BRPI0610818A2

BRPI0610818A2 - uso de derivados de rapamicina para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares

Info

Publication number: BRPI0610818A2
Application number: BRPI0610818-0A
Authority: BR
Inventors: Seigo Izumo; Stefan Edwin Hardt
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2010-07-27
Also published as: WO2006124739A1; EP1888062A1; JP2008540659A; AU2006247473A1; RU2007146387A; CA2607325A1; MX2007014326A; US20080214595A1; KR20080007607A

Abstract

USO DE DERIVADOS DE RAPAMICINA PARA O TRATAMENTO E/OU PARA A PREVENçãO DE DISTúRBIOS CARDIO VASCULARES. A presente invenção refere-se a processos para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares que compreendem a administração de compostos derivados da rapamicina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE-RIVADOS DE RAPAMICINA PARA O TRATAMENTO E/OU PARA A PRE-VENÇÃO DE DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES".

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de rapamici-na para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios cardiovasculares,particularmente insuficiência cardíaca.

A rapamicina é um antibiótico macrolídeo conhecido produzidopelo Streptomvces hyngroscopicus que tem a estrutura representada naFórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Vide, por exemplo, McAlpine. J. B. e outros, J. Antibiotics (1991) 44: 688;Schreiber. S. L. e outros, J. Am. Chem. Soe. (1991) 113: 7433; Patente U.S.NQ 3.929.992. A rapamicina é um imunossupressor extremamente potente etambém foi demonstrado que tem atividade antitumor e antifúngica. A suautilidade como um produto farmacêutico, no entanto, é restrita por sua bio-disponibilidade muito baixa e variável assim como por sua alta toxicidade.

Além disso, a rapamicina é altamente insolúvel, tornando difícil formularcomposições galênicas estáveis. Como a doença cardiovascular é uma dasdoenças mais predominantes, existe uma grande necessidade de agentesativos que sejam adequados para o tratamento e/ou a prevenção de doen-ças cardiovasculares.

De acordo com esta necessidade, a presente invenção refere-sea um novo uso, em particular a um novo uso para um grupo de compostosque compreende derivados de rapamicina, em forma livre ou na forma de salou de complexo farmaceuticamente aceitável. Os derivados adequados derapamicina incluem, por exemplo, os compostos de fórmula Iem que

X é (H, H) ou O;

Y é (H, OH) ou O;

R1 e R2 são independentemente selecionados entre

H, alquila, arilalquila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxicarbonilal-quila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, aciloxialquila, aminoal-quila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, acilaminoalquila, arilsul-fonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila, dialquil- dioxolanilali-la, di alcoxicarbonil)-triazolil-alquila e hidróxi-alcóxi-alquila; em que "alq-" ou"alquila" é C1-6 alquila, ramificada ou linear; "arila" é fenila ou tolila e acila éum radical derivado de um ácido carboxílico eR4 é metila ou

R4 e R1 juntos formam C2-6 alquila;contanto que R1 e R2 não sejam ambos H e hidroxalcoxialquila não é hidro-xalcoximetila.

Tais compostos são descritos na Patente US NQ 5.665.772 con-cedido em 9 de setembro de 1997, cujo teor, em particular em relação aoscompostos, é aqui incorporado como referência se apresentado em cheioneste caso.

Acila como pode estar presente em Ri ou R2, é de preferênciaRa CO-- em que Ra é Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C3-6 cicloalquila, arila, arilCi-6 alquila (em que arila é como definido acima) ou heteroarila, por exem-plo, um resíduo derivado de um heterociclo de 5 ou 6 elementos que com-preende N, S ou O como um heteroátomo e opcionalmente um ou dois Ncomo outros heteroátomos. O heteroarila adequada inclui, por exemplo, piri-dila, morfolino, piperazinila e imidazolila.

Exemplos de tais compostos incluem:

1. 40-O-Benzil-rapamicina

2. 40-O-(4'-Hidroximetil) benzil-rapamicina

3. 40-O-[4'-(1, 2-Dihidroxietil)] benzil-rapamicina

4. 40-O-Alil-rapamicina5. 40-O-[3'-(2, 2-Dimetil-í, 3-dioxolan-4(S)-il)-prop-2'-en-1'-il]-rapamicina

6. (2'E, 4'S)-40-O-(4\ 5'-Dihidroxipent-2'-en-r-il)-rapamicina

7. 40-O-(2-Hidróxi) etoxicarbonilmetil-rapamicina

8. 40-O-(2-Hidróxi) etil-rapamicina

9. 40-O-(3-Hidróxi) propil-rapamicina

10. 40-O-(6-Hidróxi) hexil-rapamicina

11. 40-O-[2-(2-Hidróxi) etóxi] etil-rapamicina

12. 40-O-[(3S)-2, 2-Dimetildioxolan-3-il] metil-rapamicina

13. 40-O-[(2S)-2, 3-Dihidroxiprop-1-il]-rapamicina

14. 40-O-(2-Acetóxi) etil-rapamicina

15. 40-O-(2-Nicotinoilóxi) etil-rapamicina

16. 40-O-[2-(N-Morfolino) acetóxi] etil-rapamicina

17. 40-O-(2-N-lmidazolilacetóxi) etil-rapamicina

18. 40-O-[2-(N-Metil-N'-piperazinil) acetóxi] etil-rapamicina

19. 39-0-Desmetil-39, 40-O, O-etileno-rapamicina

20. (26R)-26-Dihidro-40-O-(2-hidróxi) etil-rapamicina

21. 28-O-Metil-rapamicina

22. 40-O-(2-Aminoetil)-rapamicina

23. 40-O-(2-Acetaminoetil)-rapamicina

24.40-O-(2-Nicotinamidoetil)-rapamicina

25. 40-O-(2-(N-Metil-imidazo-2'-ilcarboxamido) etil)-rapamicina

26. 40-O-(2-Etoxicarbonilaminoetil)-rapamicina

27. 40-O-(2-Tolilsulfonamidoetil)-rapamicina

28. 40-O-[2-(4', 5'-Dicarboetóxi-1', 2', 3'-triazol-1'-il)-etil]-rapamicina

Um composto preferido é, por exemplo, 40-O-(2-hidróxi) etil-rapamicina (citado a seguir como Composto A).

