KR20080007607A - 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 라파마이신유도체의 용도 - Google Patents

심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 라파마이신유도체의 용도 Download PDF

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스테판 에드빈 하르트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 라파마이신 유도체 화합물을 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
라파마이신 유도체, 심혈관 질환

Description

심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 라파마이신 유도체의 용도 {THE USE OF RAPAMYCIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND/OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISORDERS}
본 발명은 심혈관 질환, 구체적으로 심부전의 치료 및/또는 예방을 위한 라파마이신 유도체의 용도에 관한 것이다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 공지된 마크로라이드계 항생물질이며, 하기 화학식 I에 도시된 구조를 갖는다.
Figure 112007081977621-PCT00001
예를 들어, 문헌 [McAlpine. J. B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688]; [Schreiber. S. L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433]; 미국 특 허 제3,929,992호 참조. 라파마이신은 대단히 강력한 면역억제제이며, 또한 항종양 및 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나 이것의 의약품으로서의 유용성은 그의 높은 독성뿐만 아니라 매우 낮고 가변적인 생체 이용률 때문에 제한적이다. 게다가 라파마이신은 매우 불용성이므로, 안정한 생약 조성물을 제조하기 어렵다. 심혈관 질환은 가장 흔한 질환 중 하나이므로, 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는데 적합한 활성제가 강력히 요구된다.
이러한 필요에 따라, 본 발명은 신규의 용도, 보다 구체적으로 유리 형태 또는 제약학적 허용가능한 염 또는 착물 형태의 라파마이신의 유도체를 포함하는 화합물 군의 신규의 용도에 관한 것이다. 적합한 라파마이신 유도체에는 예를 들면, 상기 화학식 I의 화합물이 포함된다.
상기 식 중에서,
X는 (H,H) 또는 O이고,
Y는 (H,OH) 또는 O이고,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시카르보닐알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아실아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴, 디알킬-디옥솔라닐알킬, 디(알콕시카르보닐)-트리아졸릴-알킬 및 히드록시-알콕시-알킬 중에서 선택되며; 여기서 "알크-" 또는 "알킬"은 분지형 또는 선형 C1-6 알킬이고; "아 릴"은 페닐 또는 톨릴이고; 아실은 카르복실산으로부터 유도된 라디칼이고;
R4는 메틸이거나,
R4 및 R1이 함께 C2 - 6알킬을 형성하되;
단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 히드록시알콕시알킬 중에 히드록시알콕시메틸은 제외한다.
이 화합물은 1997년 9월 9일에 허여된 미국 특허 제5,665,772호에 기재되어 있고, 본원 전체에서 설명된 것처럼 특히 상기 화합물에 관련된 내용을 본원에 참고로 인용한다.
R1 또는 R2에 존재할 수 있는 아실은, 바람직하게는 RaCO- (여기서, Ra는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1 -6 알킬 (아릴은 상기 정의된 바와 같음) 또는 헤테로아릴 (예를 들면, 헤테로원자로서 N, S 또는 O 및 임의로 추가 헤테로원자로서 1 또는 2개의 N을 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클로부터 유도된 잔기)임)이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
1. 40-O-벤질-라파마이신
2. 40-O-(4'-히드록시메틸)벤질-라파마이신
3. 40-O-[4'-(1,2-디히드록시에틸)]벤질-라파마이신
4. 40-O-알릴-라파마이신
5. 40-O-[3'-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란)-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신
6. (2'E,4'S)-40-O-(4',5'-디히드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신
7. 40-O-(2-히드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신
8. 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신
9. 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신
10. 40-O-(6-히드록시)헥실-라파마이신
11. 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신
12. 40-O-[(3S)-2,2-디메틸디옥솔란-3-일]메틸-라파마이신
13. 40-O-[(2S)-2,3-디히드록시프로프-1-일]-라파마이신
14. 40-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신
15. 40-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신
16. 40-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신
17. 40-O-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신
18. 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신
19. 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신
20. (26R)-26-디히드로-40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신
21. 28-O-메틸-라파마이신
22. 40-O-(2-아미노에틸)-라파마이신
23. 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신
24. 40-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신
25. 40-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르복스아미도)에틸)-라파마이신
26. 40-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신
27. 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신
28. 40-O-[2-(4',5'-디카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)에틸]-라파마이신.
바람직한 화합물은, 예를 들면 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 (이하 화합물 A라 칭함)이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 미국 특허 제5,665,772호에 개시된 바와 같이, 밝혀진 활성, 예를 들면 마크로필린-12 (FK-506 결합 단백질 또는 FKBP-12로도 알려짐)에 결합하는 활성을 토대로, 예를 들면 급성 동종이식편 거부 반응 치료에 있어서, 예를 들면 면역 억제제로서 유용하다고 알려져 있다.
더 나아가, 라파마이신의 적합한 유도체에는 미국 특허 제5,352,671호 및 제5,912,238호에 개시된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물이 포함되며, 특히 상기 화합물에 관련된 내용을 본원에 참고로 인용한다. 유리 형태 및 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물 (이하 "본 발명의 화합물"이라 칭함)은 하기 일반적 구조로 대표된다.
