JP3909870B2 - ラパマイシンのカルバメート - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はラパマイシン（rapamycin）のカルバメート、および免疫抑制作用を誘発するための、および移植拒絶、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、充実性腫瘍、真菌感染および過増殖性血管病の治療におけるそれらの化合物の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される大環状トリエン抗生物質であり、in vitroおよびin vivoの両方にて、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して、抗真菌活性を有することが判明した［シー・ベジナ（C.Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテックス（J.Antibiot.）２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ・セガル（S,N.Sehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテックス（J.Antibiot.）２８，７２７（１９７５）；エッチ・エイ・ベーカー（H.A.Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテックス（J.Antibiot.）３１，５３９（１９７８）；米国特許第３,９２９,９９２号および米国特許第３,９９３,７４９号］。
【０００３】
ラパマイシンは単独で（米国特許第４,８８５,１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み合わさって（米国特許第４,４０１,６５３号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル（R.Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.Pharmacol.）５５，４８（１９７７）］は、ラパマイシンが実験アレルギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症用のモデルにおいて；アジュバント関節炎モデル、リウマチ様関節炎用のモデルにおいて効果的であり；ＩgＥ−様抗体の形成を効果的に抑制したと開示している。
【０００４】
ラパマイシンの免疫抑制効果がＦＡＳＥＢ３，３４１１（１９８９）に開示されている。シクロスポリンＡ（CyclosporinＡ）およびＦＫ−５０６、他の大環状分子もまた、免疫抑制剤として効果的であり、従って移植拒絶を防止するに有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ３，３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ３，５２５６（１９８９）；アール・ワイ・カルネ（R.Y.Calne）ら、ランセット（Lancet）１１８３（１９７８）；および米国特許第５,１００,８９９号］。
【０００５】
ラパマイシンはまた、全身性紅斑性狼瘡［米国特許第５,０７８,９９９号］、肺炎［米国特許第５,０８０,８９９号］、インスリン依存性真性糖尿病［Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.１２１（アブストラクト），（１９９０）］および平滑筋細胞増殖および血管損傷後の内膜肥厚症［モリス・アール（Morris,R.）J.Heart Lung Transplant１１（pt.２）：１９７（１９９２）］の予防または治療において有用であることが示されている。
【０００６】
ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体（２８および４３位でエステル化）は抗真菌剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水溶性プロドラッグを製造するのに用いられる（米国特許第４,６５０,８０３号）と示されている。近年、ラパマイシンのついての番号付の規約が変更された；ケミカル・アブストラクトの命名法に従えば、前記エステルは３１−および４２−位にあることとなろう。米国特許第５,１１８,６７８号は免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用であるラパマイシンのカルバメートを開示している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗増殖剤および抗腫瘍剤として有用な、式：
【化１５】
【０００８】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、−ＣＯＮＨ−［（ＣＲ3Ｒ4）m（−Ａ−（ＣＲ5Ｒ6）n）p］q−Ｂ、−ＣＯＮＲ9Ｒ10または
【化１６】
であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＢは、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数２〜１２のアルキルチオアルキル、炭素数２〜１２のアルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＯＳＯ3Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7またはＡｒであり；
【０００９】
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数２〜１２のアルキルチオアルキル、炭素数２〜１２のアルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたはＡｒであり；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数２〜１２のアルキルチオアルキル、炭素数２〜１２のアルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｒ7またはＡｒであり；
Ａは−ＣＨ2−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＰＲ7−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）−であり；
【００１０】
Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルであり、ここでＡｒ基は、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
【００１１】
【化１７】
は飽和、不飽和または部分的に不飽和であってもよい窒素含有複素環であり、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素である場合を除く］
で示されるラパマイシンの誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
医薬上許容される塩とは、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基一個当たり炭素数１〜６のモノ、ジおよびトリアルキルアミン、およびアルキル基一個当たり炭素数１〜６のモノ、ジおよびトリヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸のような有機酸および無機酸から誘導される塩をいう。
【００１３】
アリールアルキル置換基のアリール部は、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピリジル基であることが好ましい。
【００１４】
【化１８】
は、前記のように 置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピロリジニルまたはイミダゾリル基であることが好ましい。
【００１５】
これらの化合物のうち、好ましい構成員は、式：
【化１９】
【００１６】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または−ＣＯＮＨ−［（ＣＲ3Ｒ4）m（−Ａ−（ＣＲ5Ｒ6）n）p］q−Ｂであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＢは、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＲ7、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2Ｒ7、−ＯＳＯ3Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ8またはＡｒであり；
Ａは−ＣＨ2−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＰＲ7−または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）−であり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキルまたはＡｒであり；
【００１７】
Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾジオキソリルであり、ここでＡｒ基は、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素である場合を除く］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
好ましい構成員はまた、Ｒ２が水素である化合物；ｐが０で、ＢがＡｒである化合物；ｐが０で、ＢがＡｒであって、Ｒ２が水素である化合物；ｐが０で、ＢがＡｒで、Ｒ２が水素であって、Ａｒがピリジル、フリル、ピペラジニルまたはピペリジニルである化合物；ｍが０〜３で、ｐが０である化合物；ｍが２で、ｎが０で、ｐが１で、ｑが１であって、Ａが−Ｏ−またはＮＲ７である化合物；Ｒ１が
【化２０】
で、Ｒ２が水素である化合物；およびＲ１が
【化２１】
で、Ｒ２が水素であって、
【化２２】
が 置換されていてもよいモルホリニルまたはピペラジニル基である化合物を包含する。
【００１９】
４２−位または３１−と４２−位の両方でカルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシンの４２−および／または３１−アルコールをカーボナートに変え、続いて適宜置換されたアミンと反応させて所望のカルバメートを得ることにより製造できる。このスキームを、実施例２の化合物を製造するために下記に示す。
【００２０】
【化２３】
【００２１】
別法として、４２−位または３１−と４２−位の両方でカルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシンを、中性条件下またはピリジンのような塩基の存在下、適宜置換されたイソシアナートと反応させることにより製造できる。この方法を用いるラパマイシンのカルバメートの製造は、米国特許第５,１１８,６７８号に開示されている。
【００２２】
本発明の３１−カルバミル化化合物は、ラパマイシンの４２−アルコールをtert−ブチルジメチルシリル基のような保護基で保護し、続いて前記操作により３１−位をカルバミル化することで製造できる。保護基を除去して３１−カルバミル化化合物を得る。tert−ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護は温和な酸性条件下で行うことができる。
【００２３】
３１−位をカルバミル化し、４２−位を脱保護した後、３１−アルコールと反応させたのと異なるアミン（カーボナートを介する）またはイソシアナートを用いて４２−位をカルバミル化し、３１−および４２−位で異なるカルバメートを有する化合物を得る。また、前記のようにして製造した４２−カルバミル化化合物を異なるアミン（カーボナートを介する）またはイソシアナートと反応させて３１−および４２−位で異なるカルバメートを有する化合物を得ることができる。 本発明の化合物を製造するのに用いるアミンおよびイソシアナートは市販されているか、または文献に開示されている方法により製造できる。
【００２４】
本発明はまた、限定するものではないが、２９−デメトキシラパマイシン［米国特許第４,３７５,４６４号、Ｃ.Ａ.命名法に従えば３２−デメトキシラパマイシン］；１−、３−および／または５−位の二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特許第５,０２３,２６２号］；４２−オキソラパマイシン［米国特許第５,０２３,２６２号］；２９−デスメチルラパマイシン［米国特許第５,０９３,３３９号、Ｃ.Ａ.命名法に従えば３２−デスメチルラパマイシン］；７,２９−ビスデスメチルラパマイシン［米国特許第５,０９３,３３８号、Ｃ.Ａ.命名法に従えば７,３２−デスメチルラパマイシン］；および１５−ヒドロキシ−および１５,２７−ビスヒドロキシ−ラパマイシン［米国特許第５,１０２,８７６号］のような他のラパマイシンのカルバメート類似体も包含する。上記米国特許の開示は、出展明示により本明細書の一部とされる。
【００２５】
本発明の代表的化合物についての免疫抑制活性は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）を測定するin vitroにおける標準薬理試験操作にて、およびピンチ皮膚グラフトの生存期間を評価するin vivoにおける標準薬理試験操作にて評価した。
【００２６】
代表的化合物の免疫抑制効果のin vitroにおける測定法として、コミトゲン誘発の胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウスの胸腺細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２時間培養し、最後の６時間、トリチウム化チミジンでパルスする。細胞を種々の濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。細胞を収穫し、取り込まれた放射活性を測定する。リンパ球増殖の抑制を薬剤非処理対照からの１分間当たりの計数のパーセント変化として評価する。各化合物について評価する場合、比較の目的でラパマイシンもまた評価した。各試験化合物ならびにラパマイシンについてのＩＣ50を得た。本発明の代表的化合物に対するコンパレーターとして評価した場合、ラパマイシンは２.２〜９.９ｎＭの範囲のＩＣ50を有した。本発明の代表的化合物について得られた結果をさらにラパマイシンと比較した比率で表した。正の比率は免疫抑制活性を意味する。比率が１よりも大きい場合、試験化合物がラパマイシンよりも大いに胸腺細胞増殖を抑制したことを示す。比率の計算を以下に示す。
【００２７】
【数１】
【００２８】
本発明の代表的化合物をさらに、雄のＢＡＢ／ｃドナーから雄のＣ3Ｈ（Ｈ−２Ｋ）受容者に移植したピンチ皮膚グラフトの生存期間を測定するように設計したin vivo試験操作にて評価した。該方法はビリンガム・アール・イーおよびメダワー・ピー・ビイ（Billingham R.E.およびMedawar P.B.）のジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J.Exp.Biol.）２８：３８５−４０２（１９５１）を適合させたものである。簡単には、ドナーからのピンチ皮膚グラフトを同種異系移植片として受容者の背部に移植し、同種同系移植片を同一領域に対照として用いた。受容者を腹腔内または経口的のいずれかで種々の濃度の試験化合物を用いて処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理受容者を拒絶対照に供する。移植片を毎日モニターし、移植片が乾燥し始め、黒ずんだ痂皮を形成するまで観察を記録した。これを拒絶反応の日と考える。薬剤処理群の平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群の場合と比較した。以下の表において得られた結果を示す。結果を平均生存期間として日数で表す。非処理（対照）のピンチ皮膚グラフトは、通常、６〜７日以内に拒絶反応を示した。表１に示す結果は、４ｍｇ／ｋｇ用量の試験化合物に基づいている。ラパマイシン４ｍｇ／ｋｇでは、１２.０±１.７日の生存期間が得られた。
以下の表において、これら２種の標準試験操作における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００２９】
【表１】
【００３０】
これらの標準薬理試験操作の結果は、本発明の化合物が、in vitroおよびin vivoの両方において免疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦ試験操作における正比率はＴ−細胞増殖の抑制を示し、それによって本発明の化合物の免疫抑制活性が証明される。移植されたピンチ皮膚グラフトは、免疫抑制剤を用いないと、典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示すため、本発明の化合物で処理した場合の皮膚移植片の生存期間の増加もまた免疫抑制剤としてのその有用性を証明している。
【００３１】
これらの標準薬理試験操作の結果に基づいて、該化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片および心臓弁異種移植片のような移植拒絶の治療または予防において；狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免疫疾患；および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患、肺炎、喘息および眼ブドウ膜炎のような炎症疾患の治療にて有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、構造的に、ラパマイシンおよび米国特許第５,１１８,６７８号に開示されているラパマイシンのカルバメートに類似し、かつラパマイシンおよび米国特許第５,１１８,６７８号のカルバメートと類似の活性プロフィールを有するため、本発明の化合物もまた、抗腫瘍、抗真菌活性、抗増殖性活性を有すると考えられる。かくして、本発明の化合物は、充実性腫瘍、真菌感染、および再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような過増殖性血管病の治療に有用である。
【００３３】
本発明の化合物が免疫抑制剤または抗炎症剤として用いられている場合、該化合物は、１またはそれ以上の他の免疫調節剤と組み合わせて投与できる。このような他の免疫調節剤は、限定されるものではないが、アザチオプリン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧを包含する。本発明の化合物を、かかる免疫抑制を誘発するかまたは炎症症状を治療するための他の医薬および薬剤と組み合わせることにより、より少量の薬剤が、各々、所望の効果を得るのに要求される。このような組み合わせ療法の基本原理はステプコフスキー（Stepkowski）により確立されており、その結果は、治療用量以下でラパマイシンとシクロスポリンＡを組み合わせて使用することで心臓同種異系移植片の生存期間を有意に延長させたことを示す［トランスプランテーション・プロシーディングス（Transplantation Proc.）２３：５０７（１９９１）］。
