JP2013533270A - インフルエンザワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、少なくとも1種のISCOM複合体、ならびにインフルエンザウイルスに由来する、少なくとも1種のHAドメインからの少なくとも1種の外部ドメインおよび少なくとも1種のNAドメインからの少なくとも1種の外部ドメインを含む組成物であって、該外部ドメインがインフルエンザウイルスから単離された外部ドメインに相当する、該組成物に関する。
材料および方法
A型インフルエンザ攻撃ウイルス
A型インフルエンザウイルス/オランダ/602/2009は、11日齢の孵化鶏卵の接種により、オランダにおける検査室で確認された2009 A(H1N1型)感染の最初の事例から分離された[15]。A型インフルエンザウイルス オランダ/602/2009(H1N1型)のウイルス原液を、コンフルエントなメイディン・ダービー・イヌ腎臓(Madin-Darby Canine Kidney(MCCK))細胞に感染させることによって調製した。細胞病理学的変化が完了した後に、培養上清を低速遠心分離によって清澄化し、-70℃で貯蔵した。感染性ウイルス力価を、以前に記載のように、MCCK細胞において判定した[16]。これらのウイルスを用いた実験の全ては、生物学的安全性レベル(Bio Safety Level(BSL))-3の条件下で行った。
A型インフルエンザウイルス/カリフォルニア/04/2009(H1N1型)の可溶性ヘマグルチニン外部ドメイン(sHA; アミノ酸番号17〜522)およびノイラミニダーゼ頭部ドメイン(sNA; アミノ酸番号75〜469)をコードするヒトコドン最適化配列を合成し(GenScript)、HEK293T細胞における発現のために発現プラスミドpS1-lgの誘導体[17]にクローニングした。最近になって記述されているように、HA遺伝子の前にN末端CD5シグナルペプチドをコードする配列を置き、HA遺伝子の後にC末端の人工的なGCN4三量化ドメイン(GCN4-pII) [18]およびアフィニティー精製用のStrepタグ(IBA GmbH)をコードする配列を置いた[19, 20]。NA遺伝子の前に、N末端CD5シグナルペプチド、二重のStrepタグ(OneSTrEP; IBA GmbH)および人工的なGCN4四量化ドメイン(GCN4-pLI)を連続的にコードする配列を置いた[18]。
図1Aに図示したように、2009 A(H1N1型)インフルエンザウイルスの三量体HA外部ドメイン(アミノ酸番号17〜522)および四量体NA頭部ドメイン(アミノ酸番号75〜469)を発現するように、構築体をデザインした。sHA3およびsNA4タンパク質をHEK293T細胞における発現によって産生し、アフィニティークロマトグラフィーによって培地から精製し、予想されるサイズの糖タンパク質を得た(図1B)。ゲルろ過分析により、HAおよびNAサブユニットの三量体および四量体オリゴマー性がそれぞれ示された(データ不掲載)。これらの多量体複合体はまた、そのシアル酸結合(sHA3; 投稿準備中)およびノイラミニダーゼ活性(sNA4; 以下)によって判断した場合に、生物学的に活性であり、その天然状態をさらに裏づけた。
ポリエチレンイミン(PEI)を使用して、HEK293T細胞にsHAおよびsNA発現プラスミドを、比率1:5 (μg DNA: μg PEI)でトランスフェクトした。6時間のインキュベーション時間の後、トランスフェクション培地を、重炭酸ナトリウム(3.7 g/リットル)、グルコース(2.0 g/リットル)、プリマトン(Primatone) RL-UF (3.0 g/リットル)、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100 uq/ml)、グルタMAX (Gibco)および1.5% DMSOを補充した293 SFM II発現培地(Invitrogen)に交換した。組織培養上清をトランスフェクションから5〜6日後に収集し、Strep-Tactinアフィニティークロマトグラフィー(IBA GmbH)を用いて培地からsHAおよびsNAタンパク質を精製した。sHAおよびsNAタンパク質の発現および精製を、ウエスタンブロッティングによりStrep-Tractin-HRP結合体(IBA GmbH; データ不掲載)を用いておよびSDS-PAGE分析によって確認した。タンパク質のオリゴマー形成をゲルろ過クロマトグラフィーによっておよびブルーネイティブPAGE分析によって判定した。参照基準としてBSAを用い、タンパク質量の定量化を行った。
フェレット
健常若年成体の非近交系雌性フェレット(ムステラ・プトリウス・フロ(Mustela putorius furo); 6〜12ヶ月齢)を商業的飼育者から購入した。循環血中の季節性A/H1N1型およびA/H3N2型インフルエンザウイルスに対する抗体ならびにブタ由来A型インフルエンザ/NL/602/09ウイルスに対する抗体がないか、血球凝集阻害アッセイ法によって動物を調べた。実験の開始前に、独立した動物倫理委員会によって実験プロトコルは承認された。