Figure 112007081977621-PCT00002
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 a의 기이고
Figure 112007081977621-PCT00003
(상기 식에서,
R5는 클로로, 브로모, 요오도 또는 아지도이고,
R6은 히드록시 또는 메톡시임);
R2는 옥소이고, 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 임의로 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 또는 이중 결합이 있거나; R2는 존재하지 않으며, 23, 24 위치에 이중 결합이 있고;
R4는 히드록시이며, 10, 11 위치에 단일 결합이 있거나; R4는 존재하지 않으며, 10, 11 위치에 이중 결합이 있거나;
또는 R1은 하기 화학식 b 또는 d의 기이고
Figure 112007081977621-PCT00004
Figure 112007081977621-PCT00005
(상기 식에서,
R6은 상기 정의된 바와 같음);
R2는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 히드록시이며, 10, 11 위치에 단일 결합이 있거나;
또는 R1은 하기 화학식 c의 기이고
Figure 112007081977621-PCT00006
(상기 식에서,
R6은 상기 정의된 바와 같고;
R7은 옥소이거나; 임의로 보호된 히드록시; 메톡시; 메틸티오메톡시; 이소부타노일옥시; 아미노옥살릴옥시; R8R9CHCOO- (여기서 R8은 임의로 보호된 히드록시 또는 임의로 보호된 아미노이고 R9는 H 또는 메틸); 또는 p-톨릴옥시티오카르보닐옥시임);
R2는 옥소이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 존재하지 않으며 23, 24 위치에 이중 결합이 있거나; R2는 임의로 보호된 히드록시, 메톡시, 메틸티오메톡시, 이소부타노일옥시, 아미노옥살릴옥시 또는 R8R9CHCOO- (여기서 R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같음)이고, 23, 24 위치에 단일 결합 또는 이중 결합이 있고; 화학식 c의 기에서, 1) R7이 옥소, 비보호된 히드록시 또는 메톡시인 경우 R2가 존재하고 이 중에 비보호된 히드록시 또는 메톡시는 제외하고, 23, 24 위치에 단일 결합이 있고; 2) R6이 메톡시이고 R7이 메틸티오메톡시인 경우 R2가 존재하고 이 중에 비보호된 히드록시는 제외하고; 3) R6이 메톡시이고 R7이 보호된 히드록시인 경우 R2 중에 임의로 보호된 히드록시는 제외하고; 4) R6이 히드록시인 경우 R7 중에 임의로 보호된 히드록시는 제외하고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있고; R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이다.
화학식 II 및 치환기의 정의로부터 명백한 바와 같이, 10, 11 위치에 단일 결합이 있는 경우 11 위치 탄소 원자에 붙은 메틸기는 베타-배위를 갖고, 11 위치의 탄소 원자에 붙은 H 원자는 알파-배위를 갖고; 10, 11 위치에 이중 결합이 있을 경우 메틸 기는 종이의 평면에 놓여있고, 11 위치에 H 원자는 없다. R2가 옥소일 때, 24 위치 탄소 원자에 붙은 H 원자는 없다. R7이 옥소일 때, R7과 동일한 탄소 원자에 부착된 화학식 c의 기에 나타나 있는 H 원자는 존재하지 않는다.
R1은 바람직하게는 화학식 c 또는 d의 기이다. R2는 바람직하게는 비보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있다. R3은 바람직하게는 에틸 또는 알릴이다. R4는 바람직하게는 히드록시이다. R5는 바람직하게는 클로로이다. R6는 바람직하게는 메톡시이다. R7은 바람직하게는 이소부타노일옥시, 아미노옥살릴옥시 또는 R8R9CHCOO-이다. R8은 바람직하게는 비보호된 히드록시 또는 비보호된 아미노, 특히, 비보호된 히드록시이다. R9는 바람직하게는 H이다. R9가 H가 아닌 경우 그것이 부착된 탄소 원자는 바람직하게는 (S) 배위를 갖는다.
보호된 히드록시는 바람직하게는 통상의 히드록시 보호기, 예컨대 포르밀, tert-부톡시카르보닐, 또는 트리알킬실릴, 특히 tert-부틸디메틸실릴옥시에 의해 보호된 히드록시이다.
화학식 I에서 R2 및 R7에 대해 상기 정의된 대로, 임의로 보호된 히드록시는, 예를 들어 아미노옥살릴옥시 또는 R8R9CHCOO- 같은 지정된 것이 아닌 R2 또는 R7을 포함하는 것으로 이해해서는 안된다.
보호된 아미노는 바람직하게는 통상의 아미노 보호기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 또는 트리알킬실릴, 특히 tert-부톡시카르보닐에 의해 보호된 아미노이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 유리 형태이다. 이는 바람직하게는 비보호된 형태이다.
