JP2013537194A5

JP2013537194A5 - 疾患を治療するための医薬品及び同医薬品を含むキット

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Publication number: JP2013537194A5
Application number: JP2013528256A
Authority: JP
Filing date: 2011-09-07
Publication date: 2014-10-30
Anticipated expiration: 2031-09-07

Claims

血管透過性亢進を阻害する必要のある動物の血管透過性亢進を阻害するための医薬品であって、該医薬品は該動物に投与される有効な量の有効成分を含み、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式：
を有し、上記式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか；または
（ｂ）Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ^２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか；または
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）−ＮＨＲ^３もしくは−Ｎ（Ｒ^３）_２基に置き換えられた−ＮＨ_２基であって、Ｒ_３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＮＨ_２基；
（ｉｉ）−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２もしくは−ＯＲ^３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、Ｒ^３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＯＨ基；
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ^３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ^３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ^４はそれぞれ独立にＨもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨもしくは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ_２−基；
（ｖｉｉ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２もしくは−ＣＨ_２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ_３基；
もしくは
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ、
のうち少なくともいずれかを有する、医薬品。
動物は、血管透過性亢進により仲介される疾患または状態が存在するためにジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩を必要とする、請求項１に記載の医薬品。
ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩の投与は、疾患または状態の診断直後に開始される、請求項２に記載の医薬品。
疾患または状態は糖尿病の血管合併症である、請求項２に記載の医薬品。
血管合併症は、浮腫、内皮下腔への低比重リポタンパク質の蓄積、急速進行性のアテローム性動脈硬化、脳の血管壁の老化亢進、心筋の浮腫、心筋線維症、拡張機能障害、糖尿病性心筋症、糖尿病の母親の胎児における肺分化の遅延、１以上の肺の生理的パラメータの変化、感染症に対する感受性増大、腸間膜の血管過形成、糖尿病性神経障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または、皮膚の発赤、褪色、乾燥および潰瘍である、請求項４に記載の医薬品。
疾患または状態は、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、加齢黄斑変性症、アテローム性動脈硬化、脈絡膜の浮腫、脈絡膜炎、冠動脈微小血管系疾患、大脳の微小血管系疾患、糖尿病、イールズ病、損傷による浮腫、高血圧症に関連した浮腫、糸球体の血管漏出、出血性ショック、高血圧症、アーヴァイン・ガス症候群、虚血、黄斑浮腫、腎炎、腎症、腎炎性浮腫、ネフローゼ症候群、神経障害、浮腫による臓器機能不全、妊娠高血圧腎症、肺水腫、肺高血圧症、腎不全、網膜浮腫、網膜出血、網膜静脈閉塞、網膜炎、網膜症、無症候性脳梗塞、全身性炎症反応症候群、移植糸球体症、ブドウ膜炎、血管漏出症候群、硝子体出血またはフォンヒッペル・リンドウ病である、請求項２に記載の医薬品。
動物は、血管透過性亢進により仲介される疾患もしくは状態の１以上の初期徴候、または該疾患もしくは状態を発症しやすい素因のためにジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩を必要とする、請求項１に記載の医薬品。
疾患または状態は糖尿病、高血圧症またはアテローム性動脈硬化である、請求項７に記載の医薬品。
血管透過性亢進は、脳、横隔膜、十二指腸の筋肉組織、脂肪、心臓、腎臓、大血管、肺、腸間膜、神経、網膜、骨格筋、皮膚もしくは精巣において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される連続内皮の血管透過性亢進である、請求項１に記載の医薬品。
連続内皮は、脳、心臓、肺、神経または網膜において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される、請求項９に記載の医薬品。
血管透過性亢進は、腎臓、膵臓、副腎、内分泌腺もしくは腸において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される有窓内皮の血管透過性亢進である、請求項１に記載の医薬品。
有窓内皮は腎臓において見出される、請求項１１に記載の医薬品。
Ｒ^１、Ｒ^２または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＲ^３基または−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２基に置き換えられておりＲ^３およびＲ^４は請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬品。
Ｒ^１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ^２はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項１３に記載の医薬品。
Ｒ^１はアスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ^２はアラニンの側鎖である、請求項１４に記載の医薬品。
Ｒ^１、Ｒ^２または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬品。
Ｒ^１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ^２はアルギニンの側鎖である、請求項１６に記載の医薬品。
ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩は経口投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬品。
動物はヒトである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬品。
動物の内皮細胞の細胞骨格を変調するための医薬品であって、該医薬品は該動物に投与される有効な量の有効成分を含み、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式：
を有し、上記式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか；または
（ｂ）Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ^２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか；または
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）−ＮＨＲ^３もしくは−Ｎ（Ｒ^３）_２基に置き換えられた−ＮＨ_２基であって、Ｒ_３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＮＨ_２基；
（ｉｉ）−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２もしくは−ＯＲ^３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、Ｒ^３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＯＨ基；
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ^３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ^３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ^４はそれぞれ独立にＨもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨもしくは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ_２−基；
（ｖｉｉ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２もしくは−ＣＨ_２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ_３基；
もしくは
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ、
のうち少なくともいずれかを有する、医薬品。
細胞骨格の変調はアクチン緊張繊維形成の阻害を含む、請求項２０に記載の医薬品。
細胞骨格の変調は、表層アクチンリング形成の誘発、増大または持続を含む、請求項２０に記載の医薬品。
細胞骨格の変調はＲｈｏＡの阻害を含む、請求項２０に記載の医薬品。
Ｒ^１、Ｒ^２または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＲ^３基または−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２基に置き換えられておりＲ^３およびＲ^４は請求項２０において定義されたとおりである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬品。
Ｒ^１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ^２はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項２４に記載の医薬品。
Ｒ^１はアスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ^２はアラニンの側鎖である、請求項２５に記載の医薬品。
Ｒ^１、Ｒ^２または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬品。
Ｒ^１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ^２はアルギニンの側鎖である、請求項２７に記載の医薬品。
（ａ）ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を収容しているコンテナと；
（ｂ）請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬品の投与を実施するための説明書と
を含んでなるキットであって、ジケトピペラジンは式：
を有し、上記式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか；または
（ｂ）Ｒ^１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ^２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか；または
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）−ＮＨＲ^３もしくは−Ｎ（Ｒ^３）_２基に置き換えられた−ＮＨ_２基であって、Ｒ_３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＮＨ_２基；
（ｉｉ）−Ｏ−ＰＯ_３Ｈ_２もしくは−ＯＲ^３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、Ｒ^３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＯＨ基；
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ^３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ^３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ^４はそれぞれ独立にＨもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、−ＣＯＯＨ基；
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨもしくは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ_２−基；
（ｖｉｉ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２もしくは−ＣＨ_２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ_３基；
もしくは
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ、
のうち少なくともいずれかを有する、キット。
Ｒ^１、Ｒ^２または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって−ＣＯＯＨ基が−ＣＯＯＲ^３基または−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２基に置き換えられており、かつＲ^３およびＲ^４は請求項２９において定義されたとおりである、請求項２９に記載のキット。
Ｒ^１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ^２はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項３０に記載のキット。
Ｒ^１はアスパラギン酸の側鎖であり、Ｒ^２はアラニンの側鎖である、請求項３１に記載のキット。
Ｒ^１、Ｒ^２または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項２９に記載のキット。
Ｒ^１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ^２はアルギニンの側鎖である、請求項３３に記載のキット。