血清反応陰性のフェレット36匹をフェレット各6匹の6群に分け、それらに、以下の配合物を2回ワクチン接種した: リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中3.75 μgのsHA3 + 3.75 μgのsNA4 (群1); ISCOMマトリックスM (IMM, Isconova, Uppsala, Sweden)中3.75 μgのsHA3 (群2); IMM中3.75 μgのsNA4 (群3); IMM中3.75 μgのsHA3 + 3.75 μgのsNA4 (群4); PBS (群5); IMM (群6)。ワクチン接種はケタミンによる麻酔下、20日の間隔で、全量1 mlにて後肢の大腿四頭筋に行った。フェレットは群単位で収容し、適宜、食料および水を摂取させた。最後のワクチン接種から32日後に、動物をケタミン/メデトミジンで麻酔し(アチパメゾールで打消し)、体重を量り、その後、3 ml量のPBS中1×106 TCID50のA型インフルエンザ/NL/602/09(H1N1型)で気管内から攻撃した[21, 22]。フェレットをその後、臨床兆候の発生について毎日3回モニタリングした。感染の前にならびに感染から2日および4日後、フェレットをケタミンで麻酔している間に各フェレットの鼻および咽頭スワブを回収した。接種から4日後に、動物を秤量し、その後、ケタミンおよびメデトミジンによる麻酔中に放血によって安楽死させた。標準的な手順によって剖検を行った。実験とは関係ない理由によって1回目および2回目のワクチン接種の間に群1のフェレット1匹が死亡した。
血清サンプルを、ワクチン接種の前、2回目のワクチン接種の日(20日目)、および攻撃の日(52日目)に回収した。血清を使用まで-20℃で貯蔵した。以前に記載のように、抗HA抗体の存在については1%シチメンチョウ赤血球を用いた血球凝集阻害アッセイ法(HIアッセイ法)を用い、ウイルス中和抗体の存在についてはマイクロウイルス中和アッセイ法(VNアッセイ法)を用いて、血清を調べた[23, 24]。血清をA型インフルエンザ/NL/602/09(H1N1型)と反応性の抗体の存在について調べた。この目的のため、逆遺伝学ウイルスを作製した。これらのウイルスで得られた力価は、野生型株に対する力価に匹敵していた(データ不掲載)。A型インフルエンザ/NL/602/09(H1N1型)に特異的な陽性対照血清を、このウイルスに感染したフェレットから得た[15]。HIアッセイ法において用いた他のH1N1型インフルエンザウイルスは、A/オランダ/386/86(NL/86)、A/オランダ/25/80(NL/80)、A/ニュージャージー/8/76(NJ/76)、A/ブタ/ショープ/1/56(Sw/56)、A/イタリア/1443/76(It/76)、A/アイオワ/15/30(lo/30)、A/プエルトリコ/8/34(Pr/34)およびA/ブリズベン/59/07(IVR-148ワクチン株; IVR/148)であった。これらのウイルスに感染したフェレットの血清サンプルをこのアッセイ法において陽性対照として用いた[25]。
右肺葉および副肺葉の全てのサンプルを感染フェレットから回収し、エタノールとともにドライアイス上で瞬間凍結し、さらなる処理まで-70℃で貯蔵した。肺サンプルを秤量し、その後、0.5%ラクトアルブミン、10%グリセロール、200 U/mlのペニシリン、200 μg/mlのストレプトマイシン、100 U/mlの硫酸ポリミキシンB、250 μg/mlのゲンタマイシンおよび50 U/mlのナイスタチンを含有するハンクス平衡塩類溶液(ICN Pharmaceuticals, Zoetermeer, The Netherlands)中のFastPrep-24 (MP Biomedicals, Eindhoven, The Netherlands)でホモジナイズし、手短に遠心分離した。鼻および咽頭スワブを、肺サンプルをホモジナイズするために用いたのと同じ培地中にて-70℃で直接貯蔵した。咽頭、鼻および肺サンプルの四つ組の10倍連続希釈液を用いて、以前に記載のように、MDCK細胞に感染させた[16]。接種から5日後に回収した培養上清のHA活性を、感染の指標として用いた。力価をSpearman-Karber法にしたがって計算し、肺組織の場合には1グラムあたり、またはスワブの場合には1 mlあたりのlog TCID50として表した[27]。
A型インフルエンザ/NL/602/09ウイルスの接種後日数(dpi) 4日目に、フェレットを安楽死させ、肺を肉眼的に観察し、かつ秤量し、その後右肺からのサンプルを回収してウイルス力価を判定した。その後、左肺葉を10%中性緩衝ホルマリンで膨張させた。固定およびパラフィン包埋の後、肺を4 μmの薄片にし、組織切片をヘマトキシリンおよびエオシン(HE)染色によって調べた。
動物群間の有意性は一元配置ANOVAおよびANOVAの後のTukey検定によって解析した。差異は、P<0.05で有意とみなした。
