成对硝基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 1，得黄色固体产物 IH 30。 ⁱH~NMR (300Hz, CDC!₃-d₆) δ: 8.36 (d, J - 8.7 Hz, 211)， 8.23 (d, J 8.7 Hz, 2H). 步骤 2: 2,2-二乙氧基- -(4-硝基苯基)乙酮 (IV 30)

将 2 -氧代 -2-苯乙醛 (ffl l)换成 2-氧代- 2- (4-硝基苯基)乙醛 01131)),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 2，得淡黄色油状液体产物 l¥-3§o ^i- MR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.35 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 8.28 (d， J 8.7 Hz, 2H)， 5.13 (s, IH), 3.62-3.84 (m, 4H)， 1.27 (i, J 7.8 Hz, 6H). 歩骤 3_: 3-甲硫基 -6- (4-硝基苯基) -1,2,4-≡嗪 (V~30)

将 2,2-二乙氧基苯乙酮 (Ι¥· )换成 2,2 二乙氧基- 1- (4-硝基苯基）乙酮 (IV-30), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V~30。步骤 4: 3-甲基亚砜基 6- (4-硝基苯基 > ,2，4-三嗪 (¥130)

将 3-甲硫基 - 6苯基 1,2，4-三嗪 (V )换成 3-甲硫基 -6- (4-硝基苯基)-！，2,4- 三嗪 CV~30)，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1中的步骤 4, 得淡黄色固体产物 ¥130。步骤 5: 3-肼基- 6 (4-硝基苯基)-】，2,4-三嗪 (珊3(1)

将 3-甲基亚砜基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪 (¥11)换成 3-甲基亚砜基- 6- (4-硝基苯基 )- U,4-三嗪 /1~3«), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物通3(。 ³H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.15 (br, IH), 8.99

(s, IH), 8.27-839 (m, 4H), 4.58 (br, 2H) 步骤 6: 6 (4-硝基苯基)- 3- [(7-甲氧基 -4喹啉)氧乙酰餅基] -U,4-三嗪 (■ 30)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2，4-三嗪换成 3肼基- 6 (4-硝基苯基)-！，2,4-三嗪

6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6, 得黄色固体产物環 ~30。 ^jH- M (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.61 (s, IH), 10.12 (br,】H)， 9.13 (s, IH), 8.71 (dd, J 3.0, 8.1 Hz, 】H)， 7.33 (s, IH), 7.2.3 (dd, J - 3.6, 6.6 Hz, IH), 6.96 (dd, J 3.6, 6.9 Hz, IH), 4.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3Ii). 步骤 Ί 3 [(7甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]— 6 (44肖基苯基) [1,2，4]三唑并 [4,3 b] [1 ,2,4]三嗪（II 6)

将 6—苯基— 3-(6喹啉乙酰餅基 )-1,2,4-三嗪 1)换成 6- (4氟苯基 H(7 -甲氧基— 4喹 ί#)氧乙酰餅基] 1，2，4三嗪 (疆~25)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 Ιί 6。 iH-NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ:

9.51 (s, IH), 8,73 (d, J 8.7 Hz, IH), 8.39 (s, 4H), 7,99 (d, J - 9.3 Hz, IH), 7.33 (m, 21 I), 7.14 (dd, J: 2.7, 9.3 Hz, IH), 6.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

实施例 31 :

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉）氧甲基]- 6-苯基 [1,2,4]三唑并 [4，3- b] [1,2,4]三嗪 -7)

歩骤 1 _: 6-苯基- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹琳)氧乙酰胼基] 1,2,4三嗪(環~31) 将 6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i 中的步骤 6 , 得黄色固体产物 1 31。 ^i-NMR (300Hz,

DMSO-d₆) δ: 10.52 (s, IH), 9.82 (br, IH), 8.99 (s, IH), 8.69 (d, J - 5.4 Hz, IH), 8.32 (d, J - 9.3 Hz, IH), 8.05 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7,47-7,58 (in, 3H), 733 (d, J- 5。7 Hz, IH), 7.22 (dd, J: 2,4, 93 Hz, IH), 6.94 (d, J - 5.1Hz, iH)。步骤 2: 3- [(7-甲氧基 - 4-喹啉)氧甲基 ]— 6-苯基 [1，2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪 (ΊΙ ~7)

将 6-苯基- 3- (6喹啉乙酰胼基 ) ,2,4三嗪 1 1)换成 6苯基 3 [(7甲氧基 - 4-喹啉)氧乙酰胼基 ]-1，2，4-三嗪 (豐 31)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7, 得白色固体产物 Π 7。 ^i NMR (300Hz, DMSOd₆) δ: 9,44 (s, Hi), 8.72 (br, Hi), 8.14 (d, 4.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J 9.9 Hz, IH), 7.62 (m,

3H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 4,8 Hz, Hi), 5.97 (s, IH), 3.72 (s, 3Ii). 实施例 32:

3 [(7甲氧基 4-喹啉)氧甲基 ] 6 (4苄氧基苯基) [1,2，4]三唑并 [4，3-b] [】，2,4 嗪 (II 8)

步骤 1 : 6- (4-苄氧基苯基) - 3 [(7 甲氧基 - 4-喹琳)氧乙酰肼基 ]- 1，2,4-三嗪将 3-餅基- 6-苯基-！，2,4-三嗪换成 3-肼基- 6- (4苄氧基苯基) -1 ,2,4-三嗪 01 2), 6-喹啉乙酸换成 7甲氧基 -4 -喹啭氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 6，得黄色固体产物棚 32。步骤 2: 3 [(7甲氧基 -4-喹啉)氧甲基 ] 6 (4苄基苯基) [1 , 2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（Π 8)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 1，2,4-三嗪 (豐~1)换成 6- (4苄氧基苯基)- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹啉)氧乙酰餅基 ]- 1,2,4-≡嗪(豐~32)，其余所需原料、试东及制备方法同实施例 i中的步骤 7，得白色固体产物 Π~8。 iH-NMR (300Hz DMSO- d₆) δ: 9。48 (s, IH), 9.21 (d, J-6.6 Hz, IH), 8.22 (d, J-9 Hz, IH), 8.14 (d J-8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J-6.6 Hz, IH), 7.66 (d, J-2.4 Hz, IH), 732-7.49 (m, 6H)_; 7.23 (d, J-8.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 5.24 (s, 2H)， 3,98 (s, 3H), 实施例 33 :

3 (7»甲氧基 4-喹 ί# )氧甲基 ]- 6-(4-甲氧基苯基） [ 1 ,2,4]三唑并 [4，3 b] 1,2,4]三嗪（II 9)

歩骤 I _: 2-氧代- 2- (4-甲氧基苯基)乙醛 (ffl~33)

将苯乙酮换成对甲氧基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 1，得 ffl~33。步骤 2_; 2,2-二乙氧基- 1- (4-甲氧基苯基)乙酮 (IV 33)

将 2氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成 2-氧代- 2- (4-甲氧基苯基)乙醛 (ffl 33),其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 2，得淡黄色油状液体 IV~33。步骤 3 : 3-甲硫基6 (4-甲氧基苯基) 1,2,4三嗪 (V~33)

将 2，2-二乙氧基苯乙酮 (IV 1)换成 2，2二乙氧基 (4甲氧基苯基)乙酮 (W~33), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例中的步骤 3，得淡黄色固体产物 V-33 H- NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8,74 (s, IH), 8.01 (d， J-9 Hz, 2H)_: 7.06 (d, J二 9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3Ii). 步骤 4: 3-甲基亚砜基- 6- (4-甲氧基苯基) - 1,2，4-王嗪 (¥1 33)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪换成 3-甲硫基 -6- (4-甲氧基苯基) -U,4-三嗪 (V~33)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固休产物 ¥1 33。步骤 5: 3-肼基- 6 (4-甲氧基苯基 )- i,2,4-三嗪 (珊33)