본 발명의 화합물의 하위군은 화합물 Ip1, 즉, R1은 화학식 a의 기이고, 여기서 R6은 메톡시이고, R5는 클로로 또는 브로모이고, R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있거나, R5는 아지도이고 R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있거나, 또는 존재하지 않고 10, 11 위치에 이중 결합이 있고; R2는 임의로 보호된 히드록시이고, 23, 24 위치에 단일 결합 또는 이중 결합이 있고; R3은 화학식 II에서 상기 정의된 바와 같은, 유리 형태 및 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 추가 하위군은 화합물 Ip2, 즉, R1은 상기 화학식 c의 기이고, R6은 메톡시이고, R7은 옥소; 임의로 보호된 히드록시; 메톡시; 메틸티오메톡시; 아미노옥살릴옥시; R8CH2COO- (여기서 R8은 임의로 보호된 아미노); 또는 p- 톨릴옥시티오카르보닐옥시이고; R2는 존재하지 않고 23, 24 위치에 이중 결합이 있거나; R2는 임의로 보호된 히드록시, 메톡시, 메틸티오메톡시 또는 아미노옥살릴옥시이고 23, 24 위치에 단일 결합 또는 이중 결합이 있고; 여기서 1) R7이 옥소, 비보호된 히드록시 또는 메톡시인 경우 R2는 존재하고 이 중에서 비보호된 히드록시 또는 메톡시는 제외하고 23, 24 위치에 단일 결합이 있고; 2) R7이 메틸티오메톡시인 경우 R2는 존재하고 이 중에서 비보호된 히드록시는 제외하고; 3) R7이 보호된 히드록시인 경우 R2 중에서 임의로 보호된 히드록시는 제외하고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있으며; R3은 화학식 II에서 상기 정의된 바와 같은, 유리 형태 및 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 추가 하위군은 화합물 Ip3, 즉, R1은 화학식 b의 기이고, 여기서 R6은 메톡시이고, R2은 임의로 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 존재하지 않고 23, 24 위치에 이중 결합이 있고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있으며, R3은 화학식 II에서 상기 정의된 바와 같은, 유리 형태 및 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 추가 하위군은 화합물 Ip4, 즉, R1은 화학식 d의 기이 고, R2는 임의로 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 존재하지 않고 23, 24 위치에 이중 결합이 있고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있으며, R3은 화학식 II에서 상기 정의된 바와 같은, 유리 형태 및 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 하위군은, R1은 화학식 a의 기이고, 여기서 R5는 화학식 II에서 상기 정의된 바와 같고, R6는 메톡시이고; R2는 임의로 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있거나; R4는 존재하지 않고 10, 11 위치에 이중 결합이 있으며; R3은 에틸 또는 알릴인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은, R1은 화학식 b의 기이고, 여기서 R6는 메톡시이고; R2는 임의로 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 존재하지 않고 23, 24 위치에 이중 결합이 있고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있으며; R3은 에틸 또는 알릴인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은, R1은 화학식 c의 기이고, 여기서 R6은 메톡시이고, R7은 화학식 II에서 상기 정의된 바와 같고; R2는 옥소이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; 임의로 보호된 히드록시, 메틸티오메톡시, 아미노 옥살릴옥시, R8CH2COO- (여기서 R8은 임의로 보호된 아미노)이고 23, 24 위치에 단일 결합 또는 이중 결합이 있고; 여기서 1) R7이 옥소, 비보호된 히드록시 또는 메톡시인 경우 R2 중에 비보호된 히드록시 또는 메톡시는 제외하고, 23, 24 위치에 단일 결합이 있고; 2) R7이 메틸티오메톡시인 경우 R2 중에 비보호된 히드록시는 제외하고; 3) R7이 보호된 히드록시인 경우 R2 중에 임의로 보호된 히드록시는 제외하고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있고, R3는 에틸 또는 알릴인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 하위군은, R1은 화학식 d의 기이고, R2는 임의로 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 존재하지 않고 23, 24 위치에 이중 결합이 있고; R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있으며; R3은 에틸 또는 알릴인 화학식 II의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물에는 미국 특허 제5,912,238호의 실시예 1 내지 71에 개시된 화합물이 포함된다.
더 나아가, 라파마이신의 적합한 유도체에는 미국 특허 제5,985,890호에 개시된 바와 같이, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물이 포함되고, 특히 상기 화합물에 관련된 내용을 본원에 참고로 인용한다. 화학식 III의 화합물은 하기 일반적 구조로 대표된다.
Figure 112007081977621-PCT00007
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 벤질, 알콕시벤질 또는 클로로벤질이고;
R2는 하기 화학식 IV 또는 화학식 V로부터 선택되고
Figure 112007081977621-PCT00008
Figure 112007081977621-PCT00009
(상기 식에서,
R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 티오알킬, 아릴알킬, 히드록시아릴알킬, 히드록시아릴, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 히드록시 알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴, 카르브알콕시알킬 및 알킬실릴로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸이거나 또는 R3와 함께 C2 -6 알킬렌을 형성하고;
R5는 R6O-CH2- (여기서 R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 포르밀, 티오알킬, 아릴알킬, 히드록시아릴알킬, 히드록시아릴, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴 및 카르브알콕시알킬로부터 선택됨); R7CO- (여기서 R7은 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 임의의 아미노산의 잔기, 또는 N,N-이치환된-아미노 (여기서 치환기는 (a) 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되거나 (b) 헤테로시클릭 구조를 형성함)로부터 선택됨); R8NCH- (여기서 R8는 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시 또는 아릴설포닐아미노임); -O-CH-O-; 또는 치환된 디옥시메틸린임);
Y는 O, (H,OH), 및 (H,OR9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 C1-4 알킬, 알킬카르 보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 포르밀 또는 아릴로부터 선택되고;
X는 OH 또는 H이고;
여기서 "알크" 또는 "알킬"은 옥시 결합에 의해 임의로 끊긴 C1 -10 지방족 치환기를 말하고; "아르" 또는 "아릴"은 모노시클릭, 임의로 헤테로시클릭, 임의로 치환된, C4 -14 방향족 치환기를 말하되, 단, X가 OH이고, R1은 알킬이고 R2는 화학식 IV의 잔기인 경우 R3 중에 H는 제외한다.