本発明の化合物は、該化合物を必要とする哺乳動物に純物でまたは医薬担体と一緒に処方できる。
【００３４】
固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を包含でき；それはまたカプセル化材料でもあり得る。粉末においては、担体は微細化活性成分と混合する微細化固体である。錠剤においては、活性成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合にて混合し、所望の形状および大きさに打錠する。該粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００３５】
液体担体は液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および圧縮組成物を調製するのに用いる。活性成分を水、有機溶媒、両者の混合液または医薬上許容される油脂のごとき医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁できる。該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のごとき他の適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の適当な液体担体の例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含有）およびそれらの誘導体、および油類（分別ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのごとき油状エステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物において有用である。圧縮組成物用液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００３６】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内投与、腹腔内投与または皮下注射によって利用できる。また、滅菌溶液は静脈内投与できる。また、該化合物は液体または固体形のいずれかの組成物にて経口投与できる。
【００３７】
本発明の化合物は慣用されている坐剤形にて直腸投与してもよい。鼻腔内投与または気管支内吸入あるいは通気により投与する場合、本発明の化合物は水溶液または一部水溶液に処方してもよく、ついでエアロゾルの形態にて用いることができる。本発明の化合物はまた、活性化合物と、該活性化合物に不活性であり、皮膚に対して非毒性であって、皮膚を介して全身性吸収用の薬剤の血流中への送達を可能とする担体とを含有する経皮パッチ剤の使用を通して経皮的に投与してもよい。該担体はクリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤および閉鎖用具のようなかなりの数の形態をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、粘性液体または水中油型あるいは油中水型のいずれかの半固体乳濁液であってもよい。吸収性粉末を活性成分含有のワセリンまたは親水ワセリン中に分散させたことからなるペースト剤もまた適当である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有する貯蔵部、または活性成分含有のマトリックスを被覆する半透膜のような、種々の閉鎖用具を用いて活性成分を血流中に放出してもよい。他の閉鎖用具が文献で知られている。
【００３８】
加えて、本発明の化合物は、真菌類に感染した患部に投与できる活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％含有する医薬上許容される賦形剤と一緒に処方することで 液剤、クリーム剤またはローション剤として用いることができる。
【００３９】
必要な投与量は、用いる個々の組成物、投与経路、現れる徴候の重篤度、および治療される個々の患者で変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の計画的な一日 量は、０.１μｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００１−２５ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０.０１−５ｍｇ／ｋｇであろう。治療は、一般に、最適用量よりも少ない投与量の化合物で開始される。その後、その環境下で最適の効果が得られるまで投与量を増加させる；経口、非経口、鼻腔内または気管支内投与用の正確な投与量は、治療する個々の患者での経験に基づいて投与する医師により決定される 。好ましくは、医薬組成物は、単位投与形、例えば錠剤またはカンプセル剤である。かかる形態において、組成物を適量の有効成分を含有する単位用量に細分割し； 単位投与形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、 充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。 単位投与形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、あるいは適当数の包装形態のそのような組成物とすることができる。
【００４０】
【実施例】
次に実施例を用いて、本発明の代表的化合物の製造を説明する。
実施例１
カルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン１０ｍｌおよび乾燥ピリジン２ｍｌ中、ラパマイシン２.０ｇの溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。クロロギ酸４−ニトロフェニル６６２ｍｇをこの溶液に加え；得られた溶液を、窒素下、室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出し、白色泡沫のラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２.０７ｇを得た。
ジクロロメタン２５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６３０ｍｇの溶液を、０℃で１時間、アンモニア気体で処理した。得られた黄色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。２５％ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、白色泡沫として標記化合物４３０ｍｇを得た；融点１０１−１０３℃。
【００４１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４６０、１１９０、８９０、７６０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）：δ ４.６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、３.４０、３.３３、３.１４（全てｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：９５６（Ｍ-）、５９０、３６４。
【００４２】
実施例２
２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン８ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２７０ｍｇの溶液を、窒素雰囲気下、−１０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中のエタノールアミン６１ｍｇを用いて処理した。黄色溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１２０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／１）で溶出し、白色泡沫として標記化合物８５ｍｇを得た；融点１００−１０５℃。
【００４３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２４０、１０８０、９８５および７６０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）：３.７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＯＨ）、３.６５（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2）、３.３８、３.３３、３.１４（全てｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０００（Ｍ-）、５９０、４０８、２９７。
【００４４】
以下の代表的化合物は、実施例２の標記化合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（実施例１の開示に従って製造）および適当なアミンより製造できる。
シクロヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
ナフチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（２−ナフチルエチル）カルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
３−シアノプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ヒドロキシ−ヘキサフルオロイソプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４５】
２−メトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（２−ヒドロキシイソオキサゾリル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−メトキシイソプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２,２−ジメトキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ホスホノキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４６】
２−スルフィノエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−メトキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−カルボキシ−３−（メチルスルフィニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１,３−（ビス−エトキシカルボニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４７】
１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（５−イミダゾリル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（フェノキシカルボニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４８】
１−カルボキシ−２−メチル−２−ホスホノキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−カルボフェニルメトキシ−２−（フェニルメトキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（４−ブロモフェノキシメチル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（フェニルカルボニルオキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−プロピルカルボニルオキシ−３−メチルプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４９】
１−フェニルメトキシカルボニル−３−（３−インドリル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−プロピルオキシカルボニル−３−（メチルスルフィニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（ブチルオキシカルボニル）−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（（４−クロロフェニル）メトキシカルボニル）−２−（フェニルメチルチオ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニルー１−（トリフルオロメチル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５０】
１−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−クロロエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−エトキシカルボニル−３−（アミノカルボニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（Ｐ−（２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ）ホスホノキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−シアノ−１−（エトキシカルボニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（カルボキシメチルチオ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５１】
１−フェノキシカルボニル−１−（２−セニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−フェニルメトキシカルボニル−２−（スルホ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
４−（エチルチオ）ブチルアミンとのラパマイシン４２−エステル；
２−フェニルチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−スルホチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５２】
２−チオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ベンゾイルチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ホスホノチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−エトキシカルボニル−２−スルフィノエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５３】
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルチオ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
Ｎ−（２−イミダゾリル）アミノカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（（３−エチル−５−メチル）−４−イソオキサゾリルメチル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５４】
１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル）アミノ）カルボニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
シアノメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−フェニル−１−シアノメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−クロロ−１−（フェニルスルホニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−イソキノリルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル））メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
【００５５】
実施例３
２−（ジメチルアミノ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１００ｍｇの溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４４ｍｇで処理した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、該ジクロロメタン溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０.１Ｎ ＨＣl／エーテル溶液１.５ｍｌで処理した。結晶を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下５６℃で乾燥させ、白色固体として標記化合物８０ｍｇを得、それを塩酸塩・二水和物として単離した；融点１２５〜１３０℃（分解）。
【００５６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１２４０、１０９０および９８０ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）δ ７.３６（１Ｈ，-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ）、３.３４（ｍ，２Ｈ，-ＮＨＣＨ2）、３.１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-Ｎ+Ｈ(ＣＨ3)2)、３.２６、３.１４、３.０４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２.７６（ｓ，６Ｈ，-Ｎ+Ｈ(ＣＨ3)2）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２７（Ｍ-）、５９０、４３５、１６７。
元素分析 ：Ｃ56Ｈ89Ｎ3Ｏ14・ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１.０９；Ｈ，８.６０；Ｎ，３.８１
測定値（％）：Ｃ，６１.０６；Ｈ，８.５５；Ｎ，３.９１
【００５７】
実施例４
アミノカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
窒素雰囲気下、−１０℃に冷却したジクロロメタン５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１０８ｍｇの溶液を、ジクロロメタン０.４ｍｌ中のヒドラジン６.４ｍｇで処理した。反応混合物を、窒素下、−１０℃で５時間撹拌した。黄色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、黄色残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、白色固体として標記化合物５２ｍｇを得た；融点１１０〜１１５℃。
【００５８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１０９０および７５０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.３７、３.３４、３.１４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：９７１（Ｍ-）、５９０、１６７。
【００５９】
実施例５
ヒドロキシカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
１Ｎ ＫＯＨ水溶液３ｍｌ中、ヒドロキシルアミン塩酸塩２１０ｍｇの溶液をテトラヒドロフラン３ｍｌで希釈した。該溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌し、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１１０ｍｇを加えた。得られた混合物を、窒素下、０℃で３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／１）で溶出し、泡沫として標記化合物２０ｍｇを得た；融点１０７〜１１０℃。
【００６０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７４０（ラクトンＣ＝Ｏ）、１７２０（ラクトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１１００、９８５、７５０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.３７、３.３５、３.１４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：９７２（Ｍ-）、９１３、９５０。
【００６１】
実施例６
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン８ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２１０ｍｇの溶液を、Ｎ2下、−１０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中の２−（２−アミノエチル）ピリジン１２２ｍｇで処理した。反応混合物を、Ｎ2下、０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、氷冷１Ｎ ＨＣl、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、白色固体として標記生成物７０ｍｇを得た；融点９５〜９８℃。
【００６２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１２５０、１０９０、１１００および９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.５９（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.１２（ｍ，２Ｈ，プロトンａ）、３.３２、３.３１および３.１２（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、３.５８（ｔ，２Ｈ，プロトンｅ）、２.９７（ｔ，２Ｈ，プロトンｄ）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０、４６９。
【００６３】
【化２４】
【００６４】
実施例７
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
酢酸エチル１ｍｌおよびエーテル４ｍｌの混合液中、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル３３０ｍｇの溶液を、Ｎ2下、−７８℃で、エーテル中の１Ｎ ＨＣl（気体）０.５ｍｌで処理した。直ちに塩酸塩が形成した。Ｎ2下、−７８℃で１５分間撹拌を続けた。生成物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体の標記生成物１９８ｍｇを得た；融点１０２〜１１０℃（分解）。
【００６５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１１５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）:δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｃ）、８.４０（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.８３（ｍ，２Ｈ，プロトンａ）、３.６３（ｔ，２Ｈ，プロトン３）、３.００（ｔ，２Ｈ，プロトンｄ）、３.４３、３.２９、３.０３（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０、４６９。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
実施例８
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・メタンスルホン酸塩とのラパマイシン４２−エステル
エーテル１ｍｌ中、メタンスルホン酸１６ｍｇ（０.１６ミリモル）の溶液を、窒素下、−７８℃の酢酸エチル２ｍｌとエーテル４ｍｌ中、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル１６０ｍｇ（０.１５ミリモル）の溶液に加えた。２０℃に加温した後、溶媒をデカントし、残渣をエーテルで３回トリチュレートし、淡黄色固体として標記化合物１０８ｍｇを得た；融点９５〜１１０℃（分解）。
【００６８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０、２９５０、１７２５、１６５０、１４６０および７７８ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.７４（ｄ，１Ｈ，６−ピリジル）、３.３５（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２.９２（ｓ，３Ｈ，メタンスルホナート）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０。
【００６９】
実施例９
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・マレイン酸塩とのラパマイシン４２−エステル
エーテル１.０ｍｌ中、マレイン酸２１ｍｇ（０.１８ミリモル）の溶液を、窒素下、−７８℃の酢酸エチル３ｍｌとエーテル２ｍｌ中、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル１８５ｍｇ（０.１７ミリモル）の溶液に加えた。１５℃に加温した後、混合物をエーテルで希釈し、溶媒をデカントし、残渣をエーテルでトリチュレートした。濾過し、続いて該濾液をヘキサンで希釈し、再度濾過して白色固体の標記化合物を得た；融点１０１〜１１７℃。
【００７０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９５０、１７２５、１６４５、１４６０および８７０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.７６（ｄ，１Ｈ，６−ピリジル）、６.４０（ｓ，２Ｈ，マレイン酸ビニル）３.３５（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１５（ｓ，３Ｈ，-ＯＭe）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０。
【００７１】
実施例１０
２−ピリジニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２０ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１.０５ｇの溶液を、Ｎ2下、−１０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中の２−アミノメチルピリジン６２０ｍｇで処理した。反応混合物を、Ｎ2下、０℃で３時間撹拌し、ジクロロメタン１８０ｍｌで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、白色固体として標記生成物５６０ｍｇを得た；融点９４〜９７℃。
【００７２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｄ）、７.６５（ｍ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンａ）、７.１７（ｍ，１Ｈ，プロトンｂ）、５.７２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１０ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３７、３.３２、３.１３（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０、４５５。
【００７３】
【化２６】
【００７４】
実施例１１
２−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
酢酸エチル１ｍｌおよびエーテル４ｍｌの混合液中、２−ピリジニルエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル３０５ｍｇの溶液を、Ｎ2下、−７８℃で、１Ｎ ＨＣl溶液０.５５ｍｌで処理した。直ちに結晶が形成した。反応混合物を、Ｎ2下、−７８℃で３０分間撹拌し、固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体の標記生成物２７０ｍｇを得た；融点１０９〜１１３℃（分解）。
【００７５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ、ＮＨ）、１７４０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５５、１２５０、１１００、９９５ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）:δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｄ）、８.２８（ｔ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.９１（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.６９（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，プロトンａ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.２８、３.１４、３.０５（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０、４６９。
【００７６】
【化２７】
【００７７】
実施例１２
３−ピリジニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例６に記載の操作に従って製造した。融点１０９〜１１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５３（ｍ，２Ｈ，プロトンｃ）、７.６５（ｍ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.２６（ｍ，１Ｈ，プロトンａ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３６（ｍ）、３.３２（ｓ）、３.１２（ｓ）（全て３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００７８】
【化２８】
【００７９】
実施例１３
３−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例７に記載の操作に従って製造した。融点１０６〜１１０℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４６０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）:δ ８.７１（ｍ，２Ｈ，プロトンｃ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンａ）、７.９１（ｍ，１Ｈ，プロトンｂ）、４.３４（ｄ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.２６、３.１４、３.０４（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００８０】
【化２９】
【００８１】
実施例１４
４−ピリジニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例６に記載の操作に従って製造した。融点１０９〜１１３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｂ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンａ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｃ）、３.３８、３.３３、３.１４（各々，ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００８２】
【化３０】
【００８３】
実施例１５
４−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例７に記載の操作に従って製造した。融点１０９〜１１４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５１０、１４５５、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）:δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｂ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンａ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３０、３.１４、３.０４（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００８４】
【化３１】
【００８５】
実施例１６
２−フリルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例６に記載の操作に従って製造した。融点１０３〜１０５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４６０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ７.３５（ｄ，１Ｈ，プロトンｂ）、６.３２（ｍ，１Ｈ，プロトンａ）、６.２４（ｄ，１Ｈ，プロトンｃ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３６、３.３３、３.１４（各々，ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３６（Ｍ-）、５９０。
【００８６】
【化３２】
【００８７】
実施例１７
２−ピリジニルメチルカルバミン酸・メタンスルホン酸塩とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例１０の化合物およびメタンスルホン酸より製造し、三水和物として単離した。融点９２〜９５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２４０〜１１６０（スルホナート）、１１００、１０４０（スルホナート）、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）:δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｅ）、８.３１（ｔ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.９３（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ）、７.７３（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１５ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンａ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝１０ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｆ）、３.２９、３.１４、３.０４（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２.３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3−）ｐｐｍ。
Ｃ／Ｈ／Ｎ元素分析：Ｃ59Ｈ29Ｎ3Ｏ17Ｓ1・３Ｈ2Ｏ
計算値：５９.１２／７.９９／３.５０
測定値：５９.４８／７.９５／３.４１
【００８８】
【化３３】
【００８９】
実施例１８
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の４−アミノブタノール３００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１２０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／１）で溶出し、固体として標記生成物２４５ｍｇを得た；融点１０５〜１０８℃。