Foi descoberto que os compostos de fórmula I têm, na base deatividade observada, por exemplo, ligação a macrofilina-12 (também conhe-cida como proteína de ligação de FK-506 ou FKBP-12), por exemplo, comodescrito na US Patente N9 5.665.772, são úteis como imunossupressores,por exemplo, no tratamento de rejeição aguda de haloenxerto.

Além disso, os derivados adequados de rapamicina incluem, porexemplo, compostos de fórmula II como descrito nas U.S. Patentes N—5.352.671 e 5.912.238, cujo teor, em particular em relação aos compostos, éaqui incorporado como referência. Os compostos de fórmula II são represen-tados pela estrutura genérica a seguir:

Fórmula II

em que Ri é um grupo (a) de fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que R5 é cloro, bromo, iodo ou azido e R6 é hidróxi ou metóxi;R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; hidróxi opcionalmenteprotegido e é uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24; ou ausente ehá uma dupla ligação na posição 23, 24 e

R4 é hidróxi e há uma ligação simples na posição 10, 11 ou ausente e háuma dupla ligação na posição 10,11;ou Ri é um grupo (b) ou (d) de fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>

em que R6 é como definido acima;

R2 é como definido acima e

R4 é hidroxi e há uma ligação simples na posição 10, 11;ou R1 é um grupo (c) de fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R6 é como definido acima e

R7 é oxo; hidroxi; metóxi opcionalmente protegidos; metiltio metóxi opcio-nalmente protegidos; isobutanoilóxi; aminooxalilóxi; R8 Rg CHCOO-- em queR8 é hidroxi opcionalmente protegido ou amino opcionalmente protegido e Rgé hidrogênio ou metila; ou p-toliloxitiocarbonilóxi;

R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; ausente e há uma du-pla ligação na posição 23, 24; ou é hidroxi, metóxi, metiltiometóxi, isobuta-noilóxi, aminooxalilóxi opcionalmente protegidos ou Rs Rg CHCOO-- em queR8 e R9 são como definidos acima e há uma ligação simples ou uma duplana posição 23, 24; em que para o grupo (c), 1) quando R7 for oxo, hidroxidesprotegido ou metóxi então R2 não é ausente e não é hidroxi ou metóxidesprotegido, e há uma ligação simples na posição 23, 24; 2) quando R6 formetóxi e R7 for metiltiometóxi então R2 não é ausente e não é hidroxi des-protegido; 3) quando R6 for metóxi e R7 for hidroxi protegido então R2 não éhidroxi opcionalmente protegido e 4) quando R6 for hidroxi então R7 não éhidroxi opcionalmente protegido e R4 é hidroxi e há uma ligação simples naposição 10, 11 e R3 é metila, etila, n-propila ou alila; na forma livre e, quandoexistem tais formas, na forma de sal, aqui a seguir denominados "os com-postos da invenção".quando houver uma ligação simples na posição 10, 11 o átomo de carbonoao qual está ligado o grupo metila na posição 11 tem a configuração beta e

Como é evidente pela fórmula II e a definição dos substituinteshá um átomo de hidrogênio com a configuração alfa ligada ao átomo de car-bono na posição 11; quando houver uma dupla ligação na posição 10, 11este grupo metila fica no plano do papel e não há átomo de hidrogênio naposição 11. Quando R2 for oxo nenhum átomo de hidrogênio está ligado aoátomo de carbono na posição 24. Quando R7 for oxo o átomo de hidrogênioapresentado no grupo (c) ligado ao mesmo átomo de carbono que R7 estáausente.

Ri de preferência é um grupo(c) ou (d). R2 de preferência é hidróxi despro-tegido e há uma ligação simples na posição 23, 24. R3 de preferência é etilaou alila. R4 de preferência é hidróxi. R5 de preferência é cloro. R6 de prefe-rência é metóxi. R7 de preferência é isobutanoilóxh aminooxalilóxi ou R8 RgCHCOO-. Rs de preferência é hidróxi desprotegido ou amino desprotegido,especialmente hidróxi desprotegido. Rg de preferência é hidrogênio. QuandoR9 não for hidrogênio o átomo de carbono ao qual eles está ligado de prefe-rência tem a configuração (S).

Hidróxi protegido de preferência é hidróxi protegido por um gru-po protetor de hidróxi convencional tais como formila, terc-butoxicarbonila outrialquilsilila; ele especialmente é terc-butildimetilsililóxi.

Hidróxi opcionalmente protegidos como definido acima sob afórmula I para R2 e R7 não devia ser entendido como incluindo um grupo R2ou R7 que é especificado de outro modo, tal como, por exemplo, aminooxali-lóxi ou R8 Rg CHCOO-.

Amino protegido de preferência é amino protegido por um grupoamino-protetor convencional tal como benziloxicarbonila ou trialquilsilila; eleespecialmente é terc-butoxicarbonila.

Um composto da invenção de preferência está na forma livre.Ele de preferência está na forma desprotegida.