将 3-甲基亚砜基- 6 -苯基 -1,2,4-三嗪 (H 1)换成 3-甲基亚砜基- 6-(4甲氧基苯基 1 , 2,4-三嗪 (¥1 33)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5 , 得淡黄色固体产物" VH 33。 ^!H~NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 8.83 (s, IH), 8.74 (br, IH), 7.96 (d, ,7-8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, 。/二 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s: 步骤 6: 6- (4-甲氧基苯基 )- 3 [(7 甲氧基 4-喹 l#)氧乙酰肼基 ]- 1，2,4-三嗪 (■ 33)

将 3-餅基- 6-苯基-】，2,4-三嗪 (珊 1)换成 3-肼基- 6- (4-甲氧基苯基) -1,2,4-三嗪 (通 33)， 6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基 -4 -喹啭氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得黄色固体产物豐 ~33。 ^!H-NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 10.52 (s, Hi), 9.73 (br, IH), 8.98 (s, IH), 8.70 (d, ,/:5.i Hz, IH), 8.32 (d, ,/=9.6 Hz, Hi), 8.01 (d, ,7-8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J二 2,1 Hz, IH), 7.22 (dd, J-2.1, 9,6 Hz, IH), 7.10 (d, J-8.7 Hz, 2H), 6。95 (d, J-5.1 Hz, IH), 4.98 (s， 2H), 3。92 (s, 3H)， 3.83 (s, 3H). 步骤 7: 3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6- (4 甲氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3-b] [1，2，4]三嗪（Π 9)

将 6-苯基- 3- (6 -喹 I淋乙酰肼基） 1,2，4三嗪 (H )换成 6 (4-甲氧基苯基)— 3 (6喹啭乙酰餅基 ) 1,2，4三嗪(疆~33), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 Ιί 9。 iH-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.45 (s, IH), 8,74 (d, J-5.4 Hz, IH), 8.13 (d, J-8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, ,/二 9.6 Hz, IH), 7.33 (t， J二 5,4, 4.2 Hz, 2Ii)， 7.14 (d, J 9 Hz, 3H), 5.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 实施例 34:

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6- (4-羟基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b】 [1,2,4] 三嗪 (II 10)

歩骤】：苯甲酸- 4-(2氧代乙酰基)苯酯 (ffl~34)

将苯乙酮换成 4乙酰苯基苯甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的歩骤 I，得 III 34。 ^!H~NMR (300Hz, CDC1₃- d₆) δ: 8.21 (d, J: 7,2 Hz, 2— H)， 7, 16 (d， J - 8.7 Hz, 2H)， 7.68 (t, .7 - 7.8, 7,8 Hz, 1H)， 7,54 (t, J : 12, 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J - 8.7 Hz, 2H). 步骤 3 : 4- [2,2-二乙氧基)乙酰基]苯基苯甲酸酯 (IV 34)

将 2氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成苯甲酸 4- (2-氧代乙酰基)苯酯 (ffl 34)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 2 ,得淡黄色油状液体 IV~34。 ^!H-NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.28 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 8.21 (d, J 8.4 IIz, 2H), 7.67 (t, /二 7,8, 7.8 Hz, II I), 7.52 (t, J 8.4, 7.8 Hz,2H), 7.32 (d, 8.7 Hz, 2H), 5.24 (s, IH), 3.61-3,84 (m, 41-1)， 1.26 (t, 6H). 步骤 4: 4- [6- (3-甲硫基 )- i，2,4- 嗪基]苯基苯甲酸酯 (V~34)

将 2，2-二乙氧基苯乙酮 (J¥ l)换成 4- [2,2-二乙氧基)乙酰基]苯基苯甲酸酯 (IV-34), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 3 , 得淡黄色固体产物 V— 34。 ¹H-NM (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.80 (s， IH), 8.23 (d, J 7.35 Hz 2H), 8, 14 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7.68 (t, J 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.54 (i, J - 7.35, 7.8

Hz, 2H)， 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 2.74 (s， 3H). 歩骤 5 _: 4- [6- (3-甲基亚砜基) -U,4-三嗪基]苯基苯甲酸酯 (¥I~34)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪换成 4- [6- (3-甲硫基 )-1,2,4-三嗪基]苯基苯 ¥酸酯其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4，得淡黄色固体产物 ¥[-34。步骤 6: 3-肼基- 6- (4-羟基苯基)- 1,2,4-三嗪 (環M)

将 3-甲基亚砜基 6-苯基 1 ,2,4-三嗪 (¥1 1)换成 4 [6-(3 甲基亚砜基 )- 1，2,4- 三嗪基]苯基苯甲酸酉旨 ( W—^)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物週 34。 ^H-NM (300Hz, DMSOd₆) δ: 9.75 (s, 1Η)_: 8.77 (s， IH), 8.66 (br, IH), 7.84 (d, Hz, 2H), 6.88 (d, J-8.4 Hz, 2H), 4,38

(br, 2H), 步骤， 6- (4-羟基苯基)- 3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧乙酰胼基] -i,2,4-二嗪

(■ 34) 将 3-餅基- 6-苯基- 1,2，4三嗪换成 3肼基- 6 (4-羟基苯基)-！，2,4-三嗪 6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得淡黄色固体产物環 ~34。歩骤 8: 3- [(7-甲氧基 -4喹啉)氧甲基]— 6- (4羟基苯基) [1 ,2,4]三唑并 [4,3 b] [ 1 ,2,4]≡嗪（II 10)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 (環~1)换成 6- (4-羟基苯基)- 3- (6 喹啉乙酰肼基 Ϊ-Ι ,2,4-二嗪 W~34 其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 1中的步骤 7，得白色固体产物 Π 1«。 ^-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.33 (s, IH), 9.40 (s， IH), 8.82 (d, J^-SA Hz, IH), 8.11 (d, J-7.5 Hz, IH), 8.02 (d, J-8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J-8.1 Hz, IH), 7.74 (t, J-6.9, 8.4 Hz, IH), 7.52 (i， J:0 9, 8.1 Hz_: I H), 7.45 (d， J-5.4 Hz, IH), 6.93 (d， J-8.7 Hz, 2H)， 5.99 (s, 2H). 实施例 35 :

3 [(7-甲氧基 -4喹啉)氧甲基] 6-(3羟基苯基) [1 ,2,4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]

步骤 2-氧代- 2- (3-甲氧基苯基)乙醛 ΟΠ 35)

将苯乙酮换成 3-甲氧基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤，得 111 35。步骤 2: 2,2-二乙氧基小 (3-甲氧基苯基)乙酮 (IV 35)

将 2氧代 2苯乙醛 (ffl l)换成 2-氧代- 2- (3-甲氧基苯基)乙醛 (ffl 35) ,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 2，得淡黄色油状液体产物 !¥ 35。歩骤 3 : 3-甲硫基 -6- (3-甲氧基苯基) -1,2,4-三嗪 (V~35) 将 2，2-二乙氧基苯乙酮换成 2，2-二乙氧基 1 (3-甲氧基苯基)乙酮 (IV 35)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 3, 得淡黄色固体产物 V 35。 '^!H-NMR (300Hz, CDCl₃-d₆) δ: 8.77 (s， ΙΗ), 7.68 (d， J : 3.3 Hz, IH), 7,54 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.44 (ΐ, J- 7.8, 7.5 Hz, Hi), 7,07 (dd, J 3.3, 7.8 Hz, IH), 3.90 (s, 3H)， 2.73 (s, 3H). 歩骤 4: 3-甲基亚砜基- 6- (3-甲氧基苯基 )-1,2,4-三嗪 0/135)

