JP2013532576A - 薬剤送達のための注入用装置および方法 - Google Patents

薬剤送達のための注入用装置および方法 Download PDF

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Abstract

方法および装置は、身体に埋め込まれたデバイス、例えば患者の眼に埋め込まれたデバイスの容器などへ治療流体を供給する。この方法および装置は、眼に埋め込まれたデバイスの中へ注入された治療薬の量を増加する注入器、または眼に埋め込まれたデバイス内の治療流体を受容する構造体、またはこれらの組み合わせを備えてもよい。この眼に埋め込まれたデバイスは、治療流体と異なる密度の流体を有するリザーバチャンバを備えてもよく、この装置は、リザーバチャンバに配置される治療流体の量を増加するために、リザーバチャンバ内の治療流体から埋め込まれたデバイス流体を少なくとも部分的に分離するように適応できる。

Description

関連出願の相互参照
本国際特許出願は、２０１０年８月５日に出願された米国特許出願第６１／３７１１５４号、名称「薬剤送達のための注入用装置および方法」（代理人整理番号９３１６１−７９０３００（００４４００ＵＳ））；２０１１年６月２０日に出願された米国特許出願第６１／４９９，０９５号、名称「薬剤送達のための注入用装置および方法」（代理人整理番号９３１６１−８０９２２２（００４４１０ＵＳ））；２０１１年６月２４日に出願された米国特許出願第６１／５０１，０２１号、名称「薬剤送達のための注入用装置および方法」（代理人整理番号９３１６１−８１０８４７（００４４２０ＵＳ））；２０１１年７月１日に出願された米国特許出願第６１／５０４，０３８号、名称「薬剤送達のための注入用装置および方法」（代理人整理番号９３１６１−８１３９２２（００４４３０ＵＳ））；２０１０年８月５日に出願された第６１／３７１１６９号、名称「埋め込み型治療デバイス」、（代理人整理番号９３１６１−７９０６５９（００４６００ＵＳ））；２０１１年６月９日に出願された米国特許出願第６１／４９５，２５１号、名称「診断方法および装置」（代理人整理番号９３１６１−８０８３２０（０００１００ＵＳ））；および２０１１年６月１０日に出願された米国特許出願第６１／４９５，７１８号、名称「診断方法および装置」（代理人整理番号９３１６１−８０８３７０（０００１１ＯＵＳ））に基づく優先権を主張し、その全開示を参照によりここに援用するものである。
連邦政府支援研究開発から創出された発明の権利に関する陳述
該当無し
本発明は、一般に、身体に埋め込まれたデバイスおよび埋め込まれたデバイスの流体を治療流体と置換するための装置に関する。
眼の病気を治療するための従来の方法および装置は、少なくともいくつかのケースでは理想的であるとはいい難い。例えば、目薬が眼の外部組織を貫通するのに制約があり、少なくともいくつかの治療剤、例えば高分子量治療剤などは、少なくともいくつかのケースでは目薬では効果的に送達できないかもしれない。また、眼に投与された目薬が理想的な期間眼の涙に保持されず、例えば患者が瞬きをするときなどに流されてしまい、少なくともあるケースでは理想的な治療効果をもたらすことができないであろう。
埋め込み型デバイスが眼の治療を施すものとして提案されてきた。しかしながら、少なくともいくつかのケースでは、埋め込み型デバイスの治療薬がなくなり、デバイスを除去するか、追加の治療薬をデバイスに配置することになるであろう。
眼に埋め込まれたデバイスに治療流体を配置するための従来の方法および装置は、少なくともいくつかのケースでは理想的とはいい難い結果をもたらすものである。例えば、デバイスに配置される治療薬の量が、少なくともいくつかのケースでは理想的な量ではないであろう。また、眼に埋め込まれたデバイスに治療流体を配置する従来の方法の少なくともいくつかのでは、理想的な時間よりも長い時間を要するであろう。少なくともいくつかのケースでは、デバイスに最初に配置された流体が治療デバイスから強制的に排出され、治療デバイス中に配置される治療薬の量が治療薬の徐放には理想的であるとはいい難いであろう。
また、本発明の実施態様に係る研究によれば、従来の注入装置の少なくともいくつかでは、治療薬の注入中に漏出する可能性があることを示唆している。少なくともいくつかのケースでは、注入された流体が、組織と直接接触するのに適当ではない量の治療薬を含むかもしれず、漏出または漏出の可能性により、適用できる治療の選択肢が制限されるであろう。
上記を鑑みて、眼の疾患の治療を向上させるために、眼に埋め込まれたデバイスに治療薬を配置する方法および装置を改良することが望まれている。
本発明の実施態様は、身体に埋め込まれたデバイス、例えば患者の眼に埋め込まれたデバイスの容器などへ治療流体を供給するための改良された方法および装置を提供する。これらの方法および装置は、眼に埋め込まれたデバイスの中へ注入される治療薬の量を増加するための注入器、または眼に埋め込まれたデバイス内の治療流体を受容する構造体、またはこれらの組み合わせを備える。眼に埋め込まれたデバイスは、治療薬を長期間にわたって放出するために、多孔質構造体に連結されたリザーバチャンバを備えることができる。多くの実施態様において、リザーバチャンバの容積は、視覚に実質的に影響を与えることなく眼の中に嵌合する大きさである。多孔質構造体は高い流れ抵抗を有することができ、多くの実施態様において、眼に埋め込まれたデバイスの流体を、デバイスの中へ注入する治療流体で置換することが可能である。
多くの実施態様では、眼に埋め込まれた容器に含まれる流体は、身体に埋め込まれた容器の治療流体とは異なる密度を有する。埋め込まれたチャンバの中へ注入される治療製剤が少なくとも部分的に分離されるように、治療流体は、眼に埋め込まれたデバイスの流体よりも大きな密度を有する治療薬の製剤であってもよい。多くの実施態様において、治療流体が埋め込まれたデバイスの流体から少なくとも部分的に分離されることを利用して、チャンバ中の治療流体の量を増加させるために、チャンバの流体と治療流体との置換効率を向上することができる。ここに記載されるような方法および装置は、埋め込まれたデバイスの治療流体の量を増加するために多様なデバイスとともに使用することが可能であり、効率を向上することは、実質的に一定の容積を持つリザーバチャンバを有する埋め込まれたデバイスにおいて特に有益であろう。また、埋め込み体は眼の硝子体液中に少なくとも部分的に設置されているので、リザーバチャンバの大きさは、視覚の光路に干渉しないように何らかの制限を受けるものであり、ここに記載された実施態様は、埋め込まれたデバイスの治療効果を向上し長期間にわたる徐放を可能とするためにチャンバ中に配置される流体の量を増加させるために使用することができる。
多くの実施態様では、治療デバイスまたは注入器のうちの１つ以上は、前記少なくとも部分的な分離に基いて、デバイスに配置された治療流体の量を増加するよう構成することができる。注入器は、治療流体をチャンバの中へ通過させるために、埋め込まれたデバイスのリザーバチャンバの第１の位置にある第１の開口へ延出するサイズの第１のチャネルを備えており、第２のチャネルは、埋め込まれたデバイスの流体を受容するために、埋め込まれたデバイスのチャンバの第２の位置にある第２の開口へ延出するサイズとすることができ、前記少なくとも部分的な分離および第１の位置と第２の位置との分離に基いて置換効率が向上される。第１のチャネルは、少なくとも１つの針の第１の管腔を備え、第２のチャネルは多様なサイズと形状を有することができ、少なくとも１つの針の第２の管腔を備えてもよい。第２の開口は、治療デバイスのチャンバから流体を受容するベントを備え、眼に埋め込まれた治療デバイスの完全性と機能を実質的に維持するために、リザーバチャンバが過剰に圧力をかけられるのを阻止することができる。
多くの実施態様では、注入器は少なくとも１つの針に連結された停止部を備える。停止部が結膜などの組織表面に締結したとき前記少なくとも部分的な分離を促進するような埋め込まれたデバイスの位置に第１の開口および第２の開口が配置されるように、第１の開口は停止部から第１の距離に設置され、第２の開口は停止部から第２の距離に設置される。多くの実施態様において、治療流体は埋め込まれたデバイスの流体より密度が高く、前記少なくとも部分的な分離を促進するためにより密度の高い治療流体がリザーバチャンバの密度の低い流体の下方でリザーバチャンバの中に配置されるように、治療流体を注入する第１の開口は、リザーバチャンバに配置されたとき第２の開口の下方に設置されてもよい。
停止部はエラストマーなどの軟質材料からなってもよい。軟質材料は、結膜などの組織表面に対向して配置されたとき密封部を形成することができ、密閉部が結膜に締結するとき結膜上皮の完全性を維持することができる。密閉により治療流体の漏出を抑制できるので、治療デバイスのリザーバチャンバに配置される流体の量を増加するのに役立つであろう。また、結膜に締結する軟質停止部の密閉により治療流体と結膜との相互作用を抑制できるので、治療流体が、例えば抗悪性腫瘍の治療薬などの結膜との相互作用が望ましくない可能性のある治療薬の濃度または量を含有するときには有益であろう。
多くの実施態様では、注入器は、ボーラス投与量（大量瞬時投与量）の治療流体が治療デバイスの多孔質構造体を通過するよう構成することができる。注入器は、治療流体が、埋め込まれたデバイスの多孔質構造体を通って排出されるように閉弁する弁を備えてもよい。弁は、多孔質構造体を通して治療流体を通過させるために、機構、多孔質構造体、または流れ抵抗のうちの１つ以上を備えることができる。機構は、スライダ、ピストン、スリーブ、または可偏向部材などの１つ以上の可動型部材を備えてもよい。多孔質構造体は、埋め込まれたデバイスから押出された流体が多孔質構造体に接触するときその流れ抵抗が実質的に増大するような多孔質材料を備えることができる。前記流れ抵抗は、第２のチャネルの流出路に沿った規制部または他の構造に対応してもよい。流れ抵抗は、治療流体が治療構造を通過することを促進させるために十分であってもよい。流出路に沿った流れ抵抗に対応する構造体は、治療デバイスに配置されたベントに連結された管腔を備えてもよい。
多くの実施態様では、注入器は、前記少なくとも部分的な分離を付与するための流量を備えている。
多くの実施態様では、治療デバイスまたは注入器のうちの１つ以上が、チャンバ中の治療流体の量を増加するために治療流体が注入されたとき、治療流体と埋め込まれたデバイス流体とを混合するよう構成することができる。多くの実施態様において、注入器は、例えば約１００μＬ／秒以下の速度で治療流体を注入するように構成されており、注入器または埋め込まれた物のうちの１つ以上が、前記少なくとも部分的な分離を提供できる流量で治療流体と埋め込まれたデバイスの流体とを混合するための構造を備える。
第１の側面では、本発明の実施態様は、患者を治療するための装置を提供する。装置は、患者に埋め込み可能な治療デバイスの流体の、治療流体からの少なくとも部分的な分離を伴って、埋め込み型治療デバイスのチャンバの中へ治療流体を注入するための注入器を備える。
他の側面では、本発明の実施態様は、眼を治療する装置を提供する。装置は、眼に埋め込み可能な治療デバイスの流体の、治療流体からの少なくとも部分的な分離を伴って、埋め込み型治療デバイスのチャンバの中へ治療流体を注入するための注入器を備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体は埋め込み型治療デバイスの流体の密度とは異なる治療流体密度を備える。
多くの実施態様では、埋め込み型治療デバイスの流体は、治療流体の密度とは異なる密度を備える。前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約１％以上、例えば前記少なくとも部分的な分離を提供するために、約２％以上異なってもよい。前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約３％以上異なってもよい。前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約３０％以下、例えば前記少なくとも部分的な分離を提供するために約２０％以下異なっていてもよい。多くの実施態様において、前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約１０％以下異なっている。
多くの実施態様において、前記少なくとも部分的な分離を提供するために、埋め込み型デバイス流体の密度に対する治療流体密度の差が約１％〜約３０％の範囲内であり、例えば前記少なくとも部分的な分離を提供するために約２％〜約２０％の範囲内である。前記少なくとも部分的な分離を提供するために、埋め込み型デバイス流体の密度に対する治療流体密度の差が約３％〜約１０％の範囲内であることができる。
多くの実施態様において、前記注入器が、治療デバイスの中へ治療流体を通過させる第１の管腔とチャンバから治療流体を受容する第２の管腔とを備える少なくとも１つの針を備え、注入器は、第２の管腔が治療流体から実質的に分離された埋め込み型デバイス流体の部分を受容するように、治療流体がデバイス流体と混合するのを阻止するような流量で治療流体を注入するように構成される。
多くの実施態様では、前記注入器は、前記少なくとも部分的な分離を提供するような流量で治療流体を注入するように構成される。前記少なくとも部分的な分離は、治療流体密度と異なる治療流体密度に基づくことができる。
多くの実施態様では、チャンバーは実質的に一定の容積を有する。実質的に一定の容積は、約１μＬ〜約１００μＬ以上の範囲内であることができる。実質的に一定の容積は、約１５μＬ〜約７５μＬの範囲内、例えば約２５μＬ〜約７５μＬの範囲内であることができる。
多くの実施態様では、注入器は、時間をかけてチャンバの中へ治療流体を注入するように構成される。前記時間は、約１秒〜約３０秒の範囲内、例えば約２秒〜約８秒の範囲内であることができる。
多くの実施態様では、前記注入器が、前記少なくとも部分的な分離を提供するのに十分な速度で薬剤を注入する機構、流れに抵抗する構造体、規制部、多孔質構造体、または焼結多孔質構造体のうちの１つ以上を備える。前記機構が、液体を前記速度で注入するためのバネ、気体、または液体のうちの１つ以上を備える。
多くの実施態様では、埋め込み型デバイスは、治療薬を放出する多孔質構造体を備える。多孔質構造体が流れ抵抗を有し、治療流体の部分が多孔質構造体を通過するように、前記注入器の流れに抵抗する構造体が、多孔質構造体の流れ抵抗に比例する流れ抵抗を備える。
多くの実施態様では、前記埋め込み流体が、約１週間以上治療デバイスに配置された第１の治療流体の残存部分を含み、前記治療流体が第１の治療流体と類似している。
多くの実施態様では、前記埋め込み型デバイスの流体が、治療デバイスに配置されている第１の治療流体の第１の治療薬の第１の量の残存部分と眼の硝子体液の成分とを含む。埋め込み型デバイスに配置された第１の治療流体の前記残存部分が前記治療薬の残存量を含んでもよい。密度差を付与するために、治療薬の残存量が第１の治療薬の第１の量の約半分以下に対応する。前記残存部分が残存する安定剤を備えてもよく、密度差を付与するために、残存する安定剤の量が第１の治療流体の安定剤の第１の量の約半分以下に対応してもよい。
多くの実施態様では、前記少なくとも部分的な分離を提供するために、硝子体液の１つ以上成分が、治療流体の治療流体密度より小さい埋め込み型治療デバイスの流体の密度に対応する。
多くの実施態様では、前記治療流体密度がある範囲内にある。前記範囲は、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約２ｇ／ｃｍ３であってもよく、埋め込み型デバイス密度が約０．５〜約２ｇ／ｃｍ３の範囲内であり、例えば約１．０１〜約１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内である。前記治療流体密度が約１．０３〜約１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内であってもよい。
多くの実施態様では、前記注入器が、前記チャンバを治療薬を含むシリンジへ連結する少なくとも１つの管腔を有する少なくとも１つの針を備える。前記少なくとも１つの管腔が、治療流体を埋め込み型デバイスの中へ通過させる第１の管腔と埋め込み型治療デバイスから液体を受容する第２の管腔とを備えてもよい。前記第１の管腔が第１の開口へ延出し、前記第２の管腔が第２の開口へ延出し、前記少なくとも部分的な分離を促進するために、第１の開口が第２の開口から離間していてもよい。前記少なくとも部分的な分離を促進するために治療流体がチャンバの遠位部分へ通過し、埋め込み型治療デバイスの流体がチャンバの近位部分で受容されるように、前記第１の開口が前記第２の開口に対して遠方に配置されることができる。
多くの実施態様では、容器が第２の管腔を通して受容した治療デバイスの流体を受容し、該容器が容器から押出される空気を通過させるベントを備える。第２の開口からベントへ延出する流路を画成するためにベントが開口に流体密閉状態で連結されることができる。
多くの実施態様では、前記流路が前記少なくとも部分的な分離を促進するために流れ抵抗を備える。前記流路が治療デバイスの流体の流れを阻止する１つ以上の構造を備え、該１つ以上の構造が、第２の開口のサイズ、流路に沿った規制部、流路に沿った多孔質構造体のうちの１つ以上を備えてもよい。
多くの実施態様では、注入器多孔質構造体が、前記容器の下流部分で流路に沿って設置される複数の相互連結チャネルを備える。埋め込み型デバイスの流体が容器の下流部分の流路に沿って設置された注入器多孔質構造体に接触したとき、治療流体が埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通過するように、前記注入器多孔質構造体が、埋め込み型デバイスの多孔質構造体よりも大きな液体流れ抵抗を有する。
多くの実施態様では、前記第２の管腔がベントに連結されており、該ベントは、埋め込み型デバイスの流体がベントを通過するときチャンバに圧力をかけ治療流体の部分を多孔質構造体を通過させるための流れ抵抗を有する。
多くの実施態様では、前記注入器が、シリンジへ連結するために前記少なくとも１つの針を含むカートリッジを備える。前記カートリッジが、前記埋め込み型デバイスの流体からの治療薬流体の少なくとも部分的な分離を促進させるのに十分な流れ抵抗を有するベントを備えてもよい。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの管腔が、埋め込み型デバイスの中へ治療流体を通過させる第１の管腔と、埋め込み型治療デバイスから液体を受容する第２の管腔とを備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が第１の針と第２の針とを備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が、第１の軸に沿って延出する第１の管腔を有する第１の針と、第２の軸に沿って延出する第２の管腔を有する第２の針とを備え、前記埋め込み型デバイス流体からの治療流体の少なくとも部分的な分離を増大させるために該第１の軸が該第２の軸から分離されている。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が、第１の軸に沿って延出する第１の管腔を有する第１の針と、第１の軸と実質的に同心であるように第１の針に沿って延出する第２の管腔を有する第２の針とを有する二重管腔針を備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針がその長さに沿って延出する軸を備え、前記少なくとも部分的な分離が、治療製剤が注入されるときの水平に対する該軸の角度に対応する。前記少なくとも部分的な分離が、前記水平に対する角度が約１０度以上であるとき、治療デバイスに配置される治療流体の量の約１パーセント以上の増加に対応してもよい。前記少なくとも部分的な分離が、水平に対する角度が約３５度以上であるとき、治療デバイスに配置される治療流体の量の約２パーセント以上の増加に対応してもよい。
多くの実施態様では、前記注入器が、チャンバ流体の密度に対する治療流体の密度の１パーセント増加が、チャンバに配置される治療流体の量の約１パーセント以上の増加に対応するように、前記少なくとも部分的な分離を伴って治療流体を注入するように構成される。
多くの実施態様では、前記注入器が、チャンバ流体の密度に対する治療流体の密度の１パーセント増加が、容器の中へ治療流体を注入することによりチャンバに配置される治療流体の量の約２パーセント以上の増加に対応するように、前記少なくとも部分的な分離を伴って治療流体を注入するように構成される。
多くの実施態様では、前記注入器が、チャンバの流体の密度に対する治療流体の密度の３パーセント増加が、容器の中へ治療流体を注入することによりチャンバに配置される治療流体の量の約４パーセント以上の増加に対応するように、前記少なくとも部分的な分離を伴って治療流体を注入するように構成される。
多くの実施態様では、前記チャンバに配置される治療流体の量の約１パーセント以上の増加が、水平に対する注入角度に対応する。前記水平に対する注入角度が、水平に対して約１０度以上対応してもよく、水平に対して約１５度以上対応してもよい。
多くの実施態様では、前記埋め込み型デバイスの流体が、水と、眼の硝子体液の成分と、前記治療薬とからなる液体を備える。前記埋め込み型デバイスの流体が安定剤を含んでもよい。
多くの実施態様では、前記治療流体が、水と前記治療薬とからなる液体を備える。前記治療流体が安定剤を備えてもよい。
多くの実施態様では、前記埋め込み型デバイスの流体が、約１μＬ／秒〜約２００μＬ／秒の範囲内の速度で押出される。前記埋め込み型デバイスの流体が、約２μＬ／秒〜約１００μＬ／秒の範囲内の速度、例えば約５μＬ／秒〜約５０μＬ／秒の範囲内の速度で押出されることができる。
多くの実施態様では、前記埋め込み型デバイスの流体が、約７０％以上の効率で押出される。前記埋め込み型デバイスの流体が、約８０％以上の効率、例えば約９０％以上の効率で押出されることができる。
多くの実施態様では、前記弁が、開口に連結されたフロート弁またはピストンに連結された硬質停止部のうちの１つ以上を備える。
多くの実施態様では、前記注入器が、シリンジへ連結するために前記少なくとも１つの針を含むカートリッジを備える。
他の側面では、本発明の実施態様は、眼を治療するための装置を提供する。装置は、眼に埋め込み可能な治療デバイスの流体の治療流体からの少なくとも部分的な分離を伴って、埋め込み型治療デバイスのチャンバの中へ治療流体を注入するためのカートリッジを備える。
多くの実施態様では、前記カートリッジが、シリンジへ連結する連結器と、ベントと、少なくとも１つの針とを備える。該少なくとも１つの針が第１の管腔と第２の管腔を備え、該第１の管腔はシリンジから治療流体を通過させるために連結器からチャンバの中へ延出するサイズを有し、該第２の管腔は該ベントを備え収集容器で埋め込み型治療デバイスの流体を受容するためにベントをチャンバの中に配置し収集容器へ延出するサイズを有し、約７０％以上のチャンバの補充効率を付与するようにカートリッジを治療流体の密度に適応させる。
多くの実施態様では、前記ベントが、治療デバイス流体が押出されるときある量の治療流体を埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、該多孔質構造体の流れ抵抗に対応する流れ抵抗を備える。
多くの実施態様では、前記量の治療流体を多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗に比例する。
多くの実施態様では、前記量の治療流体を多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗より実質的に大きい。前記ベント構造体が、ベント構造体の流れ抵抗の実質的部分を付与するサイズのチャネルを備えてもよい。前記ベント構造体が、ベント構造体の流れ抵抗の実質的部分を付与する多孔質材料を備えてもよい。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が第１の針と第２の針とを備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が二重管腔針を備える。
他の側面では、実施態様は、患者を治療するための装置を提供する。埋め込み型デバイスは、多孔質構造体に連結された貫通性障壁とチャンバとを備える。デバイスは、破壊されることなくチャンバおよび多孔質構造体に約５０ＰＳＩ以上の圧力を受けることが可能である。
多くの実施態様では、前記デバイスは、破壊されることなくチャンバ、貫通性障壁、および多孔質構造体に約１００ＰＳＩ以上の圧力を受けることが可能である。
多くの実施態様では、前記デバイスは、破壊されることなくチャンバ、貫通性障壁、および多孔質構造体に約２００ＰＳＩ以上の圧力を受けることが可能である。
他の側面では、実施態様は、患者を治療するための装置を提供する。埋め込み型デバイスは、多孔質構造体に連結された貫通性障壁とチャンバとを備える。該チャンバが近位端および遠位端を備える。注入または吸引のうちの１つ以上でチャンバに配置される治療流体の量の増加で、該多孔質構造体がチャンバの遠位から離間して配置される。
他の側面では、実施態様は、患者を治療するための装置を提供する。装置は、リザーバチャンバと流体分離器とを備える治療デバイスを備え、該流体分離器はデバイスの中へ注入された治療流体を埋め込み型デバイスの流体から分離するためにデバイスのリザーバチャンバ内にある。
多くの実施態様では、前記流体分離器が、治療デバイスのリザーバチャンバ内にある容器または可動型流体分離器のうちの１つ以上を備える。
他の側面では、実施態様は、装置を提供する。装置は、眼に埋め込み可能なデバイスの流体を治療流体で置換するために、デバイスのチャンバの中へ空気を注入するよう構成される注入器を備える。
他の側面では、本発明の実施態様は、患者を治療するための装置を提供する。注入用デバイスが針と停止部とを備える。該針は先端部を備える。埋め込み型デバイスが多孔質構造体に連結された貫通性障壁とチャンバとを備える。治療流体の流れを分流する構造体がチャンバ内に設置される。停止部は、停止部が眼の結膜に接触したとき針の先端部と構造体との間に間隙が存在するように先端部をチャンバ内に配置するよう構成される。
他の側面では、実施態様は、眼を治療するための装置を提供する。治療流体を含有する容器へ連結する連結器は、眼を治療するための治療薬を含む。少なくとも１つの針が治療流体を通過させる第１の管腔と治療デバイスから流体を受容する第２の管腔とを備える。第１の管腔が第１の開口へ延出し、第２の管腔が第２の開口へ延出する。容器は眼に埋め込み可能な治療デバイスから流体を受容する。第２の管腔が、第２の開口から該容器へ延出する流路を画成するために該容器へ流体密閉状態で連結される。治療流体が埋め込み型デバイスの流体を押出すとき、埋め込み型デバイスの流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記流路が抵抗を有する。
他の側面では、実施態様は、治療薬で眼を治療するための装置を提供する。少なくとも１つの針が、眼に埋め込み可能な治療デバイスのチャンバの中へ該治療薬を含む治療流体を注入するための開口へ延出する管腔を備える。ベント構造体が治療デバイスの流体を受容するように構成される。ベント構造体が治療デバイスの流体の流れに対する抵抗を有する。
多くの実施態様では、ある量の治療流体を治療デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗に対応する。
多くの実施態様では、前記量が治療デバイスの中への注入量の約０．１パーセント以上である。
多くの実施態様では、前記ベント構造体の流れ抵抗を付与するために、ベント構造体がベントおよびベントに連結されたチャネルを備える。
多くの実施態様では、前記装置は停止部をさらに備え、停止部は眼の結膜に締結する下面を備える。前記少なくとも１つの針が、該下面から開口への軸に沿ってある距離だけ延出し、この距離は、下面が結膜に締結したときリザーバチャンバの中に開口とベントとを配置するような大きさである。
多くの実施態様では、装置はカートリッジをさらに備え、カートリッジは前記少なくとも１つの針と前記ベント構造体とを備える。前記カートリッジはシリンジへ連結する連結器を備え、前記少なくとも１つの針が第１の管腔と第２の管腔とを備える。第１の管腔はシリンジから治療流体を通過させるために連結器からチャンバの中へ延出するサイズを有してもよく、第２の管腔はベントへ延出してもよく、かつ収集容器で埋め込み型治療デバイスの流体を受容するためにベントをチャンバの中に配置しかつ収集容器へ延出するサイズを有してもよい。約７０％以上のチャンバの補充効率を付与するようにカートリッジを治療流体の密度に適応させることができる。
多くの実施態様では、前記量の治療流体を埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗より実質的に大きい。
多くの実施態様では、前記量の治療流体を埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗よりも実質的に小さい。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が第１の針と第２の針とを備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が二重管腔針を備える。
他の側面では、実施態様は、埋め込み型デバイスで患者を治療する方法を提供する。患者に埋め込まれた治療デバイスのチャンバに入る治療流体がチャンバの流体から少なくとも部分的に分離されるように、チャンバの中へ治療流体を注入する。
他の側面では、実施態様は、眼を治療する方法を提供する。眼に埋め込まれた治療デバイスのチャンバに入る治療流体がチャンバの流体から少なくとも部分的に分離されるように、チャンバの中へ治療流体を注入する。
多くの実施態様では、前記治療流体がある密度を有し、前記デバイスの流体が治療流体の該密度と異なる密度を有する。
多くの実施態様では、前記治療デバイスが近位端に貫通性障壁を遠位端に多孔質構造体を備え、貫通性障壁と多孔質構造体との間を延出する軸を有し、前記少なくとも部分的な分離を提供するために該軸が水平から離間して配向されている。多孔質構造体が貫通性障壁の上方に位置するように前記患者を配置することができる。
多くの実施態様では、埋め込まれたデバイスが眼の毛様体扁平部領域に設置されているとき、多孔質構造体が貫通性障壁の上方に位置するように前記患者が頭部を傾斜させて椅子にもたれている。
多くの実施態様では、多孔質構造体が貫通性障壁の下方に位置するように前記患者を配置する。
多くの実施態様では、埋め込まれた治療デバイスの流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記治療流体を上向きに注入する。
多くの実施態様では、埋め込まれた治療デバイスの流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記治療流体を下向きに注入する。
多くの実施態様では、少なくとも１つの針の第１の開口が少なくとも１つの針の第２の開口の下方に配置されるように、第１の開口がチャンバの遠位部分に配置され第２の開口がチャンバの近位部分に配置されるように、少なくとも１つの針を埋め込まれたデバイスの貫通性障壁を通して前進させ、チャンバ内の治療デバイス流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記治療流体が埋め込まれたデバイス流体よりも大きな密度を備え、第２の開口の下方にある第１の開口を通過する。
多くの実施態様では、治療流体の密度変化率が、治療流体の密度変化率よりも大きなチャンバの充填効率の変化率に対応するように、治療流体が前記少なくとも部分的な分離を伴って注入される。
他の側面では、実施態様は、眼を治療する方法が提供する。眼に埋め込まれた治療デバイスの流体を治療流体で少なくとも部分的に置換するために、埋め込まれた治療デバイスのチャンバの中へ空気を注入する。
他の側面では、実施態様は、患者の中へ治療薬を注入する装置を提供する。装置は、患者の外部組織を貫通可能かつ患者内のある深さまで延出可能な少なくとも１つの針と、該少なくとも１つの針に連結された、治療薬を保持する１つ以上のチャンバとを備える。前記深さまでの該少なくとも１つの針の針貫通を指示するために、可変形インジケータが針の回りを少なくとも部分的に延出する。
多くの実施態様では、前記可変形視認用インジケータが組織に接触する前の第１の断面幅を有する第１の構成と第２の断面幅を有する第２の構成とを有し、視認用インジケータの視認性を高めて針が前記深さにあることを指示するために第２の断面幅が第１の断面幅よりも大きい 。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針がある幅を有する環状支持構造体で支持され、前記可変形視認用インジケータが該少なくとも１つの針の周りを延出する環状可変形構造を備え、第１の断面幅が前記幅よりも小さく、第２の断面幅が前記幅よりも大きい。
多くの実施態様では、前記可変形視認用インジケータが、少なくとも１つの針を前記深さに維持する力で針が前記深さに挿入されていることを指示するための変形剛性率を備える。
多くの実施態様では、前記可変形視認用インジケータが、針が前記深さにあることをユーザに指示するための可視色を備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針が、視認用インジケータから第１の距離に設置される第１の開口まで視認用インジケータから延出する第１の管腔と、視認用インジケータから第２の距離に設置される第２の開口まで視認用インジケータから延出する第２の管腔とを備え、視認用インジケータが、第１の開口が第１の深さにあり、第２の開口が第２の深さにあることを指示する。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針がゲージが約２５以上のシリコン針を備える。
多くの実施態様では、前記少なくとも１つの針を前記深さに維持する力で針が前記深さまで挿入されていることを指示するために、前記可変形視認用インジケータが、約５〜約３０の範囲内であるショアＡ硬度を備える。
多くの実施態様では、装置は埋め込み型治療デバイスを更に備え、埋め込み型治療デバイスはある量の治療薬を保持するリザーバチャンバを有し、リザーバチャンバは治療デバイスの軸に沿って延出し、前記少なくとも１つの針は、視認用インジケータが変形して針が前記距離に位置していることを指示するとき開口がリザーバチャンバの中に位置しているように可変形視認用インジケータから離れた開口へ延出する管腔を有する。
多くの実施態様では、前記埋め込み型治療デバイスが、長期間にわたって治療量の治療薬を放出する多孔質構造体を備える。前記多孔質構造体が、約１ヵ月以上の長期間にわたって治療薬を放出するように約０．５以下の放出速度指数を備えてもよい。
多くの実施態様では、視認用インジケータが変形したとき前記開口がリザーバチャンバの近位半部に位置している。
