JP2006511451A - 免疫刺激複合体の調製及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A − 1回目の免疫感作の3週間後に全IgGに対して;
B − 2回目の免疫感作の2週間後にIgG2aに対して;
C − 2回目の免疫感作の2週間後にIgG1に対して。
グループ4と5の間で極めて有意な差がある(P<0.0001)。
粗キラヤ・サポナリア・モリナ抽出物の画分A,B及びCへの精製
粗キラヤ樹皮抽出物の水溶液(0.5g/ml)0.5mlがsep−pakカラム(Waters Associates,MA)上で予備処理される。
材料
コレステロール(例えばSigma C 8503)
ホスファチジルコリン(卵由来のもの、例えばSigma P 3556)
MEGA−10(Bachem AG,Switzerland)
キラヤサポニン画分A及びC(特許WO 9611711)
0.22μmの滅菌フィルター(Acrodisc)
PBS(10mMのリン酸緩衝150mM生理食塩水、pH6.8〜7.4)
Slide−A―LyzerカセットMWカットオフ12〜14.000(Pierce)
8mlの滅菌水を2.0gの乾燥固形MEGA−10に添加することによって20%(w/w)ストック溶液を作る。おだやかに加熱(30〜50℃)することによって溶解させる。0.22nmの滅菌フィルターを通して濾過し、少量ずつ小分けし、−20℃で貯蔵する。
100mgの各コレステロール及びホスファチジルコリンを10mlの20%MEGA−10に溶解させる。脂質はゆっくりと撹拌されることにより30〜60℃でゆっくりと溶解する。0.22nmの滅菌フィルターを通して濾過し、少量ずつ小分けし、−20℃で貯蔵する。冷凍後、脂質混合物は明澄になるまで40℃まで加熱される必要がある。すべての溶液を24±1℃に保温する。
1.0gのキラヤ・サポナリア・モリナ画分(A又はCが滅菌水に溶解される。少量ずつ小分けし、−20℃で冷凍される。)。0.22nmの滅菌フィルターを通して濾過し、少量ずつ小分けし、−20℃で貯蔵する。
2mlのPBSを50mlのファルコンチューブに加える。
1.脂質混合物を加え、完全に混合する。
2.サポニンを加え、完全に混合する。
3.PBSを加えて12.0mlの最終容積にし、完全に混合する。
4.30分間インキュベートする。
5.Slide−A−Lyzerに充填する。
6.2リットルのPBS(24±1℃)の4回の交替に対して透析する(48〜60時間)。
7.Slide−A−Lyzerから吸引し、0.22nmの滅菌フィルターを通して濾過する。
1.12mgのPR−8モノマー(1.5mg/ml)をPBSで希釈して1.0mg/mlの最終タンパク質濃度にする。
2.0.22nmの滅菌フィルターを通して濾過する。
3.Slide−A−Lyzerに充填する。
4.2リットルのPBS(24±1℃)の4回の交替に対して透析する(48〜60時間)。
5.Slide−A−Lyzerから吸引する。
この実施例は、比較研究において混合物マトリックス粒子からなる免疫刺激複合体マトリックスが最小の度合いの副作用を引き起こすということを示すために行われた。一組の粒子はQHAを唯一のサポニンとして含み、他の組の粒子はQHCを唯一のサポニンとして含み、実施例2に従って調製された。この処方は「粒子の混合物を有するマトリックス」と名付けられる。比較は特許WO 96/11711に記述された免疫刺激複合体マトリックス、即ち各粒子がQHAとQHCの両方を例えば70%のQHAと30%のQHCの比率で含む免疫刺激複合体マトリックスを用いて行われる。これは「すべてが一緒になった粒子を有するマトリックス」である。
Balb/Cマウスは0及び42日目に免疫刺激複合体マトリックス処方「粒子の混合物を有するマトリックス」(MIXグループ1,2及び3)で免疫感作され、「すべてが一緒になった粒子を有する免疫刺激複合体マトリックス」(CONVグループ7,8,9,10及び11)と、又は100%のQHAを含む免疫刺激複合体マトリックス(グループ4及び5)もしくは100%のQHCを含む免疫刺激複合体マトリックス(グループ6及び12)と比較された。
PR8ミセルで免疫感作され80%のQHA及び20%のQHC(即ち10μg)を含む高用量(50μg)の免疫刺激複合体マトリックスでアジュバント投与されたマウスは1又は2日以内に死亡した。同様に、50μgの処方100%QHCで免疫感作されたマウスも2日以内に死亡した。対照的に、50μgの処方100%QHAで免疫感作されたマウスはいかなる気付かれる副作用なしに生存した。即ち、低用量のQHCはQHAと同じマトリックス粒子中に組入れられた場合、マウスを殺すのに十分であった(表2のCONVグループ8)。4μg(8%)という低用量のQHCが46μg(92%)のQHAとCONVマトリックス中で組合せられた場合でも、8匹のマウスのうち6匹が死亡した(表2のグループ9)。また、2μg(4%)のQHCはCONVマトリックス中でQHAと組合わせられた場合、マウスを殺した(表2のグループ10)。グループ6(表2)のマウスは10μgのQHCをマトリックス中の100%として(即ちQHAを含まない)受取り、すべてのマウスが生存した。
結果は図2に示されている。抗原特異的応答はIgGサブクラスに分割された。マウス(雌のNMRI)は0及び4週目に表2に記載されるワクチン処方で免疫感作された。マウスは3週目及び6週目に採血された。6週目でのIgG1(10log Elisa 力価)応答はAで示され、対応するIgG2応答はBで示される。
CONVマトリックス処方は許容される用量で細胞性免疫を増大させる能力がMIX処方より劣る(図3A及びB)。MIX処方(92:8、グループ2)はCONV(70:30、グループ7)、QHA−QHC処方、又は100%QHCマトリックス処方(グループ6)よりかなり高いIL−5レベルを増大させる。混合物処方(92:8、グループ9)もQHC100%マトリックス(グループ6)又はCONV(70:30、グループ7)処方よりIFN−γをかなり良好に増大させる。
この実施例では、QHAが良く許容され、強い免疫増大能力及び免疫調節能力を有することが強調される。卵白アルブミン(OVA)は弱い抗原であり、Th1型の応答を誘導しないので用いられた。QHAはQHCと比較された。何故なら、QHCはヒトの臨床試験で評価されているからである。
キラヤ・サポナリア・モリナサブフラグメントの調製は実施例1に記述されている。