화학식 III의 화합물에서, 하기 정의는 개별적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다.
1. X는 OH이고 R1은 C3 -10 알키닐 또는 C3 -10 히드록시알키닐, 바람직하게는 C3-10 알크-2-이닐 또는 C3 -10 히드록시알크-2-이닐, 보다 바람직하게는 C3 -6 알크-2-이닐이고;
2. X는 H이고 R1은 C1 -10 알킬, C3 -10 알크-2-에닐, C3 -10 히드록시알크-2-에닐, C3-10 알크-2-이닐, C3 -10 히드록시알크-2-이닐 또는 C1 -10 알콕시C1 -10 알킬, 바람직하게는 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 알크-2-이닐, 보다 바람직하게는 C1 -4 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고;
3. R1로써 C3 -6 알키닐이 2-프로피닐 또는 펜트-2-이닐, 바람직하게는 펜트- 2-이닐이고;
4. Y는 O, (H,OH) 또는 (H,C1 -4 알콕시), 바람직하게는 O이고;
5. R2는 화학식 IV의 잔기이고;
6. 화학식 IV의 잔기에서, R3은 H, C1 -6 히드록시알킬, 히드록시-C1 -6 알콕시-C1-6 알킬, (C1 -6 알킬)-카르보닐-아미노-C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6 알콕시 또는 아미노-C1 -6 알킬, 바람직하게는 H, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시에톡시에틸, 메톡시에틸 또는 아세틸아미노에틸; 특히 H (X가 H인 경우 또는 X가 OH이고 R1이 알키닐인 경우)이고;
7. 화학식 IV의 잔기에서, R4는 메틸이고;
8. R2는 화학식 V의 잔기이며, 여기서 R5는 R6OCH2- (여기서 R6는 H, C1 -6 알킬, C3 -6 알크-2-에닐, C3 -6 알크-2-이닐, 아릴, C1 -6 알킬-카르보닐, 아릴카르보닐, 히드록시C1-6 알킬, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬 또는 아미노C1 -6 알킬로부터 선택됨); R7CO- (여기서 R7은 H, 히드록시, C1 -6 알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노, 아미노산의 잔기 또는 N,N-이치환된 아미노 (여기서 치환기는 (a) C1 -6 알킬 또는 아릴로부터 선택되거나 (b) 헤테로시클릭 구조를 형성함)로부터 선택됨); R8NCH- (여기서 R8은 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시 또는 아릴설포닐아미노 ); -O-CH-O-; 또는 치환된 디옥시메틸린이다.
바람직한 화합물은 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 화합물이다.
Figure 112007081977621-PCT00010
상기 식에서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 상기 1 및 3 내지 8의 바람직한 정의 중 어느 것에 해당한다.
Figure 112007081977621-PCT00011
상기 식에서, R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 상기 2 내지 8의 바람직한 정의 중 어느 것에 해당한다.
특히 바람직한 화합물에는 (i) 32-데옥소-라파마이신; (ii) 16-O-펜트-2-이닐-32-데옥소-라파마이신; (iii) 16-O-펜트-2-이닐-32-데옥소40-O-(2-히드록시-에틸)-라파마이신; (iv) 16-O-펜트-2-이닐-32(S)-디히드로-라파마이신; (v) 16-O-펜트-2-이닐-32(S)-디히드로40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신; (vi) 32(S)-디히드로 40-O-(2-메톡시에틸)-라파마이신; (vii) 32(S)-디히드로40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신이 포함된다.
놀랍게도 화학식 I 내지 III의 화합물이 심혈관 질환을 치료하고/거나 예방하는데 유용하다는 것이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 심혈관 질환을 치료하고/거나 예방하는데 특히 효능이 있는 제약 조성물 중에서 활성제로 적합하다. 상기 제약 조성물은 본 활성제의 제약학적 유효량과 다른 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등을 포함한다. 본원에 사용된 제약학적 유효량이란 용어는 치료 결과를 달성하기 위해, 숙주에 투여하기 위해 필요한 양을 가리킨다.