Um subgrupo de compostos da invenção é o dos compostos lp1fisto é, os compostos de fórmula II em que Ri é um grupo (a) em que R6 émetóxi e R5 é cloro ou bromo e R4 é hidróxi e há uma ligação simples na po-sição 10, 11 ou R5 é azido e R4 é hidróxi e há uma ligação simples na posi-ção 10, 11 ou ausente há uma dupla ligação na posição 10, 11; R2 é hidróxiopcionalmente protegido e há uma ligação simples ou dupla na posição 23,24 e R3 é como definido acima sob a fórmula II; na forma livre e, quando e-xistirem tais formas, na forma de sal.

Um outro subgrupo de compostos da invenção é o dos compos-tos lp2, isto é, os compostos de fórmula II em que Ri é um grupo (c) em queR6 é metóxi e R7 é oxo; hidroxi; metóxi; metiltiometóxi; aminooxalilóxi opcio-nalmente protegidos; Rs CH2COO-- em que Rs é amino opcionalmente pro-tegido; ou p-toliloxitiocarbonilóxi; R2 é ausente e há uma dupla ligação naposição 23, 24; ou hidroxi, metóxi, metiltiometóxi ou aminooxalilóxi opcio-nalmente protegidos e há uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24;sendo que 1) quando R7 for oxo, hidroxi ou metóxi desprotegido então R2não é ausente e não é hidroxi ou metóxi desprotegido e há uma ligação sim-ples na posição 23, 24; 2) quando R7 é metiltiometóxi então R2 não está au-sente e não é hidroxi desprotegido; e 3) quando R7 é hidroxi protegido então

R2 não é hidroxi opcionalmente protegido e R4 é hidroxi e há uma ligaçãosimples na posição 10, 11 e R3 é como definido acima na fórmula II; na for-ma livre e, quando existirem tais formas, na forma de sal.

Um outro subgrupo de compostos da invenção é o dos compos-tos Ip3, isto é, os compostos de fórmula II em que Ri é um grupo(b) em que

R6 é metóxi, R2 é hidroxi opcionalmente protegido e há uma ligação simplesna posição 23, 24 ou ausente e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4é hidroxi e há uma ligação simples na posição 10, 11; e R3 é como definidoacima na fórmula II; na forma livre e, quando existirem tais formas, na formade sal.

Um outro subgrupo de compostos da invenção é o dos compos-tos lp4, isto é, dos compostos de fórmula II em que Ri é um grupo(d), R2 éhidroxi opcionalmente protegido e há uma ligação simples na posição 23, 24;ou ausente e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há umaligação simples na posição 10, 11; e R3 é como definido acima na fórmula II;na forma livre e, quando existirem tais formas, na forma de sal.

Um subgrupo preferido de compostos da invenção é o dos com-postos de fórmula II em que Rt é um grupo (a) em que R5 é como definidoacima na fórmula II e Re é metóxi; R2 é hidroxi opcionalmente protegido e háuma ligação simples na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há uma ligação sim-ples na posição 23, 24; ou ausente e há uma dupla ligação na posição 10,11; e R3 é etila ou alila.

Um outro grupo de compostos é o dos compostos de fórmula IIem que Ri é um grupo(b) em que Re é metóxi; R2 é hidroxi opcionalmenteprotegido e há uma ligação simples na posição 23, 24; ou ausente e há umadupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há uma ligação simples naposição 10, 11; e R3 é etila ou alila.

Um outro grupo de compostos é o dos compostos de fórmula IIem que Ri é um grupo (c) em que R6 é metóxi e R7 é como definido acimana fórmula II; R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; ou hi-droxi opcionalmente protegido, metiltiometóxi, aminooxalilóxi, R8 CH2COO-em que R8 é amino opcionalmente protegido e há uma ligação simples oudupla na posição 23, 24; sendo que 1) quando R7 for oxo, hidroxi ou metóxidesprotegido então R2 não é hidroxi ou metóxi desprotegido e há uma liga-ção simples na posição 23, 24; 2) quando R7 for metiltiometóxi então R2 nãoé hidroxi desprotegido e 3) quando R7 for hidroxi protegido então R2 não éhidroxi opcionalmente protegido; R4 é hidroxi e há uma ligação simples naposição 10, 11; e R3 é etila ou alila.

Um outro subgrupo de compostos preferido dos compostos dainvenção é dos compostos de fórmula II em que Ri é um grupo (d), R2 é hi-droxi opcionalmente protegido e há uma ligação simples na posição 23, 24ou ausente e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidroxi e há umaligação simples na posição 10, 11; e R3 é etila ou alila.

Os compostos especialmente preferidos incluem os compostosdescritos nos Exemplos 1 a 71 da Patente U.S. N5 5. 912. 238.