多くの実施態様では、視認用インジケータが変形したとき前記開口がリザーバチャンバの遠位半部に位置している。
他の側面では、実施態様は、組織を有する患者を治療する方法を提供する。可変形視認用インジケータが組織へ連結しかつ少なくとも１つの針がある深さにあることを指示するために変形するように、組織の中へ少なくとも１つの針を前進させる。視認用インジケータが変形したとき前記の深さにある少なくとも１つの針の管腔を通して治療薬が注入されるように、少なくとも１つの針に連結された１つ以上のチャンバから治療薬を注入する。
多くの実施態様では、前記可変形視認用インジケータが、組織に接触する前の第１の断面幅を有する第１の構成と、インジケータが外部貫通性組織に連結されたときの第２の断面幅を有する第２の構成とを備え、視認用インジケータの視認性を向上させて前記深さに針があることを指示するために、第２の断面幅が第１の断面幅より大きい。
多くの実施態様では、前記装置は埋め込み型治療デバイスを更に備える。埋め込み型治療デバイスは、ある量の治療薬を保持するリザーバチャンバを有する。リザーバチャンバは、結膜と強膜との間に配置するためのサイズの厚さと幅を有し、前記少なくとも１つの針は、視認用インジケータが変形して針が前記距離に位置していることを指示するとき開口がリザーバチャンバの中に位置しているように可変形視認用インジケータから離れた開口へ延出する管腔を有する。
図１は、本発明の実施態様による治療デバイスを組み込むのに適した眼を示す図である；
図１Ａ−１は、図１と同様な眼の強膜内に少なくとも部分的に埋め込まれた治療デバイスを示す図である；
図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２は、本発明の実施態様による、網膜を治療するために眼の硝子体液中へ治療薬を放出するよう、結膜の下で強膜を貫通して埋め込まれた治療デバイスを示す図である； 図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２は、本発明の実施態様による、網膜を治療するために眼の硝子体液中へ治療薬を放出するよう、結膜の下で強膜を貫通して埋め込まれた治療デバイスを示す図である；
図１Ａ−２は、本発明の実施態様による、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスの構成体を示す図である；
図１Ａ−２−１は、強膜への挿入のため長く幅狭な形状を備え、強膜に少なくとも部分的に保持されるように第２の長く幅太な形状へ拡大するように構成された、挿入用カニューレ内に装着された治療デバイスを示す図である；
図１Ａ−２−２は、カニューレへの装着に適したリザーバを備える治療デバイスを示す図である；
図１Ｂは、本発明の実施態様による、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｃは、本発明の実施態様による、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｃ−Ａは、本発明の実施態様による、少なくとも１つの出口ポートを示す図である；
図１Ｃ−１は、本発明の実施態様による、結合材料の除去方法を示す図である；
図１Ｃ−２は、ＴＡ（治療薬）が結合した第２のインサートによる治療薬の挿入を示す図である；
図１Ｃ−３は、実施態様による、治療デバイスの中へ注入するために市販の治療薬製剤が充填されている状態のシリンジを示す図である；
図１Ｄは、治療薬を直線的に放出するために複数のチャンバとチャンバを連結するチャネルを備える、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅは、治療デバイスの底部に設置された針停止部を備える、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−１は、治療デバイスの底部に設置された針停止部を備え、治療デバイスのチャンバ内での治療薬の移動を促進する形状を持つ、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−２は、治療デバイスの中央に設置された針停止部を備える、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−３は、治療デバイスのチャンバ内での治療薬の移動を促進する形状を持つ、治療デバイスの中央に設置された針停止部を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す図である；
図１Ｅ−３−１は、図１Ｅ−３と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスの上面図である；
図１Ｆ−１は、本発明の実施態様による、分流器を備える治療デバイスを示す図である；
図１Ｆ−２は、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイス流体の少なくとも部分が少なくとも部分的な分離を伴って多孔質構造体を通るよう付勢されるように、治療流体の少なくとも部分を保持するために十分な容積を有する流体分離器を備える治療デバイスを示す図である；
図１Ｆ−３は、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬの少なくとも部分が少なくとも部分的な分離を伴って多孔質構造体を通るよう付勢されるように、治療流体の少なくとも部分を保持するために十分な容積を有する流体分離器を備える治療デバイスを示す図である；
図１Ｇは、本発明の実施態様による、治療流体が遠位端の方へ残留し、埋め込まれた流体が少なくとも部分的な分離を伴って多孔質構造体を通過するように、遠位端および軸から離間して設置された多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である；
図１Ｈは、本発明の実施態様による、流体分離器を備える治療デバイスを示す図であり、流体分離器は、注入中に流体同士を分離するために治療流体を注入すると遠方へ移動するよう構成される；
図１Ｉは、本発明の実施態様による、デバイス流体が多孔質構造体を通過するように、注入中に流体同士を混合して分離を阻止するために複数のビーズを備える治療デバイスを示す図である；
図２は、本発明の実施態様による、治療デバイスに組み込むのに適したアクセスポートを示す図である；
図３Ａは、本発明の実施態様による治療デバイスに組み込むのに適した鍔部を示す図である；
図３Ｂは、強膜から硝子体液へデバイスに沿って細菌が繁殖するのを抑制するために治療デバイス上に設けた、抗細菌剤を含浸した生体適合性材料を示す図である；
図４Ａは、本発明の実施態様による、放出された抗体フラグメントを示し、図４Ｂは、基質に可逆的に結合された抗体フラグメントを示す図である；
図５Ａは、治療薬をデバイス内に挿入する注入器に連結された治療デバイスを示す図である；
図５Ａ−１は、デバイスへの材料の注入および除去を同時に行う注入器に連結された治療デバイスを示す図である；
図５Ｂは、マイクロループ状チャネルを備える治療デバイスを示す図である；
図５Ｃ−１は、蛇行状チャネルを備える治療デバイスを示す図である；
図５Ｃ−２は、コイル状チャネルを備える治療デバイスを示す図である；
図５Ｄは、治療薬を保持する伸縮可能構造および強膜に結合する外側硬質ケースを示す図である；
図５Ｅは、治療デバイスの出口ポートを覆って配置された膜を示す図である；
図５Ｆは、治療デバイスにクランプで固定された筒状膜を備える治療デバイスを示す図である；
図６Ａ−１は、第１の端部に配置された貫通性隔壁を有する容器と、長期間にわたって治療薬を放出するよう第２の端部に配置された多孔質構造体と、強膜および結膜に連結するよう容器から外方に突出する延長部を備える保持構造体とを備える治療デバイスを示す図である；
図６Ａ−２は、丸い遠位端を備える、図６Ａと同様な治療デバイスを示す図である；
図６Ｂは、図６Ａと同様なデバイスにおいて、徐放のために構成された硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｂ−１は、図６Ｂと同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルを示す図である；
図６Ｂ−２は、図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路を示す図である；
図６Ｂ−３は、カバーで開口を閉塞している様子、および図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路を示す図である；
図６Ｂ−４は、粒子で開口を閉塞している様子、および図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路を示す図である；
図６Ｂ−５は、図６Ｂおよび図６Ｂ１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面へ延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路に対応する有効断面のサイズと面積を示す図である；
図６Ｃは、強膜用鋲体内に組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｄは、徐放用リザーバに連結された、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｅは、徐放用の中空体部または筒部を含む、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｆは、徐放用非線形らせん状構造を含む、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である；
図６Ｇは、実施態様による多孔質ナノ構造体を示す図である；
図７は、実施態様による、デバイスから材料を除去し、かつ治療薬をデバイスに注入する注入器に連結された治療デバイスを示す図である；
図７−１は、本発明の実施態様による、治療流体を注入する針と埋め込み型デバイスの流体を受容するベント構造体とを備える同心置換型針装置を示す図である；
図７−２は、本発明の実施態様による、治療デバイスの多孔質構造体に比例する流れ抵抗を付与するための断面積および長さを有する環状チャネルを有する図７−１の同心置換型針の軸に沿った断面図である；
図７Ａは、実施態様による、図６Ｅと同様な、デバイスへの材料の注入・除去を行う注入器に連結された貫通性隔壁および多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ａ−１は、実施態様による、多孔質フリット構造体を通して液体製剤を噴出させることでリザーバを洗い流すために、針の遠位端をデバイスのリザーバの近位端の近傍に位置決めする停止部を備える注入針１８９に連結された貫通性障壁を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ａ−２は、リザーバ１３０の液体を注入された製剤で置換するようにデバイスへ材料を注入かつ除去する注入器の針に連結された貫通性隔壁を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ａ−３は、可変形可視表示器を示す図である；
図７Ａ−４は、眼の組織、例えば治療デバイスの貫通性隔壁を覆って配置された結膜などの軟部組織に連結された可視表示器を示す図である；
図７Ａ−５は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す図である；
図７Ａ−６は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す図である；
図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である； 図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合を示す図である；
図７Ａ−１０Ａ〜図７Ａ−１０Ｂは、治療薬のデバイス１００への注入時間がデバイス毎および注入毎に実質的に一定であるように、デバイスへの流量を約＋／−５０％以内、例えば約＋／−２５％以内に保持するための注入器の第１の構成を示す図である； 図７Ａ−１０Ａ〜図７Ａ−１０Ｂは、治療薬のデバイス１００への注入時間がデバイス毎および注入毎に実質的に一定であるように、デバイスへの流量を約＋／−５０％以内、例えば約＋／−２５％以内に保持するための注入器の第１の構成を示す図である；
図７Ａ−１１Ａは、本発明の実施態様による、ボーラス注入を提供するためにスリーブに連結された遮断ボタンを備える弁を備える注入装置を示す図である；
図７Ａ−１１Ｂは、本発明の実施態様による、スリーブが弁を覆い弁が閉弁した図７Ａ−１１Ｂの注入用装置を示す図である；
図７Ａ−１２Ａは、本発明の実施態様による、ボーラス注入を提供する弁を備え、第１の軸に沿って延出する管腔と、軸の分離を提供するために第１の管腔から離間して第２の軸に沿って延出する管腔とを備える注入装置を示す図であり、注入用管腔は、ベント用管腔よりも多孔質構造体の近くに位置しており、弁は多孔質構造体を通るボーラス注入を提供するよう構成される；
図７Ａ−１３Ａは、本発明の実施態様による、受容した埋め込み流体が弁を閉弁したときボーラス注入を提供するフロート弁を備える注入装置を示す図である；
図７Ａ−１３Ｂは、本発明の実施態様による、図７Ａ−１３Ａの注入装置の二重管腔針を示す図である；
図７Ａ−１３Ｃは、本発明の実施態様による、図７Ａ−１３Ａおよび図７Ａ−１３Ｂの二重管腔針１８９ＤＬの軸に沿った断面図である；
図７Ａ−１４Ａは、ボーラス注入を提供するためにピストンに締結する硬質停止部を有する弁を備える注入装置を示す図である。本発明の実施態様による、分離を行うために、管腔が第１の軸に沿って延出し、もう１つの管腔が第１の管腔から離間した第２の軸に沿って延出しており、注入用管腔がベント用管腔よりも多孔質構造体の近くに位置している；
図７Ａ−１５Ａは、本発明の実施態様による、ボーラス注入用の多孔質構造体と類似の多孔質構造体を有する弁を備える注入装置を示す図であり、埋め込まれたデバイスの流体が気体を押出して多孔質構造体に接触したときボーラス注入を提供するように、管腔が気体を含有する容積を有するチャネルに連結されている；
図７Ａ−１５Ｂは、本発明の実施態様による、ボーラス注入用の多孔質構造体と類似の多孔質構造体を有する弁を備える注入用装置を示す図であり、両多孔質構造体の流れ抵抗の比に基づいてボーラスを行うために、多孔質構造体はボーラス注入用の多孔質構造体に比例する流れ抵抗を有する；
図７Ａ−１５Ｃ１は、ボーラス送達のために弁を閉弁するためのピストンなどの摺動部材を有する弁を備える注入装置。
図７Ａ−１５Ｃ２は、本発明の実施態様による、図７Ａ−１５Ｃ１と同様な弁の管腔中のピストンを示す図である；
図７Ａ−１６は、実施態様による、多孔質構造体の流れ抵抗に比例する注入用装置の流れ抵抗に基いて、眼へボーラス注入を提供するよう構成される注入用装置の模式図である；
図７Ａ−１７Ａ〜図７Ａ−１７Ｃは、実施態様による、漏出を抑制するためにユーザの入出力で自動化注入を提供するよう構成される自動化注入用装置の模式図である； 図７Ａ−１７Ａ〜図７Ａ−１７Ｃは、実施態様による、漏出を抑制するためにユーザの入出力で自動化注入を提供するよう構成される自動化注入用装置の模式図である； 図７Ａ−１７Ａ〜図７Ａ−１７Ｃは、実施態様による、漏出を抑制するためにユーザの入出力で自動化注入を提供するよう構成される自動化注入用装置の模式図である；
図７Ｂ−１は、実施態様による、細長い切開部に嵌合する断面積を有する保持構造体を備える治療デバイスの側面断面図である；
図７Ｂ−２は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの等角図である；
図７Ｂ−３は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの上面図である；
図７Ｂ−４は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの保持構造体の短い側面に沿った側面断面図である；
図７Ｂ−５は、強膜に埋め込まれた図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの底面図である；
図７Ｂ−５Ａは、隔壁の周囲長および保持構造体幅狭部分の周囲長に対応する幅を有するブレードを備える切削具を示す図である；
図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、実施態様による、細長い非円形断面サイズを有する治療デバイスの遠位断面図および近位断面図である； 図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、実施態様による、細長い非円形断面サイズを有する治療デバイスの遠位断面図および近位断面図である；
図７Ｂ−６Ｃは、実施態様による、細長い断面積を持つ保持構造体を有する治療デバイスの等角図である；
図７Ｂ−６Ｄは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの遠位端図である、；
図７Ｂ−６Ｅ１は、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの幅狭ネック部分の短軸の側面図である；
図７Ｂ−６Ｅ２は、７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの幅狭ネック部分の長軸の側面図である；
図７Ｂ−６Ｆは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの近位図である；
図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイスの分解組立図である； 図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイスの分解組立図である； 図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイスの分解組立図である；
図７Ｃ−１は、実施態様による、治療薬の徐放のために膨張した構成にある膨張性隔壁材および支持部を備える膨張式治療デバイスを示す図である；
図７Ｃ−１Ａは、図７Ｃ−１と同様な支持部１６０Ｓの遠位端部を示す図である；
図７Ｃ−１Ｂは、実施態様による、隔壁の内側に配置された支持部を示す図である；
図７Ｃ−１Ｃは、実施態様による、隔壁の内面に沿って配置された支持部を示す図である；
図７Ｃ−２は、幅狭プロファイル構成での図７Ｃ−１と同様な膨張式治療デバイスを示す図である；
図７Ｃ−３は、膨張プロファイル構成での図７Ｃ−１と同様な膨張式治療デバイスを示す図である；
図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、実施態様による、展開式保持構造体を示す図である； 図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、実施態様による、展開式保持構造体を示す図である；
図７Ｄは、実施態様による、網膜上の標的位置に治療薬を送達するために眼に配置された多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である、
図７Ｅは、実施態様による、眼に配置されたときに毛様体または小柱網のうちの１つ以上へ治療薬を送達するようにデバイスに設置された多孔質構造体を備える治療デバイスを示す図である；
図７Ｆは、実施態様による、水晶体から離れて網膜の方へ治療薬を放出するように配向された多孔質構造体を備える治療デバイス１００を示す図である；
図７Ｇは、実施態様による、装着器具と、容器と、この容器内の治療デバイスとを備えるキットを示す図である；
図８Ａおよび図８Ａ１は、それぞれ結膜と強膜との間に実質的に設置された治療デバイスの側面断面図および上面図である； 図８Ａおよび図８Ａ１は、それぞれ結膜と強膜との間に実質的に設置された治療デバイスの側面断面図および上面図である；
図８Ａ２は、細長い構造体が強膜を通過してリザーバ・チャンバを硝子体液に連結させるように、リザーバが結膜と強膜の間にあるように埋め込まれた治療デバイスを示す図である；
図８Ｂは、治療デバイスの容器のチャンバへの開口の近傍でチャネルの中に設置された多孔質構造体を示す図である；
図８Ｃは、放出速度プロファイルを与えるように、容器のチャンバ内に設置され、かつ細長い構造体の第１の開口に連結された多孔質構造体を示す図である；
図８Ｄは、容器のチャンバの液体を注入、置換し、治療薬を容器のリザーバ・チャンバへ注入するように離間している複数の注入ポートを示す図である；
図９、容器の中心から離れて容器に連結され、容器の端部の近傍に設置された細長い構造体を示す図である；
図１０Ａは、本発明の実施態様による、カートリッジ容器が包装容器の中に配置された、治療デバイスの中へ流体を注入するカートリッジを示す図である；
図１０Ｂは、製剤を注入するために、図１０Ａと同様なカートリッジに連結されたシリンジを示す図である；
図１０Ｃは、治療薬を注入し、かつ埋め込まれたデバイスの流体を受容するために、眼に埋め込まれたデバイスに連結された図１０Ｂと同様なシリンジおよびカートリッジを示す図である；
図１０Ｄは、包装容器の中に配置された図１０Ｃのカートリッジを示す図である；
図１０Ｅおよび図１０Ｆは、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイスから受容した液体を視認するための透明材料を備える注入用装置の側面および正面図である； 図１０Ｅおよび図１０Ｆは、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイスから受容した液体を視認するための透明材料を備える注入用装置の側面および正面図である；
図１１Ａは、本発明の実施態様による、流体同士の分離を阻止し、かつ注入により埋め込み型デバイス流体を多孔質構造体を通過させるため、治療流体と埋め込み型デバイスの流体とを混合するために半径方向および針の軸方向に沿った軸方向に離間した複数の開口を備える針を示す図である；
図１１Ｂは、本発明の実施態様による、流体同士の分離を阻止するため、治療流体と埋め込み型デバイス１００の流体とを混合するために、半径方向および針の軸方向に沿った軸方向に離間した複数の開口と遠位先端の開口とを備える針を示す図である；
図１１Ｃは、本発明の実施態様による、流体同士の分離を阻止するため、治療流体と埋め込み型デバイスの流体とを混合するために、半径方向および針の軸方向に沿った軸方向に離間した複数の開口を備える針を示す図であり、可変形停止部が結膜に連結されている；
図１２Ａ〜図１２Ｃは、実施態様による、治療デバイスの過剰圧力を阻止するための膨張式チャンバを備える注入器を示す図である。 図１２Ａ〜図１２Ｃは、実施態様による、治療デバイスの過剰圧力を阻止するための膨張式チャンバを備える注入器を示す図である。 図１２Ａ〜図１２Ｃは、実施態様による、治療デバイスの過剰圧力を阻止するための膨張式チャンバを備える注入器を示す図である。
図１３Ａは、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイス流体より小さい密度を有する治療流体を受容する治療デバイスを示す図である；
図１４Ａは、実施態様による、埋め込まれたデバイス流体より大きい密度を有する治療流体を受容する治療デバイスを示す図であり、針をシリンジから外せるように、針および可変形停止部は可撓性チューブによってシリンジに連結されている。
図１５Ａ−１〜図１５Ａ−３は、本発明の実施態様による、上向き角度位置（水平から１０度上方）にあるデバイスを示す図であり、デバイスの内側の透明な溶液は密度が約１ｇ／ｍＬであり、黄色い補充溶液は密度が約１．０３ｇ／ｍＬである； 図１５Ａ−１〜図１５Ａ−３は、本発明の実施態様による、上向き角度位置（水平から１０度上方）にあるデバイスを示す図であり、デバイスの内側の透明な溶液は密度が約１ｇ／ｍＬであり、黄色い補充溶液は密度が約１．０３ｇ／ｍＬである； 図１５Ａ−１〜図１５Ａ−３は、本発明の実施態様による、上向き角度位置（水平から１０度上方）にあるデバイスを示す図であり、デバイスの内側の透明な溶液は密度が約１ｇ／ｍＬであり、黄色い補充溶液は密度が約１．０３ｇ／ｍＬである；
図１５Ｂ−１〜図１５Ｂ−３は、下向き角度位置（水平から３５下方、多孔質構造体は貫通性障壁の下方）にあるデバイスを示す図である。デバイスの内側の透明な溶液は密度が約１ｇ／ｍＬであり、黄色い補充溶液は密度が約１．０３ｇ／ｍＬである； 図１５Ｂ−１〜図１５Ｂ−３は、下向き角度位置（水平から３５下方、多孔質構造体は貫通性障壁の下方）にあるデバイスを示す図である。デバイスの内側の透明な溶液は密度が約１ｇ／ｍＬであり、黄色い補充溶液は密度が約１．０３ｇ／ｍＬである； 図１５Ｂ−１〜図１５Ｂ−３は、下向き角度位置（水平から３５下方、多孔質構造体は貫通性障壁の下方）にあるデバイスを示す図である。デバイスの内側の透明な溶液は密度が約１ｇ／ｍＬであり、黄色い補充溶液は密度が約１．０３ｇ／ｍＬである；
図１６Ａ−１〜図１６Ａ−３は、カートリッジの多孔質構造体がボーラス注入を提供するための弁を備えるように、埋め込まれたデバイス流体を受容するための容器とデバイス流体収集容器の下流の多孔質ベント構造体とを有する注入用カートリッジを示す図である； 図１６Ａ−１〜図１６Ａ−３は、カートリッジの多孔質構造体がボーラス注入を提供するための弁を備えるように、埋め込まれたデバイス流体を受容するための容器とデバイス流体収集容器の下流の多孔質ベント構造体とを有する注入用カートリッジを示す図である； 図１６Ａ−１〜図１６Ａ−３は、カートリッジの多孔質構造体がボーラス注入を提供するための弁を備えるように、埋め込まれたデバイス流体を受容するための容器とデバイス流体収集容器の下流の多孔質ベント構造体とを有する注入用カートリッジを示す図である；
図１６Ａ−４および図１６Ａ−５は、それぞれ置換型針の側面図および正面図であり、注入を行う長い針と封込トラックの中へ流体を逃がすための短い針を有する２本針システムである； 図１６Ａ−４および図１６Ａ−５は、それぞれ置換型針の側面図および正面図であり、注入を行う長い針と封込トラックの中へ流体を逃がすための短い針を有する２本針システムである；および
図１７Ａ−１〜図１７Ａ−３は、埋め込み型デバイス内に注入された液体の流れがあるかどうかを確かめるための、埋め込み型デバイスの中への注入を示す図である。 図１７Ａ−１〜図１７Ａ−３は、埋め込み型デバイス内に注入された液体の流れがあるかどうかを確かめるための、埋め込み型デバイスの中への注入を示す図である。 図１７Ａ−１〜図１７Ａ−３は、埋め込み型デバイス内に注入された液体の流れがあるかどうかを確かめるための、埋め込み型デバイスの中への注入を示す図である。
ここに記載されるような本発明の実施態様は、多様な方法で組み合わせたり、眼を治療するための多様な療法と併用することが可能である。
治療デバイスおよび注入用装置は、２０１０年１月２９日に出願された米国特許出願第１２／６９６６７８号、名称「後眼部薬剤送達」（代理人整理番号０２６３２２−００３７５０ＵＳ）に記載されており、その全開示を参照によりここに援用するものであり、ここに記載されるような少なくともいくつかの実施態様との併用に好適である。
ここに記載されるような本発明の実施態様は、眼の疾患などの多様な疾患の１つ以上を治療するために、多様な方法で組み合わせることが可能である。本発明の実施態様は、例えば眼に埋め込まれたデバイスで眼を診断および治療する公知の方法など、公知の多様な診断法、医薬品、および手順、およびこれらの組み合わせと効果的に併用することが可能である。
具体的には、抗体または抗体フラグメントを含む巨大分子の後眼部への送達について言及されるが、本発明の実施態様は、身体の多様な組織へ多様な治療薬を送達するために使用することが可能である。例えば、本発明の実施態様は、治療薬を血管内組織、関節内組織、髄腔内組織、心膜組織、管腔内組織、および消化管組織のうちの１つ以上に送達するために使用することが可能である。
多くの実施態様では、ここに記載されるような効率は、埋め込まれたデバイスの流体を押出すことにより埋め込まれたデバイスのチャンバに配置される治療流体の比率を含むものである。補充効率は、デバイスのチャンバから治療流体の少なくとも部分を押出して、埋め込まれたデバイスに配置される治療流体の量に対応する。
ここに記載されるような本発明の実施態様は、多様な埋め込まれたデバイスの応用に使用可能であり、治療流体と少なくとも部分的に例えば置換されるなどして押出される埋め込まれたデバイス流体を有する埋め込まれたデバイスとの使用に好適であろう。埋め込まれたデバイス流体には、眼の硝子体液成分が含まれているかもしれず、その密度は、治療流体の密度より高いか低いかあるいは略同じであることができる。多くの実施態様において、デバイスの流体は、液体同士を少なくとも部分的に分離するために、重力により押出されるか、あるいは重力密度に基いた分離が進行してもよい。ここに記載されるような実施態様は、少なくとも部分的な分離を提供するのに十分な流量で治療流体が埋め込まれたデバイスの流体を押出す使用形態に特に好適である。ここに記載されるような実施態様は、治療流体を注入する装置を備えてもよい。代替あるいは併用して、装置は、治療流体が治療デバイスの中へ吸引されるように埋め込まれた治療デバイスから流体を吸引する装置を備えてもよい。例えば、埋め込まれた治療デバイスから流体を少なくとも部分的真空で吸引することにより、治療流体を含有する容器から埋め込まれた治療デバイスの中へ治療流体が吸引されることになる。本発明の実施態様に関する研究によれば、吸引圧力が大気圧に限られるであろうから、デバイスからの流体の吸引により治療デバイス容器の流体を押出すことは長い時間がかかるかもしれず、そのため、ここに記載されるような実施態様は、吸引によりデバイスのチャンバの中に治療流体を配置するデバイスとの組み合わせに特に好適であることが示唆されている。代替あるいは併用して、埋め込まれたデバイスの流体を押出す装置は、埋め込まれたデバイスの流体を治療流体で押出すのにかかる時間が実質的に短縮できるように、大気圧よりも大きな内圧を治療デバイスに付与できる注入用デバイスの内圧を利用して治療流体を注入する注入器を備えることができる。
多くの実施態様では、当業者は、重力を基準にした水平軸Ｈおよび重力を基準にした垂直軸Ｖを決めることが可能であり、それらは図面に図示・記載されている。治療液体は埋め込まれたデバイスのチャンバにゆっくりと、例えば約１〜３０秒の時間をかけてゆっくりと配置され、例えば約１〜３０秒の時間をかけてゆっくりと注入してもよい。デバイスはここに記載されるような容積を有してもよい。流量は、１秒当りデバイス容積の約１％または１秒当りデバイス容積の１００％、およびこれらの間のすべての範囲に対応することができる。
多くの実施態様では、注入された流体７０２ＦＬの密度は、デバイス流体７０３ＦＬの密度と異なる。その差は約１％以上、例えば約２％以上、多くの実施態様では約３％以上であることができる。密度差は実質的により大きくてもよく、例えば治療流体の密度は約０．５ｇ／ｃｍ３〜約２ｇ／ｃｍ３の範囲内であることができる。多くの実施態様において、治療流体の密度は例えば約１．０１〜約１．１ｇ／ｃｍ３の範囲内である。埋め込まれたデバイスの流体の密度は、約０．５〜約２．０の範囲内であり、眼の硝子体液の密度、例えば１．０３ｇ／ｃｍ３程度に対応することができる。多くの実施態様において、埋め込まれたデバイスの流体の密度は、治療流体よりも眼の硝子体液の密度に近くなっている。例えば、埋め込まれたデバイスの流体は先に眼の中へ注入された治療流体の１つ以上の成分を含んでもよいが、その治療流体の１つ以上の成分は眼の治療のため既に多孔質構造体を通過しており、そのためデバイス流体の密度は眼の硝子体液の密度に少なくとも部分的に対応することになる。多くの実施態様において、治療流体は安定剤などの賦形剤および治療薬を備えるので、治療流体の密度は埋め込まれたデバイス流体の密度よりも大きいであろう。治療流体は、例えば１つ以上の公知の治療流体を含有してもよい。多くの実施態様において、治療流体の密度は約１．０３ｇ／ｃｍ３〜約１．１３ｇ／ｃｍ３の範囲内であるので、治療流体の密度が治療デバイスの流体の密度よりも大きいことになる。
多くの実施態様では、デバイスの流体は、多様な方法、例えば吸引または注入のうちの１つ以上によって、少なくとも部分的に置換することができ、多くの実施態様において、治療デバイスは約１気圧以上（約２９．９２インチ水銀、１４．６９６ｐｓｉ、１０１３．２５ミリバール／ヘクトパスカル）に圧力をかけること、例えばデバイスのチャンバを約２気圧以上に圧力をかけること、多くの実施態様において埋め込まれたデバイスのチャンバに治療流体を配置している期間にわたって約４気圧以上圧力をかけることが可能である。デバイスのチャンバにこれらの圧力がかかることを考慮して、注入部位を密閉することは有益であろう。
ここに記載されるような治療デバイス１００は、治療デバイスのチャンバ内に治療流体を配置している期間にわたって注入圧力に耐えるように構成することができる。セプタムなどの貫通性障壁を備えるアクセスポート、デバイスの壁部、および多孔質構造体は、加圧に耐えるよう構成することが可能である。多くの実施態様において、注入器は、結膜に接触した時にデバイスの貫通性障壁を支持しかつ変形する可変形針停止部を備える。ここに記載されるような可変形停止部は、注入のために結膜に対向して配置されたとき注入部位を密閉することが可能である。可変形停止部は、結膜が貫通性障壁と可変形停止部との間に延出するように結膜の外表面に配置されたとき、結膜を介して貫通性障壁を支持することが可能である。
ここに記載されるようなデバイスおよび注入用装置は、少なくとも部分的な分離に対応する注入速度を付与するように構成することができ、流体を置換する効率を向上するための１つ以上の構造を備えてもよい。
本発明の実施態様は、眼に埋め込まれたデバイスから眼の成分を採取するために、後眼部または前眼部への治療薬の徐放のために、またはこれらの組み合わせのために使用することができ、あるいは、その全開示を参照によりここに援用する、２０１１年６月９日に出願された米国特許出願第６１／４９５，２５１号、名称「診断方法および装置」（代理人整理番号９３１６１−８０８３２０（０００１００ＵＳ））および２０１１年６月１０日に出願された米国特許出願第６１／４９５，７１８号、名称「診断方法および装置」（代理人整理番号９３１６１−８０８３７０（０００１１ＯＵＳ））に開示された実施態様と組み合わせることができる。治療量の治療薬が眼の硝子体液の中へ放出され、治療薬は拡散または対流のうちの少なくとも１つによって網膜または脈絡膜や毛様体などの他の眼組織へ移送され、治療効果が発揮される。
ここで放出速度指標とは、多孔率をＰ、有効面積をＡ、有効長さに対応する曲線近似パラメータをＦ、多孔質構造体の長さまたは厚さをＬとしたとき、（ＰＡ／ＦＬ）で表される。放出速度指標（ＲＲＩ）は特記しない限りｍｍの単位を有し、ここに記載される教示に従い当業者は求めることができるものである。