상기 기술된 화합물은 종종 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용된다. 제약학적으로 허용가능한 염에는, 적절한 경우 제약적으로 허용가능한 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들면 금속염 (예컨대, 알칼리 및 알칼리 토금속염), 암모늄염, 유기 아민 부가염, 및 아미노산 부가염, 및 설포네이트염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산 부가염 (예컨대 염산염, 황산염 및 인산염) 및 유기산 부가염 (예컨대, 알킬 설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트)이 포함된다. 금속염의 예에는 알칼리 금속염 (예컨대, 리튬염, 소디움염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염, 알루미늄염 및 아연염)이 있다. 암모늄염의 예에는 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이 포함된다. 유기 아민 부가염의 예에는 모르폴린 및 피페리딘을 갖는 염이 있다. 아미노산 부가염의 예에는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신을 갖는 염이 있다. 설포네이트염에는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 설폰산 염이 포함된다.
당업자에 명백히 알려진 대로, 본 발명의 화합물 다수는 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 상기 화합물 각각의 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되어 있는 것으로 간주됨을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,665,772호, 미국 특허 제5,352,671호, 미국 특허 제5,985,890호 및 미국 특허 제5,912,238호에 개시된 대로, 알려진 유기 합성 방법으로 생성될 수 있다.
본 발명에는 활성 성분으로써 1종 이상의 상기 화합물의 제약학적 유효량을 포함하는 제약 조성물들이 추가로 포함된다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 단독으로, 병리학적 심장 비대 및 심부전의 치료를 위해 사람을 포함하는 포유동물에 대한 경장 (예컨대 경구 또는 직장 내) 및 경장 외 투여에 적합하다.
경장 또는 경장 외의 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 조합하거나 혼합한 유효량의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조에서 상기 화합물은 유용하다. 상기 활성 성분과 함께 (a) 희석제; (b) 윤활제; (c) 결합제 (정제); 원한다면, (d) 붕해제; 및/또는 (e) 흡착제, 착색제, 향료 및 감미료를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 주사 가능한 조성물에는 바람직하게는 등장 수용액 또는 수현탁액이 있고, 좌제는 지질 유제 또는 현탁액으로부터 용이하게 제조된다. 상기 조성물은 살균되어 있고/거나 보조제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 부가적으로, 상기 조성물은 다른 치료적으로 가치 있는 성분들도 포함할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 포함한다.
적합한 제제에는 또한 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 상기 제제를 의도한 수용체의 혈액과 등장으로 만드는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사 용액; 및 현탁화제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함하는 경장 외 투여를 위한 제제가 포함된다. 상기 제제는 1회-투여용 또는 다회-투여용 용기, 예를 들어 밀봉한 앰플 및 바이알로 제공되고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조 (냉동건조)된 상태로 저장될 수 있다. 임시의 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 무균 분말, 무균 과립 및 무균 정제로부터 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 다른 치료 양식을 조합하여 사용하는 것을 계획한다. 따라서, 상기 기술된 요법에 부가하여, 보다 "표준" 제약학적 심장 요법을 또한 환자에게 제공할 수 있다. 표준 요법의 예에는 소위 "베타 차단제" 항고혈압약, 강심제, 항혈전제, 혈관확장제, 호르몬 길항제, 이온트로프(iontropes), 이뇨제, 엔도텔린 길항제, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스터라제 억제제, ACE 억제제, 안지오텐신 2형 수용체 길항제 및 시토카인 차단제/억제제가 포함되며 이에 제한되지는 않는다.
조합은 단일 조성물 또는 두 활성제를 포함하는 약학적 제제와 심장 세포를 접촉시키거나, 두 분리된 조성물 또는 제제 (여기서 한 조성물이 발현 구조물을 포함하고 다른 조성물은 활성제를 포함)와 상기 세포를 동시에 접촉시킴으로써 이룰 수 있다. 다르게는, 상기 화합물 요법은 수 분 내지 수 주의 간격으로 다른 활성제의 투여에 선행하거나 후행할 수 있다. 다른 활성제 및 발현 구조물이 세포에 분리되어 적용되는 실시양태에서, 일반적으로 활성제 및 발현 구조물이 상기 세포에 유익하게 조합된 효과를 여전히 나타낼 수 있도록 각 투여의 시간 사이에 유의한 시간의 기간이 경과하지 않음이 보장될 것이다. 그러한 경우에서, 전형적으로 상기 세포와 두 양식은 상호의 약 12-24 시간 내, 보다 바람직하게는 상호의 약 6-12 시간 내, 가장 바람직하게는 약 12 시간의 지연 시간 만에 접촉할 것이다. 어떤 상황에서는, 치료를 위한 시간 간격을 유의하게 늘리는 것이 바람직할 수 있으나, 여기서 각각의 투여 사이에는 몇일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7) 내지 몇 주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)가 경과한다.