【００９０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０（アミドＣ＝Ｏ）、１５３０、１４５５、１２５０、１１１０および９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.２（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ2−）、３.３７、３.３３および３.１４（全てｓ，各々が３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２８（Ｍ-）、９９６、５９０、４３６、１６７。
【００９１】
実施例１９
（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール５００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／１）で溶出し、白色固体として標記生成物１５６ｍｇを得た；融点９９〜１０３℃。
【００９２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５５、１１１０および９９５ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.３８、３.２０および３.１６（全てｓ，各々が３Ｈ，-ＯＣＨ3）、１.１５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ−）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０１４（Ｍ-）、９８３、５９０、４２２、１６７。
【００９３】
実施例２０
（Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール６００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１２０ｍｌで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／１）で溶出し、白色固体として標記生成物２６０ｍｇを得た；融点１０２〜１０６℃。
【００９４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４６０、１１１０および１０００ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.３７、３.３３および３.１４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、１.１７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ−）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０１４（Ｍ-）、８９３、５９０。
【００９５】
実施例２１
２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール５００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で１.５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１５０ｍｌで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／１）で溶出し、白色固体として標記生成物２６５ｍｇを得た；融点１００〜１０２℃。
【００９６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０、１５２０、１４５５、１１１０、１０２０および９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.５８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−）、３.３８、３.３３および３.１４（全てｓ，各々が３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４４（Ｍ-）、５９０、４５２、１６７。
【００９７】
実施例２２
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
乾燥ジクロロメタン１ｍｌ中、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３０ｍｇ、１.０ミリモル）の溶液を、窒素下、−８℃で乾燥ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（０.３１ミリモル）３３０ｍｇの溶液に加え、−８℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配し、水性部をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、白色固体泡沫にまで蒸発させた。２％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物１４０ｍｇを得た；融点１１２〜１２０℃。
【００９８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９５０、１７２５、１６５０、１４６０、１２５０および９９５ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.６４（ｔ（Ｊ＝５.２Ｈz），２Ｈ，Ｈd）、３.５１（ブロード，４Ｈ，Ｈa）、３.３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.５７（ｔ（Ｊ＝５.２Ｈz），２Ｈ，Ｈc）、２.４９（ブロード，４Ｈ，Ｈb）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：ｍ／ｚ １０６９（Ｍ-）、５９０。
【００９９】
【化３４】
【０１００】
実施例２３
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン１３０ｍｇ（０.９０ミリモル）の溶液を、窒素下、−５℃で、ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３２０ｍｇ（０.３０ミリモル）の溶液に加え、撹拌しながら２０℃に加温させた。４時間後、反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、２.０〜３.０％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物１１５ｍｇを得た；融点１０４〜１１３℃。
【０１０１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９３０、１７１５、１６４０、１４５０、１２４０および９８５ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.８１（ｔ（Ｊ＝５.２Ｈz），２Ｈ，Ｈd）、３.４９（ブロード，４Ｈ，Ｈa）、３.３８（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.６２（ｔ（Ｊ＝５.４Ｈz），２Ｈ，Ｈc）、２.４８（ブロード，４Ｈ，Ｈb）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０８３（Ｍ-）、５９０。
【０１０２】
【化３５】
【０１０３】
実施例２４
［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル］カルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、Ｎ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミン１３０ｍｇ（０.８０ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン８ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３３０ｍｇ（０.３１ミリモル）の溶液に加え、その温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと塩水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、５％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物１５０ｍｇを得た；融点９３〜１０７℃。
【０１０４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、２９３５、１７１５、１６４０、１４５０および９８５ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ５.６９（ブロード，１Ｈ，Ｈj）、３.６７（ｍ，６Ｈ，ＨeおよびＨh）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.６８（ｍ，６Ｈ，ＨfおよびＨg）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１０１（Ｍ-）、５９０。
【０１０５】
【化３６】
【０１０６】
実施例２５
ジヒドロキシイソプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
Ｎ2下、−１０℃のセリノール６００ｍｇのメタノール溶液３ｍｌに、クロロホルム１ｍｌ中のラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２５０ｍｇを加えた。得られた溶液を、Ｎ2下、−１０℃で２時間撹拌し、クロロホルム１２０ｍｌで希釈し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、固体として標記生成物９０ｍｇを得た；融点１０８〜１１３℃。
【０１０７】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０（ＯＨおよびＮＨ）、１７３０（ケトンおよびラクトン）、１６５５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４６０、１２５０、１１００、１０００ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ４.６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４２プロトン）、３.７５−３.８４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３０（Ｍ-）、５９０、４３８。
【０１０８】
実施例２６
モルホリン−４−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
乾燥ジクロロメタン１ｍｌ中、モルホリン９５ｍｇ（１.１ミリモル）の溶液を、窒素下、−５℃で、ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３３０ｍｇ（０.３１ミリモル）の撹拌溶液に加え、撹拌を−５℃で４.５時間、２０℃で２時間続けた。反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、メタノール（１.０〜１.６％）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体の生成物７０ｍｇを得た；融点１０５〜１１５℃。
【０１０９】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９５０、１７１０、１６５０、１２５０および９９３ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.６４（４Ｈ，３−モルホリン）、３.４６（ｔ（Ｊ＝４.９Ｈｚ），４Ｈ，２−モルホリン）、３.３７（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１２（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２６（Ｍ-）、５９０。
【０１１０】
実施例２７
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、１−メチルピペラジン９５ｍｇ（０.９５ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３１０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に加え、０℃で２時間、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、メタノール（２.０〜３.０％）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体の生成物１２０ｍｇを得た；融点１０８〜１１６℃。
【０１１１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９４５、１７１０、１６５０、１４６０、１２４０、１１１０および９９０ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.５０（ブロード、４Ｈ，２−ピペラジン）、３.３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.３６（ブロード，４Ｈ，３−ピペラジン）、２.３０（ｓ，３Ｈ，ＮＭe）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３９（Ｍ-）、５９０。
【０１１２】
実施例２８
ピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン４ｍｌ中、ピペラジン１９０ｍｇ（２.２ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン１２ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート５５０ｍｇ（０.５１ミリモル）の溶液に加え、４５分間撹拌した。ジクロロメタンと水／塩水の間に分配し、塩水で洗浄し、５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体の生成物３５０ｍｇを得た；融点１２０〜１３１℃。
【０１１３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０、２９５０、１７０５、１６５０、１４６０、１２４５および９９０ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ４.８（ブロード，１Ｈ，ＮＨ）、３.４６（ブロード，４Ｈ，２−ピペラジン）、３.３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.８３（ブロード，４Ｈ，３−ピペラジン）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２５（Ｍ-）、５９０。
【０１１４】
【発明の効果】
本発明によれば、免疫抑制、抗炎症、抗真菌、抗増殖および抗腫瘍を有するラパマイシンのカルバメートが得られる。
【産業上の利用分野】
本発明はラパマイシン（rapamycin）のカルバメート、および免疫抑制作用を誘発するための、および移植拒絶、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、充実性腫瘍、真菌感染および過増殖性血管病の治療におけるそれらの化合物の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される大環状トリエン抗生物質であり、in vitroおよびin vivoの両方にて、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して、抗真菌活性を有することが判明した［シー・ベジナ（C.Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテックス（J.Antibiot.）２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ・セガル（S,N.Sehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテックス（J.Antibiot.）２８，７２７（１９７５）；エッチ・エイ・ベーカー（H.A.Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオテックス（J.Antibiot.）３１，５３９（１９７８）；米国特許第３,９２９,９９２号および米国特許第３,９９３,７４９号］。
【０００３】
ラパマイシンは単独で（米国特許第４,８８５,１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み合わさって（米国特許第４,４０１,６５３号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル（R.Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.Pharmacol.）５５，４８（１９７７）］は、ラパマイシンが実験アレルギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症用のモデルにおいて；アジュバント関節炎モデル、リウマチ様関節炎用のモデルにおいて効果的であり；ＩgＥ−様抗体の形成を効果的に抑制したと開示している。
【０００４】
ラパマイシンの免疫抑制効果がＦＡＳＥＢ３，３４１１（１９８９）に開示されている。シクロスポリンＡ（CyclosporinＡ）およびＦＫ−５０６、他の大環状分子もまた、免疫抑制剤として効果的であり、従って移植拒絶を防止するに有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ３，３４１１（１９８９）；ＦＡＳＥＢ３，５２５６（１９８９）；アール・ワイ・カルネ（R.Y.Calne）ら、ランセット（Lancet）１１８３（１９７８）；および米国特許第５,１００,８９９号］。
【０００５】
ラパマイシンはまた、全身性紅斑性狼瘡［米国特許第５,０７８,９９９号］、肺炎［米国特許第５,０８０,８９９号］、インスリン依存性真性糖尿病［Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.１２１（アブストラクト），（１９９０）］および平滑筋細胞増殖および血管損傷後の内膜肥厚症［モリス・アール（Morris,R.）J.Heart Lung Transplant１１（pt.２）：１９７（１９９２）］の予防または治療において有用であることが示されている。
【０００６】
ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体（２８および４３位でエステル化）は抗真菌剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水溶性プロドラッグを製造するのに用いられる（米国特許第４,６５０,８０３号）と示されている。近年、ラパマイシンのついての番号付の規約が変更された；ケミカル・アブストラクトの命名法に従えば、前記エステルは３１−および４２−位にあることとなろう。米国特許第５,１１８,６７８号は免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用であるラパマイシンのカルバメートを開示している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗増殖剤および抗腫瘍剤として有用な、式：