ここで徐放とは、治療薬の有効成分の治療量を長期間にわたって放出することを意味する。徐放は、有効成分の一次放出、有効成分の０次放出、０次と一次の中間型などの他の放出速度式、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
ここで商標名で言及される治療薬とは、その商標名で市販されている治療薬製剤、市販製剤の有効成分、有効成分の一般名、または有効成分を含有する分子のうちの１つ以上を意味することができる。
ここで、類似の符号は類似の構成部分および／または類似の工程を示している。
治療薬は、容器のチャンバ内、例えば容器とチャンバを含むリザーバ内に収容されていてもよい。治療薬は、例えば、治療薬の溶液、治療薬の懸濁液または治療薬の分散液などの製剤でもよい。治療デバイスの実施態様に従って使用するのに適した治療薬の例は、例えば以下の表１Ａやその他を参照してここに記載される。
治療薬は、巨大分子、例えば抗体または抗体フラグメントなどであってもよい。治療用巨大分子としては、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば市販のルセンティス（商標）が挙げられる。ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤は、眼の硝子体液中へ放出されることにより異常血管の退縮および視力の改善を行うことができる。ＶＥＧＦ阻害剤の例としては、ルセンティス（商標）、アバスチン（商標）、マクジェン（商標）、およびＶＥＧＦトラップが挙げられる。
治療薬は、コルチコステロイドやその類似体などの小分子であってもよい。例えば、治療用コルチコステロイドには、トリマシナロン、トリマシナロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、フルオシノロン、フルオシノロンアセテート、またはこれらの類似体のうちの１つ以上が含まれる。代替としてあるは併用して、小分子の治療薬としては、例えば、アクシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、トセラニブ、バンデタニブ、またはバタラニブのうちの１つ以上を含むチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬であってもよい。抗ＶＥＧＦ療法および薬剤は、ある種の癌や加齢黄斑変性の治療に使用できる。ここに記載する実施態様による使用に適した抗ＶＥＧＦ治療薬の例としては、ベバシズマブ（アバスチン（商標））などのモノクローナル抗体、ラニビズマブ（ルセンティス（商標））などの抗体誘導体、ラパチニブ（チケルブ（商標））、スニチニブ（スーテント（商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（商標））、アクシチニブ若しくはパゾパニブなどのＶＥＧＦによって活性化されるチロシンキナーゼを阻害する小分子のうちの１つ以上が挙げられる。
治療薬は、例えばシロリムス（商標）（ラパマイシン）、コパクソン（商標）（グラチラマーアセテート）、オセラ（商標）、補体Ｃ５ａＲブロッカー、毛様体神経栄養因子、フェンレチニドまたはレオフェレシスのうちの１つ以上などの乾性ＡＭＤの治療に適した治療薬であってもよい。
治療薬は、例えばＲＥＤＤ１４ＮＰ（クォーク）、シロリムス（商標）（ラパマイシン）、ＡＴＧ００３、レジェネロン（商標）（ＶＥＧＦトラップ）または補体阻害剤（ＰＯＴ−４）のうちの１つ以上などの滲出性ＡＭＤの治療に適した治療薬であってもよい。
治療薬は、例えばベバシズマブ（モノクローナル抗体）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２標的小分子）、セツキシマブ（モノクローナル抗体）、イマチニブ（小分子）、トラスツズマブ（モノクローナル抗体）、ゲフィチニブ（小分子）、ラニビズマブ（モノクローナル抗体）、ペガプタニブ（小分子）、ソラフェニブ（小分子）、ダサチニブ（小分子）、スニチニブ（小分子）、エルロチニブ（小分子）、ニロチニブ（小分子）、ラパチニブ（小分子）、パニツムマブ（モノクローナル抗体）、バンデタニブ（小分子）またはＥ７０８０（ＶＥＧＦＲ２標的／ＶＥＧＦＲ２、エーザイ製市販小分子）のうちの１つ以上などのキナーゼ阻害剤であってもよい。
治療デバイス内の治療薬の量は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇであってもよい。治療薬の量は、治療薬と、長期間にわたって標的組織を治療するための治療濃度の標的閾値とに基いて決定することができる。治療薬の量は、長期間にわたって治療量の治療薬、例えばここに記載されるようなルセンティス（商標）の量を提供できるものである。長期間とは、９０日以上、例えば１８０日以上、または例えば１年以上、２年以上、あるいは３年以上であってもよい。硝子体内のルセンティス（商標）などの治療薬の治療濃度の目標閾値は、０．１μｇ／ｍＬ以上の治療濃度であってもよい。例えば、目標閾値濃度は、長期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの濃度であってもよく、その上限値は公表されたデータを使用して例９に示す計算に基づいている。目標閾値濃度は薬剤に依存するため、他の治療薬では違った値となるであろう。
送達プロファイルは、徐放デバイスの治療有効性を得るために多様な方法で構成されてもよい。治療薬の濃度が確実にその治療薬の安全性プロトコルまたは有効性プロトコルを超えるようにするために、所定量の治療薬をひと月単位の間隔で容器内へ挿入、例えばひと月毎またはそれ以下の頻度で容器内へ注入してもよい。徐放によって、送達プロファイルが改善され、治療効果が向上する可能性がある。例えば、治療薬の濃度が長期間にわたって常に、例えば０．１μｇ／ｍＬの閾値量以上とすることができる。
挿入方法としては、治療デバイスの容器内へ用量を挿入することで行うことができる。例えば、ルセンティスの１回分注入量を治療デバイス内へ注入することができる。
デバイスを患者の眼内へ挿入したときに、治療薬の徐放の継続期間は、デバイス内への治療薬の単回挿入から１２週以上、例えば４カ月から６カ月まで及ぶことができる。
長期間にわたる徐放を提供するように、治療薬は様々な方法で送達できる。例えば、治療デバイスは治療薬と結合剤とを備えてもよい。治療薬が硝子体液中への注入後長期間にわたって放出されるように、結合剤は治療薬に放出可能または可逆的に連結するよう構成された小粒子であってもよい。粒子は、長期間にわたって眼の硝子体液中に残留するような大きさとすることができる。
治療薬は眼内に埋め込まれるデバイスによって送達してもよい。例えば、長期間にわたって薬剤送達デバイスを眼の強膜に連結するように、薬剤送達デバイスを眼の強膜内に少なくとも部分的に埋め込むことができる。治療デバイスは薬剤と結合剤とを備えていてもよい。薬剤および結合剤は、長期間の徐放を提供するよう構成できる。膜または他の拡散隔壁やメカニズムが、長期間にわたって薬剤を放出する治療デバイスの構成要素であってもよい。
治療デバイスの寿命および注入の回数は、患者の治療ごとに最適化が可能である。例えば、デバイスは、３０年の寿命の間、例えばＡＭＤ患者では約１０年から１５年の間、所定箇所に残置することができる。例えば、デバイスは２年以上の埋め込み期間用に構成でき、８回の注入（３カ月に１回毎）で２年の期間にわたって治療薬を徐放する。また、デバイスは１０年以上の埋め込み用に構成でき、４０回の注入（３カ月に１回毎）で治療薬を徐放する。
治療デバイスは多くの方法で補充できる。例えば、医師の診察室でデバイス内へ治療薬を補充することが可能である。
治療デバイスは多様な形態および物理的属性を有していてもよく、例えば治療デバイスの物理的特性としては、縫合糸付き薬剤送達デバイス、視力が低下しないような位置決めとサイズ決め、および生体適合材料のうちの少なくとも１つが挙げられる。デバイスは約０．００５ｃｃ〜約０．２ｃｃ、例えば約０．０１ｃｃ〜約０．１ｃｃのリザーバ容量を有していてもよく、デバイスの容積は約２ｃｃ以下であってもよい。０．１ｃｃを超える容積のデバイスの場合、硝子体切除術を行ってもよい。埋め込まれたデバイスの眼に対する位置と同様にデバイスの形状を考慮して、患者の視覚と干渉しないようにデバイスの長さを設定することができる。デバイスの長さは、デバイスが挿入される角度にも依存するものである。例えば、デバイスの長さは約４ｍｍ〜６ｍｍであってもよい。眼の直径が約２４ｍｍであるため、強膜から硝子体へ約６ｍｍ以下で延びるデバイスならば、患者の視力に対する影響を最小限に抑制できるであろう。
実施態様は、埋め込み型薬剤送達デバイスの多くの組み合わせを含むものである。治療デバイスは薬剤と結合剤とを有していてもよい。また、デバイスは、長期間にわたって治療量の治療薬を放出するように、膜、開口、拡散隔壁、拡散メカニズムのうちの少なくとも１つを有していてよい。
図１は、治療デバイスを組み込むのに適した眼１０を示す。眼は、網膜２６上に像を形成するように構成された角膜１２と水晶体２２を有する。角膜は、眼の角膜縁１４まで延び、角膜縁は眼の強膜２４に結合される。眼の結膜１６は、強膜の上に配置される。水晶体は、患者が視認した物体に焦点を合わせるように調節する。眼は、光に反応して伸縮する虹彩１８を有する。眼はまた強膜２４と網膜２６との間に配置された脈絡膜２８も備える。網膜は、黄斑３２を有する。眼は、毛様体扁平部２５を有し、毛様体扁平部２５は、ここに記載する治療デバイス１００の配置および保持、例えば固定に適した眼の領域のひとつの例である。毛様体扁平部の領域は、網膜と角膜の間に配置された結膜と強膜とを含む。治療デバイスは、治療薬を放出するために毛様体扁平部から硝子体液３０中まで延びるよう配置可能である。治療薬は、網膜および脈絡膜に到達して黄斑に治療効果を与えるよう硝子体液３０中へ放出可能である。眼の硝子体液は、水晶体と網膜との間に配置された液体である。硝子体液は、治療薬を黄斑に送達するための対流を形成してもよい。
図１Ａ−１は、図１と同様な眼１０の強膜２４内に少なくとも部分的に埋め込まれた治療デバイス１００を示す。治療デバイスは、強膜にデバイスを連結する保持構造体、例えば突起部を備えていてもよい。治療デバイスは、治療薬を硝子体液中へ放出可能なよう強膜を貫通して硝子体液３０中まで延出していてもよい。
図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２は、眼の網膜を治療するために眼１０の硝子体液３０中へ治療薬１１０を放出するよう、結膜１６の下で強膜２４を貫通して埋め込まれた治療デバイス１００を示す。治療デバイス１００は、結膜が治療デバイス１００を被覆し保護することができるように、強膜に沿って結膜下に配置されるように構成された滑らかな突起などの保持構造体１２０を有していてもよい。治療薬１１０がデバイス１００内へ挿入されるときに、結膜は、治療デバイスにアクセスするために持ち上げられるか、切開されるか、または針で穴を開けられてもよい。眼には、眼の強膜を上直筋に連結する上直筋の腱２７が付着している。デバイス１００は毛様体扁平部の多様な位置に配置することができ、例えば腱２７から離れた位置でかつ腱の後方部、腱の後方部、腱の下方部、または鼻側しくは耳側のうちの１つ以上の位置に治療デバイスを配置することができる。
埋め込み体は多様な方法で眼内に配置できるが、実施態様に係る研究によると、毛様体扁平部に配置することで、例えば巨大分子からなる有効成分を有する治療薬などの治療薬を網膜を治療するために硝子体内へ放出できることが示唆されている。
治療デバイス１００とともに使用するのに適した治療薬１１０としては、例えば以下の表１Ａに記載されるような多様な薬剤が挙げられる。デバイス１００の治療薬１１０は、治療薬の有効成分、治療薬の製剤、治療薬の市販製剤、医師が処方した治療薬の製剤、薬剤師が調合した治療薬の製剤、または賦形剤を含有する治療薬の市販製剤のうちの１つ以上を含んでいてもよい。治療薬は、例えば表１Ａに示すように、一般名または商標名で言及することができる。
治療デバイス１００は、患者にとって有用かつ有益である限り、眼の治療のために眼内に埋め込んでおくことができる。例えば、デバイスは患者の存命中常設するなど、約５年間以上埋め込むことができる。代替としてあるいは併用して、デバイスは、患者の治療にとってもはや有用または有益でなくなったとき除去することができる。
図１Ａ−２は、図１Ａ−１、図１Ａ−１−１および図１Ａ−１−２と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイス１００の構成体を示す。このデバイスは、デバイス１００を強膜に連結する保持構造体１２０、例えばデバイスの近位端上に配置された突起を有していてもよい。デバイス１００は保持構造体１２０に取り付けられた容器１３０を有していてもよい。有効成分、例えば治療薬１１０がリザーバ１４０内、例えばデバイスの容器１３０によって画成されたチャンバ１３２内に収容可能である。容器１３０は、多孔質材１５２、例えば多孔質ガラスフリット１５４を含む多孔質構造体１５０と、治療薬の放出を抑制する隔壁１６０、例えば不透過膜１６２とを有していてもよい。不透過膜１６２は実質的に不透過性の材料１６４であってもよい。不透過膜１６２は、長期間にわたって治療薬１１０の治療量を放出する大きさの開口１６６を有していてもよい。多孔質構造体１５０は、開口１６６と協同して長期間にわたって治療量の治療薬を放出するように構成された厚み１５０Ｔおよび孔径を有していてもよい。容器１３０は、長期間にわたる放出用の治療量の治療薬を収容する大きさの容積１４２を有するチャンバを備えるリザーバ１４０を有していてもよい。デバイスは針停止部１７０を有していてもよい。硝子体液中のタンパク質がデバイスに進入し、多孔質構造体上の吸着サイトを奪うことで、治療薬の放出に寄与していると考えられる。リザーバ１４０内に収容された治療薬１１０は硝子体液中のタンパク質と平衡を保つことができるため、系は平衡状態へと進み、治療薬１１０が治療量放出されることになる。
不透過膜１６２、多孔質材１５２、リザーバ１４０、および保持構造体１２０は、治療薬１１０を送達するための多様な形態を有することができる。不透過膜１６２は、治療薬を放出するために形成された少なくとも１つの開口を有する円板を接合した環状管を含んでもよい。多孔質材１５２は、環状の多孔質ガラスフリット１５４と、その上に配置された円形端部とを有していてもよい。リザーバ１４０は挿入を容易にするために形状が可変でもよく、すなわち、リザーバ１４０は、強膜を通って挿入される間、薄く細長い形状を呈していてもよく、その後治療薬を充填すると膨張してバルーン形状を呈してもよい。
多孔質構造体１５０は、所望の放出プロファイルに従って治療薬を放出するために多様な方法で構成できる。多孔質構造体は、例えば焼結硬質材料であって、例えばリザーバに面する第１の側に複数の開口と、硝子体液に面する第２の側に複数の開口と、第１の側の開口を第２の側の開口に連通するようにそれらの間に配置された複数の相互連結チャネルとを有する多孔質構造体であってもよい。多孔質構造体１５０は、透過膜、半透膜、少なくとも１つの孔を有する材料、ナノチャネル、硬質材料にエッチングされたナノチャネル、レーザーエッチングされナノチャネル、毛細管チャネル、複数の毛細管チャネル、１つ以上の蛇行状チャネル、蛇行ミクロチャネル、焼結ナノ粒子、連続気泡発泡体または連続気泡ヒドロゲルなどのヒドロゲルのうちの１つ以上であってもよい。
図１Ａ−２−１は、挿入器具２００の挿入用カニューレ２１０に装着された治療デバイス１００を示し、治療デバイス１００は強膜への挿入のため長く幅狭な形状を有し、強膜に少なくとも部分的に保持されるように第２の長く幅太な形状に拡大するように構成される。
図１Ａ−２−２は、膨張した構成である、カニューレへの装着に適したリザーバ１４０を備える治療デバイス１００を示す。
図１Ｂは、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイス１００を示す。このデバイスは、例えば強膜と面一となるように強膜に連結する保持構造体１２０を有し、隔壁１６０は管１６８を有する。治療薬１１０中の有効成分１１２が、不透過材１６４からなる管１６８内に収容されている。多孔質材１５２が、長期間にわたって治療薬を治療濃度で徐放するように管１６８の遠位端に配置されている。不透過材１６４は、デバイスが眼内に挿入されたときに多孔質材１５２を硝子体液に連結する開口を画成するように多孔質材１５２の周りを遠位方向に延びていてもよい。
管１６８および保持構造体１２０は、表面処理されたガラス棒体を受容するよう構成されてもよく、ガラス棒体は治療薬とともに注入できる。長期間の治療薬の溶出が完了すると、棒体は新しい棒体と交換される。
デバイス１００は、治療薬と、例えば治療薬を送達する結合剤からなる結合媒体などの担体とを有していてもよい。治療薬は、侵食消滅する固体支持部を含むカラムで取り囲むことができる。
図１Ｃは、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。ガラスウールなどの結合剤１９０からなる結合媒体１９２に、アクセスポート１８０を通ってデバイスへ注入する前に、治療薬を装填してもよい。デバイス１００は長期間にわたって治療薬を送達するための結合、漏出、および隔壁機能を有していてもよい。結合媒体１９２および治療薬１１０は、結合媒体および治療薬の吸引によって置換することができる。少なくとも大部分の治療薬が放出されたときに、次に注入する治療薬を有する結合媒体でさらに薬剤が送達されるように、結合媒体を流出するかまたは置換するかの少なくともいずれかが可能である。膜１９５を治療デバイス１００の周囲に配置することができる。膜１９５としては、メチルセルロース、再生セルロース、セルロースアセテート、ナイロン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン、およびポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）が挙げられる。治療デバイスは、開口１６６が出口ポートとなるように形成された隔壁１６０を有する。治療薬は拡散メカニズムまたは対流メカニズムのうちの少なくとも１つによって放出することができる。出口ポートの数、寸法、および形状によって治療薬の放出速度を決定することができる。出口ポートは、対流ポート、例えば浸透圧で駆動される対流部またはばねで駆動される対流部のうちの少なくとも１つであってもよい。出口ポートは、治療薬が一時的に付着し、その後何らかの物理的または化学的条件下で放出可能な管状通路であってもよい。
図１Ｃ−Ａは少なくとも１つの出口ポート１６７を示し、例えば流体がデバイスの注入ポート１８２内へ注入されるとき、またはガラスフリットなどの挿入物がデバイス内へ挿入されるときに、デバイス内側から外側に液体が流れるのを可能とするように、出口ポートをデバイス１００上に配置できる。治療デバイスは、例えばセプタムなどの注入および／または除去用のアクセスポート１８０を有していてもよい。追加あるいは代替として、治療デバイスを補充するときに、デバイスの内容物を眼の硝子体内へ流出してもよい。
図１Ｃ−１は結合剤１９４を除去する方法を示す。注入器１８７のシリンジ１８８に連結された針１８９が、治療デバイス１００のアクセスポート１８０内に挿入される。結合剤１９４は針で吸引可能である。
図１Ｃ−２は、治療薬１１０が結合された第２の結合剤１９０によって、治療薬１１０を挿入する方法を示す。治療薬は、長期間にわたって徐放するために、デバイスの容器１３０中へ注入可能である。
図１Ｃ−３は、治療デバイス内へ注入される治療薬の製剤で充填されているシリンジを示す。注入器１８７のシリンジ１８８に連結された針１８９を、容器１１０Ｃから治療薬１１０を吸入するために用いることができる。容器１１０Ｃは、セプタムを有するボトル、単回用量用の容器、または製剤を混合するのに適した容器などの市販の容器であってもよい。眼内に配置された治療デバイス１００内へ注入するために、治療薬１１０の量１１０Ｖが注入器１８７内へ吸引される。量１１０Ｖは、所定の量、例えば治療デバイス１１０の容器の容積や硝子体液中への所望の注入量に基づいた量とすることができる。量１１０Ｖの例では、治療デバイスを通って硝子体液中へ量１１０Ｖの第１の部分を注入し、かつ治療デバイス１１０の容器内に量１１０Ｖの第２部分を収容するように、容器の容積を超える量であってもよい。容器１１０Ｃは、治療薬１１０の製剤１１０Ｆを含有していてもよい。製剤１１０Ｆは治療薬の市販製剤、例えば表１Ａを参照してここに記載するような治療薬を含有していてもよい。ここに記載する実施態様による使用に適切な市販製剤の例としては、限定するものではないが、例えばルセンティス（商標）およびトリアムシノロンが挙げられる。製剤１１０Ｆは市販治療薬、例えばアバスチン（商標）の濃縮または希釈製剤であってもよい。硝子体液のオスモル濃度および浸透圧は約２９０〜約３２０の範囲内にすることができる。例えば、硝子体液のオスモル濃度および浸透圧と実質的に同一のオスモル濃度および浸透圧、例えば約２８０〜約３４０、例えば約３００ｍＯｓｍの製剤となるように、アバスチン（商標）の市販製剤を希釈することが可能である。治療薬１１０は硝子体液と実質的に同一のオスモル濃度および浸透圧を有することができる一方で、治療薬１１０は、硝子体液よりも高い浸透圧の溶液または硝子体液よりも低い浸透圧の溶液とすることができる。当業者はここに記載する教示に基づき、長期間にわたって治療薬を放出するための治療薬の製剤およびオスモル濃度を経験により決定するための実験を実施することができるであろう。
例えば、米国では、ルセンティス（商標）（有効成分ラニビズマブ）が、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩、１０％のα，α−トレハロース二水和物、０．０１％のポリソルベート２０を有する１０ｍｇ／ｍＬのルセンティス（商標）水溶液０．０５ｍＬをｐＨ５．５にて送達するよう設計されている防腐剤無しの滅菌溶液として、使い捨て硝子小びんで入手可能である。欧州でのルセンティス（商標）の製剤は、米国の製剤と実質的に同様である。
例えば、ジェネンテックおよび／またはノバルティスによって開発中のルセンティス（商標）の徐放製剤を、デバイス１００内へ注入される治療薬として用いてもよい。徐放製剤は、有効成分を含有する粒子を含んでもよい。
例えば、米国では、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）が抗ガン剤として承認されており、ＡＭＤ用としての臨床試験が進行中である。ガン用の市販溶液は静脈内注射用ｐＨ６．２の溶液である。アバスチン（商標）は、４ｍＬまたは１６ｍＬのアバスチン（商標）（２５ｍｇ／ｍＬ）を送達するために１００ｍｇおよび４００ｍｇの防腐剤無しの使い捨て小びん入りで供給される。１００ｍｇの製品は、、２４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）、４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基、無水）、１．６ｍｇのポリソルベート２０、および米国薬局方の注射用水で製剤されている。４００ｍｇの製品は、９６０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、９２．８ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）、１９．２ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基、無水）、６．４ｍｇのポリソルベート２０、および米国薬局方の注射用水で製剤されている。市販製剤は投与前に０．９％の塩化ナトリウム１００ｍＬで希釈され、使用される市販製剤の量は患者や適応症によって調整する。ここに記載する教示に基づき、当業者は治療デバイス１００内へ注入するためのアバスチン（商標）の製剤を決定することができるであろう。欧州でのアバスチン（商標）の製剤は、米国の製剤と実質的に同様であると考えられる。
例えば、米国では、注入可能な溶液に用いられるトリアムシノロンにはアセトニドおよびヘキサアセトニドの２つの誘導体がある。アセトアミド誘導体は米国では硝子体内注入用として承認されている。アセトアミド誘導体はトリバリス（アラガン社）における有効成分であり、重量パーセントで２．３％のヒアルロン酸ナトリウム；０．６３％の塩化ナトリウム；０．３％のリン酸ナトリウム、二塩基；０．０４％のリン酸ナトリウム、一塩基；およびｐＨ７．０〜７．４の注射用蒸留水を含有する賦形剤０．１ｍＬ中に８ｍｇのトリアムシノロンアセトニドが含まれる（８％懸濁液）。アセトアミド誘導体は４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液のトリエッセンス（商標）（アルコン社）の有効成分でもある。
当業者はこれらの製剤についてオスモル濃度を求めることができる。溶液中の有効成分の解離度を求め、これらの製剤のオスモル濃度とモル濃度との違いを求めるのに用いることができる。例えば、少なくともいくつかの製剤（または懸濁液）が濃縮されいることを考慮すると、モル濃度はオスモル濃度と異なるであろう。
治療デバイス１００内へ注入する治療薬の製剤は、公知の多様な治療薬の製剤であってもよく、その治療薬製剤は、デバイス１００から長期間にわたって放出するに適したオスモル濃度を有する。表１Ｂは、生理食塩水および表１Ａの市販製剤のいくつかのオスモル濃度（Ｏｓｍ）の例を示している。
表１Ｂ
眼の硝子体液は約２９０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。約２８０ｍＯｓｍ〜約３４０ｍＯｓｍのオスモル濃度を持つ治療薬の製剤は、眼の硝子体液に対して実質的に等張かつ等浸透圧である。表１Ｂに記載された製剤は、眼の硝子体液に対して実質的に等浸透圧であるとともに等張であり、治療デバイス内への注入に適しているが、治療デバイス内へ注入された治療薬の製剤は、硝子体の浸透圧およびオスモル濃度に対して高張（高浸透圧）または低張（低浸透圧）であることができる。実施態様に関する研究によれば、高浸透圧性の製剤では、注入された製剤の溶質が硝子体のオスモル濃度と平衡状態になる初期に、治療薬の有効成分がやや速く硝子体内へを放出され、アバスチン（商標）などの低浸透圧性の製剤では、注入された製剤の溶質が眼と平衡状態になる初期に、治療薬の有効成分がやや遅く硝子体内へ放出されることを示唆している。当業者はここに記載する教示に基づき実験を実施して、長期間にわたって治療量の治療薬を放出するように、かつ、硝子体内の治療薬の治療濃度が長期間にわたって最小阻止濃度以上の治療濃度範囲内となるように、リザーバ・チャンバ内に配置された治療薬の製剤に適切なリザーバ・チャンバ容積および多孔質構造体を、経験的に決定することができるであろう。
図１Ｄは図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼内に配置されるように構成された治療デバイス１００を示し、デバイスは、治療薬を直線的に放出するように、複数のチャンバおよびチャンバを接続するチャネルを備える。第１のチャンバ１３２Ａが、治療量の治療薬を収容する第１の容積を有するリザーバを有していてもよい。例えば、治療薬はリザーバ内に収容された有効成分であってもよい。第２のチャンバ１３２Ｂが、第１のチャンバより遠位に配置され、第１の開口が第１のチャンバと第２のチャンバを接続している。治療薬は第１の開口を通って第２のチャンバ内へ拡散される。第２のチャンバは、例えば０次となるように直線的に治療薬を送達するように、第２のチャンバ内に治療薬が一時的に保管されるような第２の容積を有する。第２の開口が第２のチャンバから硝子体液に向かって延出してもよい。第１の開口、第２の開口および第２の容積は、長期間にわたって治療レベルの徐放用治療薬を直線的に送達できるような大きさとすることができる。治療デバイス内へ挿入する治療薬は１つ以上であってもよい。その場合、２つ以上の治療薬が混合されるか、または個別のチャンバ内へ注入されてもよい。
さらに追加のチャンバおよび開口を、治療薬を直線的に送達できるようにデバイス上に配置できる。例えば、第３のチャンバが第２のチャンバより遠位に配置される。第２のチャンバを第３のチャンバに連結する第２の開口を設けることができる。また、例えば、第４のチャンバが第３のチャンバより遠位に配置され、第３の開口により第３のチャンバと第４のチャンバが接続される。
さらに追加あるいは代替として、治療デバイスは、薬剤の徐放を提供する少なくとも１つのゲートを備えてもよい。ゲートは、磁力を用いてあるいは電流を印加することで「閉鎖」位置から「開放」位置まで移動可能である。例えばゲートは摺動あるいはねじることができる。ゲートは、バネ駆動とすることができ、再負荷可能なポンプを有していてもよい。ゲートは浸透圧ポンプを有していてもよい。
図１Ｅは図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼内に配置されるように構成された治療デバイスを示し、デバイス１００は治療デバイスの底部に設置された針停止部１７０を有する。注入針１８９が治療デバイス１００の出口ポート１６６を貫通して出口ポート１６６に損傷を与える可能性をなくすために、針停止部を治療デバイス内に設けてもよい。治療デバイス内の所定位置を越えて注入針が進入することを防ぐために、針停止部は十分に硬質の材料からなることが望ましい。さらに追加あるいは代替として、注入針が治療デバイスの出口ポートを貫通して損傷を与える可能性がないように、注入器の注入針の長さを設計してもよい。
図１Ｅおよび図１Ｅ−１に示すように、針停止部１７０は治療デバイスの後端部に配置することができる。図１Ｅ−２、図１Ｅ−３および図１Ｅ−３−１は、デバイスの中間部に設置された針停止部を含むことが可能な他の実施態様を示す。針停止部は、治療薬の分流器として機能するように設計してもよい。針停止部の形状によって、治療デバイスの内部チャンバ内の流体の残部と治療薬との混合を促進するようにすることができる。
図１Ｅ−１は、治療デバイスのチャンバ内で治療薬１００が移動することを促進する形状を持つ、治療デバイスの底部に設置された針停止部１７０を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。
図１Ｅ−２は、治療デバイスの中央に設置された針停止部１７０を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。
図１Ｅ−３は、治療デバイスのチャンバ内での治療薬の移動を促進する形状を持つ、治療デバイスの中央に設置された針停止部１７０を備え、図１Ａ−１および図１Ａ−１−１と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスを示す。
図１Ｅ−３−１は、図１Ｅ−３と同様にして眼に配置するように構成された治療デバイスの上面図である。
図１Ｆ−１は、分流器１７２を備える治療デバイス１００を示す。分流器１７２は、デバイスの外側で結膜に連結している可変形針停止部１８９ＤＳと組み合わせることができ、それにより針１８９はアクセスポート１８０と分流器との間まで容器１３０の中を延出することになる。
図１Ｆ−２は、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬの少なくとも部分が少なくとも部分的な分離を伴って多孔質構造体１５０を通るよう付勢されるように、治療流体７０２ＦＬの少なくとも部分を保持するために十分な容積を有する流体分離器１７４を備える治療デバイス１００を示す。流体分離器は、リザーバチャンバ内に設置される容器を備えることができる。流体を分離する容器は、リザーバチャンバ内の実質的な容積、例えばリザーバチャンバの容積の約５０％以上を占めることができる。フロー流体分離器は、カップ形状の構成をとることができ、例えば治療流体７０２ＦＬの密度が埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬの密度より大きいときに効果的であろう。カップ形状の構造体が治療流体で実質的に満たされたとき、デバイス流体７０３ＦＬの実質的部分が多孔質構造体１５０を通過した後で、治療流体は多孔質構造体１５０を通過することになる。
図１Ｆ−３は、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬの少なくとも部分が少なくとも部分的な分離を伴って多孔質構造体１５０を通るよう付勢されるように、治療流体７０２ＦＬの少なくとも部分を保持するために十分な容積を有する流体分離器１７４を備える治療デバイス１００を示す。流体分離器は、リザーバチャンバ内に設置された容器を備えることができる。流体を分離する容器は、リザーバチャンバ内の実質的な容積、例えばリザーバチャンバの容積の約５０％以上を占めることができる。フロー流体分離器は、カップ形状の構成をとることができ、例えば治療流体７０２ＦＬの密度が埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬの密度より大きいときに効果的であろう。カップ形状の構造体は、デバイス１００の軸１００Ａから偏心していてもよい。
図１Ｇは、本発明の実施態様による、治療流体が遠位端の方へ残留し、埋め込まれた流体が少なくとも部分的な分離を伴って多孔質構造体１５０を通過するように、遠位端および軸１００Ａから離間して設置された多孔質構造体１５０を備える治療デバイス１００を示す。
図１Ｈは、本発明の実施態様による、可動型流体分離器１７４を備える治療デバイス１００を示す図であり、流体分離器は、注入中に流体同士を分離するために治療流体７０２ＦＬを注入すると遠方へ軸１００Ａに沿って移動するよう構成される。流体分離器は、治療流体が注入されるときデバイス１００の軸１００に沿って摺動し、かつ流体７０３ＦＬを多孔質構造体１５０を通して通過させるために、圧縮性独立気泡スポンジあるいはヒドロゲルを備えることができる。分離器は流体を通過させる複数の小さなベントを備えることができ、これにより、次回の注入の前に、分離器が流体を小さなベントを通過させながらポート１８０のある近位へ移動することができる。少なくとも１つの針１８９は、例えば単一管腔針１８９ＳＬであってもよい。単一管腔針１８９ＳＬは、多孔質構造体１５０のある遠方へ可動型分離器１７４を押圧するのに十分な圧力を与えるものである。
図１Ｉは、デバイス流体７０３ＦＬが多孔質構造体１５０を通過するように、注入中に流体同士を混合して分離を阻止するために複数のビーズ１７６を備える治療デバイス１００を示す。複数のビーズ１７６は、例えば流体７０２ＦＬが流体７０３ＦＬよりも大きな密度を有するときなど分離を阻止して多孔質構造体１５０を通過するデバイス流体７０３ＦＬの量を増大するために、針１８９を通過した治療流体を混合することができる。
図２は、治療デバイス１００に組み込むのに適したアクセスポート１８０を示す。アクセスポート１８０は、例えば図１Ａ−１から図１Ｄを参照して、ここに記載する治療デバイスと組み合わせることができる。アクセスポートはデバイスの近位端に配置されていてもよい。アクセスポート１８０は、セプタム１８６を設けた貫通可能な隔壁１８４を有する保持構造体１２０に形成された開口であってもよい。アクセスポート１８０は、患者の結膜１６の下方かつ強膜２４の上方に配置されるように構成されてもよい。