将 3-甲硫基 -6-苯基- 1,2,4-三嗪换成 3-甲硫基 -6- (3-甲氧基苯基 )-1,2,4-≡嗪( 35)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 4, 得淡黄色固体产物 ¥ί35。步骤 5:： 3-肼基- 6- (3 甲氧基苯基) -1,2,4-三嗪 (珊 35)

将 3-甲基亚砜基 6苯基 1,2,4-三嗪 (¥1 1)换成 3 甲基亚砜基 6 (3-甲氧基苯基 2,4-三嗪 (¥135)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 5，得淡黄色固体产物珊35。 ^I-NM (300Hz, DMSO d₆) δ: 8.86 (s, 2H),

7.57 (d, J 7.65 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.40 (i， J 7.65, 7.8 Hz, IH), 7.00 (dd, J

- 2.4, 7.8 Hz, IH), 4.43 (br, 2H), 3.81 (s, 3H). 步骤 6ι 6- (3-甲氧基苯基 H(7 甲氧基 -4-喹琳)氧乙酰肼基 ]-1,2,4-三嗪 (H-35)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪 (環~1)换成 3-肼基- 6- (3-甲氧基苯基 )-1,2,4-三嗪 0135)， 6-喹啉乙酸换成 7-甲氧基4-喹琳氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得黄色固体产物疆35。 ^!Η-ΝΜΚ (300Hz, DMSO- d₆) δ: 10.54 (s, IH), 9.84 (br, IH), 9.02 (s, 1H)， 8.71 (d, J - 5.4 Hz, IH), 8.32 (d, J - 9.3 Hz, IH), 7.63 (d, J - 6.9 Hz, 2H)， 7,45 (t 8.4, 7.5 Hz, IH),

7.35 (d， J - 2.4 Hz, IH), 7.22 (del, 9.0， 2,4 Hz, IH), 7.06 (dd, J - 7.5， 2.4 Hz, 】H)， 6.95 (d, J - 5.4 Hz, Hi), 4.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). 歩骤 7_: 3- [(7-甲氧基 -4喹啉)氧甲基]- 6- (3 甲氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（II 11)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 ) 1A4三嗪 (覆~1)换成 6- (3-甲氧基苯 ΎΖ^Γ 'ΡΡ) ZZ'L '(Ι-Ι 'ΖΗ Ι'ξ 'Ζ'ί^ί' l) Zi'L '(HZ -ΐ L'H 'Ρ) WL '(ϊ-ΙΙ 'ζΐί

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ZS0Z00/ll0ZN3/X3d £89S薦 Ϊ0Ζ OAV 9.3 Hz, IH), 3.92 (s, 3H)， 6.96 (d, J-5.7 Hz, IH), 6.78 (d, J-6,6 Hz, IH), 4.99 (s， 2H), 实施例 37:

3 [(7甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6 (3-硝基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪（II 13)

步骤 1 : 6 (3-硝基苯基)- 3 [(7-甲氧基 4喹啉)氧乙酰肼基] -!，2,4-三嗪 (■37)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2，4-三嗪换成 3肼基- 6 (3-硝基苯基)-！，2,4-三嗪 (M 5), 6-喹琳乙酸换成 7甲氧基 -4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6 , 得白色固体产物環 ~37。 ^jH- M (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.60 (s, IH), 10.01 (br, IH), 9, 17 (s, IH), 8.88 (s， IH), 8.72 (d, J 5.4 Hz, IH), 8.53 (d, J: 9.3 Hz, IH), 8.35-8.30 (m， 21 I), 7.84 (t, J 7.8 Hz, IH), 7.34 (d, J: 2,4 Hz, Ih), 7.24 (dd, J 2.4, 9.3 Hz, IH), 6.97 (d, J 5.4, IH), 5.00 (s, 2.H), 3.91 (s, 3H). 步骤 2: 3 [(7甲氧基 -4-喹啉)氧甲基 ]- 6 (3-硝基苯基 )[i，2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪 ( Π ~13)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-！，2,4-三嗪 (環 1)换成 6- (3硝基苯基) 3 (6- 喹 I淋乙酰肼基) 1,2，4-三嗪 1~37)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7 , 得白色固体产物 II - B。 ^!H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.54 (s, 】H), 9.82 (br, IH), 9.71 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.71 (d, ,/二 5.1 Hz, IH), 8.33 (d, J-9.3 Hz,】H), 7.45 (d, J-8.7 Hz, 2H), 7.32 (i, J=7,2, 5.1 Hz, 2H), 7.22 (dd, J二 2,4 9.3 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 6.96 (d, ,/二 5.7 Hz, I H), 6.78 (d, J-6.6 Hz, IH), 4,99 (s, 2H). 实施例 38:

3 [(6,7-二甲氧基 4喹啉)氧甲基]— 6- (4-氟苯基 )[1 , 2,4]三唑并 [4,3- b] [】，2,4 嗪（II 14)

步骤 h 6 (4-氟苯基 )-3- [(6,7-二甲氧基- 4-喹啉)氧乙酰肼基] -1,2,4-王嗪

(■38)

将 3肼基- 6苯基- 1，2，4 -三嗪 (珊 1)换成 3餅基- 6- (4-氟苯基 ) 1,2，4三嗪 (W~25) , 6喹啉乙酸换成 6,7-二甲氧基 4喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 6, 得白色固体产物疆38。 ^H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.55 (s, IH), 9.83 (br, IH), 8,99 (s, IH), 8.57 (d, J 5.1 ίΐζ,】H),

8.12 (m, 2H)， 7.55 (s, IH), 7.32-7.39 (m, 3H), 6.94 (d, J 5. Hz, IH), 4.98 (s, IH), 3.91 (s, IH). 步骤 2 ι 3- [(6,7-二甲氧基 4-喹啉）氧甲基]- 6- (4-氟苯基）[1 ,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（II 14)

将 6-苯基- 3- (6喹啉乙酰餅基 )- i，2,4- 嗪 (覆~1)换成 6- (4-氟苯基 )-3- [(6,7- 二甲氧基- 4-喹啉)氧乙酰肼基] -1,2,4-三嗪 (棚~38)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 7，得白色固体产物 Π ~14。 ⁵H- NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.44 (s, IH), 8.58 (d, J - 5.4 Hz), 8.23 (m， 2H)， 739-7.46 (m， 2H), 7.30 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 3.88 (s， 3H)， 3,68 (s, 3H), 实施例 39:

3 [(6，7二甲氧基- 4喹啉)氧甲基]- 6- (4-氯苯基 )[1,2,4]三唑并 [4,3 b] [1,2,4] 三嗪（II 15)

步骤 1: 6- (4氯苯基 )-3- [(6,7-二甲氧基- 4喹啉)氧乙酰肼基] -1,2,4-三嗪 (■ 39)

将 3-肼基- 6-苯基 1,2,4-二嗪 (通 1)换成 3-餅基- 6- (4-氯苯基 )-1,2,4-三嗪 (M-16), 6喹啉乙酸换成 6,7-二甲氧基 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 6, 得白色固体产物疆~39。 ^- MR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 10.59 (s, IH), 9.88 (br, IH), 9.03 (s, IH), 8.60 (d, J - 5.1 Hz, IH), 8。 10 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s， IH), 734 (s， IH), 6.97 (d, .7-5.1 Hz, IH), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3— H)， 3,93 (s, 3H：)。步骤 2: 3 [(6J二甲氧基 4喹啉）氧甲基]- 6-(4氯苯基）[】，2,4]三唑并