【化１５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、−ＣＯＮＨ−［（ＣＲ3Ｒ4）m（−Ａ−（ＣＲ5Ｒ6）n）p］q−Ｂ、−ＣＯＮＲ9Ｒ10または
【化１６】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＢは、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数２〜１２のアルキルチオアルキル、炭素数２〜１２のアルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＯＳＯ3Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7またはＡｒであり；
【０００９】
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数２〜１２のアルキルチオアルキル、炭素数２〜１２のアルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたはＡｒであり；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数２〜１２のアルキルチオアルキル、炭素数２〜１２のアルキルアミノアルキル、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＨＲ7、−ＳＯ2Ｒ7またはＡｒであり；
Ａは−ＣＨ2−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＰＲ7−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ−または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）−であり；
【００１０】
Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルであり、ここでＡｒ基は、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
【００１１】
【化１７】
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素である場合を除く］
で示されるラパマイシンの誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
医薬上許容される塩とは、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基一個当たり炭素数１〜６のモノ、ジおよびトリアルキルアミン、およびアルキル基一個当たり炭素数１〜６のモノ、ジおよびトリヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸のような有機酸および無機酸から誘導される塩をいう。
【００１３】
アリールアルキル置換基のアリール部は、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピリジル基であることが好ましい。
【００１４】
【化１８】
【００１５】
これらの化合物のうち、好ましい構成員は、式：
【化１９】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または−ＣＯＮＨ−［（ＣＲ3Ｒ4）m（−Ａ−（ＣＲ5Ｒ6）n）p］q−Ｂであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＢは、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯＲ7、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2Ｒ7、−ＯＳＯ3Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣＯＲ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ8またはＡｒであり；
Ａは−ＣＨ2−、−ＮＲ7−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＰＲ7−または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）−であり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキルまたはＡｒであり；
【００１７】
Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾジオキソリルであり、ここでＡｒ基は、 炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈおよび−ＣＯ２Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ１およびＲ２が共に水素である場合を除く］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
好ましい構成員はまた、Ｒ２が水素である化合物；ｐが０で、ＢがＡｒである化合物；ｐが０で、ＢがＡｒであって、Ｒ２が水素である化合物；ｐが０で、ＢがＡｒで、Ｒ２が水素であって、Ａｒがピリジル、フリル、ピペラジニルまたはピペリジニルである化合物；ｍが０〜３で、ｐが０である化合物；ｍが２で、ｎが０で、ｐが１で、ｑが１であって、Ａが−Ｏ−またはＮＲ７である化合物；Ｒ１が
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【００１９】
４２−位または３１−と４２−位の両方でカルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシンの４２−および／または３１−アルコールをカーボナートに変え、続いて適宜置換されたアミンと反応させて所望のカルバメートを得ることにより製造できる。このスキームを、実施例２の化合物を製造するために下記に示す。
【００２０】
【化２３】
別法として、４２−位または３１−と４２−位の両方でカルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシンを、中性条件下またはピリジンのような塩基の存在下、適宜置換されたイソシアナートと反応させることにより製造できる。この方法を用いるラパマイシンのカルバメートの製造は、米国特許第５,１１８,６７８号に開示されている。
【００２２】
本発明の３１−カルバミル化化合物は、ラパマイシンの４２−アルコールをtert−ブチルジメチルシリル基のような保護基で保護し、続いて前記操作により３１−位をカルバミル化することで製造できる。保護基を除去して３１−カルバミル化化合物を得る。tert−ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護は温和な酸性条件下で行うことができる。
【００２３】
３１−位をカルバミル化し、４２−位を脱保護した後、３１−アルコールと反応させたのと異なるアミン（カーボナートを介する）またはイソシアナートを用いて４２−位をカルバミル化し、３１−および４２−位で異なるカルバメートを有する化合物を得る。また、前記のようにして製造した４２−カルバミル化化合物を異なるアミン（カーボナートを介する）またはイソシアナートと反応させて３１−および４２−位で異なるカルバメートを有する化合物を得ることができる。 本発明の化合物を製造するのに用いるアミンおよびイソシアナートは市販されているか、または文献に開示されている方法により製造できる。
【００２４】
本発明はまた、限定するものではないが、２９−デメトキシラパマイシン［米国特許第４,３７５,４６４号、Ｃ.Ａ.命名法に従えば３２−デメトキシラパマイシン］；１−、３−および／または５−位の二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特許第５,０２３,２６２号］；４２−オキソラパマイシン［米国特許第５,０２３,２６２号］；２９−デスメチルラパマイシン［米国特許第５,０９３,３３９号、Ｃ.Ａ.命名法に従えば３２−デスメチルラパマイシン］；７,２９−ビスデスメチルラパマイシン［米国特許第５,０９３,３３８号、Ｃ.Ａ.命名法に従えば７,３２−デスメチルラパマイシン］；および１５−ヒドロキシ−および１５,２７−ビスヒドロキシ−ラパマイシン［米国特許第５,１０２,８７６号］のような他のラパマイシンのカルバメート類似体も包含する。上記米国特許の開示は、出展明示により本明細書の一部とされる。
【００２５】
本発明の代表的化合物についての免疫抑制活性は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）を測定するin vitroにおける標準薬理試験操作にて、およびピンチ皮膚グラフトの生存期間を評価するin vivoにおける標準薬理試験操作にて評価した。
【００２６】
代表的化合物の免疫抑制効果のin vitroにおける測定法として、コミトゲン誘発の胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウスの胸腺細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２時間培養し、最後の６時間、トリチウム化チミジンでパルスする。細胞を種々の濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。細胞を収穫し、取り込まれた放射活性を測定する。リンパ球増殖の抑制を薬剤非処理対照からの１分間当たりの計数のパーセント変化として評価する。各化合物について評価する場合、比較の目的でラパマイシンもまた評価した。各試験化合物ならびにラパマイシンについてのＩＣ50を得た。本発明の代表的化合物に対するコンパレーターとして評価した場合、ラパマイシンは２.２〜９.９ｎＭの範囲のＩＣ50を有した。本発明の代表的化合物について得られた結果をさらにラパマイシンと比較した比率で表した。正の比率は免疫抑制活性を意味する。比率が１よりも大きい場合、試験化合物がラパマイシンよりも大いに胸腺細胞増殖を抑制したことを示す。比率の計算を以下に示す。
【００２７】
【数１】
本発明の代表的化合物をさらに、雄のＢＡＢ／ｃドナーから雄のＣ3Ｈ（Ｈ−２Ｋ）受容者に移植したピンチ皮膚グラフトの生存期間を測定するように設計したin vivo試験操作にて評価した。該方法はビリンガム・アール・イーおよびメダワー・ピー・ビイ（Billingham R.E.およびMedawar P.B.）のジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J.Exp.Biol.）２８：３８５−４０２（１９５１）を適合させたものである。簡単には、ドナーからのピンチ皮膚グラフトを同種異系移植片として受容者の背部に移植し、同種同系移植片を同一領域に対照として用いた。受容者を腹腔内または経口的のいずれかで種々の濃度の試験化合物を用いて処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理受容者を拒絶対照に供する。移植片を毎日モニターし、移植片が乾燥し始め、黒ずんだ痂皮を形成するまで観察を記録した。これを拒絶反応の日と考える。薬剤処理群の平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群の場合と比較した。以下の表において得られた結果を示す。結果を平均生存期間として日数で表す。非処理（対照）のピンチ皮膚グラフトは、通常、６〜７日以内に拒絶反応を示した。表１に示す結果は、４ｍｇ／ｋｇ用量の試験化合物に基づいている。ラパマイシン４ｍｇ／ｋｇでは、１２.０±１.７日の生存期間が得られた。
以下の表において、これら２種の標準試験操作における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００２９】
【表１】
これらの標準薬理試験操作の結果は、本発明の化合物が、in vitroおよびin vivoの両方において免疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦ試験操作における正比率はＴ−細胞増殖の抑制を示し、それによって本発明の化合物の免疫抑制活性が証明される。移植されたピンチ皮膚グラフトは、免疫抑制剤を用いないと、典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示すため、本発明の化合物で処理した場合の皮膚移植片の生存期間の増加もまた免疫抑制剤としてのその有用性を証明している。
【００３１】
これらの標準薬理試験操作の結果に基づいて、該化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片および心臓弁異種移植片のような移植拒絶の治療または予防において；狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免疫疾患；および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患、肺炎、喘息および眼ブドウ膜炎のような炎症疾患の治療にて有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、構造的に、ラパマイシンおよび米国特許第５,１１８,６７８号に開示されているラパマイシンのカルバメートに類似し、かつラパマイシンおよび米国特許第５,１１８,６７８号のカルバメートと類似の活性プロフィールを有するため、本発明の化合物もまた、抗腫瘍、抗真菌活性、抗増殖性活性を有すると考えられる。かくして、本発明の化合物は、充実性腫瘍、真菌感染、および再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような過増殖性血管病の治療に有用である。
【００３３】
本発明の化合物が免疫抑制剤または抗炎症剤として用いられている場合、該化合物は、１またはそれ以上の他の免疫調節剤と組み合わせて投与できる。このような他の免疫調節剤は、限定されるものではないが、アザチオプリン、コルチコステロイド、例えばプレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧを包含する。本発明の化合物を、かかる免疫抑制を誘発するかまたは炎症症状を治療するための他の医薬および薬剤と組み合わせることにより、より少量の薬剤が、各々、所望の効果を得るのに要求される。このような組み合わせ療法の基本原理はステプコフスキー（Stepkowski）により確立されており、その結果は、治療用量以下でラパマイシンとシクロスポリンＡを組み合わせて使用することで心臓同種異系移植片の生存期間を有意に延長させたことを示す［トランスプランテーション・プロシーディングス（Transplantation Proc.）２３：５０７（１９９１）］。
本発明の化合物は、該化合物を必要とする哺乳動物に純物でまたは医薬担体と一緒に処方できる。
【００３４】
固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を包含でき；それはまたカプセル化材料でもあり得る。粉末においては、担体は微細化活性成分と混合する微細化固体である。錠剤においては、活性成分を、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合にて混合し、所望の形状および大きさに打錠する。該粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００３５】
液体担体は液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および圧縮組成物を調製するのに用いる。活性成分を水、有機溶媒、両者の混合液または医薬上許容される油脂のごとき医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁できる。該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のごとき他の適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の適当な液体担体の例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含有）およびそれらの誘導体、および油類（分別ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのごとき油状エステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物において有用である。圧縮組成物用液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００３６】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内投与、腹腔内投与または皮下注射によって利用できる。また、滅菌溶液は静脈内投与できる。また、該化合物は液体または固体形のいずれかの組成物にて経口投与できる。
【００３７】
本発明の化合物は慣用されている坐剤形にて直腸投与してもよい。鼻腔内投与または気管支内吸入あるいは通気により投与する場合、本発明の化合物は水溶液または一部水溶液に処方してもよく、ついでエアロゾルの形態にて用いることができる。本発明の化合物はまた、活性化合物と、該活性化合物に不活性であり、皮膚に対して非毒性であって、皮膚を介して全身性吸収用の薬剤の血流中への送達を可能とする担体とを含有する経皮パッチ剤の使用を通して経皮的に投与してもよい。該担体はクリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤および閉鎖用具のようなかなりの数の形態をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、粘性液体または水中油型あるいは油中水型のいずれかの半固体乳濁液であってもよい。吸収性粉末を活性成分含有のワセリンまたは親水ワセリン中に分散させたことからなるペースト剤もまた適当である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有する貯蔵部、または活性成分含有のマトリックスを被覆する半透膜のような、種々の閉鎖用具を用いて活性成分を血流中に放出してもよい。他の閉鎖用具が文献で知られている。
【００３８】
加えて、本発明の化合物は、真菌類に感染した患部に投与できる活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％含有する医薬上許容される賦形剤と一緒に処方することで 液剤、クリーム剤またはローション剤として用いることができる。
【００３９】