免疫刺激複合体マトリックスの調製は実施例2に記述されている。
グループは8匹のマウスからなり、10μgのOVA及びアジュバントとしての50μgのQHAで4週間の間隔を空けて2回、皮下注射により(s.c.)免疫感作された。グループ2は同数のマウスを有し、同様の手順で免疫感作されたがアジュバントが50μgのQHCである点が異なっていた。
特異的OVA血清抗体応答は、テスト抗原としてELISAプレートを被覆するために1mlあたり10μgのOVAを用いる標準手順を用いて実施例4に記述されたようにして全IgG応答及びIgG2aサブクラス応答の両方についてELISAによって決定された。
OVAで免疫感作されQHAマトリックスをアジュバントとして投与されたマウスはすべて生存し、不調のいかなる徴候も示さなかった。OVAで免疫感作されQHCマトリックスをアジュバントとして投与された8匹のマウスのうち4匹のマウスは死亡した。即ち、死亡率は50%であった。
最初の免疫感作後、アジュバント投与されていないOVA又は2μgのQHCマトリックスを有するかもしくは有さない0.3μgのQHAマトリックスでアジュバント投与されたOVAを受取ったマウスでは抗体応答は記録されなかった(図5A)。
QHAマトリックスは強いTH1型の応答を促進することによって示される通り、免疫刺激複合体マトリックス中に含まれる場合、極めて低い毒性を有しかつ強い調節効果を有する。これはアジュバント投与されていないOVA又は極めて低い用量のアジュバントを投与されたOVAとは対照的であり、これらはIgG1サブクラスにおける抗体応答しか誘発しなかった。QHAマトリックスは低用量のQHCマトリックスと相乗作用することも示される。これらの結果は重要である。何故なら、これは単純な方法でアジュバント効果を最適化しかつ副作用を最小化することを可能にするからである。このことは強いアジュバントを必要とするOVAの如き弱い抗原について示される通りである。
Claims (14)
- 免疫刺激複合体及び免疫刺激複合体マトリックスから選択される少なくとも二種の免疫刺激複合体の混合物を含む組成物であって、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja Saponaria Molina)からの本質的に一種のサポニン画分を含む組成物。
- 組成物が少なくとも二種の免疫刺激複合体の混合物を含み、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分を含む請求項1記載の組成物。
- 組成物が少なくとも二種の免疫刺激複合体マトリックスの混合物を含み、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分を含む請求項1記載の組成物。
- 組成物が少なくとも二種の免疫刺激複合体及び/又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物を含み、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分を含み、前記画分が異なる複合体で異なるものであることができる請求項1記載の組成物。
- 少なくとも二種の部分を含む部分のキットであって、各部分が一種の免疫刺激複合体又は一種の免疫刺激複合体マトリックスを含み、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分を含み、前記画分が異なる複合体で異なるものであることができる部分のキット。
- キラヤ・サポナリア・モリナからのサポニン画分以外の少なくとも一種の他のアジュバントを含む請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- 免疫調節剤の調製のための請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用であって、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分を含む使用。
- ワクチンの調製のための請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用であって、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分及び少なくとも一種の抗原を含む使用。
- アジュバントの調製のための請求項3,5及び/又は6のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用であって、各複合体がキラヤ・サポナリア・モリナからの本質的に一種のサポニン画分を含む使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用において、キラヤ・サポナリア・モリナからのサポニン画分がキラヤ・サポナリア・モリナの画分A、画分B、画分C、スピコシド(spicoside)、Q VAC,Quil 1−21から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用において、キラヤ・サポナリア・モリナからのサポニン画分がキラヤ・サポナリア・モリナの画分A、キラヤ・サポナリア・モリナの画分B、及びキラヤ・サポナリア・モリナの画分Cから選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用において、混合物が画分A及びCの重量に基づいて計算してキラヤ・サポナリア・モリナの画分Aの50〜70重量%及びキラヤ・サポナリア・モリナの画分Cの30〜50重量%を含むことを特徴とする使用。
- 請求項9記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用において、混合物が画分A及びCの重量に基づいて計算してキラヤ・サポナリア・モリナの画分Aの30〜50重量%及びキラヤ・サポナリア・モリナの画分Cの50〜70重量%を含むことを特徴とする使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の少なくとも二種の免疫刺激複合体又は免疫刺激複合体マトリックスの混合物の使用において、キラヤ・サポナリア・モリナからのサポニン画分がQuil 1−21から選択されることを特徴とする使用。
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