Além disso, os derivados de rapamicina adequados incluem, porexemplo, os compostos de fórmula III como descrito na Patente U.S. N95.985.890, cujo teor, em particular em relação aos compostos, é aqui incor-porado como referência. Os compostos de fórmula III são representados pe-la estrutura genérica a seguir:Fórmula III

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que Ri é alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, hidroxialquenila, hi-droxialquinila, benzila, alcoxibenzila ou clorobenzila, R2 é selecionado entrefórmula IV ou fórmula V:

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R3 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alquinila, arila, tioalquila,arilalquila, hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidro-xialcóxialquila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcóxialquila,alquilcarboniloxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilami-noalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxial-quilalila, dioxolanilalila, carbalcoxialquila e alquilsilila;

R4 é H, metila ou juntamente com R3 forma C2.6 alquileno;

R5 é R60--CH2 --, em que R6 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alqui-nila, arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquilcar-bonila, aminoalquilcarbonila, formila, tioalquila, arilalquila, hidroxiarilalquila,hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxialquila-rilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcóxialquila, alquilcarboniloxialquila, ami-noalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquilcarbonilami-noalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila ecarbalcoxialquila;R7CO--, em que R7 é selecionado entre H, alquila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, a-mino, alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou N, N-amino dissubstitu-ído em que os substituintes (a) são selecionados entre alquila, arila ou arilal-quila ou (b) formam uma estrutura heterocíclica; R8NCH--, em que R8 é al-quila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi, alcóxi ou arilsulfonilamino;--0--CH--0--; ou dioximetilina substituída;

Y é selecionado entre O (H, OH), e (H, OR9) em que R9 é selecionado entreC1-4 alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquil-carbonila, aminoalquilcarbonila, formila ou arila e

X é OH ou H; em que "alq" ou "alquila" refere-se a um substituinte d-10 alifá-tico opcionalmente interrompido por uma ligação óxi, e "ar" ou "arila" refere-se a um substituinte monocíclico, opcionalmente heterocíclico, opcionalmen-te substituído, um substituinte C4-u aromático, contanto que, quando X forOH, R-\ é alquila e R2 é um resíduo de fórmula IV, então R3 não é H.

Nos compostos de fórmula III, são preferidos os seguintes signi-ficados seja individualmente ou em qualquer combinação ou subcombina-ção:

1. X é OH e Ri e C3-10 -alquinila ou C3-10 hidroxialquinila, de pre-ferência C3-10 alqu-2-inila ou C3-10 hidroxialqu-2-inila, mais preferivelmenteC3-6 alqu-2-inila;

2. X é H e R, é Cmo alquila, C3-10 alqu-2-enila, C3.10 hidroxialqu-2-enila, C3-10 alqu-2-inila C3-10 hidroxialqu-2-inila ou d-10 alcóxiCi-10 alquila,de preferência C1.6 alquila ou C3-6 alqu-2-inila mais preferivelmente C1-4 al-quila, maispreferivelmente ainda mais preferivelmente ainda metila;

3. C3-6 alquinila como Ri é 2-propinila ou pent-2-inila, de prefe-rência pent-2-inila;

4. Y é O, (H, OH) ou (H, d-4 alcóxi), de preferência O;

5. R2 é um resíduo de fórmula IV;

6. No resíduo de fórmula IV, R3 é H, Ci-6 hidroxialquila, hidróxi-C1-6 alcóxi-Ci-e alquila, (C-|.6 alquil)-carbonil-amino-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-d-

6 alcóxi ou amino-Ci-6 alquila, de preferência H, hidroxietila, hidroxipropila,hidroxietoxietila, metoxietila ou acetilaminoetila; especialmente H quando Xfor H ou quando X for OH e Ri é alquinila;

7. No resíduo de fórmula IV, R4 é metila.

8. R2 é um resíduo de fórmula V em que R5 é R6 OCH2 -- em queR6 é selecionado entre H, d-6 alquila, C3-e alqu-2-enila, C3.6 alqu-2-inila, ari-la, Ci-6 alquil-carbonila, arilcarbonila, hidróxi C1-6 alquila, C-i-6 alcóxi-Ci.6 al-quila ou amino C1-6 alquila; R7 CO-- em que R7 é selecionado entre H, hidró-xi, C-i-6 alcóxi, amino, Ci-6 alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou a-mino N, N-dissubstituído em que os substituintes (a) são selecionados entreCi-6 alquila ou arila ou (b) formam uma estrutura heterocíclica; R8 NCH-- emque Rs é alquila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi, alcóxi ou arilsul-fonilamino; --0-CH--0--; ou dioximetilina substituída.

Os compostos preferidos são compostos de fórmula IIIa:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R1, R2e Y são como definidos acima, de preferência têm qualquerum dos significados preferidos fornecidos em 1 e 3 a 8 acima e de fórmulalllb:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que Ri, R2 e Y são como definidos acima, de preferência têm qualquerum dos significados preferidos fornecidos em 2 a 8 acima.

Os compostos especialmente preferidos incluem (i) 32-desoxo-rapamicina; (ii) 16-0-pent-2-inil-32-desoxo-rapamicina; (iii) 16-0-pent-2-inil-32-desoxo 40-O-(2-hidróxi- etil)-rapamicina (iv) 16-0-pent-2-inil-32(S)-dihidro-rapamicina; (v) 16-O-pent-2-inil-32(S)-dihidro40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina; (vi) 32(S)-dihidro40-O-(2-metoxitetil-rapamicina; (vii) 32(S)-dihidro40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.

Foi agora surpreendentemente descoberto que os compostos defórmula l-lll são úteis para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios car-diovasculares. Os compostos da presente invenção são adequados comoagentes ativos em composições farmacêuticas que são eficazes particular-mente para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares. Acomposição farmacêutica tem uma quantidade farmaceuticamente eficaz dopresente agente ativo juntamente com outros excipientes, veículos, cargas,diluentes e similares, farmaceuticamente aceitáveis. O termo quantidadefarmaceuticamente eficaz como usado neste caso indica uma quantidadenecessária para administrar a um hospedeiro para se conseguir um resulta-do terapêutico.