sHA3およびsNA4の免疫によって誘導された抗体反応
糖タンパク質を、同種ウイルス攻撃(homologous virus challenge)に対し防御免疫を誘導するその能力について試験した。フェレットを、アジュバントなしのsHA3 + sNA4 (sHA + sNA)、ISCOMマトリックスMで増強したsHA3 + sNA4 (IMM; sHA + sNA + IMM)、または同様に増強したsHA3 (sHA + IMM)もしくはsNA4 (sNA + IMM)を用いて、0日目および20日目に免疫した。血清を2回目の免疫の日および攻撃前の日(20日目および52日目)に回収し、抗体反応を、同種ウイルス(homologous virus)に対するHIおよびVNアッセイ法によって、ならびにNIアッセイ法によって測定した(図2)。これらのアッセイ法のいずれかでの反応は、PBSまたはアジュバントだけをワクチン接種した対照動物では観察されず、また、sHA3およびsNA4の非増強混合物を用いて免疫した動物においても観察されなかった。対照的に、増強したsHA3 (sHA + IMM)による免疫は、高いHI力価を誘導し、攻撃の日に91の幾何平均力価を有した。興味深いことに、sNA4をさらに含めることで(sHA + sNA + IMM)、平均HI力価が468まで著しく増加した(p<0.05; 一元配置ANOVAおよびTukey検定)。また、NI力価測定から、アジュバント依存的なNA抗体誘導が明らかとなり、これは1回の免疫後には低かった(図2)が、しかし2回の免疫後には強力にブーストされた(図2)。しかしながら、この場合、sHA3の同時投与のために、これらの力価の明らかな増大は観察されなかった。観察されたHI力価と一致して、高いVN力価がsHA + IMMワクチン接種動物およびsHA + sNA + IMMワクチン接種動物の両方において認められた(図2)。またここで、sNA4抗原とsHA + sNA + IMMワクチンとの同時投与は、平均VN力価の増加、つまりsHA + IMM群およびsHA + sNA + IMM群それぞれにおいて、1:202から1:468に及ぶ平均値をもたらした。
ワクチン接種したフェレットを2回目のワクチン接種から5週後に106 TCID50の2009 A(H1N1型)で攻撃した。接種後2日目以降に、臨床兆候が接種フェレットにおいて観察され、これには呼吸困難、昏睡状態、食欲減退および体重減少が含まれた。全体として、群2、3および4のフェレットでは軽度の臨床兆候しか観察されなかったが、群1、5および6のフェレットでは、より重度の症状が観察された。PBSおよびIMMをワクチン接種した対照群、およびアジュバント非添加sHA + sNAワクチン群では、体重の減少が明らかになった(図3)。興味深いことに、sHA + IMMで免疫した動物はほぼ同様の体重減少を示したが、sNA4含有配合物の両方(sNA + IMMおよびsHA + sNA + IMMの群)のワクチン接種後では、体重は大きな影響を受けなかった。程度の差はあるが一貫して、死後に確定したフェレットの肺重量は、増強したsNA4ワクチン接種動物の、一致した傾向を示し、肺硬変に起因する疾患関連の増加は最も小さかった(図3)。
インフルエンザウイルスの2009 A(H1N1型)型ウイルス接種から4日後、フェレットの肺を肉眼的に調べ、かつ秤量し、その後ウイルス複製および組織病理学的変化を評価するためサンプルを採取した。接種されたフェレットの肺において、赤黒く堅固に硬化した領域が肉眼的に観察された。罹患した肺組織の割合を評価したところ、群間で異なっていた。約50%である肺中罹患域平均割合が群1、5および6のフェレットでは観察されたが、群2、3および4のフェレットでは硬化の程度があまりはっきりせず、それは25%未満の罹患肺域を示した(図3)。また、相対的な肺重量は、これらの群において、群1、5および6のフェレットにおける肺重量と比べて少なかった(図3)。
気道におけるウイルス複製に及ぼすワクチン接種の効果を測定するために、接種から4日後に肺、咽頭および鼻においてウイルス力価を判定した。図5に示されるように、攻撃ウイルス(challenge virus)は、対照フェレット(PBSおよびIMMの群)の肺において、ならびにsHA3およびsNA4の非増強混合物を免疫した動物(sHA + sNAの群)において、効率的に複製し、およそ107〜108 TCID50/グラム組織の平均ウイルス力価を有していた。これらのウイルス負荷は、アジュバント中のsHA3タンパク質で免疫した動物(sHA + IMMの群)において、ならびにアジュバント中のsHA3およびsNA4で同時免疫した動物(sHA + sNA + IMMの群)において、約5 log10単位だけ低減された。平均ウイルス負荷は、増強したsNA4抗原で免疫した動物(sNA + IMMの群)において2〜3 log10単位だけ低減された。