상기 논의된 대로, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 본원에 사용된 심혈관 질환이란 용어는 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기, 또는 기타 이차성), 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 동맥 경화증, 당뇨병성 신장애, 심근경색 전 및 후 당뇨병성 심근증, 심장 비대, 심장 섬유증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 기능부전, 예컨대 좌심실 비대, 인지장애 (예컨대, 알츠하이머 등), 혈압-관련 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 폐질환 또는 폐고혈압 및 두통, 신장 및 심장을 포함하는 말초-장기의 보호, 예를 들어 좌심실 비대, 우심실 비대에 대한 보호 (예를 들어, 폐고혈압 등과 관련) 등, 심근증, 혈관 장애 및 신경 장애 및 관상동맥 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며 그것으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
병리학적 심장 비대에 대해 본 발명 활성제 (시험 활성제)의 유익한 효과를 확인하기 위해 압력-과부하 모델로 상행 또는 횡행 대동맥-밴딩한 마우스 모델을 사용하였다. 타르나브스키(Tarnavski) 등 (2004) 또는 오기타(Ogita) 등 (2004)에 의해 기술된 방법을 이러한 목적을 위해 사용하였다. 간략하게, 마취된 C57BL/6 수컷 마우스 (11 내지 12 주령)를 대상으로 상행 또는 횡행 대동맥 밴딩의 수술 과정을 실시하였다. 샴(Sham)-수술한 마우스를 대상으로 대동맥의 수축이 없는 유사한 수술 과정을 실시하였다.
꼬리-커프(cuff) 혈량측정법으로 수술 전 및 후 주기적으로 의식이 있는 동물에게서 혈압 및 심박동수를 비-침습적으로 측정하였다. 가벼운 마취상태에서, 2차원적 M-방식 심초음파술을 시행하였다. 좌심실 분획 단축의 퍼센트는 오기타 등 (2004)에 의해 기술된 대로, [(LVDD-LVSD)/LVDD] x 100 (%)로 계산하였다. LVDD 및 LVSD는 각각 좌심실 이완기말 및 수축기말 방(chamber) 크기를 나타낸다. 좌심실 질량을 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg)으로 계산하였고, 여기서 PWTD는 이완기 후벽 두께를 나타내고, VSTD는 이완기 심실 중격 두께를 나타낸다.
상기 평가 후에, 상기 동물을 무작위로 대동맥-밴딩군 또는 샴-수술군으로 격리시켰다. 상기 대동맥-밴딩 시행 마지막에, 상기 동물을 대조군 (부형제-처리) 또는 시험군 (약물-처리)으로 할당하였다. 모든 시험군은 4주 이상 지난 후 데이터 분석을 위해 사용하였다.
마취제를 과용량 주사하여 마우스를 안락사시킨 후에 심장을 절제하였다. 심장 중량 대 체중의 비를 확인하였다. 타르나브스키 등 (2004)에 의해 이전에 기술된 대로 심장의 절제 부분을 준비하고, 헤마톡실린-에오신 및 메종(Masson's)의 트리크롬으로 염색하고 광학현미경으로 관찰하였다.
실시예 2
심장 비대에 대한 본 발명 활성제의 유익한 효과는 또한 아드레노수용체 효능제를 만성적으로 주입한 마우스에서 확인하였다. 이러한 연구에서, 심장 비대를 유도하기 위해서 수컷 C57B1/6 마우스 (22 내지 26 g)에 14일 이상의 기간 동안 이소프로테레놀 (30 mg/kg/day)을 전달하는 삼투성 미니-펌프를 수술로 이식하였다. 대조군 동물에는 부형제를 실은 미니-펌프를 이식하였다.
꼬리-커프 혈량측정법으로 수술 전 및 후 주기적으로 의식이 있는 동물에게서 혈압 및 심박동수를 비-침습적으로 측정하였다. 가벼운 마취상태에서, 2차원적 M-방식 심초음파술을 시행하였다. 좌심실 분획 단축의 퍼센트는 오기타 등 (2004)에 의해 기술된 대로, [(LVDD-LVSD)/LVDD] x 100 (%)로 계산하였다. LVDD 및 LVSD는 각각 좌심실 이완기말 및 수축기말 방 크기를 나타낸다. 좌심실 질량을 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg)으로 계산하였고, 여기서 PWTD는 이완기 후 벽 두께를 나타내고, VSTD는 이완기 심실 중격 두께를 나타낸다.
상기 평가 후에 상기 동물을 무작위로 미니-펌프 이식군 (부형제/약물) 또는 샴-수술군으로 격리시켰다. 모든 시험군은 14일 이상 지난 후 데이터 분석을 위해 사용하였다.
마취제를 과용량 주사하여 마우스를 안락사시킨 후에 심장을 절제하였다. 심장 중량 대 체중의 비를 확인하였다. 타르나브스키 등 (2004)에 의해 이전에 기술된 대로 심장의 횡행 절제 부분을 준비하고, 헤마톡실린-에오신 및 메종의 트리크롬으로 염색하고 광학현미경으로 관찰하였다.
실시예 3
심장 비대 및 심부전에 대한 본 발명의 화합물의 유익한 효과는 심근경색 및 심부전을 갖는 뮤린(murine) 모델에서 확인하였다. 타르나브스키 등 (2004)에 의해 이전에 기술된 대로 마취 하에 좌전하행 (LAD) 관상 동맥을 결찰하여 마우스 (11 내지 12 주령)에 심근경색을 유도하였다. 샴-수술한 동물은 관상 동맥 결찰이 없는 동일한 시험 과정을 실시하였다.