図３Ａは、治療デバイス１００に組み込むのに適した鍔部１２８を示す。鍔部１２８は、強膜２４に連結するよう構成された保持構造体１２０に設けてもよい。鍔部は膨張可能な鍔部であってもよい。
図３Ｂは、強膜から硝子体液へデバイスに沿って細菌が繁殖するのを抑制するために治療デバイス１００上に設けた、抗細菌剤３１０を含浸した生体適合性材料を示す。生体適合性材料はコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ３１２であってもよく、抗菌剤はコラーゲン内に含浸された銀であってもよい。抗菌剤が含浸された生体適合性材料は、デバイスの外面の少なくとも一部の周りを延出していてもよい。デバイスが眼内へ挿入されるときに抗菌剤が強膜内に少なくとも部分的に配置されるように、抗菌剤は保持構造体１２０の一部を形成してもよい。
図４Ａは、放出された抗体フラグメント４１０を含む抗体および結合剤１９０を備える基質４２０を示す図であり、図４Ｂは、結合剤１９０により基質４２０に可逆的に結合された抗体フラグメント４１０を示す。結合された抗体フラグメントが結合していない抗体フラグメントと平衡となるように、抗体フラグメントは、結合剤を備える基質に可逆的に結合可能である。ここに記載する教示に基づき、当業者は、抗体の少なくとも一部に可逆的に結合する結合剤を備える多様な基質を想到するであろう。結合媒体の例として、クロマトグラフィーで使用される粒子状物質、例えばマクロプレップ・ｔ−ブチルＨＩＣ担体、マクロプレップＤＥＡＥ担体、ＣＨＴセラミック・ハイドロキシアパタイト・タイプＩ、マクロプレップＣＭ担体、マクロプレップ・メチルＨＩＣ担体、マクロプレップ・セラミック・ハイドロキシアパタイト・タイプＩＩ、ＵＮＯｓｐｈｅｒｅＳ陽イオン交換担体、ＵＮＯｓｐｈｅｒｅＱ強陰イオン交換担体、マクロプレップ・ハイＳ担体、およびマクロプレップ・ハイＱ担体が挙げられる。結合性試験に供する他の材料としては、高い能力でタンパク質を結合する親水性ポリマー担体（ＧＥヘルスケア社）に基づくイオン交換クロマトグラフィー材料および生体アフィニティークロマトグラフィー材料、およびシリカよりも多くタンパク質を結合するポリ（ビニルアルコール）からなるハーバードアパラタス社製の親水性パッキング材料が挙げられる。その他の候補は当業者には公知であろう。
図５Ａは、治療薬１１０をデバイスの容器１３０内に挿入する注入器１８７に連結された治療デバイス１００を示す。注入器１８７はシリンジ１８８に連結された針１８９を有していてもよい。
図５Ａ−１は、デバイスに材料を注入および除去する注入器１８７に連結された治療デバイス１００を示す。注入器は、デバイスの容器内へ挿入するよう構成される第１の管腔１８９Ａおよび第２の管腔１８９Ｂ有する注入針１８９を備えてもよい。注入器は、デバイス内への治療薬の注入５１０とデバイスからの液体の除去５２０を同時に行ってもよい。注入器は、それぞれ第１の管腔および第２の管腔に連結された第１の一方向弁および第２の一方向弁を有してもよい。
図５Ｂは、マイクロループ状チャネル５３０を備える治療デバイスを示す。マイクロループチャネルは第１のポート５３０Ａおよび第２のポート５３０Ｂまで延出していてもよく、治療薬を例えば結合剤と一緒に第１のポート内へ注入し、例えば結合剤を含有する液体などの流動性材料をマイクロループチャネル５３０から吸い出すことができる。
図５Ｃ−１は、蛇行状チャネル５４０を備える治療デバイス１００を示す。蛇行状チャネルは第１のポート５４０Ａから第２のポート５４０Ｂまで延出してもよく、治療薬を第１のポート内へ注入し、例えば結合剤を含有する液体などの流動性材料を第２のチャネルから吸い出すことができる。
図５Ｃ−２は、蛇行状コイル状チャネル５５０を備える治療デバイスを示す。コイル状チャネル５５０は出口ポート５５２まで延出してもよい。針１８９が、デバイス１００内へ治療薬を注入するために、ポート１８０内へ挿入される。
図５Ｄは、治療薬を保持する伸縮可能構造体５６２および強膜に結合する外側硬質ケース５６０を示す。伸縮可能構造体５６２は、バッグ、バルーン、可撓性リザーバ、隔膜、またはバッグのうちの少なくとも１つなどの膜を含んでもよい。外側硬質ケースは、構造体５６２を実質的に囲むように延出し、その構造体が拡大したとき硝子体液中へ液体を放出し、材料が構造体から吸い出されて構造体が収縮するときケースのチャンバ内側に硝子体液を引き込む開口を有していてもよい。
図５Ｅは、治療デバイス１００の出口ポート５５２を覆ってを配置された膜５５０を示す。
図５Ｆは、デバイス１００のサイドポート５７０を覆って治療デバイス１００にクランプで固定された筒状膜５７２を備える治療デバイスを示す。
保護膜が直径０．２μｍの細孔を有する際、この値は、治療薬送達のモデルである対象タンパク質の２０倍以上の大きさである。例えば、治療に使用されるタンパク質のモデルの分子量および直径として以下のものが挙げられる。
（ａ）免疫グロブリンＧ １５０キロダルトン １０．５ｎｍ
（ｂ）ウシ血清アルブミン ６９キロダルトン ７．２ｎｍ
（ｃ）免疫グロブリンＧのＦａｂフラグメント ４９キロダルトン 流体力学的直径の報告なし
したがって、免疫グロブリンＧおよびウシ血清アルブミンのサイズ範囲内の治療化合物の溶液は、細菌性細胞や他の細胞の通過を防止するために用いられる０．２μｍ孔径の保護膜を比較的容易に通過すると考えるべきである。
結合材料または結合剤は、化学的結合剤または材料、構造的結合剤または材料、または静電気的結合剤または材料のうちの少なくとも１つであることができる。結合剤の種類は、例えばガラスビーズ、ガラスウールまたはガラス棒体などの非生分解性材料から成る分類に属するものであってもよい。表面に少なくとも１つの官能基を導入して、少なくとも１つの治療化合物に対する、イオン結合、疎水性結合、または生体親和性結合のうちの少なくとも１つの能力を結合剤または結合材料に付与することができる。
結合剤は生分解性材料であってもよい。例えば、生分解性、結合性、またはこれらのプロセスの組み合わせにより、拡散速度を制御してもよい。
結合剤はイオン交換を行ってもよく、イオン交換は、官能基、ｐＨ感受性結合、または正電荷若しくは負電荷のうちの少なくとも１つを利用していてもよい。例えば、ジエチルアミノエチル官能基またはカルボキシメチル官能基のうちの少なくとも１つとのイオン交換が挙げられる。
結合剤はｐＨ感受性結合剤であってもよい。例えば、結合剤は、ｐＨ７で治療薬を溶出し、約４〜約６．５のｐＨで治療薬を結合するよう構成することができる。例えば、ｐＨ７で結合剤の正味の負電荷が減少することで、正に帯電した薬剤との結合が減少し治療薬を放出するように、陽イオン交換結合剤を構成することができる。結合剤を治療薬に可逆的に連結するために、結合剤とともに目標とする緩衝剤を使用してもよい。例えば緩衝剤が硝子体に不溶であることを利用して放出速度を遅くするなど、放出速度を制御することができる。代替あるいは併用して、多孔質膜、あるいは開口のサイズなどの物理的特性を用いることで溶出を制限できる。
イオン交換は、陽イオン交換または陰イオン交換のどちらであってもよい。
結合剤は疎水性相互作用を有していてもよい。例えば、結合剤は疎水性ポケット、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基またはフェニル基などの官能基のうちの少なくとも１つへの少なくとも１つの結合を有していてもよい。
結合剤は、親和性、例えば巨大分子親和性または金属キレート化親和性のうちの少なくとも１つを有していてもよい。例として、ヒドロキシアパタイト、または例えば亜鉛などのキレート化金属が挙げられる。イミノ二酢酸が亜鉛とキレートを生成できる。
結合剤は、チャージング、再チャージングまたは溶出のうちの少なくとも１つの機能を有していてもよい。チャージングは、多孔質材を投入して有効成分を放出することを含むことができる。多孔質材は、結合に使用できる非常に大きな不活性表面積を有していてもよい。再チャージングは、担体＋治療薬を除去すること、および新たに「チャージされた」担体＋治療薬を添加することを含んでもよい。
溶出は、副生成物、例えば除去可能な結合していない結合剤を含んでもよい。例えば、硝子体の拡散（栓流）によってｐＨなどの条件が変わり、治療薬＋担体の相互作用が低減される。
さらに追加あるいは代替として、治療薬の徐放システムは、活性化される薬剤送達パケット、例えばミクロスフェアを有していてもよい。パケットは光化学活性化、熱活性化または生分解のうちの少なくとも１つで活性化できる。
治療デバイスは、安全措置を提供するよう構成された少なくとも１つの構造を有していてもよい。デバイスは、リザーバ本体内のマクロファージや他の免疫細胞；細菌侵入；または網膜剥離のうちの少なくとも１つを防ぐ少なくとも１つの構造を有していてもよい。
治療デバイスは、体内の他の適用箇所用に構成されてもよい。他の薬剤送達通路は、眼内、口腔内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮膚、髄腔内、血管内、関節内、心膜、臓器の管腔内、および消化管などのうちの少なくとも１つが挙げられる。
ここに記載する薬剤送達デバイスおよび方法を用いて治療および／または予防できる症状は、下記の疾患の少なくとも１つが挙げられる；すなわち血友病および他の血液疾患、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、セレブロシダーゼ欠損およびアデノシン・デアミナーゼ欠損などの遺伝病、高血圧、敗血性ショック、多発性硬化症、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、ショック性および消耗性疾患、嚢胞性線維症、乳糖不耐症、クローン病、炎症性腸疾患、消化器ガンまたは他のガン、変性疾患、外傷、貧血症などの複数の全身状態、並びに眼疾患、例えば網膜剥離、増殖網膜症、増殖糖尿病性網膜症、変性疾患、血管疾患、閉塞症、穿通性外傷で生ずる感染、内因／全身感染などの眼内炎、術後感染、後部ブドウ膜炎、網膜炎または脈絡膜炎などの炎症、新生物および網膜芽細胞腫などの腫瘍。
治療デバイス１００によって送達可能な治療薬１１０の例が表１Ａに記載されており、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ビマトプロスト（ルミガン）、ラニビズマブ（ルセンティス）（商標）、トラボプロスト（トラバタン、アルコン社）、チモロール（チモプティック、メルク社）、レボブナロール（ベタガン、アラガン社）、ブリモニジン（アルファガン、アラガン社）、ドルゾラミド（トルソプト、メルク社）、ブリンゾラミド（エイゾプト、アルコン社）が挙げられる。治療デバイスによって送達可能な治療薬の他の例としては、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコールカナマイシン、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびペニシリンなどの抗生物質；アムホテリシンＢおよびミコナゾールなどの抗真菌薬；スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌薬；イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビルおよびインターフェロンなどの抗ウイルス薬；クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン、セチリジンおよびプロフェンピリダミンなどの抗アレルギー性薬；ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸塩、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロンなどの抗炎症薬；サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェンおよびピロキシカムなどの非ステロイド性抗炎症薬；フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドロゾリンなどの充血緩和薬；ピロカルピン、サリチル酸塩、塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、エゼリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、フォスフォリンアイオダイドおよび臭化デメカリウムなどの縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ薬；硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピンおよびヒドロキシアンフェタミンなどの散瞳薬；エピネフリンなどの交感神経作用薬；カルムスチン、シスプラチンおよびフルオロウラシルなどの抗悪性腫瘍薬；ワクチンおよび免疫賦活薬などの免疫薬；エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン様、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチドおよび視床下部放出因子のバソプレッシンなどのホルモン剤；マレイン酸チモロール、レボブロノール塩酸塩およびベタキソロール塩酸塩などのβアドレナリン受容体ブロッカー；上皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来性増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、ソマトトロピンおよびフィブロネクチンなどの増殖因子；ジクロルフェナミド、アセタゾラミドおよびメタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、並びにプロスタグランジン、抗プロスタグランジンおよびプロスタグランジン前駆体などの他の薬剤が挙げられる。ここに記載するように眼内へ制御放出、徐放が可能な当業者に周知の他の治療薬も、本発明の実施態様に従って使用に好適である。
治療薬１１０は、下記の薬剤の１つ以上を含むことができる；アバレリックス、アバタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、α−１−プロテイナーゼ阻害剤、アルテプラーゼ、アナキンラ、アニストレプラーゼ、抗血友病因子、抗胸腺細胞グロブリン、アプロチニン、アルシツモマブ、アスパラギナーゼ、バシリキシマブ、ベカプレルミン、ベバシズマブ、ビバリルジン、ボツリヌス毒素タイプＡ、ボツリヌス毒素タイプＢ、カプロマブ、セトロレリクス、セツキシマブ、コリオゴナドトロピンα、凝固因子ＩＸ、凝固因子ＶＩＩａ、コラゲナーゼ、コルチコトロピン、コシントロピン、シクロスポリン、ダクリズマブ、ダルベポエチンα、デフィブロチド、デニロイキンジフチトクス、デスモプレシン、ドルナーゼα、ドロトレコギンα、エクリズマブ、エファリズマブ、エンフビルチド、エポエチンα、エプチフィバチド、エタネルセプト、エクセナチド、フェリプレシン、フィルグラスチム、フォリトロピンβ、ガルスルファーゼ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グラチラマーアセテート、グルカゴン（遺伝子組換え）、ゴセレリン、ヒト血清アルブミン、ヒアルロンダーゼ、イブリツモマブ、イデュルスルファーゼ、免疫グロブリン、インフリキシマブ、インスリングラルギン（遺伝子組換え）、インスリンリスプロ（遺伝子組換え）、インスリン（遺伝子組換え）、ブタインスリン、インターフェロンα−２ａ（遺伝子組換え）、インターフェロンα−２ｂ（遺伝子組換え）、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ、レピルジン、ロイプロリド、ルトロピンα、メカセルミン、メノトロピン、ムロモナブ、ナタリズマブ、ネシリチド、オクトレオチド、オマリズマブ、オプレルベキン、ＯｓｐＡリポタンパク質、オキシトシン、パリフェルミン、パリビズマブ、パニツムマブ、ウシペガデマーゼ、ペガプタニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペグビソマント、プラムリンチド、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レテプラーゼ、リツキシマブ、サケカルシトニン、サルグラモスチム、セクレチン、セルモレリン、ヨウ化血清アルブミン、ソマトロピン（遺伝子組換え）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、テリパラチド、チロトロピンα、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、またはバソプレッシン。これらの治療薬の分子の分子量および適応症は以下の表１Ａに掲げられている。
治療薬１１０は、細胞タンパク質のイムノフィリンファミリーの結合メンバーによって作用する化合物の１つ以上を有していてもよい。このような化合物は「イムノフィリン結合化合物」として公知である。イムノフィリン結合化合物は化合物の「リムス」ファミリーを含むが、これに限定されるものではない。使用可能なリムス化合物の例は、シロリムス（ラパマイシン）およびその水溶性類似体のＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９（ワイエス社）、ＡＰ２３８４１（アリアド社）、並びにＡＢＴ−５７８（アボット・ラボラトリーズ社）を含むシクロフィリンおよびＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰｓ）を含むが、これらに限定されるものではない。
リムスファミリーの化合物は、脈絡膜新血管形成を含む、新血管生成が介在する眼の疾患および症状の治療、予防、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用の組成物、デバイスおよび方法に用いることができる。リムスファミリーの化合物は、滲出性ＡＭＤを含むＡＭＤの予防、治療、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用に用いることができる。ラパマイシンは、脈絡膜新血管形成を含む、新血管生成が介在する眼の疾患および症状の予防、治療、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用に用いることができる。ラパマイシンは、滲出性ＡＭＤを含むＡＭＤの予防、治療、抑制、発生の遅延、または退行の誘因用に用いることができる。
治療薬１１０は、ピロリジン；ジチオカルバミン酸塩（ＮＦ−κＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＮＰ類似体およびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；ベルケード（商標）（注射用ボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））および同一標的指向の他の抗体；ペガプタニブ（マクジェン（商標））；ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体タイプインテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾンまたはトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；γ−インターフェロン、またはデキサトランおよび金属配位を用いてＣＮＶに標的化したインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデート；ＶＥＧＦ発現を標的にするリボザイムを含む血管新生因子のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュテイン（商標）（１３−シスレチノイン酸）；キノプリル、カプトプリル、およびペリンドズリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）の阻害剤；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ−ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムイオンチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チアグアニンのプリン類似体；環状ペルオキシドＡＮＯ−２；アルギニンデイミナーゼ（遺伝子組換え）；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似体；ＶＥＧＦトラップ分子；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）で使用可能なビスダイン（商標）、ｓｎＥＴ２および他の感光薬；肝細胞増殖因子の阻害剤（増殖因子に対する抗体またはその受容体、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、ＨＧＦの短縮型例えばＮＫ４）のうちの１つ以上を有していてもよい。
治療薬１１０は、血管新生または新血管生成、特にＣＮＶの治療用に有用な治療薬および治療法を含むがこれに限定されない他の治療薬および治療法との組み合わせを有していてもよい。このような追加的治療薬および治療法の例として、限定することなく、ピロリジン；ジチオカルバミン酸塩（ＮＦ−κＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＮＰ４７０類似体およびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；ベルケード（商標）（注射用ボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））および同一標的指向の他の抗体；ペガプタニブ（マクジェン（商標））；ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、例えばビトロネクチン受容体タイプインテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾンまたはトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン；γ−インターフェロン、またはデキサトランおよび金属配位を用いてＣＮＶに標的化したインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデート；ＶＥＧＦ発現を標的にするリボザイムを含む血管新生因子のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュテイン（商標）（１３−シスレチノイン酸）；キノプリル、カプトプリル、およびペリンドズリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）の阻害剤；３−アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ−１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルホニルフェニル）−１−フェニルエテンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ−ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタロプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムイオンチャネルブロッカー；エンドレペリン；６−チアグアニンのプリン類似体；環状ペルオキシドＡＮＯ−２；アルギニンデイミナーゼ（遺伝子組換え）；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似体；ＶＥＧＦトラップ分子；肝細胞増殖因子の阻害剤（増殖因子に対する抗体またはその受容体、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、ＨＧＦの短縮型例えばＮＫ４）；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）とビスダイン（商標）、ｓｎＥＴ２および他の感光薬；並びにレーザー光凝固術が挙げられる。
治療薬は、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、アカシアなどの天然ゴム、アルギン酸ナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースなどの固体；シリコーンゴムなどのポリマー；蒸留水、生理食塩水、ブトウ糖、水または生理食塩水中のブドウ糖などの液体；ヒマシ油とエチレンオキシドの縮合物、低分子量脂肪酸の液体グリセリル・トリエステル；低アルカノール；脂肪酸のモノグリセリド若しくはジグリセリドまたはレシチン、ポリソルベート８０などのホスファチドなどの乳化剤を有する、コーン油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマシ油などの油；グリコールおよびポリアルキレン・グリコール；例えば、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）および類似の化合物などの懸濁化剤を単独またはレシチン、ステアリン酸ポリエチレングリコールなどの好適な調薬助剤とともに含む水媒体などの薬学的に許容される担体と併せて使用してもよい。担体は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤または他の関連する材料などのアジュバントも含んでいてよい。
治療デバイスは少なくとも1つの治療薬を保持するよう構成された容器を有していてもよく、容器は前記少なくとも1つの治療薬を保持するチャンバを備え、前記少なくとも1つの治療薬を硝子体液中へ放出するための少なくとも１つの開口とこの少なくとも１つの開口内に配置された多孔質構造体１５０が設けられる。多孔質構造体１５０は、前記少なくとも1つの治療薬の硝子体液への送達速度を制御する一定の蛇行率および多孔率を有する焼結金属、焼結ガラスまたは焼結ポリマーなどの規定の蛇行性および多孔質材料を備えてもよい。硬質多孔質構造体は、治療デバイスからの単一または複数の治療薬の放出を制御するメカニズムとして、毛細管、侵食性ポリマーおよび膜に対していくつかの利点を有する。これらの利点としては、硬質多孔質構造体が針停止部を含有できること、製造がより簡単で費用効果が高いこと、埋め込みの前後いずれで洗浄または目詰まり除去のために洗い流せること、構造体内の不規則な通路による迷路が微生物を高効率深層ろ過すること、および膜または侵食性ポリマーマトリックスと比較して構造体の硬さや厚みが大きいため大変頑丈であることが挙げられる。また、硬質多孔質構造体が焼結金属、セラミック、ガラスまたはある種のプラスチックから製造される場合、熱あるいは放射線による滅菌およびパイロジェン除去など、ポリマー膜や他の膜を損傷する可能性のある滅菌処理および浄化処理を行うことができる。例９に例示するように、ある実施態様では、硬質多孔質構造体は、少なくとも６ヵ月間硝子体内の治療薬濃度を治療上有効に保つように構成することができる。所定の形態の硬質多孔質構造体が提供する放出プロファイルによって、デバイスが小型化でき、これは大型デバイスが視覚を変化あるいは低下させ得る眼などの小器官における使用に好適である。
図６Ａ１は、第１の端部に配置された貫通性隔壁１８４を有する容器１３０と、長期間にわたって治療薬を放出するよう第２の端部に配置された多孔質構造体１５０と、強膜および結膜に連結するよう容器から外方に突出する延長部を備える保持構造体１２０とを含む、治療デバイス１００を示している。保持構造体の延長する突出部は、直径１２０Ｄを有する。保持構造体は、強膜を受容する大きさの凹部１２０Ｉを含んでいてもよい。容器は、リザーバの少なくとも一部分を画成する管状の隔壁１６０を含んでいてもよく、この容器は、例えば直径１３４などの幅を有する。直径１３４は、例えば約０．５ｍｍ〜約４ｍｍの範囲内、例えば約１ｍｍ〜３ｍｍの範囲内など、ある範囲内に設定することができ、例えば約２ｍｍであってもよい。容器は、治療薬を硝子体中に放出するために結膜から硝子体に延出するように設定された長さ１３６を備えていてもよい。長さ１３６は、例えば約２ｍｍ〜約１４ｍｍの範囲内、例えば約４ｍｍ〜１０ｍｍの範囲内に設定することができ、例えば約７ｍｍであってもよい。リザーバの容積は、管状構造の内断面積と、多孔質構造体から貫通性隔壁までの距離とによって実質的に決定される。保持構造体は、容器の直径より大きい保持構造体直径を有する環状の延長部を含んでいてもよい。保持構造体は、延長部が強膜と結膜との間に延出するときに強膜を受容するように構成される凹部を含んでいてもよい。貫通性隔壁は、容器の近位端に配置されるセプタムであってもよく、セプタムは、治療薬を注入するための針などの鋭利な物体で貫通可能な隔壁を備えている。多孔質構造体は、治療薬を長期間にわたって放出するような大きさの断面積１５０Ａを備えてもよい。
多孔質構造体１５０は、リザーバに連結されている第１の側面１５０Ｓ１と、硝子体に連結されている第２の側面１５０Ｓ２を含んでいてもよい。第１の側面は、第１の面積１５０Ａ１を含んでいてもよく、第２の側面は、第２の面積１５０Ａ２を備えていてもよい。多孔質構造体は、厚さ１０５Ｔを備えていてもよい。多孔質構造体は、直径１５０Ｄを備えていてもよい。
リザーバ１４０の容積は、約５μＬ〜約２０００μＬの治療薬、例えば約１０μＬ〜約２００μＬの治療薬を含んでいてもよい。
容器のリザーバに保管される治療薬は、治療薬を含む固体、治療薬を含む溶液、治療薬を含む懸濁液、治療薬を吸着している粒子、または治療薬に可逆的に結合している粒子のうちの少なくとも１つを含む。例えば、リザーバは、網膜の炎症を治療するためのトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイドの懸濁液を含んでいてもよい。リザーバは、緩衝液と、溶解度が約１μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲内、例えば約１μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬの治療薬の懸濁液を含んでいてもよい。例えば、治療薬は、埋め込み時に、３７℃の緩衝液中の溶解度が約１９μｇ／ｍＬであるトリアムシノロンアセトニドの懸濁液を含んでいてもよい。
放出速度指数は、多様な値であってもよく、例えば多くの実施態様では、懸濁液の放出速度指数は、溶液のものよりもいくぶん高くなってもよい。治療薬を治療量で長期間にわたって放出するために、放出速度指数は、約５以下であってもよく、約２．０以下、例えば約１．５以下とすることができ、多くの実施態様では約１．２以下であってもよい。
例えば保持構造体および多孔質構造体を含む治療デバイスの大きさは、カテーテルの管腔を貫通するように設定されてもよい。
多孔質構造体は、針の貫通を制限する針停止部を含んでいてもよい。多孔質構造体は、治療薬を徐放するように構成された複数のチャネルを含んでいてもよい。多孔質構造体は、治療薬の徐放性に適した特徴を有する硬質の焼結材料を含んでいてもよい。
図６Ａ２は、丸い遠位端を備える、図６Ａと同様の治療デバイスを示す。
図６Ｂは、図６Ａと同様な硬質多孔質構造体を示す。硬質多孔質構造体１５８は、複数の相互連結チャネル１５６を含む。多孔質構造体は、相互連結された物質粒子１５５からなる焼結材料を含む。相互連結された物質粒子が、多孔質物質を貫通し治療薬を放出するチャネルを画成する。チャネルが多孔質物質を貫通する相互連結チャネルを含むように、チャネルは焼結物質粒子の周りを延出してもよい。
硬質多孔質構造体は、多様な方法で治療薬を容器に注入するように構成することができる。硬質多孔質構造体のチャネルは、治療薬が圧力下でリザーバに注入される場合に実質的に固定されたチャネルを含んでいてもよい。硬質多孔質構造体は、約１６０ビッカース〜約５００ビッカースの範囲内の硬度パラメータを有する。いくつかの実施態様では、硬質多孔質構造体が焼結ステンレス鋼から形成され約２００ビッカース〜約２４０ビッカースの範囲内の硬度パラメータを含む。いくつかの実施態様では、治療デバイスのリザーバを流体で充填または補充する間、多孔質構造体を通して治療薬が排出するのを抑制することが好ましい。これらの実施態様では、溶液または懸濁液が治療デバイスのリザーバに注入されるとき、硬質多孔質構造体を通る上記の溶液または懸濁液の排出が実質的に抑制されるように、硬質多孔質構造体のチャネルは、３０ゲージの針で注入された溶液または懸濁液の流れに対する抵抗を有する。さらに、リザーバの充填および補充を容易にするために、これらの実施態様は、真空下の排出孔または排出リザーバ、または両者を任意に含んでいてもよい。
リザーバおよび多孔質構造体は、多様な方法で治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造体は、約３ヵ月以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造体は、約３ヵ月以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。治療薬は、少なくとも抗体のフラグメントを含み、少なくとも約１０ｋダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）の分子量であってもよい。例えば、治療薬は、ラニビズマブまたはベバシズマブのうちの１つ以上を含んでいてもよい。代替あるいは併用して、治療薬は、徐放に適した小分子薬を含んでいてもよい。リザーバおよび多孔質構造体は、約３ヵ月以上または約６ヵ月以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造は、約１２ヵ月以上、または約２年以上、あるいは約３年以上の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．１μｇ以上約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。リザーバおよび多孔質構造は、約３ヵ月以上、または６ヵ月、あるいは１２ヵ月、または２４ヵ月の長期間にわたって硝子体液１ｍＬあたり約０．０１μｇ以上約３００μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成することができる。