[4,3- b] [1，2，4]三嗪（1115)

将 6苯基 3 (6喹啉乙酰餅基 ) 1，2,4三嗪 (疆 1)换成 6-(4氯苯基 ) 3 [(6,7- 二甲氧基— 4-喹啉)氧乙酰肼基 ]-1,2,4-≡嗪 139)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 7，得白色固体产物 1115。 ^]Η~ΝΜΚ (300Hz, DMSO~d₆) δ: 9.46 (s, IH), 8.60 (d， /二 5,1 Hz, IH), 8.19 (d， /二 8,7 Hz, 2H), 7.69

(d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.33 (s, IH), 730 (s, IH), 729 (d, J -5.1 Hz, IH), 6.01 (s,

2H), 3.90 (s, 3H), 3。70 (s, 3H)。实施例 40:

3 [(6,7-二甲氧基 4喹啉)氧甲基]— 6- (4-溴苯基 )[ 1，2,4]三唑并 [4,3

-嗪（II 16)

步骤 h 6 (4-溴苯基 )- 3- [(6，7 -二甲氧基- 4-喹啉)氧乙酰肼基] 1,2，4三嗪 (■40)

将 3肼基- 6苯基 1，2，4-三嗪换成 3餅基 -6- (4-溴苯基 ) 1,2，4三嗪 (Μ Θ), 6喹啉乙酸换成 6,7-二甲氧基 4喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得白色固体产物珊~40。 ^]H- M (300Hz,

DMSO-d₆) δ: 10.59 (s, IH), 9.91 (br, Hi), 9.03 (s, IH), 7.58 (d, / : 5.1 Hz, IH), 8.02 (d, ,J : 8.4 Hz, 2Ii), 7.72 (d， 8.4 Hz, 2Ii), 7.56 (s， Hi), 7.34 (s， Hi), 6.95 (d, J: 5.1 Hz, IH), 5.00 (s, 2Ii), 3,93 (s, 3H), 3.92 (s, 3Ii). 步骤 2 : 3- [(6，7二甲氧基- 4-喹啉)氧甲基] 6- (4-溴苯基 )[1,2,4]三唑并

[4,3-b] [1,2，4]王嗪（Π 16)

将 6-苯基- 3- (6喹啉乙酰餅基 )— 1，2，4 -三嗪 (覆 1)换成 6 (4-溴苯基 )- 3- [(6，7 二甲氧基—4-喹啉)氧乙酰肼基卜 ί,2,4-三嗪 * ( )，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 7，得白色固体产物 11 16。 ^!H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.45 (s,】Η)， 3.70 (s， 3Η), 8.59 (d， J - 4.5 Hz, Hi), 8.10 (d, /二 8.4

Hz, 2H)， 7.81 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 7.30 (i, /二 3.9, 7.5 Hz, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.90

(s, 3H).

3 [(6,7-二甲氧基- 4喹啉)氧甲基]- 6-苯基 [i,2，4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]二嗪

( Π~17)

歩骤〗： 6-苯基- 3- [(6,7-二甲氧基- 4-喹啉)氧乙酰肼基] - 1,2，4三嗪 (環41) 将 6-喹啉乙酸换成 6，7 -二甲氧基- 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的歩骤 6，得白色固体产物豐 41。 ^!H~NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.55 (s, IH), 9.83 (br, Hi), 8.99 (s, IH), 8.57 (d, 5.7 Hz, IH),

8.05 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 4Ii), 7.32 (s, Hi), 6.94 (d, /二 4,5 Hz, IH), 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 歩骤 2_: 3- [(6,7-二甲氧基 4喹啭)氧甲基] 6苯基 [1,2,4]三唑并 [4，3 b] [1,2,4]三嗪（II 17)

将 6苯基 3 (6-喹啭乙酰肼基) -】，2,4三嗪 (111)换成 6-苯基- 3 [(6,7-二甲氧基— 4-喹啉)氧乙酰餅基] - 1,2,4-≡嗪(豐41)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 1中的步骤 7,得白色固体产物 Π 17。³Η- NMR(300Hz, DMSO- d₆)S: 9.44 (s, IH), 8.58 (d, J 5.4 Hz, IH), 8.13 (d, J: 7,2 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 31i), 实施例 42:

3 [(6,7-二甲氧基 4-喹 ί )氧甲基]- 6- (4 甲氧甲酰基苯基) [1,2，4]三唑并 [4,3-b] [1，2，4]三嗪（Π· 8)

步骤 I： 6 (4-甲氧甲酰基苯基)- 3- [(6，7-二甲氧基- 4-喹啉）氧乙酰餅基]- 1,2,4-三嗪 (1142)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2,4-王嗪 (環 · )换成 3-肼基- 6- (4-甲氧甲酰基苯基)— 1,2,4-王嗪 (環 29)， 6-喹 f鉢乙酸换成 6,7-二甲氧基- 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1 中的步骤 6，得白色固体产物疆 42。

NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 10.64 (br, IH), 9,10 (s, IB), 8.61 (d, J 5.7 Hz, IH), 8.49 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 8。 12 (d， J - 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.99 (d, J: 5.7 Hz, IH), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)， 3.93 (s, 3H)， 3,90 (s, 3H). 步骤 2: 3 [(6,7-二甲氧基- 4-喹啉)氧甲基]- 6- (4甲氧甲酰基苯基) [】，2,4] 三唑并 [4，3 b]卩， 2,4]三嗪（Π 18)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰骈基 )-1,2,4-三嗪 (豐~1)换成 6- (4甲氧甲酰基苯基)- 3- [(6,7-二甲氧基- 4-喹啉)氧乙酰肼基] -1,2,4-三嗪 * 2), 其余所需原料、 '(Η£ 's) 89X '(lie οεs) 88 "t '(H 's) ΐζ'ς \HZ 'S) 96"g '(Hr'zH i'8 'Ρ) 6Γ '(Η8 ¾I) LVL~LZ'L '(HZ

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ZS0Z00/ll0ZN3/X3d 薦 Ϊ0Ζ OAV 实施例 44:

3- [(7-甲氧基 -4-喹啉)氧甲基]- 6 (3，4二氯苯基) [1,2，4]三唑并 [4,3 b] [1,2,4] 表 II 20)

步骤 1: 6- (2,4-二氯苯基)- 3- [(7-甲氧基 -4喹啉)氧乙酰肼基] -1,2,4- 嗪 (穩~44:)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2,4-王嗪 (珊 1)换成 3-餅基- 6- (3，4-二氯苯基)- 1,2，4-王嗪 (通— 4), 6-喹啉乙酸换成 7甲氧基 -4 -喹啭氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6, 得白色固体产物環 44。步骤 2: 3 [(7 甲氧基 4喹 ί#)氧甲基]- 6-(3，4二氯苯基） [】，2,4]三唑并

[4,3- b] [1，2，4]三嗪（1120)

将 6-苯基- 3- (6-喹啭乙酰餅基 ) 1,2,4三嗪 * )换成 6- (2，4 -二氯苯基)- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹啉)氧乙酰餅基 ]- 1,2,4-≡嗪(豐44)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 1中的步骤 7, 得白色固体产物 II~20。 ^i-NMR (300Hz, DMSO~d₆) δ: 9.47 (s, IH), 8.72 (d， J: 5,4 Hz, 1H), 8.38 (d， J: 2,1 Hz, IH), 8.13