꼬리-커프 혈량측정법으로 수술 전 및 후 주기적으로 의식이 있는 동물에게서 혈압 및 심박동수를 비-침습적으로 측정하였다. 가벼운 마취상태에서, 2차원적 M-방식 심초음파술을 시행하였다. 좌심실 분획 단축의 퍼센트는 오기타 등 (2004)에 의해 기술된 대로, [(LVDD-LVSD)/LVDD] x 100 (%)로 계산하였다. LVDD 및 LVSD는 각각 좌심실 이완기말 및 수축기말 방 크기를 나타낸다. 좌심실 질량을 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg)으로 계산하였고, 여기서 PWTD는 이완기 후 벽 두께를 나타내고, VSTD는 이완기 심실 중격 두께를 나타낸다.
동물 희생 전에, 혈압 측정을 위한 침습적인 방법을 사용하였다. 끝에 미압계가 달린 밀러(Millar) 카테터 (1.4 프렌치)를 우측 경동맥에 삽입하고 LV 압력 측정을 위해 LV 방으로 진행시켰다.
상기 평가 후에 상기 동물(결찰, 샴 수술)을 두 군으로 나누고 본 발명의 화합물 또는 대응하는 부형제로 처리하였다. 모든 시험군은 14일 이상 지난 후 데이터 분석을 위해 사용하였다.
마취제를 과용량 주사하여 마우스를 안락사시킨 후에 심장을 절제하였다. 심장 중량 대 체중의 비를 확인하였다. 타르나브스키 등 (2004)에 의해 이전에 기술된 대로 심장의 횡행 절제 부분을 준비하고, 헤마톡실린-에오신 및 메종의 트리크롬으로 염색하고 광학현미경으로 관찰하였다.
실시예 4
빈맥에 의해 유도된 심장 비대에 대한 본 발명의 화합물의 유익한 효과는 또한 개 모델에서 확인하였다. 모트(Motte) 등 (2003)에 의한 기술을 약간 수정하여 이번 연구에 사용하였다. 간략하게, 마취된 잡종개에게 양극 유도 심박조율기를 우측 경정맥에 수술로 도입하고 우심실 끝에 이식하였다. 프로그램화 심박발생기를 피하 경부 포켓에 삽입하고 상기 유도 심박조율기에 연결하였다.
상기 동물은 모트 등(2003)에 의해 기술된 대로 자극 빈도가 단계별로 증가하는 박동 조절 프로토콜을 거쳤다. 박동 조절은 180 비트/분에서 심박발생기를 활성화함으로써 시작되어 1 주간 지속되고, 이어서 두번째 주에 걸쳐 200 비트/분, 세번째 주에 걸쳐 220 비트/분, 최종적으로 마지막 2 주에 걸쳐 240 비트/분으로 지속되었다. 상기 조사는 기준 (0 주)에서, 그리고 박동 조절 기간에 걸쳐 매주 1회 (즉, 1 주 부터 5 주까지) 수행하였다. 박동 조절 세번째 날에, 상기 시험 활성제 또는 상응하는 플라시보를 투여하고 5 주째 본 연구의 마지막까지 같은 용량으로 매일 투여를 지속하였다.
체중, 직장 온도, 심박동수 (HR), 호흡 수 (RR) 및 혈압을 모니터하였다. 3.5- 내지 5-MHz 기계식 부채꼴 탐침으로 ECG를 지속적으로 모니터하면서 도플러(Doppler) 심장 초음파를 시행하였다. 수축기 및 이완기 좌심실 자유벽 (LVFWs 및 LVFWd) 및 심실 중격 두께 (IVSs 및 IVSd) 뿐만 아니라 좌심실 내 이완기말 직경 (LVIDd) 및 수축기말 직경 (LVIDs)을 측정하였다. 대동맥 흐름의 영상을 박동-파장 도플러로 얻었다. 박출전 기간 (PEP) 및 좌심실 박출 시간 (LVET)을 측정하기 위해 속도 스펙트럼을 사용하였다. 상기 데이터로부터, 좌심실 이완기말 용적 (EDV) 및 수축기말 용적 (ESV), 좌심실 박출 계수 (LVEF), 및 원주 섬유 단축의 평균 속도 (MVCF)를 계산하였다.
비록 본 발명은 그의 특정의 바람직한 형태에 대해 상당한 세부사항으로 기술되었으나, 본원에 포함된 바람직한 형태의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 다른 형태들이 가능하다.
본원에 언급되고 첨부된 참고자료 페이지에 기술된 모든 참고자료는 그들의 전문으로 참고자료로 인용되어 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 병리학적 심장 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007081977621-PCT00012
    상기 식에서,
    X는 (H,H) 또는 O이고,
    Y는 (H,OH) 또는 O이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시카르보닐알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 아실옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아실아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴, 디알킬-디옥솔라닐알킬, 디(알콕시카르보닐)-트리아졸릴-알킬 및 히드록시-알콕시-알킬 중에서 선택되며; 여기서 "알크-" 또는 "알킬"은 분지형 또는 선형 C1 -6 알킬이고; "아릴"은 페닐 또는 톨릴이고; 아실은 카르복실산으로부터 유도된 라디칼이고;
    R4는 메틸이거나,
    R4 및 R1이 함께 C2 -6 알킬을 형성하되;
    단, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 히드록시알콕시알킬 중에 히드록시알콕시메틸은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신인 방법.