硬質多孔質構造体のチャネルは、硬質多孔質構造体のチャネルを通過する分子のサイズを制限するように構成したヒドロゲルを含む。例えば、ヒドロゲルは、チャネル内に形成されることができ、アクリルアミド・ゲルであってもよい。ヒドロゲルは、少なくとも約７０％の含水率を有する。例えば、治療薬の分子量を約３０ｋダルトンに制限するために、ヒドロゲルの含水率を約９０％以下にしてもよい。治療薬の分子量を約１００ｋダルトンに制限するために、ヒドロゲルの含水率を約９５％以下にしてもよい。多孔質物質のチャネルがルセンティス（商標）を通過させ、実質的にアバスチン（商標）を通過させないように構成されるよう、ヒドロゲルの含水率を約９０％〜約９５％の範囲内にしてもよい。
硬質多孔質構造体は、広範囲の異なる形状および形態に容易に形成することができる複合多孔質材を備えてもよい。例えば、多孔質材は、貫通孔が焼結粉末またはエアロゲルで含浸されている、金属、エアロゲル、またはセラミック発泡体の複合体（すなわち、構造体の容積を貫通する細孔の集合体を設けるために内部の空孔が相互に接続され、空孔の壁は実質的に連続していて非多孔性であり、空孔の壁を形成する物質の容積に対する空孔の容積の比は、連続空孔構造体の全密度が理論的密度の約３０％未満となるように決定されている、網目状連続空孔構造体）であってもよい。得られる多孔質複合体の厚さ、密度、多孔率、および多孔特性は、所望の治療薬放出に適合するように変更可能である。
実施態様は、一体的な（すなわち単一構成要素の）多孔質構造体を作成する方法を含む。この方法は、所望の形状の多孔質構造体に対応するモールドに粒子を導入することを含んでもよい。その形状は、リザーバに連結する複数の多孔質チャネル近位開口を画成する近位端と、眼の硝子体液に連結する複数のチャネル出口開口を画成する遠位端と、近位開口からフィルタの中へ延出する複数の閉鎖された入口キャビティと、チャネル出口開口から多孔質構造体の中へ延出する複数の閉鎖された出口キャビティとを含む。この方法は、圧力をモールドに印加し、それによって、粒子が凝集して単一の構成要素を形成することと、その構成要素を焼結して多孔質構造体を形成することとをさらに含む。粒子は、ポリマーバインダを用いずに、圧縮され凝集して構成要素を形成することができ、多孔質構造体は、実質的に機械加工せずに形成することができる。
モールドは、開口した他端を上方に向けて垂直に配置することができ、２０マイクロメートル未満の粒径を有する金属粉体をモールドの開口端部を通してキャビティに導入するが、このとき金属粉体をキャビティに実質的に均一に充填するためにモールドを振動することができる。モールドの開口他端に蓋をして、モールドに圧力を加え、それによってキャビティ内の金属粉体にも圧力を加えて金属粉を凝集することで、モールドに対応する形状を有するカップ形状の粉末状金属構造体を形成できる。成形された粉末状金属構造体をモールドから取り除き焼結して、多孔質焼結金属の多孔質構造体を得ることができる。
多孔質構造体と強く嵌合するように構成された開口を有する不透過性構造体に圧入することによって、金属性の多孔質構造体をデバイスに組み込むことができる。当業者に知られている溶接などの他の手段を使用して、多孔質構造体をデバイスに組み込むことも可能である。代替あるいは併用して、モールドの一部分が成形後の粉末状金属構造体に残留しデバイスの一部となるモールドを使用して、粉末状金属構造体を形成することができる。この方法は、多孔質構造体とデバイスとの密閉を良好にするのに有利であろう。
焼結多孔質金属構造体や多孔質ガラス構造体などの多孔質体を通る治療薬の放出速度は、チャネル・パラメータを使用した多孔質構造体内の治療薬の拡散により記載されてもよく、有効拡散係数は、リザーバを充填する液体中の治療薬の拡散係数に多孔質体の多孔率およびチャネル・パラメータを乗算したものとなる。すなわち、
放出速度＝（ＤＰ／Ｆ）Ａ（ｃＲ−ｃＶ）／Ｌ
但し、
ｃＲ＝リザーバ内の濃度
ｃＶ＝リザーバ外、すなわち硝子体内の濃度
Ｄ＝リザーバ溶液中の治療薬の拡散係数
Ｐ＝多孔質構造体の多孔率
Ｆ＝多孔質構造体のチャネルの蛇行パラメータに対応し得るチャネル・パラメータ
Ａ＝多孔質構造体の面積
Ｌ＝多孔質構造体の厚さ（長さ）
累積放出率＝１−ｃＲ／ｃＲ０＝１−ｅｘｐ（（−ＤＰＡ／ＦＬＶＲ）ｔ）
但し、ｔ＝時間、Ｖｒ＝リザーバ容積
放出速度指数（以下、ＲＲＩ）は、治療薬の放出を決定するのに使用される。ＲＲＩは（ＰＡ／ＦＬ）で定義されてもよく、ここでＲＲＩ値は、特に明記しない限り、ｍｍの単位を有する。ここに記載される治療送達デバイスで使用される多数の多孔質構造体は、ＲＲＩが約５．０以下、多くの場合約２．０以下であり、約１．２ｍｍ以下であってもよい。
チャネル・パラメータは、多孔質構造体を通って放出される治療薬の通路の伸長率に対応することができる。多孔質構造体は、多数の相互連結チャネルを含んでいてもよく、チャネル・パラメータは、治療薬が放出されたときに多孔質構造体の相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側に移動する有効長さに対応することができる。チャネル・パラメータに多孔質構造体の厚さ（長さ）を乗算することで、治療薬が相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側まで移動する有効長さを求めることができる。例えば、チャネル・パラメータ（Ｆ）が約１．５の相互連結チャネルは、治療薬が移動する有効長さを約５０％増加させ、厚さ１ｍｍの多孔質構造体の場合、治療薬が相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側まで移動する有効長さは、約１．５ｍｍとなる。チャネル・パラメータ（Ｆ）が約２以上の相互連結チャネルは、治療薬が移動する有効長さを約１００％増加させ、厚さ１ｍｍの多孔質構造体の場合、治療薬が相互連結チャネルに沿ってリザーバ側から硝子体側まで移動する有効長さは、約２．０ｍｍ以上となる。多孔質構造体は、治療薬を放出するための多様な代替通路を提供する多数の相互連結チャネルを含むので、一部のチャネルが閉塞しても、代替の相互連結チャネルが利用可能であり、多孔質構造体を通る有効通路長さは実質的に変化せず、その結果、一部のチャネルが閉塞しても、多孔質構造体を通る拡散速度および治療薬の放出は実質的に維持されることになるる。
リザーバ溶液が水溶液であるか、または水と同様の粘度を有する場合、対象となる温度での水中の治療薬（ＴＡ）の拡散係数の値を使用することができる。下記の式を使用して、２０℃の水中で測定したウシ血清アルブミンの拡散係数ＤＢＳＡ，２０Ｃ＝６．１ｅ−７ｃｍ２／ｓを使用して３７℃での拡散係数を推定することが可能である（Molokhia et al., Exp Eye Res 2008）。
ＤＴＡ，３７Ｃ＝ＤＢＳＡ，２０Ｃ＝（η２０Ｃ／η３７Ｃ）（ＭＷＢＳＡ／ＭＷＴＡ）１／３
但し、ＭＷは、ＢＳＡまたはテスト化合物の分子量を表し、ηは水の粘度である。以下に、対象となるタンパク質の拡散係数の一覧を示す。
小分子は、フルオレセインと同様の拡散係数を有する（ＭＷ＝３３０、Ｄ＝４．８〜６ｅ−６ｃｍ２／ｓ、Stay, MS et al., Pharm Res, 2003, 20(1), pp.96-102）。例えば、小分子には、分子量が約４３５のトリアムシノロンアセトニドなどの糖質コルチコイドが含まれる。
多孔質構造体は、長期間にわたって治療量を放出するように構成された多孔率と、厚さと、チャネル・パラメータと、表面積とを有する。多孔質物質の多孔率は、その物質内を延出するチャネルの空隙部の割合に対応するものでもよい。多孔率は、約３％〜約７０％の範囲内の値である。他の実施態様では、多孔率は、約５％〜約１０％、約１０％〜約２５％、あるいは例えば約１５％〜約２０％範囲内の値である。多孔率は、重量およびマクロな体積から求めることができ、あるいは窒素ガスの吸着により測定することができる。
多孔質構造体は、複数の多孔質構造体を含んでいてもよく、上記の式で使用される面積は、複数の多孔質構造体の合計面積であってもよい。
チャネル・パラメータは、チャネルの蛇行率に対応する近似パラメータを含んでいてもよい。表面パラメータである公知の多孔率、表面積および厚さに対して、チャネルの蛇行率に対応できる曲線近似パラメータＦを実験測定値に基づいて求めることができる。所望の徐放性プロファイルを決定するのに、パラメータＰＡ／ＦＬを使用することができ、Ｐ、Ａ、ＦおよびＬの値はそれぞれ決定することができる。治療薬の放出速度は、チャネル・パラメータに対する多孔率の比に対応し、多孔質構造体が長期間にわたって治療薬を放出するためには、チャネル・パラメータに対する多孔率の比が約０．５未満であることができる。例えば、多孔質構造体が長期間にわたって治療薬を放出するためには、チャネル・パラメータに対する多孔率の比は、約０．１未満であるか、または例えば約０．２未満である。チャネル・パラメータは、約１以上、例えば約１．２以上の値をであってもよい。例えば、チャネル・パラメータ値は、約１．５以上、たとえ約２以上を含んでいてもよく、約５以上を含んでいてもよい。チャネル・パラメータは、約１．１〜約１０の範囲内、例えば約１．２〜約５の範囲内であってもよい。当業者は、ここに記載される教示に基づいて実験を行い、治療薬を所望の放出速度プロファイルで放出するチャネル・パラメータを経験的に決定することができる。
モデルにおける面積は、移動する質量を流束の単位で表すこと、すなわち、単位面積あたりの質量移動速度に由来する。厚さの等しい不透過性スリーブに装着された多孔質ディスクなどの簡単な形状の場合、面積はディスクの１つの面に対応し、厚さＬはディスクの厚さである。円錐台の形をした多孔質体などのより複雑な形状の場合、有効面積は、治療薬が多孔質体に入る部分の面積と治療薬が多孔質体から出る部分の面積との中間の値となる。
リザーバ中の濃度の変化を上述の放出速度と関連づけることによって、時間の関数として放出速度を記述できるモデルを導出することができる。このモデルは、治療薬の溶液の濃度がリザーバの中で均一であることを想定している。さらに、レシーバ液すなわち硝子体中の濃度は無視できるものとみなしている（ｃＶ＝０）。微分方程式を解いて整理することによって、リザーバ内の溶液から多孔質構造体を通る治療薬の放出に関して、リザーバ中の濃度を時間ｔおよびリザーバの容積ＶＲの関数として記述する以下の式が得られる。
ｃＲ＝ｃＲ０ｅｘｐ（（−Ｄ ＰＡ／ＦＬ ＶＲ）ｔ）
累積放出＝１−ｃＲ／ｃＲ０
リザーバが懸濁液を含む場合、リザーバ中の濃度ｃＲは、固体と平衡状態にある溶解濃度（すなわち治療薬の溶解度）である。この場合、リザーバ中の濃度は、時間の経過に関して一定であり、放出速度はゼロ次となり、累積放出は、固体がなくなるまで時間とともに直線的に増大する。
多数の眼用治療薬の治療濃度は、治療効果が発揮される硝子体液中の濃度を測定することによって実験的に求めることができる。したがって、放出速度の予測を硝子体液中の濃度の予測に拡大適用することは有用である。治療薬の眼の組織からの消失の記述には、１−コンパートメント・モデルを使用してもよい。
ルセンティス（商標）などの治療薬の現行の硝子体内投与は、ボーラス注入により行われる。硝子体へのボーラス注入は、速度定数ｋ＝０．６９３／半減期、およびｃｍａｘ＝用量／ＶＶとして、単一指数関数としてモデル化できる（但し、ＶＶは硝子体の容積）。一例として、ラニビズマブの半減期は、ウサギおよびサルでは約３日であり（Gaudreault et al.）、ヒトでは９日である（ルセンティス（商標）の添付文書）。硝子体容積は、ウサギおよびサルでは約１．５ｍＬであり、ヒトの眼では４．５ｍＬである。モデルは、サルの眼にルセンティス（商標）０．５ｍｇをボーラス注入した場合の初期濃度が３３３μｇ／ｍＬであることを予測している。この濃度は、約１ヵ月後に硝子体中濃度０．１μｇ／ｍＬまで減衰する。
徐放デバイスでは、硝子体中の濃度は時間とともにゆっくりと変化する。この場合、デバイスからの放出速度（上記の式によって記述される）を眼からの消失速度ｋｃＶＶＶと等しいとする質量バランスから、モデルを導出することができる。式を整理して、硝子体中の濃度に関する以下の式が得られる。
ｃＶ＝デバイスからの放出速度／ｋＶＶ
治療薬の溶液を含有するデバイスからの放出速度は時間とともに指数関数的に減少するので、硝子体中の濃度も同じ速度定数で指数関数的に減少する。換言すれば、硝子体中の濃度がＤＰＡ／ＦＬＶＲに等しい速度定数で減少することになり、すなわち、多孔質構造体の特性およびリザーバの容積に依存していることになる。
治療薬の懸濁液を含有するデバイスからの放出速度がゼロ次であるので、硝子体中の濃度も時間に依存しないであろう。放出速度は、比率ＰＡ／ＦＬを介して多孔質構造体の特性に依存することになるが、薬剤がなくなるときまではリザーバの容積には依存しないことになる。
所望量の治療薬を放出するために、硬質多孔質構造体のチャネルのサイズを多様な方法で設定することが可能である。例えば、分子量が約１００ダルトン以上、例えば約５０ｋダルトン以上の分子を含む治療薬を通過させるように、硬質多孔質構造体のチャネルのサイズを設定することが可能である。断面サイズが約１０ｎｍ以下の分子を含む治療薬を通過させるように、硬質多孔質構造体のチャネルのサイズを設定することが可能である。硬質多孔質構造体のチャネルは、相互連結チャネル同士の間を治療薬が通過するよう構成された相互連結チャネルを含む。硬質多孔質構造体は、硬質材料の粒子からなり、相互連結チャネルは、治療薬が多孔質物質体を通過するように硬質材料の粒子の周りを少なくとも部分的に延出する。硬質材料の粒子は、付着位置で相互に連結することができ、相互連結チャネルが付着位置の周りを少なくとも部分的に延出する。
多孔質構造体およびリザーバは、網膜−脈絡膜の炎症を抑制するために、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約４μｇ／ｍＬ、例えば０．１μｇ／ｍＬ〜約４μｇ／ｍＬの範囲内のin situ濃度に対応する糖質コルチコイドの治療量で、約６ヵ月以上の長期間にわたって糖質コルチコイドを放出するように構成してもよい。
多孔質構造体は焼結材料を含む。焼結材料は、平均粒径が約２０μｍ以下の材料粒子を含んでいてもよい。例えば、焼結材料は、平均粒径が約１０μｍ以下、平均粒径が約５μｍ以下、または平均粒径が約１μｍ以下の材料粒子を含んでいてもよい。チャネルのサイズは、焼結材料の粒径と、圧縮力、圧縮時間、炉内温度などの処理パラメータとに基づいて、治療量の治療薬を長期間にわたって焼結材料を通過させるように設定される。チャネルのサイズは、バクテリアおよび菌類胞子を含む微生物が焼結材料を通って侵入するのを阻止するように設定することができる。
焼結材料は、材料のチャネル内における気泡を抑制する湿潤性材料を含む。
焼結材料は、金属、セラミック、ガラス、またはプラスチックのうちの少なくとも１つを含む。焼結材料は焼結複合材料でもよく、複合材料は、金属、セラミック、ガラス、またはプラスチックのうちの２つ以上を含む。金属は、Ｎｉ、Ｔｉ、ニチノール、例えば３０４、３０４Ｌ、３１６、または３１６Ｌなどの合金を含むステンレス鋼、コバルトクロム、エルジロイ、ハステロイ、ｃ−２７６合金、またはニッケル２００合金のうちの少なくとも１つを含む。焼結材料は、セラミックを含んでいてもよい。焼結材料は、ガラスを含んでいてもよい。プラスチックは、チャネル内の気泡形成を抑制する湿潤性コーティングを含んでいてもよく、プラスチックは、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、またはポリアミドのうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。
硬質多孔質構造体は、リザーバに連結されており、治療薬を長期間にわたって放出するよう構成された複数の硬質多孔質構造体を含んでいてもよい。例えば、追加の硬質多孔質構造体が容器に沿って配置されてもよく、例えば、容器の端部が多孔質構造体を含んでいてもよく、追加の多孔質構造体が容器の遠位部分に沿って、例えば容器の管状側壁に沿って配置されてもよい。
治療デバイスは、治療薬のボーラス注入に基づいて、最小阻止濃度を超える治療量の治療薬を長期間にわたって放出するように調整可能である。例えば、リザーバのチャンバの容積は、ボーラス注入の容積に基づいて、多孔質構造体の放出速度に対して設定することができる。例えば、公知の硝子体内注入製剤を、治療薬の製剤として提供することができる。製剤が各ボーラス注入の間隔に相当する眼の治療可能期間を有するので、治療薬はボーラス注入を続けることによって眼を治療することができるであろう。例えば、ボーラス注入は、１ヶ月ごとに注入されることができる。各ボーラス注入は、例えば５０μＬの製剤の容積を含む。治療薬の各ボーラス注入により、注入と注入の間の期間、硝子体液中の治療薬を治療濃度の範囲に保つことができるが、前記デバイスでも、デバイスから放出される治療薬の硝子体中濃度が対応するボーラス注入の治療濃度の範囲内にあるように、治療量の治療薬を放出するように調整することが可能である。例えば、治療薬は、眼を治療するための最小阻止濃度が例えば約３μｇ／ｍＬ以上であり、治療濃度の範囲は約３μｇ／ｍＬ以上となる。治療デバイスは、１ヶ月分の容積の製剤を、例えば貫通性隔壁を通してデバイスに注入することで眼を治療するように構成可能である。容器のリザーバは、例えば３５μＬの容積の治療薬を収容するチャンバと、チャンバから硝子体液へ治療薬を放出する機構とを有する。
硝子体液内の治療薬の濃度が治療濃度の範囲内にありかつ最小阻止濃度以上であるように、ボーラス注入に対応する量を各回注入して治療範囲内の硝子体中濃度を有する治療薬で長期間にわたって眼の治療ができるように容器の容積および放出機構を調整することが可能である。長期間とは、対応するボーラス注入の期間の約２倍以上であってもよい。放出機構は、多孔質フリット、焼結多孔質フリット、透過性膜、半透過性膜、毛細管または蛇行チャネル、ナノ構造体、ナノチャネルまたは焼結ナノ粒子のうちの１つ以上を含む。例えば、多孔質フリットは、長期間にわたって治療薬を放出するための多孔率、断面積、および厚さを有することができる。容器リザーバの容積の大きさは、注入された製剤の容積に関して多様な方法で設定可能であり、注入された製剤の容積より大きくても、注入された製剤の容積より小さくても、あるいは注入された製剤の容積と実質的に同じであってもよい。例えば、患者の治療を即時に行うために、リザーバに注入される製剤の少なくとも一部分がリザーバを通過してボーラス注入となるように、容器の容積は製剤の容積以下してもよい。リザーバの容積を増大すると、注入時に多孔質構造体を通って眼に放出される製剤量は、リザーバ内の治療薬の有効成分濃度とともに減少するが、治療量の治療薬を長期間にわたって供給できるように放出速度指数を適宜増加させることができる。例えば、ルセンティス（商標）の１ヶ月分の注入に対応する注入容積で、約５ヵ月間以上、例えば６ヵ月間にわたって治療量を供給すべく、容器のリザーバの容積は、ボーラス注入に対応する容積よりも大きくすることができる。例えば、製剤が市販のルセンティス（商標）５０μＬであり、リザーバの容積が約１００μＬであり、リザーバに注入された５０μＬのルセンティス（商標）で、約３μｇ／ｍＬ以上の硝子体中の治療濃度を６ヵ月にわたって供給するであろう。
チャンバは、実質的に一定の容積であり、放出速度機構は、複数回の注入のうちの各注入で最小阻止濃度を超える治療薬を長期間にわたって放出し続ける実質的に硬質な構造体であってもよい。
注入の第１の部分は、製剤の注入時に放出機構を通過して患者を治療してもよく、製剤の第２の部分は、製剤の注入時にチャンバ内に収容することができる。
図６Ｂ−１は、図６Ｂと同様な多孔質構造体の第１の側面１５０Ｓ１から第２の側面１５０Ｓ２まで延出する相互連結チャネル１５６を示している。相互連結チャネル１５６は、第１の側面１５０Ｓ１にある第１の開口１５８Ａ１、第２の開口１５８Ａ２、第ｎ番目の開口１５８ＡＮに延出する。相互連結チャネル１５６は、第２の側面１５０Ｓ２にある第１の開口１５８Ｂ１、第２の開口１５８Ｂ２、第ｎ番目の開口１５８ＢＮに延出する。第１の側面にある複数のチャネルの開口のそれぞれは、第２の側面にある複数のチャネルの開口のそれぞれに接続されており、チャネルに沿って進む有効長さが厚さ１５０Ｔよりも大きくなっている。チャネル・パラメータは、約１．１〜約１０の範囲内であってもよく、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．１〜１０倍の範囲内になる。例えば、チャネル・パラメータが約１、多孔率が約０．２であれば、有効長さが厚さ１５０Ｔの約５倍以上に対応する。
図６Ｂ−２は、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面１５０Ｓ１から第２の側面１５０Ｓ２まで延出する相互連結チャネルに沿った、治療薬の複数の通路を示している。複数の通路は、第１の側面から第２の側面まで延出する第１の通路１５６Ｐ１と、第１の側面から第２の側面まで延出する第２の通路１５６Ｐ２と、第１の側面から第２の側面まで延出する第３の通路１５６Ｐ３と、さらに多くの通路とを含む。第１の通路Ｐ１、第２の通路Ｐ２、および第３の通路Ｐ３のそれぞれの有効長さは実質的に同じであるので、第１の側面にある各開口から第２の側面にある相互連結した各開口へ治療薬を放出することができる。実質的に同じ通路長さは、焼結材料粒子および焼結材料の周りに延出するチャネルに関連しているであろう。多孔質構造体は、ランダムに配向して結合した材料粒子、圧縮した材料ビーズ、またはその組み合わせを含んでいてもよい。チャネル・パラメータは、焼結した材料粒子および対応する相互連結チャネルの構造、材料の多孔率、ならびにパーコレーション閾値と関連しているであろう。実施態様に関する研究は、チャネルが高度に相互連結するように、焼結粒子のパーコレーション閾値が多孔質フリット構造体の多孔率より低くてもよいことを示している。焼結材料粒子は、相互連結チャネルを提供することができ、ここに記載されるような所望の多孔率、チャネル・パラメータ、ＲＲＩを提供するように、その粒子を選択することが可能である。
チャネル・パラメータおよび第１の側面から第２の側面までの有効長さは、多様な方法で構成可能である。チャネル・パラメータは、１より大きく、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．２〜５．０倍の範囲内にあるように約１．２〜約５．０の範囲内であることができるが、チャネル・パラメータは５より大きくてもよく、約１．２〜１０範囲内にあってもよい。例えば、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．３〜２．０倍となるように、チャネル・パラメータは約１．３〜約２．０であってもよい。例えば、実験では、有効長さが厚さ１５０Ｔの約１．４〜１．８倍、例えば厚さの約１．６倍となるように、チャネル・パラメータが約１．４〜約１．８であってもよいことが示された。これらの値は、材料の焼結粒子の周りのチャネルの通路に対応しており、例えば、圧縮した材料ビーズの周りのチャネルの通路に対応していてもよい。
図６Ｂ−３は、カバー１５６Ｂによる開口の閉塞と、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面まで延出する相互連結チャネルに沿った、治療薬の複数の通路とを示す。複数の通路１５６ＰＲは、第１の側面から第２の側面まで延出して、側面のうちの１つが部分的に覆われている場合でも流量が維持されるように、そのうちの１つの側面が覆われている第１の側面と第２の側面とを連結している。
図６Ｂ−４は、粒子１５６ＰＢによる開口の閉塞と、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面まで延出する相互連結チャネルに沿った、治療薬の複数の通路とを示す。複数の通路１５６ＰＲは、第１の側面から第２の側面まで延出し、側面のうちの１つが部分的に覆われている場合でも流量が維持されるように、そのうちの１つの側面が覆われている第１の側面と第２の側面とを連結している。
図６Ｂ−５は、図６Ｂおよび図６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側面から第２の側面まで延出する相互連結チャネルに沿った治療薬の複数の通路に対応する有効断面のサイズ１５０ＤＥおよび面積１５０ＥＦＦを示す。チャネルが第１の側面および第２の側面で閉塞されたとき放出速度が実質的に維持できるように、相互連結チャネルの有効断面積は、第１の側面の開口と第２の側面の開口との間に配置されている多孔質構造体の内部断面積に対応する。
硬質多孔質構造体は、多様な方法で、例えば管状形状、円錐形状、ディスク形状および半球形状に形成・成型することができる。硬質多孔質構造体は、成型された硬質多孔質構造体であってもよい。成型された硬質多孔質構造体は、リザーバに連結され治療薬を長期間にわたって放出するように構成されたディスク体、らせん体、または管体のうちの少なくとも１つであってよい。
図６Ｃは、米国特許第５，４６６，２３３号に記載される強膜用鋲体６０１内に組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す。強膜用鋲体は、頭部６０２と、中心部６０３と、杭部６０４とを含む。杭部は、リザーバ６０５と、上述のような硬質多孔質構造体６０６とを含んでいてもよい。多孔質構造体は、患者に挿入するように構成された鋭利な先端を有する円すい形構造体の成型物であってもよい。代替あるいは併用して、先端は丸くてもよい。
図６Ｅは、米国特許第５，９７２，３６９号に記載される徐放用薬剤送達デバイスに組み込まれた、図６Ｂと同様な複数の硬質多孔質構造体を示す。治療デバイスは、治療薬を収容するリザーバ６１３と、不透過性で非多孔性質の外面６１４とを備える。リザーバは、遠位端６１７まで延出する硬質多孔質構造体６１５に連結されている。硬質多孔質構造体は、遠位端に、治療薬を放出するための露出領域６１６を備え、不透過性で非多孔性の外面は遠位端まで延出していてもよい。
図６Ｄは、米国特許公開第２００３／００１４０３６Ａ１号に記載される徐放用送達デバイスに組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す。薬剤送達デバイスは、近位端に入口ポート６０８と、入口ポートに連結された中空の本体６０９とを含む。中空本体は、入口ポートに注入された溶液が中空本体からバルーン６１０まで通過することを可能とする多数の開口６１２を含む。バルーンは、注入ポートの反対側に配置されている遠位端６１１を含む。バルーンは、上述のような硬質多孔質構造体６０７を複数含む。複数の硬質多孔質構造体のそれぞれは、バルーンの内部に露出する第１の表面と、硝子体と接触するように構成される第２の表面とを含む。計算された面積は、上述のように複数の硬質多孔質構造体の合計面積であることができる。
図６Ｆは、米国特許第６，７１９，７５０号に記載される徐放性の非線形の本体部材６１８に組み込まれた、図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す。非線形部材は、らせん形状を有していてもよい。非線形部材は、近位端６２０でキャップ６１９に連結可能である。非線形部材は、リザーバ６２２を設けるために、治療薬で充填された管腔６２１を含んでいてもよい。多孔質構造体６２３は、治療薬を放出するために非線形部材の遠位端６２４に配置することが可能である。多孔質構造体は、非線形部材の追加の位置または代替の位置に設置されてもよい。例えば、キャップが強膜に対して配置されたとき硝子体液中に治療薬を放出するように、複数の多孔質構造体が、非線形部材に沿って、キャップと遠位端との間の位置に配置されてもよい。
図６Ｇは、実施態様による多孔質ナノ構造体を示す。多孔質構造体１５０は、多孔質構造体の第１の側面１５０Ｓ１から多孔質構造体の第２の側面１５０Ｓ２まで延出する複数の細長いナノチャネル１５６ＮＣを含んでいてもよい。多孔質構造体１５０は、その上に孔が形成されている硬質の材料を含んでいてもよく、孔は、直径などの最大幅を含んでいてもよい。ナノチャネルの直径は、例えば幅約１０ｎｍ〜幅約１０００ｎｍ、またはそれ以上の寸法幅を含んでいてもよい。チャネルは、材料をエッチングすること、例えば材料をリソグラフィによりエッチングすることで形成されてもよい。チャネル・パラメータＦが約１となり、パラメータ面積Ａと厚さまたは長さＬとが、チャネルの合計断面積と多孔質構造体の厚さまたは長さとに対応するように、チャネルが実質的に直線のチャネルであってもよい。
多孔質構造体１５０は、例えば焼結ナノ材料で形成された、相互連結ナノチャネルを含んでいてもよい。
ここに記載されるようなデバイス１００への治療薬の注入は、眼に埋め込む前、あるいは治療デバイスが眼に埋め込まれた状態で行うことができる。
図７は、デバイスから材料を除去し、かつ治療薬７０２をデバイスに注入する注入器７０１に連結された治療デバイス１００を示す。注入器は、使用済み媒体７０３を吸引し、注入器を新しい治療薬で補充する。治療薬が治療デバイスに注入される。使用済み媒体は、注入器の中に引き出される。注入器は、ストッパー機構７０４を含んでいてもよい。
注入器７０１は、治療薬７０２の製剤を収容する第１の容器７０２Ｃと、使用済み媒体７０３を受容する第２の容器７０３Ｃとを含んでもよい。実施態様に関する研究により、治療デバイスの容器リザーバからの材料を含む使用済み媒体７０３を除去することによって、例えばタンパク質などの凝集した治療薬からなる粒子などの粒子状物質を治療デバイスから除去することができることが示唆されている。使用済み媒体７０３がデバイス１００の容器リザーバから注入器まで通過するように、針１８９は、第１の容器に連結されている第１の管腔と、第２の容器に連結されている第２の管腔とを備えた二重管腔針であってもよい。例えばベント弁などのバルブ７０３Ｖが、第２の管腔と第２の容器との間に配置可能である。バルブを開弁して治療薬を注入するときは、治療デバイス内の使用済み媒体の少なくとも一部分が製剤により置換されるように、治療デバイス１００の容器リザーバからの使用済み媒体７０３が注入器の第２の容器へ通過する。バルブを閉弁して治療薬を注入するときは、治療薬の一部が治療デバイスのリザーバから眼の中へ通過する。例えば、リザーバ内にある材料が製剤の第１の部分により置換されるように、バルブを開弁して治療薬の製剤の第１の部分を治療デバイス１００に注入することができ、その後、第１の部分の少なくとも一部が多孔質構造体を通って眼の中へ通過するように、バルブを閉弁して製剤の第２の部分を治療デバイス１００に注入する。代替あるいは併用して、第２の部分を眼に注入するときに、注入製剤の第２の部分の一部が多孔質構造体を通過してもよい。バルブを閉弁して注入される製剤の第２の部分は、患者を即時に治療するために多孔質構造体を通って硝子体液中へ通過する製剤の容積に対応していてもよい。
針１８９は、例えば以下に示す図７Ａ−２を参照しつつ記載される二重管腔針であってもよい。
図７−１は同心置換型針を示し、図７−２はこの同心置換型針の軸に沿った断面図である。置換型針は、埋め込み型デバイスの流体を受容する開口とチャネルとを備えるベント構造体を有することができる。ベント構造体は、治療デバイスの多孔質構造体に比例する流れ抵抗を付与する断面積および長さを有する環状チャネル１８９を備えることができる。
埋め込まれた物の流体を受容する管腔１８９Ａおよびベント開口は、埋め込まれたデバイスのチャンバの流体がベントを通過するとき、針によりボーラス注入を提供するために、多孔質構造体の流れ抵抗に比例する流れ抵抗を備える。ここに記載されるような教示および実施態様に基いて、当業者は、ここに記載されるようなボーラス注入を提供するために管腔１８９が多孔質構造体１５０の流れ抵抗に比例する流れ抵抗を有するように、埋め込まれたデバイスの流体を受容する管腔１８９Ａの寸法を経験的に決めることが可能である。例えば、管腔１８９Ａは、外側針により規定される外径と、内側針より規定される内径と、チャンバ中に配置されたベント開口から流体７０３ＦＬを保管する容器への第２の開口まで外側針の内側に沿って延出する距離とを備えることができる。間隙距離１８９ＡＢＧを有する管腔１８９Ａは、ここに記載されるような第２の流路の流れ抵抗Ｒ２の大部分を付与するための環状チャネルによって、ベント通路距離１８９ＶＰＤを延出することが可能である。あるいは、ベント通路が実質的流れ抵抗を持たないようにしてもよく、注入用管腔が注入用装置の流れ抵抗の大部分を付与することとなり、治療流体が多孔質構造体１５０を通して治療デバイスから実質的にボーラス放出されずに治療流体が埋め込み型デバイス流体から少なくとも部分的に分離可能となる。
図７Ａは、デバイスへの材料の注入・除去を行う注入器７０１に連結された治療デバイス１００を示す。注入器は、デバイスの容器に挿入するよう構成された二本針システムを有していてもよい。注入器は、第２の針７０６（ベント針）を通してデバイスから液体を抽出しながら、同時に第１の針７０５（注入針）を通して治療薬を注入してもよい。デバイスからの既存の材料の除去を容易にするために、注入針は、ベント針よりも長くかつ／またはより小さな直径を有していてもよい。既存の材料のデバイスから除去を容易にするために、ベント針は真空につながれていてもよい。
図７Ａ−１は、実施態様による、多孔質フリット構造体を通して液体製剤を噴出させることでデバイスのリザーバ１３０を洗い流すために、針の遠位端をリザーバの近位端の近傍に位置決めする停止部１８９Ｓを備える注入針１８９に連結された貫通性隔壁を備えた治療デバイス１００を示す図である。例えば、注入針は、針の先端から針の環状部分まで針の軸に沿って約０．５ｍｍだけ延出する傾斜部を有する、一重管腔針であってもよい。停止部から先端までの針の長さと貫通性隔壁の厚さとによって定義され、約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲内である停止距離１８９ＳＤだけ針先がリザーバ中に延出するように、停止部のサイズが設定されかつ針の軸に沿って位置決めされる。リザーバは、治療デバイスの長さ軸に沿って、約４ｍｍ〜８ｍｍの範囲内で延出することができる。約２０μＬ〜約２００μＬの範囲内の、例えば約５０μＬの容積量の製剤液を、遠位端に配置された針先から治療デバイスに注入することができる。液体が多孔質構造体１５０を通って流出するように、リザーバの容積は治療薬の製剤の注入容積よりも少なくてもよい。例えば、リザーバの容積は、約２０μＬ〜４０μＬの範囲内でもよく、治療薬の液状製剤の注入容積は、約４０μＬ〜１００μＬ、例えば約５０μＬであってもよい。
図７Ａ−２は、リザーバ１３０内の液体を注入された製剤で置換するようにデバイスに材料を注入かつ除去するための注入器７０１の針１８９に連結された貫通性隔壁を備える治療デバイスを示す。針は、少なくとも１つの管腔を備えるが、同心性の二重管腔針１８９ＤＬであってもよく、その遠位端が治療デバイスに治療薬の製剤を注入するための内側管腔に連結されており、近位ベント１８９Ｖが製剤注入時に液体を針に受容する。あるいは、ベントが、針の内側管腔の遠位端にある開口に対応していてもよく、外側管腔が、容器リザーバの近位部分に治療薬の製剤を注入するよう近位開口を備えていてもよい。
注入器の実施態様に関する研究によれば、上述のような注入機器および針を使用することで、少なくとも約８０％、例えば９０％以上の充填効率を得ることが示されている。