(dd, 8.7 Hz, IH), 7,99 (d, J- 9.0 Hz, IH), 7.88 (d, J - 8.7 Hz, IH), 732

(d, J -2,1 Hz, IH), 7.29 (d， J- 5.4 Hz, Hi), 7.13 (dd, J-2.1, 9 Hz, Ih), 5.99 (s, 2H), 3。86 (s，3H)。实施例 45:

3— (4—喹啉氧甲基— 6 (4-氟苯基 )[!，2,4]三唑并 [4，3 b] [1，2,4]三嗪（Π 21)

步骤： 6- (4-氟苯基 )- 3-(4喹啉氧乙酰胼基) 1,2，4三嗪 45) 将 3-肼基- 6-苯基 1，2，4三嗪 (環~1)换成 3-餅基 6- (4-氟苯基 )-！，2,4-三嗪

(W-25), 6喹啉乙酸换成 4-喹#氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例中的步骤 6，得白色固体产物 i 45。 ^I-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 】0.55 (s, IH), 9.85 (br, IH), 9.00 (s， IH), 8.78 (d, J 5.1 Hz,】 H)， 8.42 (d, J - 8.7

Hz, IH), 8.12 (m， 2Ii), 7.97 (d， J 8.7 Hz, IH), 7,75 (m, IH), 7.60 (in, IH), 7.39

(m, 2Ii), 7.08 (d, J 5.1 Hz, IH), 5.01 (s, Hi). 步骤 2: 3- (4-喹啉氧甲基)- 6- (4-氟苯基 )[i,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪 ( Π~21)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 (穩 1)换成 6- (4-氟苯基 )-3- (4-喹啉氧乙酰肼基 ) 1,2，4-三嗪 * 5)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7 , 得白色固体产物 II 21。 ^H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9,44 (s, I H), 8.81 (d, J - 5. 1 Hz, IH), 823 (m, 2H), 8.10 (d, J - 9.3 Hz, IH), 7.94 (ra Hi), 7.72 (m, I H), 7,43-7,49 (in, 4H), 6.03 (s, 2H). 实施例 46:

3— (4—喹啉氧甲基)— 6-苯基 [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（II 22)

步骤 1 ; 6-苯基- 3 (4-喹啉氧乙酰肼基)- 1 ,2,4-三嗪 46)

将 6喹啉乙酸换成 4-喹啭氧乙酸，其余所需原料、试齐 ί

施例 1中的步骤 6，得白色固体产物環 46。 NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.55 (s, IH), 9.84 (br, I H), 9.01 (s, IH), 8.78 (d, J 5.1 Hz, IH), 8.42 (d, J 8.1 ίίζ， 2H), 8.05 (d, J - 6.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J 9.0 Hz, IH), 7.77 (m, IH), 7.47-7.60 (m， 4H), 7,08 (d， J - 5.1 Hz, IH), 5.01 (s, 2H). 歩骤 2_: 3- (4-喹啉氧甲基) - 6苯基 [i,2，4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]≡嗪（11 22) 将 6苯基 3- (6-喹啉乙酰餅基 )—1—,2,4-三嗪 (棚 1)换成 6-苯基- 3- (4喹啉氧乙酰肼基 )4,2,4-三嗪(環46)，其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 Π 2:1。 ¹H-NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9,45 (s, ΙΗ), 8.81 (d, J - 5.4 ilz, 1H), 8.09-8.13 (m, 3H), 7.97 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 】H)， 7.42-7.58 (m, 5H), 6.01 (s, 2H).

3— (4—喹啉氧甲基)— 6- (4-甲氧基苯基） [i,2，4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪 Π-23)

步骤 lh 6- (4-甲氧基苯基) -3-(4喹 I淋氧乙酰餅基）1,2,4-三嗪 (環 47) 将 3肼基 6苯基 1,2,4三嗪 (通 1)换成 3胼基 6 (4-甲氧基苯基) 1，2，4 -三嗪 (週 33)， 6-喹啉乙酸换成 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施倒 1中的步骤 6, 得白色固体产物疆 47。歩骤 2: 3- (4-喹啉氧甲基)- 6- (4-甲氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4] 三嗪 (II 23)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基）1,2,4-三嗪换成 6 (4-甲氧基苯基 )— ₃— ₍₄—喹啉氧乙酰肼基 )1，2,4-三嗪 (穩 47)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 7,得白色固休产物 II 23。 - NMR(300Hz, DMSOd₆)S: 9.45 (s， ΓΗ)， 8.82 (d, Hz, 1— H), 8。 12 (t, J - 7.2, 9.0 Hz, 3H), 7.98 (d, J二 8.4

Hz, IH), 7.74 (t， J- 7.2, 7.5 Hz, 1H)， 7,52 (t, J: 7.5, 8.4 Hz, 1H：)， 7.45 (d, J- 5,1 Hz, IH), 7.13 (d, J二 9.0 ilz, 2ίί), 6.01 (s， 2H), 3.85 (s, 3H).

3— (4—喹啉氧甲基)— 6- (4-羟基苯基 )[i,2,4]≡唑并 [4,3 b] [1,2,4]二嗪（Π 24)

步骤 i : 6- (4-羟基苯基)- 3- (4-喹啉氧乙酰肼基) 1 ,2,4-二嗪 48) 将 3-肼基- 6苯基 1,2,4三嗪 (通~1)换成 3-骈基- 6- (4-羟基苯基 )1 ,2,4-二嗪

(M~34), 6喹啉乙酸换成 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得白色固体产物 48。步骤 2_; 3- (4喹啉氧甲基)- 6- (4-羟基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]王嗪 ( Π -24)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )—！，2,4-三嗪 (環 1)换成 6- (4羟基苯基) 3 (4- 喹 I淋氧乙酰餅基 ) 1，2，4三嗪 48)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7，得白色固体产物 II 24。 ⁱH~NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.33

(s, 1Η), 9.40 (s， 1H), 8.82 (d, J 5.4 Hz, IH), 8.11 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J 8.1 Hz, IH), 7.74 (i， J 6.9， 8.4 Hz, IH), 7.52 (i, J 6.9, 8.1 Hz, IH), 7.45 (d, J: 5.4 Hz, IH), 6.93 (d, 8,7 Hz, 2Ii), 5,99 (s, 2H).

3— (4—喹啉氧甲基)— 6- (4-甲氧甲酰基苯基 )[i，2,4] 唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪 ( Π -25)

步骤 1 : 6- (4-甲氧甲酰基苯基) 3- (4-喹 ί#氧乙酰餅基) 1 ,2,4-三嗪 (11 49) 将 3-餅基- 6-苯基 1 ,2,4-三嗪 (珊~1)换成 3-胼基- 6- (4 甲氧甲酰基苯基) 1,2,4-三嗪 (通 29)， 6-喹琳乙酸换成 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得白色固体产物珊 ~49。 ^i- M (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.62 (s， IH), 10.01 (br， IH), 9.11 (s, IH), 8,81 (cLJ- 5,1 Hz, IH), 8.44 (d, J - 7.5 Hz, IH), 8.25 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d， J二 8.7 Hz, 2— H), 7.99 (d, J二 8.7 Hz, IH), 7.77 (ΐ， J二 7.5 Hz, IH), 7.60 (i， J二 8,7 Hz, IH), 7.10 (d, J二 5.1 Hz, IH), 5.05 (s， 2H), 3.89 (s， 3H)。步骤 2: 3 (4-喹琳氧甲基)- 6 (4-甲氧甲酰基苯基 )[1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪（Π 25)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰骈基 )-1,2,4-三嗪 (豐~1)换成 6- (4甲氧甲酰基苯基 )— ₃ (4-喹啉氧乙酰肼基) 1,2，4≡嗪( 149)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 7，得白色固体产物 Ιϊ~25。 ^--I-NMR (300Hz, DMSO- d₆) δ: 9.50 (s, IH), 8.83 (d, J - 5.1 Hz, IH), 8.30 (d, J 8,4 Hz, 2H), 8,14 (d， J - 8.4 Hz_; IH), 7.98 (d, 8.4 Hz, IH), 7.74 (t, J - 8,4 Hz, IH), 7.51 (t, J - 8.1 Hz, IH), 7.46 (d, J: 5.1, IH), 6.04 (s， 2— H), 3.90 (s， 3H)。实施例 50:

3— (4-喹啉氧甲基)- 6- (4 甲氧基苯基） [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2,4]三嗪 (Π-26)

步骤 1: 6- (3-甲氧基苯基) -3- (4-喹 f鉢氧乙酰餅基 )1,2,4-王嗪 150) 将 3-肼基- 6-苯基- 1，2,4-三嗪 (週 1)换成 3 -胼基 -6-(3 甲氧基苯基) 1，2，4三嗪 (通 35)， 6-喹啉乙酸换成 4喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 6, 得白色固体产物 50。步骤 2: 3- (4-喹 (#氧甲基 ) 6 (4-甲氧基苯基) [1,2,4]三唑并 [4，3 b] [1,2,4 将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 (豐~1)换成 6- (3 甲氧基苯基 )— ₃ (4—喹琳氧乙酰骈基)— 1,2,4-三嗪 (環~50), 其余所需原料、试剂及制备方法实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物： II^ iH NMI pOOHz DMSO cy δ: 9.48 (s， IH), 8.82 (d， J - 5.4 Hz, IH), 8.13 (d, J - 8.4 Hz, I H), 7.97 (d， J : 8.7 Hz, IH), 7.74 (ΐ, J二 6.9, 8.4 Hz, 2H), 7.66 (ΐ， J : 1 ,8, 2.1 Hz, IH), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.19 (dd, J二 2.7, 8.1 Hz, IH), 6.04 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).

3— (4—喹啉氧甲基)— 6- (3-羟基苯基 )[i ,2,4]≡唑并 [4,3 b] [1 ,2,4]二嗪（Π~27)

步骤 5h 6- (3-羟基苯基) -3- (4-喹啉氧乙酰肼基 )—1,2，4-三嗪 (棚~51)

将 3-餅基- 6-苯基- 1,2，4-三嗪换成 3肼基- 6 (3-羟基苯基)-！，2,4-三嗪

6-喹啉乙酸换成 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的歩骤 6，得白色固体产物環51。歩骤 2_: 3 (4-喹啉氧甲基)- 6- (3-羟基苯基 )[1 ,2,4]≡唑并 [4 b] [1 ,2,4]三嗪 (Π-27)

将 6-苯基- 3- (6-喹啉乙酰肼基 )-1,2,4-三嗪 (環~1)换成 6- (3-羟基苯基)- 3- (4 喹啉氧乙酰餅基)- 1,2，4-王嗪 51)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的步骤 7，得白色固体产物 II S H- NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 9.93 (s, IH), 9.40 (s, IH), 8,83 (d, J-5.1 Hz, IH), 8, 12 (d, J-8.1 Hz, IH), 7。97 (d, J-8.4 Hz, IH), 7.74 (t, .7-6.9, 8.4 Hz, IH), 7,36-7.62 (m, 5H), 7.02 (q, J:-2A， 8.4 Hz, I H), 6.01 (s, 2H), 实施例 52:

3— (4—喹啉氧甲基)— 6 (3-硝基苯基) [1,2,4]三唑并 [4,3 b] [1,2,4]三嗪（Π 28)

步骤 i : 6- (3-硝基苯基 )- 3- (4-喹啉氧乙酰肼基)- i,2,4-三嗪 (環~52) 将 3-餅基- 6-苯基- 1,2,4-三嗪 (珊~1)换成 3-肼基- 6- (3-硝基苯基)- 1 ,2,4-三嗪 (M~15), 6喹啉乙酸换成 4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得白色固体产物 i~52。 ^]H-NM (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.63 (s， IH), 10.07 (br, IH), 9.18 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.81 (d, J - 5.1 Hz, IH),

8.53 (d, J - 5.1 Hz, IH), 8.44 (d, 8.1 Hz, IH), 834 (dd, 1.8, 7.8 Hz, IH), 7.99 (el, / - 7.8 Hz, IH), 7.87 (t， J - 8.1 Hz, IH), 7,77 (ddd， J - L8, 7,8, 7,8 Hz, IH), 7.60 (in, IH), 7.11 (d, Hz, IH), 5.05 (s， 2H)。步骤 2: 3 (4喹啉氧甲基)- 6 (3 -硝基苯基) [1,2,4]三唑并 [4，3-b] [1,2，4]三嗪

(Π-28)

将 6-苯基- 3- (6-喹琳乙酰肼基 )-】，2,4-三嗪换成 6- (3硝基苯基) 3 (4- 喹啉氧乙酰餅基)- 1,2,4-≡嗪(豐~52), 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 i中的歩骤 7，得白色固体产物 11 28。 ^!H~NMR (300Iiz, DMSO-d₆) δ: 9.56 (s,lH), 8.91 (m, IH), 8.83 (d, J 5.1 Hz, IH), 8.58 (d, J : 7.8 Hz, Hi), 8.45 (m,

IH), 8.15 (d, J - 8.1 Hz, IH), 7.98 (d， J - 8.1 Hz, IH), 7。90 (t, 8.1 Hz, IH), 7.73 (in, IH), 7.51 (m, IH), 7,47 (d， J - 5.1 Hz, IH), 6.08 (s, 2H)。实施例 53 :

3 [(7甲氧基 4-喹 I淋)氧甲基] 6 [( -甲基) 4吡唑基〗 [1，2，4]三唑并 [4，3 b]

[1 ,2,4]三嗪（II 29)

步骤 ih 6- [(1-甲基 )- 4-吡唑基 ]- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹嚇)氧乙酰餅基 ] l，2，4三将 3-肼基- 6-苯基-】，2,4-三嗪 (珊 ί)换成 3-肼基- 6- [(1 -甲基） -4-吡唑基] ,2,4三嗪 (珊 5)， 6喹啉乙酸换成 7-甲氧基4-喹啉氧乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 6，得白色固体产物豐 ~53。 NMR (300Hz, DMSO-d₆) δ: 10.45 (s, Hi), 9.59 (s, 1H), 8.78 (s, Hi), 8,70 (d, J二 5.4 Iiz_: IH), 8.29-8.35 (m, 2H), 8,04 (s, IH), 7.34 (d, J二 2.4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J : 2.4, 9.6 Hz, IH), 6.95 (d, J 5 4 Hz, IH), 4 96 (s， 2H), 3.91 (s, 6H). 步骤 2: 3- [(7-甲氧基4-喹啉)氧甲基]- 6- [(1-甲基) -4-吡唑基] [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2，4]三嗪（11 29)

将 6-苯基 3 (6-喹啉乙酰餅基 )- 1，2,4-三嗪 (Hkl)换成 6-[(1-甲基) - 4-吡唑基]- 3- [(7-甲氧基 - 4-喹嚇)氧乙酰餅基] 1，2,4-三嗪 53)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1中的步骤 7，得白色固体产物 Π~29。 ¹H-NMR (300Hz,