  3. 치료 유효량의 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 고혈압, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥 경화증, 당뇨병성 신장애, 심근증, 심장 비대, 심장 섬유증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 기능부전, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 폐질환, 두통, 말초-장기 손상, 혈관 장애, 신경 장애 및 관상동맥 질환으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  5. 유리 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물 을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 병리학적 심장 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007081977621-PCT00013
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a의 기이고
    <화학식 a>
    Figure 112007081977621-PCT00014
    (상기 식에서,
    R5는 클로로, 브로모, 요오도 또는 아지도이고;
    R6은 히드록시 또는 메톡시임);
    R2는 옥소이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 임의로 보호된 히드 록시이고 23, 24 위치에 단일 또는 이중 결합이 있거나; 또는 R2는 존재하지 않고 23, 24 위치에 이중 결합이 있고;
    R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있거나; R4는 존재하지 않고 10, 11 위치에 이중 결합이 있고;
    R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이다.
  6. 제5항에 있어서, 유리 형태의 화학식 II의 화합물에서,
    R5는 클로로 또는 브로모이고;
    R6는 메톡시이고;
    R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있고;
    R2는 히드록시, 또는 포르밀, tert-부톡시카르보닐 또는 tert-부틸디메틸실릴에서 선택된 히드록시 보호기에 의해 보호된 히드록시이고, 23, 24 위치에 단일 또는 이중 결합이 있고;
    R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 알릴
    인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 33-에피-33-클로로-FR 520 (실시예 66a의 화합물)인 방법.
  8. 유리 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 병리학적 심장 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007081977621-PCT00015
    상기 식에서 R1은 하기 화학식 b 또는 d의 기이고
    <화학식 b>
    Figure 112007081977621-PCT00016
    <화학식 d>
    Figure 112007081977621-PCT00017
    (상기 식에서,
    R6은 상기 정의된 바와 같음);
    R2는 상기 정의된 바와 같고;
    R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있고;
    R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이다.
  9. 제8항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태 (이러한 형태가 존재한다면)의 화학식 II의 화합물에서,
    R1은 화학식 b의 기이고;
    R6는 메톡시이고;
    R2는 tert-부틸디메틸실릴옥시에 의해 보호된 히드록시이고 23, 24 위치에 단일 결합이 있거나; R2는 없고 23, 24 위치에 이중 결합이 있고;
    R4는 히드록시이고 10, 11 위치에 단일 결합이 있고;
    R3은 에틸 또는 알릴
    인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 29-데스-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-29-(3-포르밀시클로펜틸)-FR 520인 방법.
  11. 제5항 또는 제8항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 고혈압, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥 경화증, 당뇨병성 신장애, 심근증, 심장 비대, 심장 섬유증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 기능부전, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 폐질환, 두통, 말초-장기 손상, 혈관 장애, 신경 장애 및 관상동맥 질환으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  12. 화학식 III의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 병리학적 심장 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112007081977621-PCT00018
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 벤질, 알콕시벤질 또는 클로로벤질이고;
    R2는 화학식 IV 또는 화학식 V로부터 선택되고
    <화학식 IV>
    Figure 112007081977621-PCT00019
    <화학식 V>
    Figure 112007081977621-PCT00020
    (상기 식에서,
    R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 티오알킬, 아릴알킬, 히드록시아릴알킬, 히드록시아릴, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴, 카르브알콕시알킬 및 알킬실릴로부터 선택되고;
    R4는 H, 메틸 또는 R3와 함께 C2 -6 알킬렌을 형성하고;
    R5는 R6O-CH2- (여기서 R6는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 포르밀, 티오알킬, 아릴알킬, 히드록시아릴알킬, 히드록시아릴, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알 킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴설폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴 및 카르브알콕시알킬로부터 선택됨); R7CO- (여기서 R7은 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노산의 잔기, 또는 N,N-이치환된-아미노 (여기서 치환기는 (a) 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되거나 (b) 헤테로시클릭 구조를 형성함)로부터 선택됨); R8NCH- (여기서 R8는 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시 또는 아릴설포닐아미노임); -O-CH-O-; 또는 치환된 디옥시메틸린임);
    Y는 O, (H,OH), 및 (H,OR9)로부터 선택되고, 여기서 R9는 C1 -4 알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 포르밀 또는 아릴로부터 선택되고;
    X는 OH 또는 H이고;
    여기서 "알크" 또는 "알킬"은 옥시 결합에 의해 임의로 끊긴 C1 -10 지방족 치환기를 말하고; "아르" 또는 "아릴"은 모노시클릭, 임의로 헤테로시클릭, 임의로 치환된, C4 -14 방향족 치환기를 말하되, 단, X가 OH이고, R1은 알킬이고 R2는 화학식 IV의 잔기인 경우 R3 중에 H는 제외한다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로 -라파마이신 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 32-데옥소-라파마이신 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소-라파마이신인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 심혈관 질환이 고혈압, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥 경화증, 당뇨병성 신장애, 심근증, 심장 비대, 심장 섬유증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 기능부전, 인지장애, 혈압-관련 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 폐질환, 두통, 말초-장기 손상, 혈관 장애, 신경 장애 및 관상동맥 질환으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
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