Os compostos descritos acima são freqüentemente usados naforma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem, quando apropriado sais de adição de base e sais de adi-ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de metal, taiscomo sais de metal alcalino e alcalino-terroso, sais de amônio, sais orgâni-cos de adição de amina e sais de adição de aminoácido. Os sais de adiçãode ácido incluem os sais de adição de ácido inorgânico tais como cloridrato,sulfato e fosfato e os sais de adição de ácido orgânico tais como sulfonatode alquila, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartarato, citrato e lacta-to. Exemplos de sais de metal são sais de metal alcalino, tais como sal delítio, sal de sódio e sal de potássio, sais de metal alcalino-terroso tais comosal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Exemplos desais de amônio são sal de amônio e sal de tetrametilamônio. Exemplos desais de adição de amina são sais com morfolina e piperidina. Exemplos saisde adição de aminoácido são sais com glicina, fenilalanina, ácido glutâmicoe lisina. Os sais sulfonato incluem mesilato, tosilato e sais de ácido benze-nossulfônico.

Como é evidente para os versados na técnica, muitos dos com-postos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos. Deve-ria ser entendido, portanto, que os estereoisômeros individuais são conside-rados como estando incluídos no âmbito desta invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser produzidos porprocessos de síntese orgânica como descrito na Patente U.S. NQ 5. 665.772,na Patente U.S. N9 5. 352.671, na Patente U.S. Ne 5. 985.890, e na PatenteU.S. N- 5. 912.238.

A presente invenção inclui ainda composições farmacêuticasque compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um oumais dos compostos descritos acima como ingrediente ativo. As composi-ções farmacêuticas de acordo com a invenção são adequadas para adminis-tração enteral, tal como oral ou retal e parenteral a mamíferos, inclusive aoser humano, para o tratamento de hipertrofia cardíaca patológica e insufici-ência cardíaca, sozinhas ou em combinação com um ou mais veículos far-maceuticamente aceitáveis.

O composto é útil na fabricação de composições farmacêuticasque tenham uma quantidade eficaz do composto em associação ou em mis-tura com excipientes ou veículos adequados para aplicação enteral ou pa-renteral. Os preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina que compre-endem o ingrediente ativo juntamente com (a) diluentes; (b) lubrificantes, (c)aglutinantes (comprimidos); se desejado, (d) agentes de desintegração e/ou(e) absorventes, colorantes, sabores e adoçantes. As composições injetáveissão de preferência soluções aquosas isotônicas ou suspensões e supositó-rios são vantajosamente preparados partindo de emulsões gordurosas ou desuspensões. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvan-tes, tais como agentes conservantes, estabilizadores, umidificadores ou e-mulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Além disso, as composições também podem conter outrassubstâncias terapeuticamente valiosas. As composições são preparadas deacordo com métodos convencionais de misturação de granulação ou de re-vestimento, respectivamente e conter de preferência aproximadamente 1 a50 % do ingrediente ativo.

As formulações adequadas também incluem formulações paraadministração parenteral, incluem soluções aquosas e não aquosas estéreisque podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos quetornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido e sus-pensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de sus-pensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadasem recipientes de dose unitária ou de dose múltiplas, por exemplo, ampolase pequenos frascos selados e podem ser armazenadas em um estado secopor congelamento (liofilizado) que requer apenas a adição do veículo líquidoestéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Po-dem ser preparadas soluções e suspensões extemporâneas para injeçãopartindo de pós estéreis, grânulos e comprimidos da espécie descrita anteri-ormente.

Em uma outra modalidade, é considerado o uso de um compos-to da presente invenção em combinação com outras modalidades terapêuti-cas. Assim, além das terapias descritas acima, pode-se também fornecer aopaciente terapias cardíacas farmacêuticas mais "padronizadas".Exemplos deterapias padronizadas incluem, sem limitação, os chamados "beta bloquea-dores, "anti-hipertensivos, cardiotônicos, antitrombóticos, vasodilatadores,antagonistas a hormônio, iontropos, diuréticos, antagonistas a endotelina,bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase, inibidores deACE, antagonistas receptores de angiotensina do tipo 2 e bloqueado-res/inibidores de citocina.

Podem ser conseguidas combinações por contato das célulascardíacas com uma composição simples ou com uma formulação farmacoló-gica que inclua ambos os agentes ou por contato da célula com duas com-posições ou formulações distintas, ao mesmo tempo, em que uma composi-ção inclui a construção de expressão e a outra inclui o agente. Alternativa-mente, a terapia com o composto pode preceder ou seguir a administraçãodo outro agente por intervalos na faixa de desde minutos até semanas. Emmodalidades em que o outro agente e a construção de expressão são apli-cados separadamente à célula, seria geralmente garantido que um períodode tempo significativo não expirasse entre a ocasião de cada aplicação, talque o agente e a construção de expressão fossem ainda capazes de exercerum efeito vantajosamente combinado sobre a célula. Em tais casos, é consi-derado que tipicamente a célula entrasse em contato com ambas as modali-dades dentro de aproximadamente 12-24 horas entre si e, mais preferivel-mente, dentro de aproximadamente 6-12 horas entre si, com um tempo deatraso de apenas aproximadamente 12 horas sendo o mais preferido. Emalgumas situações, pode ser desejável estender o período de tempo paratratamento significativamente, entretanto quando se passam vários dias (2,3, 4, 5, 6 ou 7) até diversas semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) entre as res-pectivas administrações.

Como discutido acima, os compostos da presente invenção sãoúteis para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios cardiovasculares.