必要な投与量は、用いる個々の組成物、投与経路、現れる徴候の重篤度、および治療される個々の患者で変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の計画的な一日 量は、０.１μｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００１−２５ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０.０１−５ｍｇ／ｋｇであろう。治療は、一般に、最適用量よりも少ない投与量の化合物で開始される。その後、その環境下で最適の効果が得られるまで投与量を増加させる；経口、非経口、鼻腔内または気管支内投与用の正確な投与量は、治療する個々の患者での経験に基づいて投与する医師により決定される 。好ましくは、医薬組成物は、単位投与形、例えば錠剤またはカンプセル剤である。かかる形態において、組成物を適量の有効成分を含有する単位用量に細分割し； 単位投与形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、 充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。 単位投与形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、あるいは適当数の包装形態のそのような組成物とすることができる。
【００４０】
【実施例】
次に実施例を用いて、本発明の代表的化合物の製造を説明する。
実施例１
カルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン１０ｍｌおよび乾燥ピリジン２ｍｌ中、ラパマイシン２.０ｇの溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。クロロギ酸４−ニトロフェニル６６２ｍｇをこの溶液に加え；得られた溶液を、窒素下、室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。３３％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出し、白色泡沫のラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２.０７ｇを得た。
ジクロロメタン２５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６３０ｍｇの溶液を、０℃で１時間、アンモニア気体で処理した。得られた黄色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。２５％ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、白色泡沫として標記化合物４３０ｍｇを得た；融点１０１−１０３℃。
【００４１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４６０、１１９０、８９０、７６０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）：δ ４.６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、３.４０、３.３３、３.１４（全てｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：９５６（Ｍ-）、５９０、３６４。
【００４２】
実施例２
２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン８ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２７０ｍｇの溶液を、窒素雰囲気下、−１０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中のエタノールアミン６１ｍｇを用いて処理した。黄色溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン１２０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／１）で溶出し、白色泡沫として標記化合物８５ｍｇを得た；融点１００−１０５℃。
【００４３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２４０、１０８０、９８５および７６０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）：３.７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＯＨ）、３.６５（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2）、３.３８、３.３３、３.１４（全てｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０００（Ｍ-）、５９０、４０８、２９７。
【００４４】
以下の代表的化合物は、実施例２の標記化合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（実施例１の開示に従って製造）および適当なアミンより製造できる。
シクロヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
ナフチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（２−ナフチルエチル）カルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
３−シアノプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ヒドロキシ−ヘキサフルオロイソプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４５】
２−メトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（２−ヒドロキシイソオキサゾリル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−メトキシイソプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２,２−ジメトキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ホスホノキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４６】
２−スルフィノエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−メトキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−カルボキシ−３−（メチルスルフィニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１,３−（ビス−エトキシカルボニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４７】
１−エトキシカルボニル−２−メチルプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（５−イミダゾリル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（フェノキシカルボニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４８】
１−カルボキシ−２−メチル−２−ホスホノキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−カルボフェニルメトキシ−２−（フェニルメトキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（４−ブロモフェノキシメチル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（フェニルカルボニルオキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−プロピルカルボニルオキシ−３−メチルプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００４９】
１−フェニルメトキシカルボニル−３−（３−インドリル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−プロピルオキシカルボニル−３−（メチルスルフィニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（ブチルオキシカルボニル）−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（（４−クロロフェニル）メトキシカルボニル）−２−（フェニルメチルチオ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニルー１−（トリフルオロメチル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５０】
１−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−クロロエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−エトキシカルボニル−３−（アミノカルボニル）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（Ｐ−（２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ）ホスホノキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−シアノ−１−（エトキシカルボニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−メトキシカルボニル−２−（カルボキシメチルチオ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５１】
１−フェノキシカルボニル−１−（２−セニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−フェニルメトキシカルボニル−２−（スルホ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
４−（エチルチオ）ブチルアミンとのラパマイシン４２−エステル；
２−フェニルチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−スルホチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５２】
２−チオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ベンゾイルチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−ホスホノチオエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−エトキシカルボニル−２−スルフィノエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５３】
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニルメチルチオ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
Ｎ−（２−イミダゾリル）アミノカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
２−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（（３−エチル−５−メチル）−４−イソオキサゾリルメチル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
【００５４】
１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル）アミノ）カルボニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
シアノメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−フェニル−１−シアノメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−クロロ−１−（フェニルスルホニル）メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−イソキノリルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル；
１−（４−クロロフェニル）−１−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル））メチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
【００５５】
実施例３
２−（ジメチルアミノ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１００ｍｇの溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４４ｍｇで処理した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、該ジクロロメタン溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０.１Ｎ ＨＣl／エーテル溶液１.５ｍｌで処理した。結晶を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下５６℃で乾燥させ、白色固体として標記化合物８０ｍｇを得、それを塩酸塩・二水和物として単離した；融点１２５〜１３０℃（分解）。
【００５６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１２４０、１０９０および９８０ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）δ ７.３６（１Ｈ，-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ）、３.３４（ｍ，２Ｈ，-ＮＨＣＨ2）、３.１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-Ｎ+Ｈ(ＣＨ3)2)、３.２６、３.１４、３.０４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２.７６（ｓ，６Ｈ，-Ｎ+Ｈ(ＣＨ3)2）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２７（Ｍ-）、５９０、４３５、１６７。
元素分析 ：Ｃ56Ｈ89Ｎ3Ｏ14・ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１.０９；Ｈ，８.６０；Ｎ，３.８１
測定値（％）：Ｃ，６１.０６；Ｈ，８.５５；Ｎ，３.９１
【００５７】
実施例４
アミノカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
窒素雰囲気下、−１０℃に冷却したジクロロメタン５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１０８ｍｇの溶液を、ジクロロメタン０.４ｍｌ中のヒドラジン６.４ｍｇで処理した。反応混合物を、窒素下、−１０℃で５時間撹拌した。黄色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、黄色残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、白色固体として標記化合物５２ｍｇを得た；融点１１０〜１１５℃。
【００５８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１０９０および７５０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.３７、３.３４、３.１４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：９７１（Ｍ-）、５９０、１６７。
【００５９】
実施例５
ヒドロキシカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
１Ｎ ＫＯＨ水溶液３ｍｌ中、ヒドロキシルアミン塩酸塩２１０ｍｇの溶液をテトラヒドロフラン３ｍｌで希釈した。該溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌し、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１１０ｍｇを加えた。得られた混合物を、窒素下、０℃で３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／１）で溶出し、泡沫として標記化合物２０ｍｇを得た；融点１０７〜１１０℃。
【００６０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７４０（ラクトンＣ＝Ｏ）、１７２０（ラクトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１１００、９８５、７５０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.３７、３.３５、３.１４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：９７２（Ｍ-）、９１３、９５０。
【００６１】
実施例６
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン８ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２１０ｍｇの溶液を、Ｎ2下、−１０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中の２−（２−アミノエチル）ピリジン１２２ｍｇで処理した。反応混合物を、Ｎ2下、０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、氷冷１Ｎ ＨＣl、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、白色固体として標記生成物７０ｍｇを得た；融点９５〜９８℃。
【００６２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１２５０、１０９０、１１００および９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.５９（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.１２（ｍ，２Ｈ，プロトンａ）、３.３２、３.３１および３.１２（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、３.５８（ｔ，２Ｈ，プロトンｅ）、２.９７（ｔ，２Ｈ，プロトンｄ）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０、４６９。
