RU2007146387A

RU2007146387A - Применение производных рапамицина для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений

Info

Publication number: RU2007146387A
Application number: RU2007146387/14A
Authority: RU
Inventors: Сейго ИЗУМО (US); Сейго ИЗУМО; Штефан Эдвин ХАРДТ (DE); Штефан Эдвин ХАРДТ
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2006-05-15
Publication date: 2009-06-27
Also published as: US20080214595A1; MX2007014326A; BRPI0610818A2; EP1888062A1; AU2006247473A1; KR20080007607A; JP2008540659A; WO2006124739A1; CA2607325A1

Abstract

1. Способ лечения и/или профилактики патологических сердечных нарушений, который заключается во введении указанному млекопитающему соединения формулы (I) ! ! где ! Х означает (Н, Н) или О, ! Y означает (Н, ОН) или О, ! R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей ! Н, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкоксикарбонилалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил, диалкилдиоксоланилалкил, ди(алкоксикарбонил)триазолилалкил и гидроксиалкоксиалкил, где термин «алкил» означает C1-С6алкил с разветвленной или прямой цепью, «арил» означает фенил или толил, а ацил означает остаток карбоновой кислоты, и ! R4 означает метил или ! R4 и R1 вместе образуют С2-С6алкил, ! при условии, что R1 и R2 одновременно не означают Н, а гидроксиалкоксиалкил не означает гидроксиалкоксиметил или его фармацевтически приемлемой соли. ! 2. Способ по п.1, в котором соединением формулы I является 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин. ! 3. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений, который заключается во введении терапевтически эффективного количества 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина субъекту, нуждающемуся в таком лечении. ! 4. Способ по п.3, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбирают из группы, включающей гипертензию, сердечную недостаточность, стенокардию, инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию,сердечную миопатию, гиперкардию, фиброз сердца, почечную недостаточность, заболевания периферических сосудов, дисфункцию левого желудочка, д�

Claims

1. Способ лечения и/или профилактики патологических сердечных нарушений, который заключается во введении указанному млекопитающему соединения формулы (I)

где

Х означает (Н, Н) или О,

Y означает (Н, ОН) или О,

R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей

Н, алкил, арилалкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкоксикарбонилалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил, ацилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, ациламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил, диалкилдиоксоланилалкил, ди(алкоксикарбонил)триазолилалкил и гидроксиалкоксиалкил, где термин «алкил» означает C₁-С₆алкил с разветвленной или прямой цепью, «арил» означает фенил или толил, а ацил означает остаток карбоновой кислоты, и

R⁴ означает метил или

R⁴ и R¹ вместе образуют С₂-С₆алкил,

при условии, что R¹ и R² одновременно не означают Н, а гидроксиалкоксиалкил не означает гидроксиалкоксиметил или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, в котором соединением формулы I является 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.

3. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений, который заключается во введении терапевтически эффективного количества 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

4. Способ по п.3, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбирают из группы, включающей гипертензию, сердечную недостаточность, стенокардию, инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию,сердечную миопатию, гиперкардию, фиброз сердца, почечную недостаточность, заболевания периферических сосудов, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию познавательных способностей, связанное с кровяным давлением цереброваскулярное заболевание, инсульт, легочное заболевание, головную боль, повреждение органов-мишеней, васкулопатию и невропатию и заболевания коронарных сосудов.

5. Способ лечения и/или профилактики патологических сердечных нарушений, который заключается во введении указанному млекопитающему соединения формулы (II)

где R₁ означает группу (а) формулы

где R₅ означает хлор, бром, иод или азидо, а R₆ означает гидрокси или метокси,

R₂ означает оксо, и существует простая связь в положении 23, 24, необязательно защищенный гидрокси, и существует простая или двойная связь в положении 23, 24, или R₂ отсутствует, и существует двойная связь в положении 23, 24,и

R₄ означает гидрокси, и существует простая связь в положении 10, 11, или R₄ отсутствует, и существует двойная связь в положении 10, 11,

R₃ означает метил, этил, н-пропил или аллил,

в свободной форме, или, если такая форма существует, в форме соли.

6. Способ по п.5, в котором в соединении формулы (II), R₅ означает хлор или бром, R₆ означает метокси, а R₄ означает гидрокси, и существует простая связь в положении 10, 11, R₂ означает гидрокси или защищенный гидрокси, защитные группы в котором выбирают из группы, включающей формил, трет-бутоксикарбонил или трет-бутилдиметилсилил, и существует простая связь или двойная связь в положении 23, 24, а R₃ означает метил, этил, н-пропил или аллил, в свободной форме.