Distúrbios cardiovasculares como o termo é usado neste caso inclui, porémnão está limitado à hipertensão (seja do tipo maligno, essencial, re-no-vascular, diabético, sistólico isolado ou outro tipo secundário), insuficiên-cia cardíaca, tal como insuficiência cardíaca congestiva, angina (seja estávelou instável), infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatia diabética, mio-patia cardíaca diabética pré e pós-infarto, hipertrofia cardíaca, fibrose cardí-aca, insuficiência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículoesquerdo, tal como hipertrofia do ventrículo esquerdo, disfunção cognitiva(tal como de Alzheimér etc), doença cerebrovascular relacionada à pressãosangüínea, acidente vascular cerebral, doença pulmonar ou hipertensãopulmonar e cefaléia, proteção de órgãos finais, inclusive rins e coração, porexemplo proteção contra hipertrofia do ventrículo esquerdo, hipertrofia doventrículo direito, por exemplo, quando associadas com hipertensão pulmo-nar e similares, cardiomiopatia, vasculopatia e neuropatia e doenças dosvasos coronarianos.

Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a invenção e não sãoconsiderados como sendo limitações para a mesma.Exemplo 1

Os modelos de camundongos com estenose aórtica ascendenteou transversal são usados como modelos de sobrecarga com pressão paraconfirmar os efeitos vantajosos dos agentes da invenção (agentes do teste)na hipertrofia cardíaca patológica. Os processos descritos por Tarnavski eoutros (2004) ou por Ogita e outros (2004) são usados para esta finalidade.Em resumo, 6 camundongos C57BL/6 machos anestesiados (idade de 11 a12 semanas) são sujeitos ao procedimento cirúrgico de estenose aórtica as-cendente ou transversal. Camundongos submetidos à cirurgia Sham sãosujeitos a procedimentos cirúrgicos similares sem constrição da aorta.

A pressão sangüínea e a taxa de batimentos cardíacos são me-didas não invasivamente em animais conscientes antes e periodicamentedepois da cirurgia pelo processo de pletismografia cauda-punho. Sob anes-tesia leve, é realizada uma ecocardiografia em modo M guiada bidimensio-nal. Uma percentagem de encolhimento da fração do ventrículo esquerdo écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x 100 (%) como descrito por Ogita eoutros (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo diastólico terminal e sistólico-terminal, respectivamente. A massado ventrículo esquerdo foi calculada como 1,055 [(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica pos-terior e VSTD indica a espessura do septo ventricular diastólico.

Depois das avaliações acima, os animais são segregados alea-toriamente em grupos com estenose aórtica ou grupos de controle de proce-dimentos cirúrgicos ("sham operated group"). No final da operação de este-nose aórtica, os animais são atribuídos ao grupo de controle (tratado comveículo) grupo ou ao grupo do teste (tratado com fármaco). Todos os grupossão seguidos por não menos do que 4 semanas antes de serem utilizadospara análise dos dados.

Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanasiados com uma injeção de overdose de um anestésico. São confir-madas as razões de peso do coração para peso do corpo. As seções doscorações são preparadas como descrito anteriormente por Tarnavski e ou-tros (2004), coradas com hematoxilina-eosina e tricromo de Masson e ob-servados sob microscopia com iluminação.

Exemplo 2

Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca também são confirmados em camundongos sujeitos a infusão crô-nica com um agonista adrenorreceptor. Nestes estudos, camundongosC57B1/6 machos (22 - 26 g) são implantados cirurgicamente com minibom-bas osmóticas que aplicam isoproterenol (30 mg/kg/dia) durante períodos detempo não menores do que 14 dias para induzir hipertrofia cardíaca. Os a-nimais de controle recebem minibombas carregadas com veiculo.

A pressão sangüínea e a taxa de batimentos cardíacos são me-didas não invasivamente em animais conscientes antes e periodicamentedepois da cirurgia pelo processo de pletismografia cauda-punho. Sob anes-tesia leve, é realizada uma ecocardiografia em modo M guiada bidimensio-nal. Uma percentagem de encolhimento da fração do ventrículo esquerdo écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x 100 (%) como descrito por Ogita eoutros (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo diastólica terminal e sistólica-terminal, respectivamente. A massado ventrículo esquerdo foi calculada como 1,055 [(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica pos-terior e VSTD indica a espessura do septo do ventrículo diastólico.

Depois das avaliações acima, os animais são segregados alea-toriamente em grupos implantados com minibomba (veículo/fármaco) ougrupos de controle de procedimentos cirúrgicos. Todos os grupos são segui-dos por não menos do que 14 dias antes de serem utilizados para a análisedos dados.

Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanasiados com uma injeção de overdose de um anestésico. São confir-madas as razões de peso do coração para peso do corpo. As seções trans-versais dos corações são preparadas como descrito anteriormente por Tar-navski e outros (2004), coradas com hematoxiíina-eosina e tricromo de Mas-son e observados sob microscopia com iluminação.Exemplo 3

Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca e insuficiência cardíaca são confirmados em um modelo murino deinfarto do miocárdio e insuficiência cardíaca. O infarto do miocárdio é induzi-do em camundongos (idade, 11 -12 semanas) por ligação da artéria corona-riana descendente anterior esquerda (LAD) sob anestesia como descrito porTarnavski e outros (2004). Os animais que foram submetidos a cirurgiaSham são submetidos aos mesmos procedimentos experimentais, porémsem ligação coronariana.

A pressão sangüínea e a taxa de batimentos cardíacos são me-didas não invasivamentè em animais conscientes antes e periodicamentedepois da cirurgia pelo processo de pletismografia cauda-punho. Sob anes-tesia leve, é realizada uma ecocardiografia em modo M guiada bidimensio-nal. Uma percentagem de encolhimento da fração do ventrículo esquerdo écalculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x 100 (%) como descrito por Ogita eoutros (2004). LVDD e LVSD indicam as dimensões da câmara do ventrículoesquerdo diastólica terminal e sistólica-terminal, respectivamente. A massado ventrículo esquerdo foi calculada como 1,055 [(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), em que PWTD indica a espessura da parede diastólica pos-terior e VSTD indica a espessura do septo do ventrículo diastólico.