【００６３】
【化２４】
実施例７
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
酢酸エチル１ｍｌおよびエーテル４ｍｌの混合液中、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル３３０ｍｇの溶液を、Ｎ2下、−７８℃で、エーテル中の１Ｎ ＨＣl（気体）０.５ｍｌで処理した。直ちに塩酸塩が形成した。Ｎ2下、−７８℃で１５分間撹拌を続けた。生成物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体の標記生成物１９８ｍｇを得た；融点１０２〜１１０℃（分解）。
【００６５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１１５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）:δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｃ）、８.４０（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.８３（ｍ，２Ｈ，プロトンａ）、３.６３（ｔ，２Ｈ，プロトン３）、３.００（ｔ，２Ｈ，プロトンｄ）、３.４３、３.２９、３.０３（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０、４６９。
【００６６】
【化２５】
実施例８
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・メタンスルホン酸塩とのラパマイシン４２−エステル
エーテル１ｍｌ中、メタンスルホン酸１６ｍｇ（０.１６ミリモル）の溶液を、窒素下、−７８℃の酢酸エチル２ｍｌとエーテル４ｍｌ中、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル１６０ｍｇ（０.１５ミリモル）の溶液に加えた。２０℃に加温した後、溶媒をデカントし、残渣をエーテルで３回トリチュレートし、淡黄色固体として標記化合物１０８ｍｇを得た；融点９５〜１１０℃（分解）。
【００６８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０、２９５０、１７２５、１６５０、１４６０および７７８ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.７４（ｄ，１Ｈ，６−ピリジル）、３.３５（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２.９２（ｓ，３Ｈ，メタンスルホナート）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０。
【００６９】
実施例９
２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・マレイン酸塩とのラパマイシン４２−エステル
エーテル１.０ｍｌ中、マレイン酸２１ｍｇ（０.１８ミリモル）の溶液を、窒素下、−７８℃の酢酸エチル３ｍｌとエーテル２ｍｌ中、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル１８５ｍｇ（０.１７ミリモル）の溶液に加えた。１５℃に加温した後、混合物をエーテルで希釈し、溶媒をデカントし、残渣をエーテルでトリチュレートした。濾過し、続いて該濾液をヘキサンで希釈し、再度濾過して白色固体の標記化合物を得た；融点１０１〜１１７℃。
【００７０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９５０、１７２５、１６４５、１４６０および８７０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.７６（ｄ，１Ｈ，６−ピリジル）、６.４０（ｓ，２Ｈ，マレイン酸ビニル）３.３５（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１５（ｓ，３Ｈ，-ＯＭe）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０。
【００７１】
実施例１０
２−ピリジニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２０ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート１.０５ｇの溶液を、Ｎ2下、−１０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中の２−アミノメチルピリジン６２０ｍｇで処理した。反応混合物を、Ｎ2下、０℃で３時間撹拌し、ジクロロメタン１８０ｍｌで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、白色固体として標記生成物５６０ｍｇを得た；融点９４〜９７℃。
【００７２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｄ）、７.６５（ｍ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンａ）、７.１７（ｍ，１Ｈ，プロトンｂ）、５.７２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１０ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３７、３.３２、３.１３（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０、４５５。
【００７３】
【化２６】
実施例１１
２−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
酢酸エチル１ｍｌおよびエーテル４ｍｌの混合液中、２−ピリジニルエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル３０５ｍｇの溶液を、Ｎ2下、−７８℃で、１Ｎ ＨＣl溶液０.５５ｍｌで処理した。直ちに結晶が形成した。反応混合物を、Ｎ2下、−７８℃で３０分間撹拌し、固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体の標記生成物２７０ｍｇを得た；融点１０９〜１１３℃（分解）。
【００７５】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ、ＮＨ）、１７４０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５５、１２５０、１１００、９９５ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）:δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｄ）、８.２８（ｔ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.９１（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.６９（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，プロトンａ）、４.３９（ｄ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.２８、３.１４、３.０５（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６１（Ｍ-）、５９０、４６９。
【００７６】
【化２７】
実施例１２
３−ピリジニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例６に記載の操作に従って製造した。融点１０９〜１１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４５０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５３（ｍ，２Ｈ，プロトンｃ）、７.６５（ｍ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.２６（ｍ，１Ｈ，プロトンａ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３６（ｍ）、３.３２（ｓ）、３.１２（ｓ）（全て３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００７８】
【化２８】
実施例１３
３−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例７に記載の操作に従って製造した。融点１０６〜１１０℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１４６０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨz）:δ ８.７１（ｍ，２Ｈ，プロトンｃ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンａ）、７.９１（ｍ，１Ｈ，プロトンｂ）、４.３４（ｄ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.２６、３.１４、３.０４（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００８０】
【化２９】
実施例１４
４−ピリジニルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例６に記載の操作に従って製造した。融点１０９〜１１３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｂ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンａ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｃ）、３.３８、３.３３、３.１４（各々，ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００８２】
【化３０】
実施例１５
４−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例７に記載の操作に従って製造した。融点１０９〜１１４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５１０、１４５５、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）:δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｂ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンａ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝１２ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３０、３.１４、３.０４（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４７（Ｍ-）、５９０。
【００８４】
【化３１】
実施例１６
２−フリルメチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例６に記載の操作に従って製造した。融点１０３〜１０５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４６０、１２５０、１１００、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ７.３５（ｄ，１Ｈ，プロトンｂ）、６.３２（ｍ，１Ｈ，プロトンａ）、６.２４（ｄ，１Ｈ，プロトンｃ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｅ）、３.３６、３.３３、３.１４（各々，ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３６（Ｍ-）、５９０。
【００８６】
【化３２】
実施例１７
２−ピリジニルメチルカルバミン酸・メタンスルホン酸塩とのラパマイシン４２−エステル
標記化合物を実施例１０の化合物およびメタンスルホン酸より製造し、三水和物として単離した。融点９２〜９５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（ラクトン、ケトンＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５０、１２４０〜１１６０（スルホナート）、１１００、１０４０（スルホナート）、９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）:δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンｅ）、８.３１（ｔ，１Ｈ，プロトンｃ）、７.９３（ｔ，１Ｈ，−ＮＨ）、７.７３（ｔ，１Ｈ，プロトンｂ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１５ｃｐｓ，１Ｈ，プロトンａ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝１０ｃｐｓ，２Ｈ，プロトンｆ）、３.２９、３.１４、３.０４（各々、ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、２.３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＳＯ3−）ｐｐｍ。
Ｃ／Ｈ／Ｎ元素分析：Ｃ59Ｈ29Ｎ3Ｏ17Ｓ1・３Ｈ2Ｏ
計算値：５９.１２／７.９９／３.５０
測定値：５９.４８／７.９５／３.４１
【００８８】
【化３３】
実施例１８
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の４−アミノブタノール３００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１２０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／１）で溶出し、固体として標記生成物２４５ｍｇを得た；融点１０５〜１０８℃。
【００９０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０（アミドＣ＝Ｏ）、１５３０、１４５５、１２５０、１１１０および９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.２（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ2−）、３.３７、３.３３および３.１４（全てｓ，各々が３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２８（Ｍ-）、９９６、５９０、４３６、１６７。
【００９１】
実施例１９
（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール５００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／１）で溶出し、白色固体として標記生成物１５６ｍｇを得た；融点９９〜１０３℃。
【００９２】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４５５、１１１０および９９５ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.３８、３.２０および３.１６（全てｓ，各々が３Ｈ，-ＯＣＨ3）、１.１５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ−）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０１４（Ｍ-）、９８３、５９０、４２２、１６７。
【００９３】
実施例２０
（Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール６００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１２０ｍｌで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／１）で溶出し、白色固体として標記生成物２６０ｍｇを得た；融点１０２〜１０６℃。
【００９４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４６０、１１１０および１０００ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.３７、３.３３および３.１４（全てｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3）、１.１７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＨ−）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０１４（Ｍ-）、８９３、５９０。
【００９５】
実施例２１
２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン７.５ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート６００ｍｇの溶液を、Ｎ2下、０℃で、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール５００ｍｇで処理した。黄色溶液を、Ｎ2下、０℃で１.５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１５０ｍｌで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣl溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３／１）で溶出し、白色固体として標記生成物２６５ｍｇを得た；融点１００〜１０２℃。