DMSO-dfi) δ: 9.20 (s, IH), 8.74 (d, J 二 3.6 Hz, IH), 8,59 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.99 (d, J: 9.0 Hz, IH), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J二 1.8, 9.0 Hz, IH), 5.89 (s. 2H), 3.92 (s, 3Ii), 3.88 (s, 3H). 实施例 54：化合物在分子水平对 c-Met酶活的影响

1 -、实验方法

将酶反应底物 Poly(Giu,Tyr)_4:i用无钾离子的 PBS(10 mM磷酸钠缓冲液， 150 mM NaCl, pH7,2 7.4)稀释成 20 g/ml, 125 μΐ/孔包被酶标板，置 37。C反应 12-16小时。弃去孔中液休后洗板，用 200 μΙΖ孔的 TPBS (含 0.1%T¼een 20 的 PBS)洗板三次，每次 5分钟。于 37 °C烘箱中千燥酶标板 1 2小^。

每孔加入用反应缓冲液 (50 mM HEPES H 7,4, 50 mM MgC!₂, 0.5 mM MnC!₂, 0.2 mM Na₃V0₄, 1 mM DTT)稀释的 ATP溶液 50μΙ，终浓度 5μΜ。药物用 1 % DMSO稀释成合适的浓度， 10 μ】/?ί，再加入用 40μ1反应缓冲液稀释的 C- Met酪氨酸激酶蛋白。置 37 °C摇床 (lOOrpm)反应 1小时。 TPBS洗板三次。（每次实验需设无酶对照孔三孔及相应 DMSO浓度的对照孔。 )加入一抗 PY99 100 μΐ./孔 (p- Tyr (PY99), Cell Sinaling Technology, 抗体用含 BSA 5 mg/ml 的 T- PBS1 :1000稀释）， 37。C摇床反应 0.5小时。 T PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的 IgG 100 μΙΖ孔 (抗体用含 BSA 5 mg/ml 的 T-PBSl :2000稀释）， 37。C摇床反应 0.5小时。 T BS洗板三次。加入 2 mg/ml 的 OPD显色液 100 μ】/?ί(用含有 0,03% Η₂0₂的 0,1 Μ柠檬酸—柠檬酸销缓冲液 (ρΗ=5.4)稀释)， 25°C避光反应 1 10分钟。（OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入 2 Μ Η₂8Ο₄ 50 μ1/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪 SPECTRA MAX 190读数，波长为 490 nm。

样品的抑制率通过下列公式求得：化合物 OD值无酶对照孔 OD值

洋品的抑制率％=0 )χ100% 阴性对照 OD值一无酶对照孔 OD值

IC₅₍₎值通过抑制曲; 数拟合计算

2、实验结果

分子水平的酶活性测试表明，本发明的 [!，2,4]三唑并 [4，3- b] |Ί，2,4]三嗪类化合物在浓度为纳摩尔水平时对 c-Met酪氨酸激酶有很好的抑制效果， [l,2，4:j 三 ¾并 _[4，3-b] [ ί,2,4]三嗪的 3位与取代或未取代的喹 1#基通过亚甲基、二氟亚甲基、亚甲氧基连接的化合物活性最好，部分化合物对 c- Met的半数抑制浓度小于 1ηΜ，强于阳性对照化合物 SU11274, 是一类作^较强的 c Met酪氨酸激酶抑制剂。

ZS0Z00/ll0ZN3/X3d £89S薦 Ϊ0Ζ OAV 11-11 0,39

11-12 0,56

11-13 0.25

Ii-14

11-15 181.6

Π-16 0.2

11-17 2.9

11-18 3_7

11-19 0,30

11-20 0.7

II -21 0.81

II -22 0,70

Π-23 0.88

11-24 0.78

II 25 1

II -26 1

11-27 0.88

II 28 0.85

II -29 2,4

aSUl 1274作为阳性对照（Sattler, M.; Pride Y, B,; Ma, P.; Gramlich, J. L.; Chu, S. C; Quiniiaii, L. A.; Sliirazian, S.; Liang, C; Podar, K.; Cliristenseii, J. G,; Salgia, R. A novel small molecele met i bibitor induces apoptosls m cells transformed by the oiicogeek TPR-MET tyrosine Mease. Cancer research 2003, 63(17), 5462-9.) ^bJNJ- 38877605作为阳性对照（Lu, Τ,; Alexander, R.; Connors, R. W。； Cuinmings_: M D,; Galemmo, R. A.; Hufiiagel, H R,; Johnson, D. L,; haiil, E.; Leonard, K, A.; Markotan, T. P.; Maroney, A, C; Secliler, J. L、； Travins, J. M.; Tuman, R. WVPreparation of trlazolop ridazlees as tyrosine Mease modulators' PCT Patent WO 2007075567-Al ,2007. ) 实施例 55: 化合物对 Nffl3T3/TE -Met细胞中 TPR- Met磷酸化的影响

1、实验方法

NIH3T3/TPR-Met.细胞 (该细胞无 Met胞外段干扰，细胞中 TPR Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于 HGF的刺激而持续活化)接种于十二孔板，融合度达到 80%后，加入不同浓度的化合物和 SU11274作用 6小时。收集细胞，用冷的 PBS (含 1 mM钒酸钠)洗一次，加入 1 xSDS凝胶上样缓冲液 (50 πιΜ Tris-HCl (pH 6.8), 100 mM DTT, 2% SDS, 10%甘油， i mM钒酸钠， 0.1% 溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热 10分钟后，于 4°C 12000 rpm 离心 10分钟。

取上清液进行 SDS- PAGE电泳，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜 (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL, USA), 将硝酸纤维素膜置于封闭液 (5%脱脂奶粉稀释于含 imM L酸钠的 TBS/T)中室温封闭 1 小时，然后将膜置于抗 p-c-Met.(Y 1234/1235， Ceil Sinaling

Technology)(l :1000) , p-c-Met(Y1349, Cell Sinaling Teclmology)(l : 1000) , p AKT(S473， Cell Sinaliiig Techno Iogy)(l :1000) , p-ERK(T202/Y204, Cell S inaling Technology)(l： 1000) , c-Mei(C12 , Santa Cruz) (1 :1000) , AKT(Cell Siiialing Teclmology)( 1： 1000)， ERKfCell S inaling Technology)(1： 1000)或抗 GAPDH(Kangcheng Bio)(l :6000)的抗体中室温封闭 2小时。用含 ImM 钒酸钠的 TBS/T洗涤三次，每次 15 min。将膜置于二抗 (1 :2000)溶液中室温反应 1 -2小时。同上洗膜三次后，用 ECL试剂发色，压片，显影。

将上述硝酸纤维素膜用 Cliemicon(T¾mecula, CA， USA)公司的Reblot^TM 溶液剥离除去已结合上的抗体后，重新封闭 (5%脱脂奶粉稀释于 TBS/T), 用抗 o Met(C12, Santa Craz Biotechnology)的抗体 (1 :500)及二抗（1 :2000)依上述步骤重新检测。

2、实验结果

实验结果如图 1所示，本发明的 [1，2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2，4]三嗪类化合物在浓度为 10μΜ 时与 Nffl3T3/TE -Mei 细胞作 ffi 6 小时后，能有效抑制 NIH3T3/TPR- Met细胞中 TPR- Met的磷酸化。化合物 I -5禾 Π i -19在浓度为

Ο.ΟΙμΜ时均能完全抑制 NIH3T3/TPR-Mei细胞中 TPR- Mei的磷酸化，活性强于化合物 JNJ 38877605。实施例 56: 化合物对 c-Mei介导的细胞增殖能力的影响试验