sHA3およびsNA4抗原によって誘導される抗体が他のH1N1型インフルエンザウイルスと交差反応しうるかどうか調べるために、本発明者らはワクチン接種後の血清を用いてさらなるHIおよびNIアッセイ法を行った。予想通り、最大のHI力価は同種ウイルスに対して測定されたが、さまざまな程度の交差反応性が一連の他のH1株で観察された(図6A)。したがって、交差反応性はA/ブタ/ショープ/1/56、A/イタリア/1443/76、A/アイオワ/15/30、A/PR/8/34およびIVR/148について検出されなかったが、顕著な交差反応性がA/NL/25/80およびA/ニュージャージー/8/76に対して、特に、A/NL/386/86に対して測定され、多かれ少なかれ、その抗原ドメインの配列類似性と一致していた(表1参照)。
Claims (15)
- 少なくとも1種のISCOM複合体、ならびに1種または複数種のインフルエンザウイルスに由来する、少なくとも1種のヘマグルチニンドメインからの少なくとも1種の外部ドメインおよび少なくとも1種のノイラミニダーゼドメインからの少なくとも1種の外部ドメインを含む組成物であって、該外部ドメインがインフルエンザウイルスから単離された外部ドメインに相当する、該組成物。
- 少なくとも1種のヘマグルチニンドメインからの1種または複数種の外部ドメインおよび少なくとも1種のノイラミニダーゼドメインからの1種または複数種の外部ドメインがハイブリッドタンパク質として提示される、請求項1記載の組成物。
- ハイブリッドタンパク質が組換え体である、請求項2記載の組成物。
- 少なくとも1種のヘマグルチニンドメインからの1種または複数種の外部ドメインおよび少なくとも1種のノイラミニダーゼドメインからの1種または複数種の外部ドメインが頭部ドメインである、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- インフルエンザウイルスがインフルエンザの亜血清型(sub serotype)から、例えばxが1〜16でありかつyが1〜9であるHxNyから選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- インフルエンザウイルスが、例えば1918 H1N1型インフルエンザウイルス(A/サウスカロライナ/1/18)から選択されるN1H1型のウイルス、ならびに/または2004 H5N1型(A/ベトナム/1203/04) H1N1型A/カリフォルニア/07/2009ウイルス、および/もしくはA/カリフォルニア/04/2009、および/もしくはA/カリフォルニア/09/2009、ならびに/またはA/ケンタッキー/UR06-0258/2007(H1N1型)、ならびに/またはA/シチメンチョウ/トルコ/1/2005(H5N1型)である、請求項5記載の組成物。
- 少なくとも1種のヘマグルチニンドメインからの1〜5種の外部ドメインおよび少なくとも1種のノイラミニダーゼドメインからの1〜5種の頭部ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも1種のヘマグルチニン外部ドメインがA/カリフォルニア/09/2009の三量体HA外部ドメイン(アミノ酸番号17〜522)から選択される、請求項7記載の組成物。
- 少なくとも1種のノイラミニダーゼ頭部ドメインがA/カリフォルニア/09/2009ウイルスの四量体NA頭部ドメイン(アミノ酸番号75〜469)から選択される、請求項7記載の組成物。
- ISCOM複合体が、少なくとも1種のサポニン、少なくとも1種の脂質および少なくとも1種の抗原を含むISCOMである、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- ISCOM複合体が、少なくとも1種のサポニン、および少なくとも1種の脂質を含むISCOMマトリックスである、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 添加剤、賦形剤、さらなるアジュバントもさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 脊椎動物、例えば鳥類および哺乳類用の、例えばインフルエンザに対する免疫刺激薬、免疫調節薬またはワクチンとして用いるための、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 哺乳類がヒト;ネコ、イヌ、ウマ、鳥、例えばオウムなどのコンパニオンアニマル;畜牛、例えばウシ種、ブタ、ヒツジ、ヤギまたはフェレット、ミンクなどの経済的に重要な種である、請求項13記載の組成物。
- 1つの区画が少なくとも1種のISCOM複合体、ならびに1種または複数種のインフルエンザウイルスに由来する、少なくとも1種のヘマグルチニンドメインからの少なくとも1種の外部ドメインおよび少なくとも1種のノイラミニダーゼドメインからの少なくとも1種の外部外ドメインを含んだ組成物を含み、かつ別の区画が使用説明書を含む、少なくとも2つの区画を含むキット。
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