7. Способ по п.5, в котором соединением формулы (II) является 33-эпи-33-хлор-FR 520 (соединение, описанное в примере 66а).

8. Способ лечения и/или профилактики патологических сердечных нарушений, который заключается во введении указанному млекопитающему соединения формулы (II)

где R₁ означает группу (b) или (d) формулы

и

где значение R₆ определено выше,

значение R₂ определено выше, и

R₄ означает гидрокси, и существует простая связь в положении 10, 11,

R₃ означает метил, этил, н-пропил или аллил, в свободной форме, или, если такая форма существует, в форме соли.

9. Способ по п.8, в котором в соединении формулы (II) R₁ означает группу (b), R₆ означает метокси, R₂ означает гидрокси, защищенный группой трет-бутилдиметилсилилокси, и существует простая связь в положении 23, 24, или R₂ отсутствует, и существует двойная связь в положении 23, 24, R₄ означает гидрокси и существует простая связь в положении 10, 11, и R₃ означает этил или аллил, в свободной форме, или, если такие формы существуют, в форме солей.

10. Способ по п.8, в котором соединением формулы (II) является 29-дез-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-29-(3-формилциклопентил)-FR 520.

11. Способ по п.5 или 8, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбирают из группы, включающей гипертензию, сердечную недостаточность, стенокардию, инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию, сердечную миопатию, гиперкардию, фиброз сердца, почечную недостаточность, заболевания периферических сосудов, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию познавательных способностей, связанное с кровяным давлением цереброваскулярное заболевание, инсульт, легочное заболевание, головную боль, повреждение органов-мишеней, васкулопатию, невропатию и заболевания коронарных сосудов.

12. Способ лечения и/или профилактики патологических сердечных нарушений, который заключается во введении указанному млекопитающему соединения формулы (III)

где R₁ означает алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, бензил, алкоксибензил или хлорбензил, a R₂ выбирают из группы формулы IV или формулы V

где R₃ выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, тиоалкил, арилалкил, гидроксиарилалкил, гидроксиарил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил,алкоксиалкил, алкилкарбонилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил, карбалкоксиалкил и алкилсилил,

R₄ означает Н, метил или вместе с R₃ образует С₂-С₆алкилен,

R₅ означает R₆O--CH₂--, где R₆ выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, аминоалкилкарбонил, формил, тиоалкил, арилалкил, гидроксиарилалкил, гидроксиарил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, гидроксиалкиларилалкил, дигидроксиалкиларилалкил,алкоксиалкил, алкилкарбонилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, арилсульфонамидоалкил, аллил, дигидроксиалкилаллил, диоксоланилаллил и карбалкоксиалкил,

R₇CO--, где R₇ выбирают из группы, включающей Н, алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, амино, алкиламино, остаток аминокислоты или N,N-дизамещенный амино, в котором заместители (а) выбирают из группы, включающей алкил, арил или арилалкил или (b) образуют гетероциклическую структуру, R₈NCH--, где R₈ означает алкил, арил, амино, алкиламино, ариламино, гидрокси, алкокси или арилсульфониламино, -O-CH-O-, или замещенный диоксиметилен,

Y выбирают из O (H, OH) и (H, OR₉), где R₉ выбирают из группы, включающей СгС4алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, аминоалкилкарбонил, формил или арил, и

Х означает ОН или Н, где термин «алкил» означает С₁-С₁₀алифатический заместитель, необязательно прерванный кислородной мостиковой группой, а термин «ар» или «арил» означает моноциклический, необязательно гетероциклический, необязательно замещенный С₄-С₁₄ароматический заместитель, при условии, что если Х означает ОН, R₁ означает алкил, и R₂ означает остаток формулы IV, то R₃ не означает Н.

13. Способ по п.12, в котором соединением формулы (II) является 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин или 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин.

14. Способ по п.12, в котором соединением формулы (II) является 32-дезоксорапамицин или 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин.

15. Способ по п.12, в котором сердечно-сосудистое нарушение выбирают из группы, включающей гипертензию, сердечную недостаточность, стенокардию, инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию, сердечную миопатию, гиперкардию, фиброз сердца, почечную недостаточность, заболевания периферических сосудов, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию познавательных способностей, связанное с кровяным давлением цереброваскулярное заболевание, инсульт, легочное заболевание, головную боль, повреждение органов-мишеней, васкулопатию, невропатию и заболевания коронарных сосудов.