図７Ａ−３は、可変形可視表示器１８９ＤＳを示す。可変形可視表示器は、針が適切な深さ１８９ＳＤに位置したことを可視表示器の変形により指示できるように、支持部、例えば停止部１８９Ｓに連結することができる。可視表示器は、シリンジなどの注入器と一緒に使用可能であり、歯組織、手術中の内部組織、眼の結膜などの眼組織などの様々な組織のうちの１つ以上への注入に使用可能である。針１８９は、例えば２５ＧＡ以上の針、例えば３０ＧＡ針などのシリコン針を使用することができる。
可視表示器１８９ＤＳは、明るい色であって、シリコンなど軟質可変形材料から作成することができ、ショアＡ硬度が例えば約５〜約３０であってもよい。組織に連結されたとき可変形インジケータが視認できるように、停止部１８９Ｓは暗色であってもよい。組織に接触する前の可変形インジケータ１８９ＤＳは、第１の幅１８９ＤＳＷ１を有する。
図７Ａ−４は、眼の組織、例えば治療デバイス１００の貫通性隔壁を覆って配置された結膜などの軟部組織に連結された可視表示器１８９ＤＳを示す。組織表面に連結されたときに可変形インジケータが視認可能となるように、可視表示器は変形すると、第１の幅よりも大きい第２の幅１８９ＤＳＷ２を有するようになる。そのような連結の可視表示は、医療提供者により正しい圧力が加えらたこと、また針の先端が組織の表面から所望の距離に配置されたことを確認するのに役立つであろう。
図７Ａ−５は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す。上記したように、治療デバイスは少なくとも何らかの流れ抵抗を与えることができ、可視表示器１８９ＤＳは、作業者が注入への反力に対して十分な力を加えたときに指示することができる。また、混合率は、例えば治療デバイスを通るボーラス注入などの注入の精度に関係しており、治療薬の投与量を正確に送達できるように、約１ｍｍ以下より高い精度で針の先端を深さ１８９ＳＤに配置することにより、注入の混合および／または置換量を一定にすることができる。
図７Ａ−６は、注入前の力または深さのうちの１つ以上が不十分である可能性のある状態で注入器７０１が連結された治療デバイス１００を示す。ここに記載されるような置換装置は、デバイスの中の置換された液体の圧力を実質的に減少することが可能であるが、治療薬の漏出を阻止する密閉を向上させるために、置換装置を可変形停止部と組み合わせることができる。例えば、治療流体７０２ＦＬを注入するための第１の注入用管腔１８９Ａの開口１８９Ａ１がリザーバチャンバの中へ十分な深さで貫通しており、流体７０３ＦＬを受容するための第２の管腔１８９Ｂのベント開口１８９Ｂ１が十分な深さで貫通していても、結膜を密閉する力は不十分であるかもしれない。あるいは、例えば、開口１８９Ａ１および開口１８９Ｂ１が治療デバイス１００のリザーバチャンバ内のそれぞれ遠位および近位位置に位置しているときに、結膜との密閉は可変形停止部１８９ＤＳの弾性変形によって達成されるかもしれない。
図７Ａ−７Ａ〜図７Ａ−９Ｂは、リザーバ内の液体の第１の所定量を治療薬製剤の容積で置換し、かつ、液体の第２の容積を多孔質フリット構造体を通して注入するために弁を閉じるようにピストンに連結されたプランジャーへの弁の摺動結合をを示す。図７Ａ−７Ａ、図７Ａ−８Ａ、および図７Ａ−９Ａは、第１の管腔１８９Ａがチャンバ７０２Ｃの治療薬１１０をデバイス１００の中へ注入するように二重管腔針１８９Ｌに連結された注入器７０１の第１の構成を示す。第２の容器７０３Ｃは、デバイス１００の液体を置換するために、リザーバ容器のチャンバへ延出してデバイス１００から液体を受容する第２の管腔１８９Ｂに連結されている。切換弁７０３Ｖは、例えば摺動部材などの第１の移動部材と、移動部材に閉塞、例えば被覆される開口からなる第２の部分とを備える。ピストン７０１Ｐはプランジャーによりデバイス１００の方へ動かされ、切換弁７０３Ｖの摺動部材はプランジャーとピストンに連結されている。ピストンが所定量の液体と所定量の製剤を置換するために前進すると、治療薬１１０はチャンバ７０２Ｃ内に残存し、弁７０３の摺動部材が弁７０３Ｖの開口部材を被覆・閉塞する。弁７０３が閉弁した状態で、例えばボーラス注入量の治療薬がデバイス１００から注出されるように、所定量の治療薬がデバイス１００の中に注入される。デバイス１００の中に注入された治療薬の製剤の一部は、長期間にわたる放出のためにデバイス１００の中に保持される。
弁の可動部材は、例えばボール弁、スリーブ、ガスケット、孔を有するピストン、一方向圧力弁、ソレノイド、サーボなどの多様な部材のうちの１つ以上であってもよい。弁７０３Ｖは、開口７０３Ｖ１と、開口７０３Ｖ１の上を摺動して開口を閉塞するピストンなどの摺動部材７０３Ｖ２とを備えることができる。摺動部材７０３Ｖ２は、摺動部材が開口を覆うように移動するにつれて圧力が溜まるのを阻止するためのベント７０３ＶＶを備えることができる。
図７Ａ−１０Ａ〜図７Ａ−１０Ｂは、治療薬のデバイス１００への注入時間がデバイス毎および注入毎に実質的に一定であるように、デバイスへの流量を約＋／−５０％以内、例えば約＋／−２５％以内に保持するための注入器の第１の構成を示す。例えば、放出速度指数は、約０．５未満、例えば約０．１未満、例えば約０．０５未満であるので、実質的に一定の容積の治療デバイスを満たす量を注入するのにかかる時間は、放出速度指数に反比例することになる。
注入器７０１は、例えばバネを使用して、デバイスへの流量を維持し、最大流量を制限する機構を備える。機構は、機械式機構、電気式機構、空気圧式機構、水圧式機構、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上からなる。機械式機構を示すが、上記のどの機構でも、同様の結果が得られるであろう。
視認可能なインジケータ１８９ＤＳを使用して、眼に埋め込まれた治療デバイスに注入用深さで注入器が連結されたことを作業者に指示することができる。それを確認後、作業者はプランジャーを押し下げてもよい。
プランジャーは、入れ子式ジョイント７０７ＴＪとバネ７０７Ｓを備え、プランジャー７０７ＰＬが下向きに付勢され停止部に接触するようにジョイントが摺動しあう。プランジャーが下向きに付勢され入れ子式ジョイントの端部同士が同じ位置にくると、バネは圧縮される。治療薬の製剤がバネの力で治療デバイスの中へ注入されるように、圧縮されたバネはピストン７０１Ｐを治療デバイスの方へ付勢する。弁７０３Ｖは、上記したように閉弁可能である。ボーラス注入に対応する注入の第２の部分は、治療デバイス１００の中へ注入されて多孔質構造体１５０を通過する。
図７Ｂ−１は、細長い切開部に嵌合する断面積を有する保持構造体を備える治療デバイス１００の側面断面図を示す。細長い切開部に嵌合するサイズに設定された断面は、フランジ１２２よりも小さく設定された保持構造体１２０の狭部１２０Ｎであってもよい。細長い切開部に嵌合するサイズに設定された幅狭部１２０Ｎは、切開部に嵌合するサイズに設定された細長い断面１２０ＮＥを有してもよい。幅狭部１２０Ｎは、第１の断面の直径、すなわち第１の幅と、第２の断面の直径、すなわち第２の幅とを有する断面を備えてもよく、幅狭部１２０Ｎが細長い断面形状を有するように第１の断面の直径は第２の断面の直径よりも大きくなっている。
幅狭部１２０Ｎの細長い断面１２０ＮＥの大きさは、多様な方法で、切開部に嵌合するよう設定することができる。細長い断面１２０ＮＥは、第１の寸法とそれよりも小さい第２の寸法を持ち、その例として拡大スロット、拡大スリット、両凸面状、長円形、卵形体、または楕円形状など多くの形状のうちの１つ以上が挙げられる。拡大スリット形状および拡大スロット形状は、強膜組織が切断・膨張した場合に想定される形状に対応してもよい。両凸面形状は、両凸のレンズの形状に対応してもよい。幅狭部の細長い断面は、第１の軸に沿った第１の曲線と、第１の曲線とは異なる第２の軸に沿った第２の曲線とを含んでいてもよい。
保持構造体の幅狭部１２０Ｎと同様にして、容器リザーバは、断面形状を有してもよい。
図７Ｂ−２は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの等角図である。
図７Ｂ−３は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの上面図である。
図７Ｂ−４は、図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの保持構造体の短い側面に沿った側面断面図である。
図７Ｂ−５は、強膜に埋め込まれた図７Ｂ−１と同様な治療デバイスの底面図である。
図７Ｂ−５Ａは、隔壁１６０の周囲長１６０Ｐおよび幅狭部分の周囲長１６０ＮＰに対応する幅７１２を有するブレード７１４を備える切削具７１０を示す。幅狭部が強膜に配置されたときに切開部を幅狭部で密閉するように、切削具を幅狭部１２０Ｎの大きさに合わせることができる。例えば、幅７１２は、隔壁１６０の外周１６０Ｐの約半分および幅狭部１６０Ｎの外周１６０ＮＰの約半分であってもよい。例えば、外周１６０Ｐが約６ｍｍであるように隔壁１６０の管の外径を約３ｍｍとし、幅狭部の外周１６０ＮＰは約６ｍｍであるとする。切開部を幅狭部１６０Ｐで密閉すべく、切開部が約６ｍｍの外周を有する開口となるように刃７１０の幅７１２は約３ｍｍであってもよい。あるいは、隔壁１６０の外周１６０Ｐは、切開部および幅狭部の外周よりもわずかに大きなサイズとしてもよい。
保持構造体は、眼の毛様体扁平部に沿う細長い切開部に嵌合するように、短い幅１２０ＮＳおよび長い幅１２０ＮＬを有する幅狭部１２０Ｎを備える。保持構造体は、延長部１２２を備える。保持構造体１２０Ｅの延長部は、保持構造体１２０の幅狭部１２０Ｎの短い幅１２２ＮＳおよび長い幅１２２ＮＬと位置合わせされた短い幅１２２Ｓおよび長い幅１２２Ｓを備える。幅狭部１２０は、強膜を受容する大きさに設定された凹部１２０Ｉを備えてもよい。
図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、非円形断面サイズを備える治療デバイス１００の遠位断面図および近位断面図を示す。多孔質構造体１５０は治療デバイスの遠位端に配置することができ、保持構造体１２０は治療デバイス１００の近位部に配置することができる。隔壁１６０のより、リザーバ１３０のサイズを決定される。例えば、隔壁１６０およびリザーバ１３０は楕円形状または長円形の断面サイズを有してもよい。隔壁１６０は、リザーバ１３０を横切る第１の断面幅と、リザーバ１３０を横切る第２の断面幅とを含み、第１の幅は楕円形の長い軸（長軸）の長さに、第２の幅は楕円形の短い軸（短軸）の長さに対応してもよい。デバイスがこのように一方向に細長くなっていることによって、視野との干渉を抑制しながらリザーバの薬を増加させることができるが、例えばこれは楕円形の長軸が、実質的に眼の角膜の回りに延出する眼の毛様体扁平部領域の円周に沿って実質的に位置合わせされ、楕円形の短軸が眼の半径方向に位置合わせされており、瞳孔を通る患者の視線に対応する眼の光軸に向かって延出するのが楕円形の短い軸であり、このため視野との干渉を抑制することができるからであろう。ここでは楕円形または長円形の断面を言及しているが、短い辺が眼の瞳孔に向かって延出し、長い辺が眼の毛体様扁平部に沿って延出する長方形など、多様な断面サイズおよび形状を使用することが可能である。
保持構造体１２０は、上記の断面領域の構造に対応する構造を含んでいてもよい。例えば、延長部１２２は、第１の幅および第２の幅を有してもよく、第１の幅は第２の幅よりも大きい。延長部は、例えば長方形、長円形、または楕円形など多様な形状であってもよく、大きい幅は、リザーバおよび隔壁の大きい幅に対応可能である。保持構造体１２０は、上述の通り、治療デバイスへのアクセスポートの周りに延出する凹部１２０Ｉを有する幅狭部１２０Ｎを含んでいてもよい。凹部１２０Ｉおよび延長部１２２はそれぞれ、楕円形または長円形のプロファイルを有してもよく、楕円形の第１の長い軸（長軸）は第１の方向に延出し、楕円形の第２の短い軸（短軸）は第２の方向に延出する。治療医が目視でデバイス１００の向きを決定できるように、長軸は眼の毛様体扁平部の円周に沿って延出するように位置合わせされ、短軸は眼の瞳孔に向かって延出するように位置合わせされる。
図７Ｂ−６Ｃは、細長い断面サイズ１２０ＮＥを持つ幅狭部分１２０Ｎを備える保持構造体を有する治療デバイスの等角図を示す。
図７Ｂ−６Ｄは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの遠位端図を示す。
図７Ｂ−６Ｅ１は、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの幅狭部分１２０Ｎの短い幅１２０ＮＳの側面図を示す。
図７Ｂ−６Ｅ２は、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイス１００の幅狭部分１２０Ｎの長い幅１２０ＮＬの側面図を示す。
図７Ｂ−６Ｆは、図７Ｂ−６Ｃと同様な治療デバイスの近位図を示す。
図７Ｂ−６Ｇ〜図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃ〜図７Ｂ−６Ｆと同様な治療デバイス１００の分解組立図である。図７Ｂ−６Ｇ、図７Ｂ−６Ｈ、および図７Ｂ−６Ｉの組立図はそれぞれ、保持構造体の幅狭部１２０Ｎの細長い部分１２０ＮＥの等角図および薄部側のプロファイル図を示す。治療デバイス１００は、長軸１００Ａを有する。
例えばセプタムなどの貫通性隔壁１８４を、アクセスポート１８０に挿入することができる。貫通性隔壁は、貫通性隔壁がアクセスポート１８０に挿入可能なようにサイズが設定された弾性体であってもよい。貫通性隔壁は、例えば、シロキサンまたはゴムなど１つ以上の弾性体を含んでいてもよい。貫通性隔壁は、貫通性隔壁をアクセスポートに保持するタブ１８４Ｔを備えてもよい。貫通性隔壁１８４は、アクセスポート１８０を密閉するようなサイズに設定された、傾斜上部リム１８４Ｒを含んでいてもよい。リザーバ容器１３０のアクセスポート１８０は、タブ１８４Ｔがアクセスポートの環状または細長い内側チャネルに係合したとき、傾斜リムを係合し、貫通性隔壁をアクセスポート１８０に密閉する傾斜上部面を含んでいてもよい。貫通性隔壁が患者および治療医によって視認できるように、貫通性隔壁１８４は、不透明材料、例えば灰色の材料、例えばシリコーンを備えていてもよい。
デバイスのリザーバ容器１３０は、少なくとも保持構造体から硬質多孔質構造体まで延出する硬質の生体適合材料から成っていてもよく、このため、例えば患者が動いても安定した放出速度プロファイルを維持するために、治療薬が硬質多孔質構造体を通って放出されるときにリザーバの容積を実質的に一定に保つことができる。代替あるいは併用して、リザーバ容器１３０が半透明、例えば透明であるようにリザーバ容器１３０は光透過性材料であってもよく、これによって、患者に埋め込む前にデバイスに治療薬を装填するとき、例えば医師の診察室で埋め込む前に治療薬の製剤を注入するときに、リザーバ１４０のチャンバが視認できる。リザーバ１４０をこのように視認化することは、埋め込む前に治療を施す医師またはアシスタントがリザーバ１４０を治療薬で適切に充填するために有用である。リザーバ容器は、例えばアクリレート、ポリメチルメタクリレート、シロキサン、金属、チタン・ステンレス鋼、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、またはＰＴＦＥなど、多様な生体適合性材料のうちの１つ以上を含んでいてもよい。リザーバ容器の生体適合性材料は、例えばアクリレート、ポリアクリレート、メタアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネートまたはシロキサンのうちの１つ以上など、光透過性材料であってもよい。リザーバ容器１３０は、フランジ１２２および細長い幅狭部１２０ＮＥを含む保持構造体１２０を形成するように、１片の材料から機械加工するか、または射出成形することができる。フランジ１２２は、患者を診断するためにフランジの下にある組織を医師が視認できるうように、かつ埋め込み時にデバイス１００が見えにくくするように、半透明材料であってもよい。リザーバ容器１３０は、ここに記載されるようにデバイス１００に注入された製剤がリザーバの容積および多孔質構造体１５０の放出速度に従って放出されるように、軸１００Ａに沿ってアクセスポート１８０から多孔質構造体１５０まで延出するチャネルを有してもよい。多孔質構造体１５０は、例えば接着剤で治療デバイス１００の遠位端に固着することができる。代替あるいは併用して、リザーバ容器１３０の遠位端は、多孔質構造体１５０を受容する大きさに設定された内径を有してもよく、リザーバ容器１３０は、所定サイズのリザーバ１４０を画成するために遠位端の所定位置に多孔質構造体１５０を配置するための停止部を含んでもよい。
図７Ｃ−１は、治療薬の徐放のために膨張した構成にある、膨張性隔壁材１６０および支持部１６０Ｓを備える膨張式治療デバイス７９０を示す。膨張した構成では、多量の治療薬、例えば約３０μＬ〜約１００μＬまで保管することができる。膨張式デバイスは、保持構造体１２０と膨張式リザーバ１４０とを有する。支持部１６０Ｓは、圧縮用に構成される弾性材料、例えば弾性金属または熱可塑性プラスチックから成ってもよい。あるいは、膨張式支持部は膨張時に湾曲してもよい。膨張式デバイスは、その遠位端に配置されて、膨張式支持部に固着される多孔質構造体１５０を備える。膨張式デバイスは、例えば貫通性隔壁１８４を有するアクセスポート１８０を備えてもよい。膨張した構成において、デバイスは、実質的に患者の視覚的経路ＯＰの大部分からはずれている。
隔壁１６０の支持部１６０Ｓは、膨張した構成では、リザーバの容積を実質的に一定とすることができる。ここに記載したような治療薬の容積を治療デバイスに注入するように膨張したリザーバおよび多孔質構造体１５０を調整するために、例えば＋／−２５％の実質的に一定な容積を多孔質構造の放出速度指数と組み合わせることができる。隔壁１６０は、例えば膜など薄い柔軟な材料であってもよく、実質的に容積が一定のリザーバのチャンバを画成するために、支持部１６０Ｓは隔壁１６０を付勢して膨張した構成とすることができる。
図７Ｃ−１Ａは、支持部１６０Ｓの遠位端部を示す。支持部１６０Ｓは、デバイス１００の遠位端で多孔質構造体１５０を支持する環状フランジ１６０ＳＦまで延出する支柱を含んでいてもよい。
図７Ｃ−１Ｂは、リザーバ・チャンバの膨張した容積が実質的に一定となるように、隔壁１６０内に配置されている支持部１６０Ｓを示す。
図７Ｃ−１Ｃは、リザーバ・チャンバの膨張した容積が実質的に一定となるように、隔壁１６０の内面に沿って配置された支持部１６０Ｓを示す。支持部１６０は、多様な方法で、例えば、接着剤や樹脂などの結合剤によって、または熱接着によって、隔壁１６０に結合可能である。支持部１６０Ｓを隔壁１６０の外側に配置することも可能である。
図７Ｃ−２は、注入管腔での使用に適した、幅狭プロファイル構成での図７Ｃ１と同様な膨張式治療デバイスを示す。
図７Ｃ−３は、例えば強膜での保持に適した、膨張したプロファイル構成での図７Ｃ−１と同様な膨張式治療デバイスを示す。
図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、展開式保持構造体７９２を示す。展開式保持構造体７９２は、膨張式治療デバイス７９０と、あるいは上述のような実質的に固定したリザーバおよび容器のデバイスと使用可能である。展開式保持構造体７９２は、多様な圧縮性または膨張性の、あるいは弾性の材料、あるいはその組み合わせを含む。展開式保持構造体７９２は、例えば弾性材料からなるタブおよびフランジによって、幅狭プロファイル構成から展開構成まで展開する延長部１２０Ｅを備える。保持構造体は、上部が近位側に傾斜し、遠位部が遠位側に傾斜しており、展開して強膜の両側に係合するようにしてもよい。前記弾性材料は、熱可塑性材料、弾性金属、形状記憶材料、およびその組み合わせであってもよい。
図７Ｄは、例えば網膜上またはその近傍の病変部の脈絡膜新生血管などの、網膜２６上またはその近傍の標的位置に治療薬を送達するために眼１０に配置された多孔質構造体１５０を備える治療デバイス１００を示す。例えば、病変部は、網膜への血液供給と関連する血管組織の血管新生と関係する、網膜の座屈、折れ、屈曲、または脈絡膜からのはく離のうちの１つ以上を含んでもよく、網膜の病変部に対応する新生血管組織が標的とされてもよい。実施態様に関する研究によれば、眼の硝子体液３０が、流路７９９に沿った対流による流れを含んでいてもよいことが示された。対流の経路が、流れのチャネルを形成してもよい。小分子は前記流路にしたがって網膜２６の標的位置まで送達されることができるが、硝子体液中の大分子の分子拡散は小分子よりもやや遅いので、例えば抗体フラグメントまたは抗体を備えた大分子を含む治療薬は、実質的に対流の経路によって送達される。
多孔質構造体１５０が網膜の標的位置に向かって延びる流路に沿って配置されるように、治療デバイスのサイズを設定することができる。硝子体液の流れが治療薬を網膜まで移送するように、治療薬を流路に沿って放出することが可能である。多孔質構造体は、治療デバイスの遠位部に、例えば遠位端に配置され、リザーバ１３０のサイズは、長期間にわたって送達するように設定される。保持構造体１２０は、近位に配置することができる。多孔質構造体が標的部位に対応した流路の一部に配置されるように、治療デバイス１００のサイズを設定することができる。外科医は、例えば病変部に対応する網膜の標的部位７９８を特定し、治療薬が標的部位へ放出されるように、治療デバイス１００を毛様体扁平部または他の位置に沿って配置することができるであろう。
図７Ｅは、眼に配置されたとき毛様体または小柱網のうちの１つ以上へ治療薬を送達するよう、デバイスの近位部分に設置された多孔質構造体１５０を備える治療デバイス１００を示す。多孔質構造体が、上述した網膜まで延びる流路から実質的に離れて硝子体中に位置するように、多孔質構造体１５０は保持構造体１２０の近傍に配置することができる。標的組織に向かって治療薬を放出するように、多孔質構造体は治療デバイスの片側に位置することができる。多様な治療薬が使用可能であるが、保持構造体を強膜に連結して硝子体液に埋め込まれたとき、毛様体または小柱網のうちの１つ以上に向けて治療薬が放出されるので、治療薬は、プロスタグランジン、または、例えばビマトプロストまたはラタノプロストなどの類似体であってもよい。
図７Ｆは、水晶体から離れて網膜の方へ治療薬１１０を放出するように配向された多孔質構造体１５０備える治療デバイス１００を示す。例えば、治療薬１１０はステロイドを含んでいてもよく、ステロイドは、水晶体から離れて網膜に向かうように多孔質構造体１５０から放出される。例えば、多孔質構造体は、治療デバイスの軸１００Ａに対して傾斜させることができる。多孔質構造体１５０の外側は、網膜の標的部位を治療するために、例えば上述した流路に沿って、水晶体から離れて少なくとも部分的に網膜に向かうよう配向することができる。水晶体に向かう治療薬の放出が隔壁１６０によって阻止されるように、埋め込み時に隔壁１６０を多孔質構造体１６０と眼の水晶体との間に延出させるてもよい。保持構造体１２０は、上述のように、長い幅と短い幅を含んでいてもよい。保持構造体の長い幅が毛様体平坦部に沿って延出し、短い幅が瞳孔に向かって延出するとき、多孔質構造体１５０の外側が少なくとも部分的に網膜に向かってかつ流路に沿って配向されるように、多孔質構造体を延長部１２２の短い幅と長い幅との関連で配向することができる。
図７Ｇは、装着器具７５０と、容器７８０と、この容器内に配置された治療デバイス１００とを備えるキット７８９を示す。治療薬の製剤がデバイス１００に注入されるときに多孔質構造体のチャネルが気泡の形成を阻止する液体の水を含んでいるように、容器に配置された治療デバイス１００のリザーバは、例えば食塩水などの非治療溶液を含んでいてもよい。キットはさらに、シリンジ１８８と、針１８９と、上述のようにリザーバ内の最大停止距離まで針の先端を挿入するための停止部１８９Ｓとを含んでもよい。キットには、取扱説明書７８９Ｉが含まれていてもよく、治療薬の製剤を含有した容器１１０Ｃを含んでいてもよい。取扱説明書は、注入用装置に対応し、埋め込まれたデバイスに連結されたときの注入用デバイスの向きを指示するものであることができる。説明書には、治療薬の注入中の多孔質構造体に対する貫通性障壁に関して、例えば治療流体が注入されるとき貫通性障壁は多孔質構造体の上方に配置されるなどのデバイスの配向に関する指示が含まれていてもよい。説明書は、ここに記載されるような注入器などの流体置換装置の構成に対応してもよい。
製剤の注入に基づく徐放用治療デバイスの調整
標的治療濃度のプロファイルで送達できるように、デバイスに注入される製剤の容積に基づいて治療デバイス１００を調整することができる。注入される容積は、実質的に一定の、例えば意図する所定の標的容積の約＋／−３０％の範囲内の容積であってもよい。対応するボーラス注入の治療時間よりも実質的に長い時間にわたって治療薬を放出するように、放出速度指数に対してリザーバの容積の大きさを設定することができる。デバイスは、眼における治療薬の半減期に基づいて、治療薬の放出を調整することも可能である。デバイスの容積および放出速度指数は、注入される製剤の容積と眼における治療薬の半減期と基づいて、一緒に調整することのできるパラメータである。治療デバイスを調整するのに適したデバイスのパラメータを決定するために、以下の式を使用することができる。
速度＝Ｖｒ（ｄＣｒ／ｄｔ）＝−Ｄ（ＰＡ／ＴＬ）Ｃｒ
但し、速度＝デバイスからの治療薬放出速度
Ｃｒ＝リザーバ中の治療薬濃度
Ｖｒ＝リザーバ容積
Ｄ＝拡散定数
ＰＡ／ＴＬ＝ＲＲＩ
Ｐ＝多孔率
Ａ＝面積
Ｔ＝蛇行率＝Ｆ＝チャネル・パラメータ
実質的に一定の容積での注入の場合
Ｃｒ０＝（注入容積）（製剤濃度）／Ｖｒ
但し、Ｃｒ０＝製剤の注入後のリザーバ中の初期濃度
注入容積＝５０μＬの場合
Ｃｒ０＝（０．０５ｍＬ）（１０ｍｇ／ｍＬ）／Ｖｒ（１０００μｇ／１ｍｇ）＝５００μｇ／Ｖｒ
速度＝ｘ（５００μｇ）ｅｘｐ（−ｘｔ）
但し、ｔ＝時間
ｘ＝（Ｄ／Ｖｒ）（ＰＡ／ＴＬ）
硝子体での質量バランスを考慮して
Ｖｖ（ｄＣｖ／ｄｔ）＝デバイスからの速度＝ｋＶｖＣｖ
但し、Ｖｖ＝硝子体容積（約４．５ｍＬ）
Ｃｖ＝硝子体中の治療薬濃度
ｋ＝硝子体からの薬の速度（硝子体中の薬の半減期の逆数に比例）
ここに記載される実施態様に適切な場合、すなわちＣｖが実質的に一定のままであり時間とともにゆっくりと変化する（すなわち、ｄＣｖ／ｄｔが約０）場合、
Ｃｖ＝（デバイスからの速度）／（ｋＶｖ）
ｋＶｖが実質的に一定であるので、Ｃｖの最大値は、デバイスからの速度を最大にする条件に対応するであろう。デバイスへの注入後任意の時間（例えば１８０日）に、最大速度を与えるｘの値で最大Ｃｖ値が得られる。ｘの最適値は、任意の時間で、
ｄ（速度）／ｄｘ＝０を満たす。
速度＝５００（ｘ）ｅｘｐ（−ｘｔ）＝ｆ（ｘ）ｇ（ｘ）
但し、ｆ（ｘ）＝５００ｘ，ｇ（ｘ）＝ｅｘｐ（−ｘｔ）
ｄ（速度）／ｄｘ＝ｆ’（ｘ）ｇ（ｘ）＋ｆ（ｘ）ｇ’（ｘ）＝５００（１−ｘｔ）ｅｘｐ（−ｘｔ）
任意の時間ｔに対して，１−ｘｔ＝０すなわちｘｔ＝１のとき、ｄ（速度）／ｄｘ＝０となる。
速度は、（Ｄ／Ｖｒ）（ＰＡ／ＴＬ）ｔ＝１のとき最大となる。
任意の容積では、最適ＰＡ／ＴＬ＝最適ＲＲＩ＝Ｖｒ／（Ｄｔ）
従って、任意の時間ｔでの最大Ｃｖは、任意のＶｒで最適ＲＲＩ＝（ＰＡ／ＦＬ）のとき与えられる。
また、（Ｖｒ）／（ＲＲＩ）比＝（Ｖｒ）／（ＰＡ／ＴＬ）＝Ｄｔにより、その時の最適速度が決定されることになる。
上記の式が与える最適化された概算値は、数値シミュレーションと組み合わせて、ＶｒおよびＰＡ／ＴＬの最適値を与えることが可能である。最終的な最適値は、充填効率などの追加のパラメータに依存するであろう。
上記のパラメータは、最適ＲＲＩを決定するのに使用されることができ、治療デバイスは、デバイスに注入される製剤の容積に対して、デバイスのリザーバ容積および放出速度指数を最適値の約＋／−５０％、例えば最適値の約＋／−３０％の範囲内とするように調整できる。例えば、９０日間などの所定の長期間にわたって最小阻止濃度を超える治療濃度を達成するための、多孔質構造体の最適放出速度指数および治療薬の所定量、例えば５０μＬを受容する大きさに設定された最適リザーバ容積に対して、リザーバの最大容積は、最適容積の約２倍以下に制限することができる。リザーバ容積および多孔質構造体を市販の製剤の注入容積に対してこのように調整することによって、同じ容積の市販の注入製剤を受容するはるかに大きなリザーバ容積と比較して、デバイスからの治療量の放出時間を増加させることができる。ここに記載されるような多数の例では、ある量の製剤を受容し長期間にわたって放出するように共に調整された多孔質フリット構造体およびリザーバ容積を示しているが、リザーバと共に調整される多孔質構造体は、多孔質フリット、透過性膜、半透過性膜、毛細管または蛇行チャネル、ナノ構造体、ナノチャネル、または焼結ナノ粒子のうちの１つ以上であってもよく、当業者は、前記量の製剤を受容し治療量を長期間にわたって放出するように１つ以上の多孔質構造体および容積を調整するために、放出速度の特徴、例えば放出速度指数を決定することが可能である。
一例として、１８０日目の最適ＲＲＩを、約１２５μＬのリザーバ容積に対して決定する。上記の式（Ｖｒ／Ｄｔ）＝最適ＲＲＩに基づいて、１８０日目の最適ＲＲＩは、デバイスに注入された製剤容積５０μＬに対して約０．０８５である。対応するＣｖは、１８０日目のデバイスから放出される薬剤の速度と、硝子体からの薬剤の速度（半減期約９日に対応するｋの値）とに基づいて、１８０日目で約３．１９μｇ／ｍＬとなる。容器のリザーバ容積６３μＬおよびＲＲＩ０．０４４を有するデバイスも、ＰＡ／ＴＬに対するＶｒの比が最適であるので、１８０日目の最適Ｃｖを与えるであろう。最適値を決定することは可能であるが、治療デバイスは、最適値に近い、例えば最適値の約＋／−５０％の範囲内にある多くのリザーバ容積値および多くの放出速度指数値で、標的時間例えば１８０日目の薬剤の治療量を提供するように調整することが可能である。リザーバの容積は実質的に固定できるけれども、例えばバルーン型リザーバなどの膨張式リザーバを使用すれば、リザーバ容積は、例えば約＋／−５０％の範囲で変更可能である。
眼の硝子体液中の薬剤の半減期は、治療薬と、例えばヒト、ウサギ、またはサルなど眼の種類とに基づいて決定することができ、つまり、半減期を例えば眼の生物学的種に基づいて決定することができる。少なくともいくつかの動物モデルでは、硝子体液中の治療薬の半減期は、ヒトの眼のものよりも短く、例えば少なくともいくつかの例では約２分の１となる。例えば、治療薬ルセンティス（商標）（ラニビズマブ）の半減期は、ヒトの眼では約９日、ウサギおよびサルの動物モデルでは約２〜４日であろう。小分子の場合、ヒトの眼の硝子体液中の半減期は、約２〜３時間であり、サルおよびウサギの動物モデルでは約１時間であろう。治療デバイスは、ヒトの硝子体液、または動物の硝子体液、あるいはその組み合わせにおける治療薬の半減期に基づいて、製剤の容積を受容するように調整することができる。ここに記載の教示に基づいて、当業者は、ある容積の製剤を受容し治療量を長期間にわたって供給するように、リザーバと多孔質構造体とを一緒に調整するために、眼の種類および治療薬に基づいて、眼中の治療薬の半減期を経験的に決定することができるであろう。
図７Ａ−１１Ａは、ボーラス注入を提供するためにスリーブ７０３ＳＬに連結された遮断ボタン７０３ＳＯＢを備える弁７０３を備える注入装置７００を示す。スリーブは、多孔質構造体１５０を通して眼の中へボーラス注入するために、第１の量の液体が通過したときに遮断ボタンが閉鎖するようなサイズとしてもよい。スリーブの長さおよびピストンサイズは、弁が閉弁する前後に注入された液体の量に関連していてもよい。
図７Ａ−１１Ｂは、スリーブが弁を覆い弁が閉弁した図７Ａ−１１Ｂの注入用装置を示す。
図７Ａ−１２Ａは、ボーラス注入を提供する弁７０３を備え、第１の軸１８９ＡＢに沿って延出する管腔１８９Ａと、軸の分離１８９ＡＢＤを提供するために第１の管腔１８９Ａから離間して第２の軸１８９ＢＡに沿って延出する管腔１８９Ｂとを備える注入装置７００を示し、注入用管腔は、ベント用管腔よりも多孔質構造体１５０の近くに位置しており、弁７０３Ｖは多孔質構造体１５０を通るボーラス注入を提供するよう構成される。実施態様に関する研究によれば、第１の管腔の軸と第２の管腔を分離させることで、注入の効率を向上できることが示唆されている。例えば治療流体が埋め込まれたデバイス流体よりも密度が高い場合などに、例えば治療流体を注入する管腔をデバイスから流体を受容する管腔よりも多孔質構造体に近づけて設置することが可能である。第１の量がデバイス１００の中へ注入されたとき弁７０３が閉弁し、ボーラス用量を多孔質構造体１５０を通して通過させるために閉弁する。管腔１８９Ｂへの開口は、治療流体７０２ＦＬを多孔質構造体１５０へ連結する軸に実質的に沿って配置することができる。
図７Ａ−１３Ａは、受容した埋め込み流体が弁を閉弁したときボーラス注入を提供するフロート弁７０３ＦＶを備える注入装置７００を示す。フロート弁は、治療流体が多孔質構造体１５０を通過してボーラス注入されるように、上向きに浮上し開口を塞ぐボールを備えることができる。
図７Ａ−１３Ｂは、図７Ａ−１３Ａの注入装置７００の二重管腔針１８９ＤＬを示す。二重管腔針は、第１の注入用管腔１８９Ａと、デバイス１００から流体を受容する第２の管腔１８９Ｂとを備えることができる。
図７Ａ−１３Ｃは、図７Ａ−１３Ａおよび図７Ａ−１３Ｂの二重管腔針１８９ＤＬの軸に沿った断面図を示す。
図７Ａ−１４Ａは、ボーラス注入を提供するためにピストンに締結する硬質停止部を有する弁７０３を備える注入装置７００を示し、分離を行うために、第１の軸１８９ＡＢに沿って延出する管腔１８９Ａと、第１の管腔から離間して第２の軸１８９ＢＡに沿って延出する管腔１８９Ｂとを備える。注入用管腔１８９Ｂがベント用管腔１８９Ａよりも多孔質構造体１５０の近くに設置させることができる。
図７Ａ−１５Ａは、ボーラス注入用の多孔質構造体１５０と類似の多孔質構造体７０３ＶＰＳを有する弁７０３を備える注入装置７００を示し、埋め込まれたデバイスの流体７０３ＦＬが気体を押出して多孔質構造体７０３ＶＰＳに接触したときボーラス注入を提供するように、管腔１８９Ｂが気体を含有する容積を有するチャネルに連結されている。管腔１８９Ａは、治療流体を注入することが可能である。多孔質構造体７０３ＰＳは、例えばここに記載されるような焼結多孔質材料などの多孔質構造体１５０と同様の構造を有してもよい。焼結多孔質材料は、流体７０２ＦＬまたは７０３ＦＬのうちの１つ以上が多孔質構造体７０３ＶＰＳに接触したときに多孔質構造体が実質的に弁７０３を閉弁するように、空気への第１の流れ抵抗および液体を含む流体への第２の流れ抵抗を付与することができる。管腔１８９Ｂのベントの間を延出するチャネルは空気などの気体を含有することができ、気体の量は、ボーラス注入を提供するために弁７０３Ｖが閉弁する前に注入される液体の量に対応することができる。
図７Ａ−１５Ｂは、ボーラス注入用の多孔質構造体１５０と類似の多孔質構造体７０３ＶＰＳを有する弁７０３を備える注入用装置７００を示し、両多孔質構造体の流れ抵抗の比に基いてボーラスを行うために、多孔質構造体７０３ＶＰＳは多孔質構造体１５０に比例する流れ抵抗を有する。多孔質構造体７０３ＶＰＳの流れ抵抗は、流体の大部分が弁７０３を通過し、一部分が多孔質構造体１５０を通過するように、多孔質構造体１５０よりも小さくすることができる。