【００９６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨおよびＮＨ）、１７２０（ラクトンおよびケトンＣ＝Ｏ）、１６５０、１５２０、１４５５、１１１０、１０２０および９９０ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.７４（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2ＯＨ）、３.５８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−）、３.３８、３.３３および３.１４（全てｓ，各々が３Ｈ，-ＯＣＨ3）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４４（Ｍ-）、５９０、４５２、１６７。
【００９７】
実施例２２
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
乾燥ジクロロメタン１ｍｌ中、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３０ｍｇ、１.０ミリモル）の溶液を、窒素下、−８℃で乾燥ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート（０.３１ミリモル）３３０ｍｇの溶液に加え、−８℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配し、水性部をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、白色固体泡沫にまで蒸発させた。２％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物１４０ｍｇを得た；融点１１２〜１２０℃。
【００９８】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９５０、１７２５、１６５０、１４６０、１２５０および９９５ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.６４（ｔ（Ｊ＝５.２Ｈz），２Ｈ，Ｈd）、３.５１（ブロード，４Ｈ，Ｈa）、３.３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.５７（ｔ（Ｊ＝５.２Ｈz），２Ｈ，Ｈc）、２.４９（ブロード，４Ｈ，Ｈb）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：ｍ／ｚ １０６９（Ｍ-）、５９０。
【００９９】
【化３４】
実施例２３
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン１３０ｍｇ（０.９０ミリモル）の溶液を、窒素下、−５℃で、ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３２０ｍｇ（０.３０ミリモル）の溶液に加え、撹拌しながら２０℃に加温させた。４時間後、反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、２.０〜３.０％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物１１５ｍｇを得た；融点１０４〜１１３℃。
【０１０１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９３０、１７１５、１６４０、１４５０、１２４０および９８５ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.８１（ｔ（Ｊ＝５.２Ｈz），２Ｈ，Ｈd）、３.４９（ブロード，４Ｈ，Ｈa）、３.３８（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.６２（ｔ（Ｊ＝５.４Ｈz），２Ｈ，Ｈc）、２.４８（ブロード，４Ｈ，Ｈb）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０８３（Ｍ-）、５９０。
【０１０２】
【化３５】
実施例２４
［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル］カルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、Ｎ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミン１３０ｍｇ（０.８０ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン８ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３３０ｍｇ（０.３１ミリモル）の溶液に加え、その温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと塩水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、５％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物１５０ｍｇを得た；融点９３〜１０７℃。
【０１０４】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、２９３５、１７１５、１６４０、１４５０および９８５ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ５.６９（ブロード，１Ｈ，Ｈj）、３.６７（ｍ，６Ｈ，ＨeおよびＨh）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.６８（ｍ，６Ｈ，ＨfおよびＨg）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１０１（Ｍ-）、５９０。
【０１０５】
【化３６】
実施例２５
ジヒドロキシイソプロピルカルバミン酸とのラパマイシン４２−エステル
Ｎ2下、−１０℃のセリノール６００ｍｇのメタノール溶液３ｍｌに、クロロホルム１ｍｌ中のラパマイシン４２−ｐ−ニトロフェニルカルボネート２５０ｍｇを加えた。得られた溶液を、Ｎ2下、−１０℃で２時間撹拌し、クロロホルム１２０ｍｌで希釈し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４／１）で溶出し、固体として標記生成物９０ｍｇを得た；融点１０８〜１１３℃。
【０１０７】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０（ＯＨおよびＮＨ）、１７３０（ケトンおよびラクトン）、１６５５（アミドＣ＝Ｏ）、１５２０、１４６０、１２５０、１１００、１０００ｃｍ-1。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ４.６９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４２プロトン）、３.７５−３.８４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３０（Ｍ-）、５９０、４３８。
【０１０８】
実施例２６
モルホリン−４−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
乾燥ジクロロメタン１ｍｌ中、モルホリン９５ｍｇ（１.１ミリモル）の溶液を、窒素下、−５℃で、ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３３０ｍｇ（０.３１ミリモル）の撹拌溶液に加え、撹拌を−５℃で４.５時間、２０℃で２時間続けた。反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、メタノール（１.０〜１.６％）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体の生成物７０ｍｇを得た；融点１０５〜１１５℃。
【０１０９】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９５０、１７１０、１６５０、１２５０および９９３ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.６４（４Ｈ，３−モルホリン）、３.４６（ｔ（Ｊ＝４.９Ｈｚ），４Ｈ，２−モルホリン）、３.３７（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１２（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２６（Ｍ-）、５９０。
【０１１０】
実施例２７
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン２ｍｌ中、１−メチルピペラジン９５ｍｇ（０.９５ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート３１０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に加え、０℃で２時間、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水／塩水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、メタノール（２.０〜３.０％）／ジクロロメタンを用いてシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体の生成物１２０ｍｇを得た；融点１０８〜１１６℃。
【０１１１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９４５、１７１０、１６５０、１４６０、１２４０、１１１０および９９０ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ３.５０（ブロード、４Ｈ，２−ピペラジン）、３.３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.３６（ブロード，４Ｈ，３−ピペラジン）、２.３０（ｓ，３Ｈ，ＮＭe）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３９（Ｍ-）、５９０。
【０１１２】
実施例２８
ピペラジン−１−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル
ジクロロメタン４ｍｌ中、ピペラジン１９０ｍｇ（２.２ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン１２ｍｌ中、ラパマイシン−４２−（４−ニトロフェニル）カルボネート５５０ｍｇ（０.５１ミリモル）の溶液に加え、４５分間撹拌した。ジクロロメタンと水／塩水の間に分配し、塩水で洗浄し、５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体の生成物３５０ｍｇを得た；融点１２０〜１３１℃。
【０１１３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０、２９５０、１７０５、１６５０、１４６０、１２４５および９９０ｃｍ-1。
ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨz）:δ ４.８（ブロード，１Ｈ，ＮＨ）、３.４６（ブロード，４Ｈ，２−ピペラジン）、３.３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.３３（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、３.１４（ｓ，３Ｈ，ＯＭe）、２.８３（ブロード，４Ｈ，３−ピペラジン）ｐｐｍ。
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２５（Ｍ-）、５９０。
【０１１４】
【発明の効果】
本発明によれば、免疫抑制、抗炎症、抗真菌、抗増殖および抗腫瘍を有するラパマイシンのカルバメートが得られる。
Claims (27)
- 式：
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲンまたは−ＣＦ3 であり；
Ａは−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ−であり；
ＢはＡｒであり、ここに、該Ａｒはナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズ［ｂ］チオフェノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルであり、ここでＡｒ基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ3Ｈおよび−ＣＯ2Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合を除く］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｒ1が
-
- Ｒ2が水素である請求項２記載の化合物。
- ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１記載の化合物。
- ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１記載の化合物。
- ４−メチルピペラジン−１−カルボン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１記載の化合物。
- モルホリン−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１記載の化合物。
- ピペラジン−１−カルボン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１記載の化合物。
- 式：
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲンまたは−ＣＦ3 であり；
Ａは−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＢはＡｒであり；
Ａｒはピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリルであり、ここでＡｒ基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ3Ｈおよび−ＣＯ2Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合を除く］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - ｐが０である請求項１０記載の化合物。
- ２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・メタンスルホン酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバミン酸・マレイン酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ２−ピリジニルメチルカルバミン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ２−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ３−ピリジニルメチルカルバミン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ３−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ４−ピリジニルメチルカルバミン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ４−ピリジニルメチルカルバミン酸・塩酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- ２−フリルメチルカルバミン酸またはその医薬上許容される塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１記載の化合物。
- ２−ピリジニルメチルカルバミン酸・メタンスルホン酸塩とのラパマイシン４２−エステルである請求項１０記載の化合物。
- 免疫抑制有効量の式：
Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 およびＲ 6 は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲン、または、−ＣＦ 3 であり；
Ａは−ＣＨ 2 −、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ−であり；
ＢはＡｒであり、ここに、該Ａｒはナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キ ノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズ［ｂ］チオフェノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルであり、ここでＡｒ基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ 3 Ｈ、−ＰＯ 3 Ｈおよび−ＣＯ 2 Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ 1 およびＲ 2 が共に水素である場合を除く］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬担体とからなることを特徴とする免疫抑制剤用の医薬組成物。 - 免疫抑制有効量の式：
Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 およびＲ 6 は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲン、または、−ＣＦ 3 であり；
Ａは−ＣＨ 2 −、−ＮＨ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり；
ＢはＡｒであり；
Ａｒはピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリルであり、ここでＡｒ基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個当たり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ 3 Ｈ、−ＰＯ 3 Ｈおよび−ＣＯ 2 Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；
ｍは０〜６；
ｎは０〜６；
ｐは０〜１；
ｑは０〜１を意味する；
但し、Ｒ 1 およびＲ 2 が共に水素である場合を除く］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬担体とからなることを特徴とする免疫抑制剤用の医薬組成物。 - 式：
ここに、
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 請求項２６記載の化合物を含んでなる免疫抑制剤用の医薬組成物。
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