É usado um processo invasivo para a medida da pressão san-güínea antes do sacrifício do animal. É inserido um cateter micromanômetrocom ponta de Millar (1.4 French) na artéria carótida direita e avançado paraa câmara LV para medir a pressão do LV.

Depois das avaliações acima, os animais (ligados submetidos aprocedimentos cirúrgicos ("sham operated") são segregados em 2 grupos etratados com os compostos da invenção ou com os veículos corresponden-tes. Todos os grupos são seguidos por não menos do que 14 dias antes deserem utilizados para a análise dos dados.

Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanasiados com uma injeção de overdose de um anestésico. São confir-madas as razões de peso do coração para peso do corpo. As seções trans-versais dos corações são preparadas como descrito anteriormente por Tar-navski e outros (2004), coradas com hematoxilina-eosina e tricromo de Mas-son e observados sob microscopia com iluminação.

Exemplo 4

Os efeitos benéficos dos agentes da invenção sobre a hipertrofiacardíaca induzida por taquicardia em cães também são confirmados. Sãousadas nestes estudos as técnicas descritas por Motte e outros (2003) commodificações mínimas. Em resumo, um condutor de marca-passo bipolar éavançado cirurgicamente através da veia jugular direita e implantado no ápi-ce do ventrículo direito de cães domésticos anestesiados. É inserido um ge-rador de pulso programável em uma bolsa subcuticular cervical e conectadoao condutor de marca-passo.

Os animais são submetidos a um protocolo de ação do marca-passo com um aumento em etapas de freqüência de estimulação como des-crito por Motte e outros (2003). A ação do marca-passo é iniciada por ativa-ção do gerador de pulso a 180 batimentos/minuto e continuou durante 1 se-mana, seguido por 200 batimentos/minuto durante uma segunda semana,220 batimentos/minuto durante uma terceira semana e finalmente 240 bati-mentos/minuto durante as últimas 2 semanas. As investigações são realiza-das na linha base (semana 0) e uma vez por semana durante todo o períodode ação do marca-passo (isto é, desde a semana 1 até a semana 5). No ter-ceiro dia de ação do marca-passo, o agente do teste ou o placebo que com-bina com o mesmo é administrado e continua-se com a mesma dose diáriaaté o final do estudo em cinco semanas.

São monitorados: o peso do corpo, a temperatura retal, a taxade batimentos cardíacos (HR), a taxa de respiração (RR) e a pressão san-güínea. É realizada eco cardiografia Doppler sob ECG contínuo monitoran-do-se com uma sonda de setor mecânico a 3,5- a 5-MHz. São determinadosos diâmetros internos dos ventrículos esquerdos do terminal diastólico(LVIDd) e sistólico (LVIDs) assim como a espessura da parede livre do ven-trículo esquerdo diastolica e sistolica (LVFWs e LVFWd) e a espessura dosepto interventricular (IVSs e IVSd). Uma imagem do fluxo da aorta é obtidapor efeito Doppler de onda dupla. São usados espectros de velocidade paramedir o período de pré-ejeção (PEP) e o tempo de ejeção do ventrículo es-querdo (LVET). Partindo destes dados, são calculados o volume do ventrícu-lo esquerdo diastólico terminal (EDV) e o volume sistólico (ESV), a fração deejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e a velocidade de encurtamento dafibra circunferencial (MVCF).

Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalheconsiderável com referência a certas versões preferidas da mesma, outrasversões são possíveis sem sair do espírito e do âmbito das versões preferi-das aqui contidas.

Todas as referências aqui citadas e apresentadas na página dereferência anexa são aqui incorporadas como referência em sua totalidade.

Claims

1. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiospatológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 22</formula>em queX é (H, H) ou O;Y é (H, OH) ou O;R1 e R2 são independentemente selecionados entreH, alquila, arilalquila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxicarbonilal-quila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, aciloxialquila, aminoal-quila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, acilaminoalquila, arilsul-fonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila, dialquil-dioxolanilalquila, di(alcoxicarbonil)-triazolil-alquila e hidróxi-alcóxi-alquila; emque "alq" ou "alquila" é Ci-6 alquila, ramificada ou linear; "arila" é fenila outolila e acila é um radical derivado de um ácido carboxílico eR4 é metila ouR4 e R1 juntos formam C2-6 alquila;contanto que R1 e R2 não sejam ambos H; e hidroxalcoxialquila não é hidro-xialcoximetila.ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compostode fórmula I é 40-O-(2-hidróxi)etil-rapamicina.

3. Método para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios car-diovasculares que compreende administrar uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de 40-O-(2-hidróxi) etil-rapamicina a um sujeito que necessite amesma.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o distúrbiocardiovascular é selecionado do grupo que consiste em hipertensão, insufi-ciência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatiadiabética, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, insufici-ência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículo esquerdo,disfunção cognitiva, doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüí-nea, acidente vascular cerebral, doença pulmonar, cefaléia, danos aos ór-gãos finais, vasculopatia, neuropatia e doenças dos vasos coronarianos.

5. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiospatológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 23</formula> em que R1 é um grupo(a) de fórmula: <formula>formula see original document page 23</formula> em que R5 é cloro, bromo, iodo ou azido e R6 é hidróxi ou metóxi;R2 é oxo e há uma ligação simples na posição 23, 24; hidróxi opcionalmenteprotegido e há uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24; ou ausentee há uma dupla ligação na posição 23, 24; eR4 é hidróxi e há uma ligação simples na posição 10, 11; ou ausente e háuma ligação dupla em 10, 11;R3 é metila, etila, n-propila ou alila; na forma livre ou, quando tais formasexistirem, na forma de sal.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que no compos-to de fórmula (II), R5 é cloro ou bromo; R6 é metóxi; e R4 é hidróxi e há umaligação simples na posição 10, 11; R2 é hidróxi ou hidróxi protegido por umgrupo hidróxi protetor selecionado entre formila, terc-butoxicarbonila ou terc-butildimetilsilila e há uma ligação simples ou dupla na posição 23, 24; e R3 émetila, etila, n-propila, ou alila, na forma livre.

7. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o compostode fórmula (II) é 33-epi-33-cloro-FR 520 (composto do Exemplo 66a).

8. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbiospatológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 24</formula>em que Ri é um grupo(b) ou (d) de fórmula<formula>formula see original document page 25</formula> em que R6 é como definido acima;R2 é como definido acima eR4 é hidroxila e há uma ligação simples na posição 10, 11;R3 é metila, etila, n-propila ou alila; na forma livre ou, quando existirem taisformas, na forma de sal.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que no compos-to de fórmula (II), Ri é um grupo (b), R6 é metóxi; R2 é hidróxi protegido porterc-butildimetilsililóxi e há uma ligação simples na posição 23, 24; ou ausen-te e há uma dupla ligação na posição 23, 24; R4 é hidróxi e há uma ligaçãosimples na posição 10, 11; e R3 é etila ou alila; na forma livre ou, quandoeistirem tais formas, na forma de sal.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o compos-to de fórmula (II) é 29-des-(4-hidróxi-3-metoxiciclohexil)-29-(3-formilciclopentil) -FR 520.

11. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 8, em que o dis-túrbio cardiovascular é selecionado do grupo que consiste em hipertensão,insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropa-tia diabética, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, insufi-ciência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículo esquerdo,disfunção cognitiva, doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüí-nea, acidepte vascular cerebral, doença pulmonar, cefaléia, danos aos ór-gãos finais, vasculopatia, neuropatia e doenças dos vasos coronarianos.

12. Método para o tratamento e/ou para a prevenção de distúr-bios patológicos cardíacos que compreende administrar ao dito mamífero umcomposto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 25</formula>Fórmula III<formula>formula see original document page 26</formula>em que Ri é alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, hidroxialqueníla, hi-droxialquinila, benzila, alcoxibenzila ou clorobenzila, R2 é selecionado entrea fórmula IV ou a fórmula V:<formula>formula see original document page 26</formula>em que R3 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alquinila, arila, tioalquila,arilalquila, hidroxiarilalquila, hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidro-xialcoxialquila, hidroxialquilarilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcoxialquila,alquilcarboniloxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilami-noalquila, alquilcarbonilaminoalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxial-quilalila, dioxolanilalila, carbalcoxialquila e alquilsilila;R4 é H, metila ou juntamente com R3 forma C2-6 alquileno;R5 é R60--CH2 --, em que R6 é selecionado entre H, alquila, alquenila, alqui-nila, arila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquilcar-bonila, aminoalquilcarbonila, formila, tioalquila, arilalquila, hidroxiarilalquila,hidroxiarila, hidroxialquila, dihidroxialquila, hidroxialcoxialquila, hidroxialquila-rilalquila, dihidroxialquilarilalquila, alcoxialquila, alquilcarboniloxialquila, ami-noalquila, alquilaminoalquila, alcoxicarbonilaminoalquila, alquilcarbonilami-noalquila, arilsulfonamidoalquila, alila, dihidroxialquilalila, dioxolanilalila ecarbalcoxialquila;R7CO-, em que R7 é selecionado entre H, alquila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, a-mino, alquilamino, um resíduo de um aminoácido ou N, N- -amino dissubsti-tuído em que os substituintes (a) são selecionados entre alquila, arila ou ari-lalquila ou (b) formam uma estrutura heterocíclica; RsNCH-, em que Rs éalquila, arila, amino, alquilamino, arilamino, hidróxi, alcóxi ou arilsulfonilami-no; --0--CH--0-; ou dioximetilina substituída;Y é selecionado entre O (H, OH), e (H, ORg) em que Rg é selecionado entreC1-4 alquila, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxialquil-carbonila, aminoalquilcarbonila, formila ou arila eX é OH ou H; em que "alq" ou "alquila" refere-se a um substituinte Cmo alifá-tico opcionalmente interrompido por uma ligação óxi e "ar" ou "arila" refere-se a um substituinte C4-14 aromático monocíclico, opcionalmente heterocícli-co, opcionalmente substituído, contanto que, quando X for OH, Ri é alquila eR2 é um resíduo de fórmula IV, então R3 não é H.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (II) é a 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro-rapamicina ou a 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidro40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.

14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o com-posto de fórmula (II) é a 32-desoxo-rapamicina ou a 16-pent-2-inilóxi-32-desoxo-rapamicina.

15. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o distúr-bio cardiovascular é selecionado do grupo que consiste em hipertensão, in-suficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatiadiabética, miopatia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, insufici-ência renal, doença vascular periférica, disfunção do ventrículo esquerdo,disfunção cognitiva, doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüí-nea, acidente vascular cerebral, doença pulmonar, cefaléia, danos aos ór-gãos finais, vasculopatia, neuropatia e doenças dos vasos coronarianos.