注入用管腔１８９Ａは、流体同士を置換するための圧力を付与することができる。前記圧力が、多孔質構造体７０３ＶＰＳの全体にわたる圧力降下７０３ＶＤＰと圧力降下１５０ＤＰを提供し、各多孔質構造体の圧力降下は実質的に同程度であってもよい。各多孔質構造体を通過する流体の量は多孔質構造体の流れ抵抗に反比例する。
図７Ａ−１５Ｃ１は、ボーラス送達のために弁を閉弁するための第２の摺動部材７０３Ｐに連結したピストン７０１Ｐなどの摺動部材を有する弁７０３を備える注入装置７００を示す。
図７Ａ−１５Ｃ２は、図７Ａ−１５Ｃ１と同様な弁７０３の管腔１８９Ａ中のピストン７０３Ｐを示す。
図７Ａ−１６は、多孔質構造体１５０の流れ抵抗に比例する注入用装置の流れ抵抗に基いて、眼へボーラス注入を提供するよう構成される注入用装置の模式図を示す。治療流体配置装置７００は、治療デバイスの１００のリザーバチャンバの中へ延出する少なくとも１つの針備えることができる。少なくとも１つの針は、チャンバとリザーバとの間に圧力差ΔＰを付与するために、リザーバチャンバに、例えば約１気圧以上の実質的な圧力を付与する。第１の流体流路は、リザーバチャンバから多孔質構造体を通って眼の硝子体液へ延出可能である。第１の流体路は、多孔質構造体１５０を通る間に圧力降下１５０ＤＰを付与する。第２の流体流路は、リザーバチャンバから、多孔質構造体７０３ＶＰＳを備える弁７０３を通過して、外気に連通する出口まで延出する。第２の流体路は、多孔質構造体７０３ＶＰＳを通る間に圧力降下７０３ＶＤＰを付与する。眼の眼圧より実質的に大きい圧力まで治療デバイスのリザーバチャンバを圧力をかけることができ、その結果、多孔質構造体１５０および弁部多孔質構造体１５０ＰＳを通る間の圧力差がほぼ同じとなる。
第１の流路および第２の流路の各々に沿った液体の流量は、各流路に沿った圧力差および流れ抵抗に相関させることができる。多くの実施態様において、各流路に沿って流れる流体の割合は、各流路の流れ抵抗に反比例し、この割合は、チャンバの圧力変動に実質的に左右されない。第１の流路に沿った第１の流量Ｆｌは、圧力差ΔＰを第１の流れ抵抗Ｒｌで割った商に比例するであろう。第２の流路に沿った第２の流量Ｆ２は、圧力差ΔＰを第２の流れ抵抗Ｒ２で割った商に比例するであろう。
多孔質構造体７０３ＶＰＳの流れ抵抗は、注入器により注入される合計容積、ボーラス注入として硝子体に放出される注入量、多孔質構造体１５０の流れ抵抗、およびデバイス１００のリザーバチャンバの容積のうちの１つ以上に基いて決定できる。例えば、眼の中へ１００μＬ注入し、多孔質構造体１５０の流れ抵抗と弁部多孔質構造体１５０ＶＰＳの流れ抵抗が等しい場合、１００μＬ治療流体注入の約５０％がボーラスとして硝子体へ放出され、注入された治療流体の約５０％が、多孔質構造体１５０を通る徐放用に治療デバイスに配置されるであろう。ベント多孔質構造体７０３ＶＰＳの流れ抵抗が多孔質構造体１５０の流れ抵抗の約半分である場合、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬの約３分の２を弁部多孔質構造体７０３ＶＰＳを通過させ、治療流体の約３分の１を多孔質構造体１５０を通って眼の硝子体液の中へ通過させるようにすることができる。
多くの実施態様では、注入用装置の流出路に沿ったベント構造体の流れ抵抗を、多孔質構造体１５０のものに比べて大幅に小さくすることができる。多孔質構造体１５０を通る流体の量は、多孔質構造体１５０の流れの抵抗Ｒ１に対するベント構造体の流れの抵抗Ｒ２の比率に比例しており、この比率Ｒ２／Ｒ１を使用して、多孔質構造体１５０を通る流量を決めることが可能である。実施態様に関する研究によれば、多孔質構造体１５０を通過する液体の量が約０．２μＬを超えないようにベント構造体の流れ抵抗Ｒ２を十分低くできることが示されている。例えば、５０μＬ注入した場合
多くの実施態様では、治療流体を注入する管腔１８９Ｂは、デバイス１００の遠位部分へ延出するサイズであり、管腔１８９Ａは埋め込まれたデバイス流体を受容するサイズとすることができる。
ここに記載されるような注入用装置は、注入が完了したことをユーザに指示する機能付きで、少なくとも部分的な自動化注入を提供するよう構成することができる。
図７Ａ−１７Ａ〜図７Ａ−１７Cは、漏出を抑制するためにユーザの入出力で自動化注入を提供するよう構成される自動化注入用装置７０３ＡＩの模式図を示す。ユーザは、少なくとも１つの針で結膜および貫通性障壁を貫通するように注入用装置を押し下げることが可能である。少なくとも１つの針１８９は、可変形停止部、貫通性障壁、または結膜のうちの１つ以上からなる密閉部を形成するように少なくともいくらかの圧力で可変形停止部１８９ＤＳを結膜に締結するような所定距離までデバイスの中を延出することが可能である。少なくとも１つの針１８９は、第１の管腔１８９Ａおよび第２の管腔１８９Ｂを備えることができる。第１の管腔１８９Ａは治療流体を注入可能であり、第２の管腔１８９Ｂはデバイス流体を受容可能である。あるいは、第２の管腔１８９Ｂが治療流体を注入可能であり、第１の管腔１８９Ａがデバイス流体を受容可能となっている。摺動型入れ子式ジョイントなどのスライダ７０３ＳＬが少なくとも１つの針を治療デバイス１００の中へ付勢してもよい。ユーザは、ボタン７０３Ｂなどの入力部７０３１Ｂを押すことにより、形成された密閉状態で注入を開始することができ、治療デバイスの完全性および密閉性を維持する範囲内の圧力で治療流体がチャンバの中へ注入されるように、注入用装置の自動配備機構７０３ＡＭを利用して注入することが可能である。注入用装置の出口部には、図７Ａ−図１７Ｃに示されるように注入が完了したことを指示するために飛び出すボタンやクリック音などのインジケータ７０３ＩＮを備えることができる。注入が実質的に完了し、チャンバ圧が治療流体の漏出を阻止する程度に実質的に減少したときに、ユーザは装置を除去することができる。
注入用装置は、少なくとも１つの針と治療デバイスとに対応する適切な圧力および流量で治療流体を注入する機構７０３ＡＭを備えることができる。注入用装置は、治療デバイスのチャンバの対応する流量および圧力を付与するために、例えば、平滑な粘性減衰バネ、バネ、空気圧注入のうちの１つ以上を備えることができる。
注入用装置は、治療流体と埋め込み型デバイス流体の密度差が約１％〜約１０％の範囲内であるであるように、ここに記載されるような密度、例えば約１．０１ｇ／ｃｍ３〜約１．１０ｇ／ｃｍ３の範囲内である密度を有する製剤の注入に適合させることができる。実施態様に関する研究によれば、ここに記載されるような少なくとも部分的な分離を行うのに好適な密度を有する治療流体を提供するために、ソルビトールやマンニトールなどの密度調整剤を治療薬と併用することができることが示唆される。製剤は、公知の製剤であっても、あるいは、上記のような密度を付与するために公知の製剤法に従って調製してもよい。例えば、ソルビトールやマンニトールなどの公知の密度調整剤を公知の懸濁液と、懸濁液の沈殿を抑制するような量で使用することが可能である。ここに記載されるような実施態様による使用に好適な密度を有する製剤の例は、例えばMTH Nutan and IK Reddy, General Principles of Suspensions, in Pharmaceutical Suspensions From Formulation Development to Manufacturing, AK Kulshreshtha, ONSingh, GMWall編, Spinger，２０１０に記載されている。治療流体は、治療流体の密度を増加するために公知の炭水化物を含んでいてもよい。炭水化物は、製剤の密度を増加するトレハロースなどの公知の二糖類であってもよい。公知のトレハロース溶液の例として、DP Miller, JJ de Pablow, J Corti, Thermophysical Properties of Trehalose and Its Concentrated Aqueous Solutions, Pharmaceutical Research, １４巻，５号，１９９７、ｐｐ５７８−５９０に記載されている。
注入用装置は、例えば公知の製剤の公知の密度に基いて少なくとも部分的に分離させて、チャンバ中に治療流体を配置するよう構成することができる。
図８Ａおよび図８Ａ１は、それぞれ結膜と強膜の間に実質的に設置される治療デバイス１００の側面断面図および上面図である。デバイス１００が埋め込まれた状態で、ここに記載されるような治療薬１１０を少なくとも部分的な分離を伴って注入することができる。治療デバイス１００は、ここに記載されるような第１の針および第２の針を有する注入用装置により置換することができる。治療デバイス１００は、ここに記載されるような容器１３０を備え、その上面にはここに記載されるような、配置の際は結膜に対向する通性隔壁１８４が設置されている。細長い構造体１７２が容器１３０に連結される。細長い構造体１７２は、容器のチャンバに連結された第１の開口から細長い構造体の遠位端にある第２の開口１７６へ延出するチャネル１７４を備える。ここに記載されるような多孔質構造体１５０が、長期間にわたって治療薬を放出するように細長い構造体１７２に設置されかつ容器１３０に連結されており、保持構造体１２０は、強膜と結膜に結合するために容器から外方に突出する延長部１３０を備える。容器は、ここに記載されるような、少なくともリザーバの一部を画成する隔壁１６０を備えることができ、容器は幅、例えば直径を有する。隔壁１６０は、容器１３０のチャンバの容積がここに記載されるように実質的に一定の容積であるように、例えば硬質シリコーンや硬質ゴム、またはここに記載されるような他の材料などの硬質材料から作成することができる。代替あるいは併用して、例えばチャンバサイズが減少する場合などには、その容積が減少したチャンバサイズと実質的に同じであるように、隔壁１６０を軟質材料から作成してもよい。軟質隔壁材を、例えば支持部材などの硬質材と併用してもよい。直径は、ある範囲以内、例えば約１〜約８ｍｍの範囲以内、例えば約２〜６ｍｍの範囲以内のサイズとすることができ、例えば約３ｍｍであることができる。
容器は、細長い構造体１７２に連結されてもよく、細長い構造体は、硝子体の中へ治療薬を放出するために結膜から硝子体へ延出する長さを有する。長さは、ある範囲以内、例えば約２〜約１４ｍｍの範囲以内、例えば約４〜１０ｍｍの範囲以内のサイズとすることができ、例えば約７ｍｍであることができる。貫通性隔壁は、容器の近位端に配置されるセプタムからなることができ、このセプタムは、治療薬の注入用針などの鋭利な物体が貫通できる隔壁を含む。多孔質構造体は、長期間にわたって治療薬を放出するサイズの断面積を備えることができる。細長い構造体１７２は、容器１３０の中心近くに配置するか、あるいは、中心から外れていてもよい。
ここに記載されるように、細長い構造体１７２は毛様体扁平部領域で強膜に挿入することができる。
隔壁１６０は、結膜と強膜との間に配置されるような形状プロファイルを有することができる。下面は、強膜に接触する形状とすることができ、凹状の球または円環表面などの凹形状を有してもよい。上面は、結膜に接触する形状とすることができ、凸状の球または円環表面などの凸形状を有してもよい。隔壁１６０は、埋め込まれた状態を上から見たとき長円、楕円、または円形状であってもよく、細長い構造体１７２は楕円の中心にあっても、または偏心していてもよい。埋め込まれた状態で、長円形状の長軸が毛様体扁平部の円周に沿って延出するように位置合わせすることができる。
細長い構造体１７２の断面直径は、デバイス１００の侵襲を抑制するサイズとすることができ、その直径は、細長い構造体１７２が除去された時貫通した強膜が実質的に密閉され、細長い構造体１７２の除去の際に眼が自然に密閉するように、約１ｍｍ以下、例えば約０．５ｍｍ以下、例えば約０．２５ｍｍ以下であってもよい。細長い構造体１７２は針であって、チャネル１７４は針の管腔であることができ、例えば３０ゲージ針が挙げられる。
多孔質構造体１５０は、ここに記載されるようにリザーバに連結する第１の側面と硝子体に連結する第２の側面とを備える。第１の側面は、ここに記載されるような第１の面積１５０を備え、第２の側面は第２の面積を備える。多孔質構造体はここに記載されるような厚さを備える。多孔質構造体は直径を備える。多孔質構造体は放出速度指数を備え、リザーバ１４０の容積を規定する容器１３０のチャンバのサイズは、多孔質構造体および容積が治療薬製剤の容積として注入される治療薬の量を受容するように調整されかつ治療量を長期間にわたって放出するよう調整されるように設定される。ここに記載されるような多様な放出速度機構を使用して、放出速度および容積をここに記載されるような治療薬の注入量を与えるように調整することができる。
容器のチャンバにより規定されるリザーバ１４０の容積は、約５μＬ〜約２０００μＬの治療薬、例えば約１０μＬ〜約２００μＬの治療薬を含むことができるものでよい。
多孔質構造体は、針の貫通を制限するための針停止部を備えることができる。多孔質構造体は、治療薬の徐放のために構成された複数のチャネルを備えることができる。多孔質構造体は、材料の徐放に適した特性を有する硬質焼結材料から構成してもよい。
図８Ａ２は、細長い構造体１７２が強膜を通過してリザーバ・チャンバを硝子体液に連結させるように、リザーバが結膜と強膜の間にあるように埋め込まれた治療デバイス１００を示す。埋め込まれた状態で、多孔質構造体１５０は硝子体液中に設置されるか、あるいは結膜と強膜と間に設置されるか、あるいは強膜を貫通しているか、あるいはそれらの組み合わせであってもよい。
図８Ｂは、治療デバイス１００の容器１３０のチャンバへの開口の近傍でチャネル１７４の中に設置された多孔質構造体１５０を示す。多孔質構造体は、細長い構造体１７２の長さに実質的に沿って延出することができる。
図８Ｃは、放出速度プロファイルを与えるように、容器１５０のチャンバ内に設置され、かつ細長い構造体１７２の第１の開口に連結された多孔質構造体１５０を示す。多孔質構造体は、治療量がここに記載されるように長期間にわたって放出されるように細長い構造体１７２の開口を覆うことができる。
図８Ｄは、容器１３０のチャンバ液を注入および置換し、治療薬を容器１３０のリザーバ・チャンバへ注入するように離間している複数の注入ポートを示す。貫通性隔壁１８４は、隔壁１６０に形成された第１のアクセスポートに設置された第１の貫通性隔壁と、隔壁１６０に形成された第２のアクセスポートに設置された第２の貫通性隔壁とを備えてもよく、第１の隔壁は少なくとも約１ｍｍ、第２の隔壁から離間していてもよい。
注入用装置は、ここに記載されるような多様な方法で、結膜と強膜との間に配置されたリザーバへ連結するよう構成することができる。注入器は、例えばデバイス流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するよう構成することができる。代替あるいは併用して、注入器は、例えばデバイス流体を治療流体と置換するよう構成することができる。注入装置７０１は、注入器７０１は、二重管腔針１８９Ｌに連結され、第２の管腔１８９Ｂがチャンバ７０２Ｃからデバイス１００の中へ治療薬１１０を注入することが可能であり、第１の管腔と第２の管腔は、第１の管腔を上記したような第１のセプタムの中に配置し、第２の管腔を上記したような第２のセプタムの中に配置するような距離で相互に離間していてもよい。第２の容器７０３Ｃは第１の管腔１８９Ａに連結することが可能であり、リザーバ容器のチャンバを結膜と強膜との間に配置した状態でデバイス１００の液体を置換するように、第１の管腔１８９Ａはリザーバ容器のチャンバまで延出し、かつデバイス１００からの液体を受容する。切換弁７０３Ｖは、目的量の液体と目的量の治療薬１１０の製剤を置換し、かつ例えば上記したようにボーラス注入量の治療薬がデバイス１００から注出されるようにデバイス１００の中に目的量の治療薬を注入する。デバイス１００の中に注入された治療薬の製剤の一部は、長期間にわたる放出のためにデバイス１００の中に保持することができる。
図９は、容器の中心から離れて容器に連結され、容器の端部の近傍に設置された細長い構造体を示す。
図１０Ａは、埋め込まれたデバイスの中へ流体を注入する装置３００を示す。装置３００は、治療デバイスの流体を受容する容器３２８を備えるカートリッジ３２０を備える。カートリッジ容器３２８は、カートリッジを保護する包装容器３１０に配置されている。
カートリッジ３２０は、シリンジへ連結するための連結器３２２を備える。連結器３２２は、ルアー連結器やハミルトン連結器などのシリンジへ連結する標準的な連結器の１つ以上であってもよい。カートリッジ３２０は、ここに記載されるような第１の管腔１８９Ａおよび第２の管腔１８９Ｂを有する少なくとも１つの針１８９を備えることができる。カートリッジ３２０は、第１の管腔３２４Ｌを有する第１の針３２４と第２の管腔３２６Ｌを有する第２の針３２６とを備える少なくとも１つの針１８９を備えることができる。第１の針および管腔は、流体密閉状態で連結器３２２に連結される。第２の針３２６および第２の管腔３２６Ｌは、流体密閉状態で容器３２８に連結される。少なくとも１つの針は、ここに記載されるような二重管腔針１８９ＤＬであってもよい。弁７０３Ｖが容器３２８に連結されており、容器３２８の容積が埋め込み型デバイス流体で満たされたとき弁７０３Ｖが実質的に閉弁するようになっている。
弁７０３Ｖは、ここに記載されるような弁のうちの１つ以上であってもよい。多くの実施態様において、弁７０３Ｖは、液体が多孔質構造体に接触したとき液体の流れが実質的に阻止されるように、空気の流れ抵抗よりも大きな液体の流れ抵抗を有する多孔質構造体を備えることができる。弁７０３Ｖは、液体が弁７０３Ｖの多孔質構造体に接触したとき多孔質構造体１５０を通して液体を通過させるように、多孔質構造体１５０よりも大きな流れ抵抗を有してもよい。あるいは、弁７０３Ｖは多孔質構造体１５０より小さな流れ抵抗を有し、多孔質構造体１５０より小さい弁７０３Ｖの流れ抵抗に基いた量の治療流体７０２ＦＬを多孔質構造体１５０を通して通過させてもよい。
包装容器３１０は、取外し可能なカバー３１４およびケース３１２を備える。ケース３１２は、少なくとも１つの針３２４を収容する溝３１６を備える。ケース３１２および溝３１６の高さは、少なくとも１つの針が溝３１６に沿って延出しかつカバー３１４がケース３１２の上に載置した状態でカートリッジ３２０を収容するサイズとする。
図１０Ｂは、製剤を注入し液体を受容するカートリッジに連結されたシリンジを示す。カートリッジ３２０はシリンジ１８８に連結され、その後カートリッジ３２０はケースから取り出される。シリンジ１８８は、治療薬の上記量を注入するのに好適な容量を有する市販の標準シリンジであってもよい。シリンジ１８８は、デバイス１００の中へ注入される量の治療薬１１０を含有する。
図１０Ｃは、治療薬を注入し、かつここに記載されるような埋め込まれたデバイスの流体を受容するために、眼に埋め込まれたデバイス１００に連結されたカートリッジおよびシリンジを示す。
本発明の実施態様に関する研究によれば、治療製剤１１０の密度がデバイス１００の埋め込み型デバイス流体７０３ＦＬよりも高くてもよく、この場合、リザーバチャンバ１４０内の、埋め込み型デバイス流体７０３ＦＬを受容する管腔１２４Ｌの下方位置に治療薬製剤１１０が向けられるようにするために、多孔質構造体１５０がデバイス１００の貫通性障壁の下方にある状態で製剤を注入することが有益であることが示唆された。デバイス１００の中へ液体を付勢するために、シリンジのプランジャを押圧する。埋め込み型デバイス流体７０３ＦＬのレベルが弁７０３まで上昇したら、液体の流れは実質的に阻止される。多孔質構造体を備える弁７０３は、ユーザが空気の流れに対する抵抗を感知することを可能とするので、多孔質構造体へ向かう薬製剤１１０の流量を減少させて、製剤による埋め込み型デバイス流体７０３ＦＬの重力に基づいた分離を促進させることができるかもしれない。
図１０Ｄは、包装容器の中に配置されたカートリッジ３２０を示し、包装容器を覆うようにしてカバー材が置かれている；
図１０Ｅおよび１ＯＦは、埋め込まれたデバイスから受容した液体を視認するために透明材からなる注入用装置の側面および前面図を示す。カートリッジ３２０は、容器３２８を含む。容器３２８は多孔質構造体７０３ＶＰＳに連結されたチャネル３２８Ｃを備える。光透過性材料３２０Ｍが、チャネル３２８Ｃを視認可能とするために、チャネル３２８Ｃを覆って設けられる。
図１１Ａは、治療流体７０２ＦＬを埋め込み型デバイス１００の流体と混合して流体同士の分離を阻止し、かつ注入により埋め込み型デバイス流体７０２ＦＬが多孔質構造体１５０を通過するように、針１８９の軸１８９ＡＸに沿った軸方向および半径方向に離間した複数の開口を備える針１８９を示す。
図１１Ｂは、治療流体７０２ＦＬを埋め込み型デバイスの流体１００と混合して流体同士の分離を阻止するために、針１８９の軸１８９ＡＸに沿った軸方向および半径方向に離間した複数の開口と遠位先端に開口とを備える針１８９を示す。多くの実施態様において、少なくとも１つの針１８９は、単一管腔針の下方に設置された多孔質構造体の方へ下向きに配向された単一管腔針を備え、流体同士を混合することで、デバイス１００のリザーバチャンバに配置される治療薬の量および対応する効率を増加させることができる。例えば、治療流体７０２ＦＬは、リザーバチャンバの流体より大きな密度を有することができる。
図１１Ｃは、治療流体７０２ＦＬを埋め込み型デバイスの流体１００と混合して流体同士の分離を阻止するために、針１８９の軸１８９ＡＸに沿った軸方向および半径方向に離間した複数の開口を備える針１８９を示し、可変形停止部１８９ＤＳが結膜に連結されている。
図１２Ａ〜図１２Ｃは、治療デバイスの１００の過剰圧力を阻止するための、膨張式チャンバを備える注入器を示す。膨張式チャンバは、図１２Ｂに示されるような膨張状態に伸展して治療流体７０２ＦＬを受容する保護カバーを備えることができる。注入器をデバイスの上まで下げると、膨張式チャンバの圧縮力で流体７０２ＦＬが注入されるので、注入器のチャンバが流体７０３ＦＬを受容し、プランジャが図１２Ｃに示されるように上向きに移動することになる。
図１３Ａは、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬより小さい密度を有する治療流体７０２ＦＬを受容する治療デバイス１００を示す。
図１４Ａは、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬより大きい密度を有する治療流体７０２ＦＬを受容する治療デバイス１００を示し、針１８９をシリンジから外せるように、針および可変形停止部は可撓性チューブによってシリンジに連結されている。可撓性チューブにより、上向きに患者の中への注入することが可能とされ、ここで治療流体７０２ＦＬは少なくとも部分的に分離して、図示される少なくとも部分的な分離状態でデバイス１５０の下側近位部分の方へ溜まることができる。治療デバイス流体７０３ＦＬは優先して多孔質構造体１５０を通過可能となる。
図１３Ａは、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬより小さい密度を有する治療流体７０２ＦＬを受容する治療デバイス１００を示す；
図１４Ａは、本発明の実施態様による、埋め込まれたデバイス流体７０３ＦＬより大きい密度を有する治療流体７０２ＦＬを受容する治療デバイス１００を示し、針１８９をシリンジから外せるように、針および可変形停止部は可撓性チューブによってシリンジに連結されている。埋め込み体が治療流体を上向きに注入できるように患者を配向することができる。多くの実施態様において、治療を施す医師および／または従業者が患者を横たわらせ、眼の毛様体扁平部領域に設置された埋め込み体にアクセスできるように患者の頭部を片側へ傾斜させる。
表Ｘは、実施態様によるデバイス構成の例を示す。貫通性障壁１８４に対する多孔質構造体１５０の位置を、デバイス１００の中へ治療薬１１０を注入する効率に関連させることが可能である。治療流体を埋め込み体のチャンバの中に配置する装置は、表Ｘに示す構成のうちの１つ以上に対応する治療流体の配置を実現するよう構成することができる。
実験
ここに記載されるような実施態様による教示に基いて、当業者は、注入された治療流体から埋め込まれたデバイス流体を少なくとも部分的に分離することに基づいて、眼を長期間にわたって治療するための治療流体量を供給するための注入器および埋め込まれたデバイスの構成を経験的に決定するための実験研究を行うことが可能であろう。
実験例１：異なる密度を有する流体での補充効率の研究
１０ｗｔ％トレハロース（フィシャー社）、０．０１ｗｔ％ポリソルベート２０（フィシャー社）および１０ｍＭヒスチジン塩酸塩（スペクトラム社）を含むトレハロース緩衝液を調製した。水酸化ナトリウムを使用してｐＨを７．６に調整した。フルオレセインナトリウム（アンジオフルオロ社）を、最終濃度２．５ｗｔ％で添加した。リン酸緩衝生理食塩水（以下、「ＰＢＳ」、シグマ社）をＨＰＬＣ用水で調製し、この一定分量にフルオレセインを最終濃度２．５ｗｔ％で添加した。密度の測定は、１０ｍＬクラスＡメスフラスコおよび最小表示０．０１ｍｇの分析用天秤を使用して２３℃で重量測定により行った。
この研究では、放出速度指数０．０２ｍｍに対応する薬剤放出プロファイルを与えるチタニウム多孔質構造体および２５μＬのリザーバ容積を有するデバイスを使用した。デバイスは最初に、１ｃｃツベルクリン注射器（ＢＤ社）および３３Ｇ針（ＴＳＫ社）を用いて２５μＬのＰＢＳで充填した。充填したデバイスの遠位端をＰＢＳを含有する管の中へ挿入し、圧力ゲージおよびシリンジを用いて圧力をかけた。シリンジによりシステムを２０ｍｍＨｇまで圧力をかけた後、テストの間シリンジはシステムから分離した。デバイスを固定設備の取り付け具に取り付け、管を遠位端につなぎ、圧力をかけた。多孔質構造体が貫通性障壁の下方になる状態で、デバイスを水平から４５°の角度に保持した。デバイス（各ｎ＝４）（ｎ＝２〜３）は、針リミッタアセンブリの３３Ｇ針および１ｃｃツベルクリン注射器を用いて、ＰＢＳまたはトレハロース緩衝液のどちらかを含む４５μＬのフルオレセインで補充した。針リミッタで補充したデバイスでは、貫通性障壁の近位位置で治療薬がデバイスに入る。補充時間を記録した。管の中の圧力は補充のため増加した。補充後、デバイスを取り除き、デバイスの外側を実験用ティシュで乾かした。各デバイスの内容物は針および注射器により取り除き、予め秤量したバイアルの中へ採取した。採取した量は重量測定により求めた。各バイアルにＰＢＳを添加し、サンプルを希釈して分析の検量範囲とした。濃度の測定は、９６穴プレートでＰＢＳ希釈標準曲線を使用して行い、吸収値はモレキュラーデバイス社のＶｅｒｓａＭａｘＰｌｕｓプレートリーダーにより波長４９２ｎｍで読み取った。更に、対照として元のフルオレセイン含有溶液から希釈したものを使用し、１００％補充効率に対応する測定値を得た。各デバイスの補充効率は、補充後のデバイス内容物の濃度の測定値を対応する対照サンプルの濃度で除算して計算した。
補充効率は、治療流体の注入および埋め込み型デバイス流体の除去により治療デバイスのリザーバチャンバに配置された治療流体の量に対応する。多くの実施態様において、針を通過して埋め込み型デバイスのリザーバチャンバの中へ入った治療流体の量は、リザーバチャンバの容積より大きな容積に対応する。
表Ｙは、２種類の治療薬流体密度を使用した補充研究を示す。これらのデバイスでは、多孔質構造体が貫通性障壁の下方に位置し、治療薬は貫通性障壁を通してデバイスの近位部分に導入され、過剰な流体は遠方にある多孔質構造体を通してデバイスから排出された。
表Ｙのデータは、多孔質構造体が貫通性障壁の下方にあり、治療薬は貫通性障壁の近くの近位に導入し、過剰な流体は遠方にある多孔質構造体を通してデバイスから排出した場合の補充研究の結果を示している。デバイス流体密度と同じ治療流体密度を有するデバイスで、補充効率７０％が得られた。デバイス流体よりも３％だけ密度が大きい密度を有する治療流体でデバイスを補充すると、補充効率が２８％に下がった。
これらのデータによれば、ＰＢＳの密度が１．００であり、これは通常の生理食塩水の文献値１．００４６（Wikipedia、 項目名「Saline（medicine）」参照）に対応する。１０％トレハロース溶液の密度の測定値は１．０３であり、予測値と一致した。
この研究により、補充効率が密度の小さな変化にも影響されることが示された。
実験例２−ビデオ撮像および効率研究
ここに記載されるような少なくとも部分的な分離を特定するために、マーカー染料を使用したビデオ撮像研究を行った。
置換型針は、図７−１および図７−２の実施態様に従った同心針システムからなり、３３１／２ゲージの内側針と内径０．０１８インチの外側管部を有した。内側針の長さは、約０．１５〜約０．２５インチ長さの範囲内とした。研究で使用した外側管部の長さは、ベント流体路に沿った流れ抵抗の大部分を付与するために、約０．０４インチ〜約０．０９インチ長さの範囲内とした。
図１５Ａ−１〜図１５Ａ−３は、上向き角度位置（水平から１０度上方、多孔質構造体は貫通性障壁の上方）にある治療デバイスを示す。注入用装置の同心型の針およびベントは、ここに記載されるような図７−１および図７−２に示す装置に従って作製された。注入用装置は、多孔質構造体の近くのデバイスの遠位部分に設置された遠位針先端を通してより密度が高い液体を注入し、ベントは注入器ポート近くのデバイスの近位部分に設置した。デバイスの内側の透明なＰＢＳ溶液の密度は約１．００ｇ／ｍＬであり、一方黄色い補充溶液の密度は約１．０３ｇ／ｍＬである。補充速度は約１．３μＬ／ｓｅｃであった。合計４５μＬがデバイスの中へ注入された。デバイスの容量は２５μＬであった。このデバイス構成および補充条件による補充効率は、約６０〜９０％であった。ここに記載されるような教示によると、使用した多孔質構造体１５０のＲＲＩは０．０２であった。実質的に硬質なデバイスリザーバの容積は２５μＬであった。４５μＬの流体を注入するのにかかった時間は約３０〜４０秒であった。
図１５Ａ−１は、約１０μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。この画像は、埋め込み型デバイスのリザーバチャンバ内で注入された流体の少なくとも部分的な分離を示し、注入された色付きの流体は、リザーバチャンバの下縁に沿って延出しているのがわかる。
図１５Ａ−２は、約２５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
図１５Ａ−３は、約４５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
図１５Ｂ−１〜図１５Ｂ−３は、下向き角度位置（水平から３５下方、多孔質構造体は貫通性障壁の下方）にあるデバイス１００を示す図である。注入用装置の同心型の針およびベントは、図７−１に示すものである。注入用装置は、多孔質構造体の近くのデバイスの遠位部分に設置された遠位針先端を通してより密度が高い液体を注入し、ベントは貫通性障壁を有する注入器ポート近くのデバイスの近位部分に設置した。デバイスの内側の透明なＰＢＳ溶液の密度は約１．００ｇ／ｍＬであり、一方黄色い補充溶液の密度は約１．０３ｇ／ｍＬである。カラー画像は、濃い黄色を足したグレースケール画像に変換した。補充速度は約１．３μＬ／ｓｅｃであった。合計４５μＬがデバイスの中へ注入された。デバイス容量は２５μＬであった。このデバイス構成および補充条件による補充効率は約９０〜９５％であった。ここに記載されるような教示によると、使用した多孔質構造体１５０のＲＲＩは０．０２でり、図１５Ａ−Ｉ〜１５Ａ−３と同様であった。実質的に硬質なデバイスリザーバの容積は２５μＬであった。４５μＬの流体を注入するのにかかった時間は約３０〜４０秒であった。
図１５Ｂ−１は、約１０μＬを埋め込み型デバイスの中へ注入した後に撮影された。この画像は、埋め込み型デバイスのリザーバチャンバ内で注入された流体が少なくとも部分的に分離していることを示し、チャンバの中へ注入された色付きの流体が多孔質フリット構造に接触するリザーバチャンバの底部の近くに位置しているのがわかる。
図１５Ｂ−２は、約２５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
図１５Ｂ−３は、約４５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
実験例４−補充効率および密度
実験例４−１〜４−３
多孔質構造体が注入ポートの上方または下方にある状態での補充効率を求めるための追加の研究を行った。実験例１に記載するように、実質的に硬質の埋め込み型デバイスは、リザーバ容積２５μＬを備え、最初に密度約１．００のＰＢＳで充填した。これらのデバイスには、注入の完了時の埋め込み型デバイスのリザーバチャンバに注入された液体量に基いて注入の効率を求めるために４５μＬの流体を注入した。これらの研究で使用されるように、「デバイス上方」は、多孔質構造体が注入ポートの貫通性障壁の上方に位置する状態を意味する。実験例４−１および４−２では、デバイスの中へ延出する単一の約３３ゲージ針を使用し、実験例４−３では、図７−１および図７−２に示されるようなデバイスのチャンバ内に設置される針およびベントを備える置換装置を使用した。注入される溶液は、埋め込み型治療デバイスから押出された溶液より密度が約３％以上高かった。これらのデータは、流量が約１〜２μＬ／秒の範囲内であり密度差が約３％以上の場合、少なくとも部分的な分離が達成できることを示している。
実験例４−１
市販のアバスチン製剤を流量１．３μＬ／秒で注入した。多孔質構造体が貫通性障壁の上方に水平に対して４５度の角度となるように配置した。注入完了時に治療デバイスのチャンバ中のアバスチンの量に基いて測定した効率は、約９０〜約９７％の範囲内であった。注入完了時のリザーバチャンバ中のアバスチンのこの量は、ここに記載されるようなリザーバチャンバ内での少なくとも部分的な分離に対応する。実験例４−１では、デバイスの中へ延出する単一の約３３ゲージ針を使用した。
実験例４−２
実験例４−２は、補充効率に対する密度の影響を調べるために行った。テストは、チタニウムからなるＲＲＩが０．０２の多孔質構造体を使用して行った。埋め込み型デバイスは、下方４５度の方向に配向した（速度１．３μＬ／ｓｅｃで４５μＬ補充）。実験例１のトレハロース溶液を、埋め込み型治療デバイスの中へ注入した。実験例４−２では、デバイスの中へ延出する単一の約３３ゲージ針を使用した。
結果：
補充溶液密度差なし：デバイス中の量６２−７１％
補充溶液密度差０．０３：デバイス中の量２７−３１％
これらのデータは、密度差およびここに記載されるような少なくとも部分的な分離が補充効率の測定値に影響することを示している。
実験例４−３
実験例４−３は、市販のアバスチンおよび図７−１および図７−２に示されるような同心型針／ベント置換システムを使用して行った。市販のアバスチン製剤（１０ｍｇ／ｍＬ）を、実験例１に記載されるようなＰＢＳを含有するデバイスの中へ注入した。これらの研究は、注入角度および密度が置換の効率を向上するために使用できることを示している。２５μＬデバイスの中へ注入された合計容積４５μＬに対して、補充速度は１．３μＬ／秒であった。実験例４−３では、図７−１および図７−２に示されるようなデバイスのチャンバ内に設置した針およびベントを備える置換装置を使用した。