实验方法

接种一定数量处于对数生长期的 NIH3T3/TTR-Met细胞及 NIH3T3本底细胞于 96孔培养板中，每孔 90μ1, 培养过夜后分别加入 ΙΟμΙ不同浓度的化合物，设置 3个浓度，每个浓度 3复孔。化合物作用 72小时后，弃去培养液， ^预冷的 10 %TCA在 4°C固定 1小时，蒸馏水洗涤 5次，空气中自然干燥。然后每孔加入由 1 %冰醋酸配制的 4mg/ml的磺酰罗单明 B(suiforodamine B， SRB)溶液 ΙΟΟμΙ, 室温染色 15分钟，弃去染色液， 1 %冰醋酸洗涤 5次，空气中自然干燥。最后每孔中加入 150μ1 Tris-HCL溶液（10mM Tris, ll 10.0)，酶标仪 515nm波长下测定吸光度 OD值。通过比较化合物对 MH3T3/T;PR- Met 细胞及 NIH3T3本底对照细胞增殖抑制率的差异反应化合物对 Met介导的增殖抑制作用。

2、实验结果

表 3的实验结果表明，本发明的 [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1，2，4]三嗪类化合物对 NIH3T3/T - Mei细胞增殖抑制活性明显强于对 NIH3T3细胞增殖抑制活性，其中 3位为喹啉取代的化合物活性明显强于吲哚取代的化合物，部分化合物浓度为 ΙμΜ时对 IH3T3/TP -Met细胞的增殖神制率大于 50%,强于阳性化合物 SUi i274，并且在同一浓度下对 NIH3T3细胞的增殖抑制明显弱于对 NIH3T3/TPR- Met细胞，这与 c- Met特异性抑制剂 SUH274对这两种细胞的增殖抑制选择性是一致的，表明这些化合物能够选择性抑制 C- Met介导的细胞增殖活性。表 3 本发明实施例化合物对 Nffl3T3/T:PR Met细胞、 NIH3T3本底对照细胞增殖抑制率(％

实施例 57 : 实验方法

U-87MG按 5x l0⁶/只分别皮下接种于裸小鼠右侧液窝，形成移植瘤后再在裸小鼠体内传三代后使用。取生长旺盛期的肿瘤组织，无菌条件下剪切成 1.5 mm³左右，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。用游标卡尺测定移植瘤直径，当肿瘤体积生长到当肿瘤体积达到 100— 200 mm³时，将动物按瘤体积随机分组，阴性对照组 12只，阳性对照组每组 6只，实验组每组 6只。实验组每日分别腹腔注射不同浓度的 1 19 (50mgZkg， 100mg/kg), 阳性对照组每日分别腹腔注射不同浓度的 38877605 (50mg/kg, 100mg/kg), 每日给药一次，连续给药 17天，阴性对照组同时给等量生理盐水。

每周两次测量肿瘤长 (A、宽 (B), 并由此计算肿瘤体积 V = AxB²/2。记 ¼为给定时间的肿瘤体积， Vo为分笼给药前测量所得肿瘤体积。肿瘤生长抑制率（TGI) 计算公式如下：

(CvrCvo )"( Tyt-Tyo)

TGI(%)- X 100%

(CvrCvo)

c_Vi为对照组给定时间的肿瘤体积， c_v¾为为对照组分笼给药前的肿瘤体积， T_Vi为对照组给定时间的肿瘤体积， T_ve为为对照组分笼给药前的肿瘤体积。给药组及对照组的肿瘤体积的差异经 t-检验。同时，每周两次称量各组裸鼠体重，以初步评价药物的毒副作用。

2、实验结果

给药结束时 (di7:)，化合物 1 19各给药组对 U- 87MG裸小鼠移植瘤的 TGI 分别为 95,3% ( ***p<a001 , lOOnig/kg), 83.9% ( ***p<0,001 , 50mg/kg) , 而 JNB8877605各给药组对 U- 87MG裸小鼠移植瘤的 TGI为 106.9% ( ***p < 0.001 , 100mg/kg) 及 101.4% ( ***p<0.001， 50mgZkg)。化合物 I 19及阳性对照 JNJ 3887761)5在各个给药剂量下对该移植瘤模型均表现出非常显著的生长抑制作用，其中 I 19 的抑瘤效果相对弱于阳性对照 JNJ 388776D5(图 2)。化合物 I · 9 100mg/kg组有一只小鼠在给药第 9天死亡，该鼠体重无明显下降，外观无明显异常。 1 19及 J J~388776«5各组别小鼠体重均无明显下降 (图 3)。

Claims

1、具有下式（I )或 ( II )所示结构的 [!，2,4]三唑并 [4，3 b] [!，2,4]三嗪物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物：

和 R₄各自独立地为取代或未取代的芳香基或杂芳基，

所述芳香基为含有至少一个芳环的 C₆-C_2e单环或稠环基团；

所述杂芳基为含有选自 N、 S、 P或 O的 1至 5个杂原子的 5〜】0元杂芳基团；

所述取代的取代基为 i- 4个选自卤素、 C_rC₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、 ≡氟甲氧基、羧基、 C_r C₄烷氧基、苄氧基、 C_r C₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基和甲氧甲酰基中的基团；

R₂及各自独立地为氢原子或卤素；

A为氧原子、硫原子、胺基、 Ci- C6的烷基取代的胺基或碳原子。

2、如权利要求 1所述的 [1,2,4]三唑并 [4，3-b] [1,2,4]三嗪类化合物、其药盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述芳香基为苯基、取代苯基、萘基或联苯基；所述杂芳基为 t唑基、呋喃基、吡咯基、 i€啶基、噻吩基、咪唑基、喹啭基、异喹 I淋基或吲哚基，所述取代的取代基为！4个选自卤素、 C_r C₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 C_rC₄烷氧基、苄氧基、 C_r C₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基和甲氧甲酰基中的基团。

3、如权利要求 1所述的 [1,2,4]三唑并 [4,3- b] [1 ,2,4]二嗪类化合物、其药 ^盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物具有通式（I )的结构，并—目. 及 R₃分别独立地为氢原子。 4、如权利要求 1所述的 [1,2，4]三唑并 [4，3- b] [!，2,4]三嗪类化合物、其药盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物具有通式（I )的结构，并及分别独立地为氟原子。

5、如权利要求 1所述的 [】，2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2，4]三嗪类化合物、其药 ]¾盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物具有通式（I )的结构，并且及各自独立地为氢原子或氟原子； R₄为取代或未取代的苯基、喹啉基或吲哚基，所述取代的取代基为 1 4个选自卤素、 C_r C₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 C_r C₄垸氧基、苄氧基、 C_rC₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基和甲氧甲酰基中的基团。

6、如权利要求 1所述的 [1,2,4]三唑并 [4，3-b] [ 1,2,4]三嗪类化合物、其药盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物具有通式 ( II )的结构，并且 A独立地为氧原子、硫原子、胺基或碳原子，及分别独立地为氢原子。

Ί、如权利要求 1所述的 [】，2,4]三唑并 [4,3- b] [1,2，4]三嗪类化合物、其药

]¾盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其中，所述化合物具有通式 ( Π )的结构，并且 A独立地为氧原子、硫原子、胺基或碳原子，及分别独立地为氢原子， R₄为取代或未取代的苯基、喹啉基或吲哚基，所述取代基为 1 -4 个选自卤素、 C_r C₆直链或支链烃基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、 ≡氟¥氧基、羧基、 C_r C₄烷氧基、苄氧基、 C_rC₄酰基、苄基、哌啶基、叔丁氧羰基取代的哌啶基或甲氧甲酰基的基团。

8、如权利要求 1所述的 [1,2,4

盐、其前药、其水合物或溶剂合

化合物：