結果：
１０度上方、デバイスに配置された量６４−８７％
１０度下方、デバイスに配置された量８２−９７％
３５度下方、デバイスに配置された量９０−９４％
６０度下方、デバイスに配置された量９４−９７％
９０度下方、デバイスに配置された量９６−９４％
これらの研究は、３５度以上下方に向けて設置された治療デバイスでは、約９０％以上の補充が、少なくともアバスチンおよびリン酸緩衝生理食塩水（以下「ＰＢＳ」）に対応する密度差および置換システムで提供できることを示している。これらの研究では、埋め込み型デバイスから押出される液体を受容する開口の下方に製剤を注入する針の開口を配置した。これらのデータは、ここに記載されるように注入された治療流体が埋め込み型デバイス流体から少なくとも部分的に分離したことを示している。同様な研究は、埋め込み型デバイスの中へ注入される多様な製剤について、ここに記載された教示に基いて行うことが可能である。
実験例５−流体置換効率および埋め込まれたデバイスの水平に対する角度
実験は、水平に対するデバイス軸の角度に関する補充効率を求めるために行われた。デバイスは、ここに記載されるような少なくとも部分的な流体分離を提供するための角度および流量で、治療流体を医師が注入するするよう構成することができる。埋め込まれたデバイスを、水平に対して配向されたテストデバイスおよび注入によりモデル化した。注入は、単一の針または図７−１および図７−２に示されるような置換装置のどちらかを使用して行った。注入用管腔を有する単一の針は、約３３と２分の１ゲージで、針の開口が治療デバイスの遠位部分に位置するように可変形針停止部を超えて約０．０６０インチ〜約０．０９０インチ延出した。デバイスの角度は、眼の角度および頭部の向きに関して治療用椅子上の患者の向きに対応するように決定した。患者に埋め込まれたデバイスのリザーバチャンバへの治療薬製剤の注入のモデルとして、トレハロース溶液を、実験例１に記載したようにＰＢＳを充填したデバイスの中へ注入した。
表Ｚ１および表Ｚ２のデータは、患者の様々な位置および向きに対応する、デバイスの水平に対する様々な角度を示すものである。患者位置角度は、一般に水平に対する患者の背中に対応し、９０度が起座する患者に対応し、仰向けが角度０度に対応する。頭部側面角度は、患者頭部の左右への傾きに対応し、頭部回転角度は患者の身体に沿って延出する軸の回りの頭部の回転に対応する。対応するデバイス角度は、「水平に対するデバイスの位置（°）」の欄に示される。効率は、デバイスの流体を埋め込まれたデバイスの多孔質構造体を通して通過させてることによりチャンバの液体を押出すためにデバイスの中へ延出する単一の管腔と、流体を注入する第１の管腔および埋め込み型デバイスのチャンバから押出された流体を受容する第２の管腔を備える置換型構成との両方に関してテストした。これらのデータによれば、測定された注入時間および角度に関しては、少なくとも部分的に分離することが補充効率に影響を与えることが示された。
これらのデータは、注入デバイスを患者の眼および埋め込まれたデバイスの角度に適応させることができることを示している。例えば、デバイスの中へ単一の針が注入され、治療流体の密度がデバイス流体の密度より大きい場合、治療流体の配置の効率を増加するために、より密度が大きい治療流体が貫通性障壁方へ分離して、より小さい密度を持つ埋め込まれたデバイスの流体が多孔質構造体の方へ分離し多孔質構造体を通過するように、貫通性障壁を多孔質構造体の下方に設置することが有益であろう。
表Ｚ１は、水平に対するデバイスの様々な角度における注入器の方位および効率を示す。これらの角度の多くは、デバイスへの注入時に常時前方を見るように指示された患者が提供するデバイスの角度に対応している。
補充の際置換を行わない場合、デバイスの軸が水平から４０度の位置にあり、貫通性障壁が多孔質構造体の上方にあるときの効率範囲は２３−２９％であった。貫通性障壁が多孔質構造体の下方にあるように角度を−４５度に反転したときは、効率が約９０％以上に増加した。
表Ｚ２は、注入時に鼻の先端を見るように指示された患者に対応するデバイス角度および補充効率データを示す。これらのデータは表Ｚ１と一貫しており、置換装置での効率は貫通性障壁が多孔質構造体の上方にある場合に増加し、単一の針注入での効率は貫通性障壁が多孔質構造体の下方にある場合に増加することを示している。
実験例６−注入用カートリッジ
実験は、ここに記載されるような分析に好適な、治療デバイスからの流体を保管する容器を有する注入用カートリッジの中へ、埋め込み型デバイスから流体が押出されることを示すために行った。
図１６Ａ−１〜図１６Ａ−３は、埋め込まれたデバイス流体を受容するための容器とデバイス流体受容容器の下流にある多孔質ベント構造体とを有する注入用カートリッジ３２０の画像を示し、カートリッジの多孔質構造体がボーラス注入を提供する弁を備えている。カラー画像はグレースケール画像に変換され、赤い部分を強調して黒として示した。カラー画像は、流体７０３ＦＬに対応する赤い染料を使用して得た。注入された透明な流体は治療流体７０２ＦＬに対応する。カートリッジは注入シリンジに連結され、上記の少なくとも１つの針は第１の針および第２の針を備える。注入用管腔は治療デバイスの１００の遠位端部分へ延出し、流出チャネルのベントは治療デバイス１００の近位部分に位置している。注入用カートリッジは、眼の結膜に連結されたとき可逆的に変形する可変形停止部１８９ＤＳを備える。注入用カートリッジは、容器に受容された埋め込み型デバイスの流体を視認するための窓部３２０Ｗとしての透明材料３２０ＴＭからなる。
図１６Ａ−１〜図１６Ａ−３に示されるように、埋め込み型デバイスの軸は、水平方向から下向きに約６０〜７０°の角度で延出する。デバイス内側の赤い溶液の密度は約１ｇ／ｍＬであり、一方透明な補充溶液の密度も約１ｇ／ｍＬである。補充速度は約１．３μＬ／ｓｅｃである。合計４５μＬがデバイスの中へ注入された。デバイス容量は２５μＬである。このデバイス構成および補充条件による補充効率は、約６０〜９０％である。
図１６Ａ−１は、約１０μＬの注入後の流体の流れを示す。図１６Ａ−１は、約１０μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
図１６Ａ−２は、約２５μＬがデバイス１００の中へ注入された後のデバイス流体の流出を示す。図１６Ａ−２は、約２５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。ボーラス注入の実質的部分がデバイス１００の多孔質構造体１５０を通過した。
図１６Ａ−３は、約４５μＬが注入された後の流出およびボーラスを示す。図１６Ａ−３は、約４５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
図１６Ａ−４および図１６Ａ−５はそれぞれ置換型針装置の側面図および正面図を示す。流出路の多孔質構造体７０３ＶＰＳは、ボーラス注入を提供するために、液体からなる流体の流れに実質的な抵抗を付与することができる。カートリッジは、眼の結膜へ連結するための、ここに記載されるような可変形停止部１８９ＤＳを備える。
図１６Ａ−４は置換型針の側面図である。これは、注入を行う長い針と封込トラックの中へ流体を逃がすための短い針を有する２本針システムである。図１６Ａ−５は、トラックの左上端に多孔質ベントを有する封込トラックを示す正面図である。この多孔質ベントは、流体が通過する際の抵抗は大きく保ちながら、小さい抵抗値で空気を逃すことを可能としている。この空気の通過に対する抵抗により、新たに置換された流体が埋め込み型デバイス多孔質構造体１５０を通してボーラス投与されるレベルの圧力をシステム中に生成する。
図１７Ａ−１〜図１７Ａ−３は、埋め込み型デバイス内に注入された液体の流れがあるかどうかを確かめるための、埋め込み型デバイスの中への注入を示す。
図１７Ａ−１〜図１７Ａ−３は、水平位置にあるデバイスを示す。デバイス内側の透明な溶液の密度は約１ｇ／ｍＬであり、一方黄色い補充溶液の密度は約１．０３ｇ／ｍＬであった。補充速度は約１．３μＬ／ｓｅｃであった。合計４５μＬがデバイスの中へ注入された。デバイス容量は２５μＬであった。
図１７Ａ−１は、約１０μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。入射溶液が、４５度の流れとして針の端部から噴出しているのがみられる。溶液はデバイスの端部に当り、多孔質構造体を過ぎて流下してデバイスの底部に溜まった。
図１７Ａ−２は、約２５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。入射溶液が、４５度の流れとして針の端部から噴出しているのがみられる。
図１７Ａ−３は、約４５μＬがデバイスの中へ注入された後に撮影された。
例示的実施形態を一例として明確な理解のためにある程度詳細に説明したが、当業者には、様々な変形、改作および変更がなされることが認識されるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。

表Ｘ
表Ｙ
表Ｚ２
表Ｚ１
表１Ａ

Claims (127)

  1. 患者を治療するための装置であって、
    治療流体からの、患者に埋め込み可能な治療デバイスの流体の少なくとも部分的な分離を伴って、該埋め込み型治療デバイスのチャンバの中へ治療流体を注入するための注入器を含む、前記装置。
  2. 眼を治療するための装置であって、
    治療流体からの、眼に埋め込み可能な治療デバイスの流体の少なくとも部分的な分離を伴って、該埋め込み型治療デバイスのチャンバの中へ治療流体を注入するための注入器を含む、前記装置。
  3. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体は埋め込み型治療デバイスの流体の密度と異なる治療流体密度を有する、請求項２に記載の装置。
  4. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約１％以上異なる、請求項３に記載の装置。
  5. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約２％以上異なる、請求項３に記載の装置。
  6. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約３％以上異なる、請求項３に記載の装置。
  7. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約３０％以下異なる、請求項３に記載の装置。
  8. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約２０％以下異なる、請求項３に記載の装置。
  9. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、治療流体密度が埋め込み型デバイス流体の密度と約１０％以下異なる、請求項３に記載の装置。
  10. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、埋め込み型デバイス流体の密度に対する治療流体密度の差が約１％〜約３０％の範囲内である、請求項３に記載の装置。
  11. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、埋め込み型デバイス流体の密度に対する治療流体密度の差が約２％〜約２０％の範囲内である、請求項３に記載の装置。
  12. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、埋め込み型デバイス流体の密度に対する治療流体密度の差が約３％〜約１０％の範囲内である、請求項３に記載の装置。
  13. 前記注入器が、治療デバイスの中へ治療流体を通過させる第１の管腔とチャンバから治療流体を受容する第２の管腔とを含む少なくとも１つの針を含み、注入器は、第２の管腔が治療流体から実質的に分離された埋め込み型デバイス流体の部分を受容するように、治療流体がデバイス流体と混合するのを阻止するような流量で治療流体を注入するように構成される、請求項２に記載の装置。
  14. 前記注入器が、前記少なくとも部分的な分離を提供するような流量で治療流体を注入するように構成される、請求項２に記載の装置。
  15. 前記注入器が、治療流体密度と異なる治療流体密度に基いて前記少なくとも部分的な分離を提供する速度で治療薬を注入するように構成される、請求項１４に記載の装置。
  16. 前記チャンバが実質的に一定の容積を有する、請求項１４に記載の装置。
  17. 前記実質的に一定の容積が、約１μＬ〜約１００μＬの範囲内である、請求項１６に記載の装置。
  18. 前記チャンバが、約１５μＬ〜約７５μＬの範囲内の実質的に一定の容積を有する、請求項１７に記載の装置。
  19. 前記チャンバが、約２５μＬ〜約７５μＬの範囲内の実質的に一定の容積を有する、請求項１８に記載の装置。
  20. 前記注入器が、時間をかけてチャンバの中へ治療流体を注入するように構成される、請求項１４に記載の装置。
  21. 前記時間が約１秒〜約３０秒の範囲内である、請求項２０に記載の装置。
  22. 前記注入器が約２秒〜約８秒の範囲内の時間をかけてチャンバの中へ治療流体を注入するように構成される、請求項２１に記載の装置。
  23. 前記注入器が、前記少なくとも部分的な分離を提供するのに十分な速度で薬剤を注入する機構、流れに抵抗する構造体、規制部、多孔質構造体、または焼結多孔質構造体のうちの１つ以上を含む、請求項１４に記載の装置。
  24. 前記機構が、液体を前記速度で注入するためのバネ、気体、または液体のうちの１つ以上を含む、請求項２３に記載の装置。
  25. 前記埋め込み型デバイスが治療薬を放出する多孔質構造体を含み、多孔質構造体がある流れ抵抗を有し、治療流体の部分が多孔質構造体を通過するように、前記注入器の流れに抵抗する構造体が、多孔質構造体の該流れ抵抗に比例する流れ抵抗を有する、請求項２３に記載の装置。
  26. 前記埋め込み流体が、約１週間以上治療デバイスに配置された第１の治療流体の残存部分を含み、前記治療流体が第１の治療流体と類似している、請求項２に記載の装置。
  27. 前記埋め込み型デバイスの流体が、治療デバイスに配置された第１の治療流体の第１の治療薬の第１の量の残存部分と眼の硝子体液の成分とを含む、請求項２に記載の装置。
  28. 埋め込み型デバイスに配置された第１の治療流体の前記残存部分が前記治療薬の残存量を含み、密度差を付与するために治療薬の残存量が第１の治療薬の第１の量の約半分以下に対応する、請求項２７に記載の装置。
  29. 前記残存部分が残存する安定剤を含み、密度差を付与するために残存する安定剤の量が第１の治療流体の安定剤の第１の量の約半分以下に対応する、請求項２７に記載の装置。
  30. 前記少なくとも部分的な分離を提供するために、硝子体液の１つ以上成分が、治療流体の治療流体密度より小さい埋め込み型治療デバイスの流体の密度に対応する、請求項２７に記載の装置。
  31. 前記治療流体密度が約０．５ｇ／ｃｍ３〜約２ｇ／ｃｍ３の範囲内であり、埋め込み型デバイス密度が約０．５〜約２ｇ／ｃｍ３の範囲内である、請求項２に記載の装置。
  32. 前記治療流体密度が約１．０１〜約１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内である、請求項２に記載の装置。
  33. 前記治療流体密度が約１．０３〜約１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内である、請求項２に記載の装置。
  34. 前記注入器が、前記チャンバを治療薬を含むシリンジへ連結する少なくとも１つの管腔を有する少なくとも１つの針を含む、請求項２に記載の装置。
  35. 前記少なくとも１つの管腔が、治療流体を埋め込み型デバイスの中へ通過させる第１の管腔と埋め込み型治療デバイスから液体を受容する第２の管腔とを含む、請求項３４に記載の装置。
  36. 前記第１の管腔が第１の開口へ延出し、前記第２の管腔が第２の開口へ延出し、前記少なくとも部分的な分離を促進するために、第１の開口が第２の開口から離間している、請求項３５に記載の装置。
  37. 前記少なくとも部分的な分離を促進するために、治療流体がチャンバの遠位部分へ通過し、かつ埋め込み型治療デバイスの流体がチャンバの近位部分で受容されるように、前記第１の開口が前記第２の開口に対して遠方に配置される、請求項３６に記載の装置。
  38. 第２の管腔を通して受容した治療デバイスの流体を受容する容器をさらに含み、該容器が容器から押出される空気を通過させるベントを含み、第２の開口からベントへ延出する流路を画成するためにベントが該開口に流体密閉状態で連結され、該流路が前記少なくとも部分的な分離を促進するために流れ抵抗を有する、請求項３５に記載の装置。
  39. 前記流路が治療デバイスの流体の流れを阻止する１つ以上の構造を含み、該１つ以上の構造が、第２の開口のサイズ、流路に沿った規制部、流路に沿った多孔質構造体のうちの１つ以上を含む、請求項３８に記載の装置。
  40. 複数の相互連結チャネルを含む注入器多孔質構造体が、前記容器の下流部分で前記流路に沿って設置される、請求項３８に記載の装置。
  41. 埋め込み型デバイスの流体が前記容器の下流部分の流路に沿って設置された注入器多孔質構造体に接触したとき、治療流体が埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通過するように、前記注入器多孔質構造体が、埋め込み型デバイスの多孔質構造体よりも大きな液体流れ抵抗を有する、請求項４０に記載の装置。
  42. 前記第２の管腔がベントに連結されており、該ベントが、埋め込み型デバイスの流体がベントを通過するときチャンバに圧力をかけ、かつ治療流体の部分を多孔質構造体を通過させる流れ抵抗を有する、請求項３５に記載の装置。
  43. 前記注入器が、シリンジへ連結するために前記少なくとも１つの針を含むカートリッジを含む、請求項３４に記載の装置。
  44. 前記カートリッジが、前記埋め込み型デバイスの流体からの治療薬流体の少なくとも部分的な分離を促進させるのに十分な流れ抵抗を有するベントを含む、請求項４３に記載の装置。
  45. 前記少なくとも１つの管腔が、埋め込み型デバイスの中へ治療流体を通過させる第１の管腔と、埋め込み型治療デバイスから液体を受容する第２の管腔とを含む、請求項３４に記載の装置。
  46. 前記少なくとも１つの針が第１の針と第２の針とを含む、請求項２に記載の装置。
  47. 前記少なくとも１つの針が、第１の軸に沿って延出する第１の管腔を有する第１の針と、第２の軸に沿って延出する第２の管腔を有する第２の針とを含み、前記埋め込み型デバイス流体からの治療流体の少なくとも部分的な分離を増大させるために該第１の軸が該第２の軸から分離されている、請求項２に記載の装置。
  48. 前記少なくとも１つの針が、第１の軸に沿って延出する第１の管腔を有する第１の針と、第１の軸と実質的に同心であるように第１の針に沿って延出する第２の管腔を有する第２の針とを有する二重管腔針を含む、請求項２に記載の装置。
  49. 前記少なくとも１つの針がその長さに沿って延出する軸を含み、前記少なくとも部分的な分離が、治療製剤が注入されるときの水平に対する該軸の角度に対応する、請求項２に記載の装置。
  50. 前記少なくとも部分的な分離が、前記水平に対する角度が約１０度以上であるとき、治療デバイスに配置される治療流体の量の約１パーセント以上の増加に対応する、請求項４９に記載の装置。
  51. 前記少なくとも部分的な分離が、水平に対する角度が約３５度以上であるとき、治療デバイスに配置される治療流体の量の約２パーセント以上の増加に対応する、請求項４９に記載の装置。
  52. 前記注入器が、チャンバ流体の密度に対する治療流体の密度の１パーセント増加が、チャンバに配置される治療流体の量の約１パーセント以上の増加に対応するような前記少なくとも部分的な分離を伴って治療流体を注入するように構成される、請求項２に記載の装置。
  53. 前記注入器が、チャンバ流体の密度に対する治療流体の密度の１パーセント増加が、容器の中へ治療流体を注入することによりチャンバに配置される治療流体の量の約２パーセント以上の増加に対応するような前記少なくとも部分的な分離を伴って治療流体を注入するように構成される、請求項２に記載の装置。
  54. 前記注入器が、チャンバの流体の密度に対する治療流体の密度の３パーセント増加が、容器の中へ治療流体を注入することによりチャンバに配置される治療流体の量の約４パーセント以上の増加に対応するような前記少なくとも部分的な分離を伴って治療流体を注入するように構成される、請求項２に記載の装置。
  55. 前記チャンバに配置される治療流体の量の約１パーセント以上の増加が、水平に対する注入角度に対応する、請求項５２に記載の装置。
  56. 前記水平に対する注入角度が、水平に対して約１０度以上対応する、請求項５５に記載の装置。
  57. 前記水平に対する注入角度が、水平に対して約１５度以上対応する、請求項５６に記載の装置。
  58. 前記埋め込み型デバイスの流体が、水と、眼の硝子体液の成分と、前記治療薬とからなる液体を含む、請求項２に記載の装置。
  59. 前記埋め込み型デバイスの流体が安定剤を含む、請求項５８に記載の装置。
  60. 前記治療流体が、水と前記治療薬とからなる液体を含む、請求項２に記載の装置。
  61. 前記治療流体が安定剤を含む、請求項６０に記載の装置。
  62. 前記埋め込み型デバイスの流体が、約１μＬ／秒〜約２００μＬ／秒の範囲内の速度で押出される、請求項２に記載の装置。
  63. 前記埋め込み型デバイスの流体が、約２μＬ／秒〜約１００μＬ／秒の範囲内の速度で押出される、請求項６２に記載の装置。
  64. 前記埋め込み型デバイスの流体が、約５μＬ／秒〜約５０μＬ／秒の範囲内の速度で押出される、請求項６３に記載の装置。
  65. 前記埋め込み型デバイスの流体が、約７０％以上の効率で押出される、請求項２に記載の装置。
  66. 前記埋め込み型デバイスの流体が、約８０％以上の効率で押出される、請求項６５に記載の装置。
  67. 前記埋め込み型デバイスの流体が、約９０％以上の効率で押出される、請求項６６に記載の装置。
  68. 前記弁が、開口に連結されたフロート弁またはピストンに連結された硬質停止部のうちの１つ以上を含む、請求項２に記載の装置。
  69. 前記注入器が、シリンジへ連結する前記少なくとも１つの針を含むカートリッジを含む、請求項３４に記載の装置。
  70. 眼を治療するための装置であって、
    治療流体からの、眼に埋め込み可能な治療デバイスの流体の少なくとも部分的な分離を伴って、埋め込み型治療デバイスのチャンバの中へ治療流体を注入するためのカートリッジを含む、前記装置。
  71. 前記カートリッジが、シリンジへ連結する連結器と、ベントと、少なくとも１つの針とを含み、該少なくとも１つの針が第１の管腔と第２の管腔を含み、該第１の管腔はシリンジから治療流体を通過させるために連結器からチャンバの中へ延出するサイズを有し、該第２の管腔は該ベントを含みかつ収集容器で埋め込み型治療デバイスの流体を受容するためにベントをチャンバの中に配置しかつ収集容器へ延出するサイズを有し、約７０％以上のチャンバの補充効率を付与するようにカートリッジを治療流体の密度に適応させる、請求項７０に記載の装置。
  72. 前記ベントが、治療デバイス流体が押出されるときある量の治療流体を埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、該多孔質構造体の流れ抵抗に対応する流れ抵抗を有する、請求項７１に記載の装置。
  73. 前記量の治療流体を多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗に比例する、請求項７２に記載の装置。
  74. 前記量の治療流体を多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗より実質的に大きい、請求項７２に記載の装置。
  75. 前記ベント構造体が、ベント構造体の流れ抵抗の実質的部分を付与するサイズのチャネルを含む、請求項７４に記載の装置。
  76. 前記ベント構造体が、ベント構造体の流れ抵抗の実質的部分を付与する多孔質材料を含む、請求項７４に記載の装置。
  77. 前記少なくとも１つの針が第１の針と第２の針とを含む、請求項７１に記載の装置。
  78. 前記少なくとも１つの針が二重管腔針を含む、請求項７１に記載の装置。
  79. 患者を治療するための装置であって、
    多孔質構造体に連結された貫通性障壁とチャンバとを含む埋め込み型デバイスを含み、該デバイスが、破壊されることなくチャンバおよび多孔質構造体に約５０ＰＳＩ以上の圧力を受けることが可能である、前記装置。
  80. 前記デバイスが、破壊されることなくチャンバ、貫通性障壁、および多孔質構造体に約１００ＰＳＩ以上の圧力を受けることが可能である、請求項７９に記載の装置。
  81. 前記デバイスが、破壊されることなくチャンバ、貫通性障壁、および多孔質構造体に約２００ＰＳＩ以上の圧力を受けることが可能である、請求項７９に記載の装置。
  82. 患者を治療するための装置であって、
    多孔質構造体に連結された貫通性障壁とチャンバとを含む埋め込み型デバイスを含み、該チャンバが近位端および遠位端を含み、注入または吸引のうちの１つ以上でチャンバに配置される治療流体の量の増加で、該多孔質構造体がチャンバの遠位から離間して配置される、前記装置。
  83. 患者を治療するための装置であって、
    リザーバチャンバと流体分離器とを含む治療デバイスを含み、該流体分離器はデバイスの中へ注入された治療流体を埋め込み型デバイスの流体から分離するためにデバイスのリザーバチャンバ内にある、前記装置。
  84. 前記流体分離器が、治療デバイスのリザーバチャンバ内にある容器または可動型流体分離器のうちの１つ以上を含む、請求項８３に記載の装置。
  85. 患者を治療するための装置であって、
    眼に埋め込み可能なデバイスの流体を治療流体で置換するために、該デバイスのチャンバの中へ空気を注入するよう構成される注入器を含む、前記装置。
  86. 患者を治療するための装置であって、
    先端部を含む針と停止部とを含む注入用デバイス；および
    多孔質構造体に連結された貫通性障壁とチャンバとを含む埋め込み型デバイス
    を含み、治療流体の流れを分流する構造体がチャンバ内に設置され、停止部は、停止部が眼の結膜に接触したとき針の先端部と該構造体との間に間隙が存在するように先端部をチャンバ内に配置するよう構成される、前記装置。
  87. 眼を治療するための装置であって、
    眼を治療するための治療薬を含む治療流体を含有する容器へ連結する連結器；
    治療流体を通過させる第１の管腔と治療デバイスから流体を受容する第２の管腔とを含む少なくとも１つの針であって、第１の管腔が第１の開口へ延出し第２の管腔が第２の開口へ延出するもの；および
    眼に埋め込み可能な治療デバイスからの流体を受容する容器であって、第２の管腔が第２の開口から該容器へ延出する流路を画成するために該容器へ流体密閉状態で連結されるもの
    を含み、治療流体が埋め込み型デバイスの流体を押出すとき、埋め込み型デバイスの流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、該流路が抵抗を含む、前記装置。
  88. 治療薬で眼を治療するための装置であって、
    眼に埋め込み可能な治療デバイスのチャンバの中へ該治療薬を含む治療流体を注入するための開口へ延出する管腔を含む少なくとも１つの針；および
    治療デバイスの流体を受容するベント構造体であって、治療デバイスの流体の流れに対する抵抗を有するもの
    を含む、前記装置。
  89. ある量の治療流体を治療デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗に対応する、請求項８８に記載の装置。
  90. 前記量が治療デバイスの中への注入量の約０．１パーセント以上である、請求項８９に記載の装置。
  91. 前記ベント構造体の流れ抵抗を付与するために、ベント構造体がベントおよびベントに連結されたチャネルを含む、請求項８９に記載の装置。
  92. 停止部をさらに含み、停止部は眼の結膜に締結する下面を含み、前記少なくとも１つの針が、該下面が結膜に締結したときリザーバチャンバの中に開口とベントとを配置するような距離で、該下面から開口への軸に沿って延出する、請求項９１に記載の装置。
  93. カートリッジをさらに含み、該カートリッジが前記少なくとも１つの針と前記ベント構造体とを含む、請求項９１に記載の装置。
  94. 前記カートリッジがシリンジへ連結する連結器を含み、前記少なくとも１つの針が第１の管腔および第２の管腔を含み、該第１の管腔はシリンジから治療流体を通過させるために連結器からチャンバの中へ延出するサイズを有し、該第２の管腔はベントへ延出しかつ収集容器で埋め込み型治療デバイスの流体を受容するためにベントをチャンバの中に配置しかつ収集容器へ延出するサイズを有し、約７０％以上のチャンバの補充効率を付与するようにカートリッジを治療流体の密度に適応させる、請求項９３に記載の装置。
  95. 前記量の治療流体を埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗より実質的に大きい、請求項９４に記載の装置。
  96. 前記量の治療流体を埋め込み型デバイスの多孔質構造体を通して通過させるために、前記ベント構造体の流れ抵抗が多孔質構造体の流れ抵抗よりも実質的に小さい、請求項９４に記載の装置。
  97. 前記少なくとも１つの針が第１の針と第２の針とを含む、請求項９４に記載の装置。
  98. 前記少なくとも１つの針が二重管腔針を含む、請求項９４に記載の装置。
  99. 埋め込み型デバイスで患者を治療する方法であって、
    患者に埋め込まれた治療デバイスのチャンバに入る治療流体がチャンバの流体から少なくとも部分的に分離されるように、該チャンバの中へ治療流体を注入することを含む、前記方法。
  100. 眼を治療する方法であって、
    眼に埋め込まれた治療デバイスのチャンバに入る治療流体がチャンバの流体から少なくとも部分的に分離されるように、該チャンバの中へ治療流体を注入することを含む、前記方法。
  101. 前記治療流体がある密度を有し、前記デバイスの流体が治療流体の該密度と異なる密度を有する、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記治療デバイスが近位端に貫通性障壁を遠位端に多孔質構造体を含み、貫通性障壁と多孔質構造体との間を延出する軸を有し、前記少なくとも部分的な分離を提供するために該軸が水平から離間して配向されている、請求項１００に記載の方法。
  103. 多孔質構造体が貫通性障壁の上方に位置するように前記患者を配置する、請求項１０２に記載の方法。
  104. 埋め込まれたデバイスが眼の毛様体扁平部領域に設置されているとき、多孔質構造体が貫通性障壁の上方に位置するように前記患者が頭部を傾斜させて椅子にもたれている、請求項１０２に記載の方法。
  105. 多孔質構造体が貫通性障壁の下方に位置するように前記患者を配置する、請求項１０２に記載の方法。
  106. 埋め込まれた治療デバイスの流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記治療流体を上向きに注入する、請求項１００に記載の方法。
  107. 埋め込まれた治療デバイスの流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記治療流体を下向きに注入する、請求項１００に記載の方法。
  108. 少なくとも１つの針の第１の開口が少なくとも１つの針の第２の開口の下方に配置されるように、第１の開口がチャンバの遠位部分に配置され第２の開口がチャンバの近位部分に配置されるように、少なくとも１つの針を埋め込まれたデバイスの貫通性障壁を通して前進させ、チャンバ内の治療デバイス流体から治療流体を少なくとも部分的に分離するために、前記治療流体が埋め込まれたデバイス流体よりも大きな密度を有しかつ第２の開口の下方にある第１の開口を通過する、請求項１００に記載の方法。
  109. 前記治療流体が、治療流体の密度変化率が、治療流体の密度変化率よりも大きなチャンバの充填効率の変化率に対応するように、前記少なくとも部分的な分離を伴って注入される、請求項１００に記載の方法。
  110. 眼を治療する方法であって、
    眼に埋め込まれた治療デバイスの流体を治療流体で少なくとも部分的に置換するために、埋め込まれた治療デバイスのチャンバの中へ空気を注入することを含む、前記方法。
  111. 請求項１〜８７のいずれかに記載の装置をさらに含む、請求項１００または１１０に記載の方法。
  112. 患者の中へ治療薬を注入する装置であって、
    患者の外部組織を貫通可能かつ患者内のある深さまで延出可能な少なくとも１つの針；
    該少なくとも１つの針に連結された、治療薬を保持する１つ以上のチャンバ；および
    前記深さまでの該少なくとも１つの針の針貫通を指示するために、針の回りを少なくとも部分的に延出する可変形視認用インジケータ
    を含む、前記装置。
  113. 前記可変形視認用インジケータが組織に接触する前の第１の断面幅を有する第１の構成と第２の断面幅を有する第２の構成とを有し、視認用インジケータの視認性を高めて針が前記深さにあることを指示するために第２の断面幅が第１の断面幅よりも大きい、請求項１１２に記載の装置。
  114. 前記少なくとも１つの針がある幅を有する環状支持構造体で支持され、前記可変形視認用インジケータが該少なくとも１つの針の周りを延出する環状可変形構造を含み、第１の断面幅が前記幅よりも小さく、第２の断面幅が前記幅よりも大きい、請求項１１２に記載の装置。
  115. 前記可変形視認用インジケータが、前記少なくとも１つの針を前記深さに維持する力で針が該深さに挿入されていることを指示するための変形剛性率を有する、請求項１１２に記載の装置。
  116. 前記可変形視認用インジケータが、前記針が前記深さにあることをユーザに指示するための可視色を有する、請求項１１２に記載の装置。
  117. 前記少なくとも１つの針が、視認用インジケータから第１の距離に設置される第１の開口まで視認用インジケータから延出する第１の管腔と、視認用インジケータから第２の距離に設置される第２の開口まで視認用インジケータから延出する第２の管腔とを含み、視認用インジケータが、第１の開口が第１の深さにあり、第２の開口が第２の深さにあることを指示する、請求項１１２に記載の装置。
  118. 前記少なくとも１つの針がゲージが約２５以上のシリコン針を含む、請求項１１２に記載の装置。
  119. 前記少なくとも１つの針を前記深さに維持する力で針が前記深さまで挿入されていることを指示するために、前記可変形視認用インジケータが、約５〜約３０の範囲内であるショアＡ硬度を含む、請求項１１２に記載の装置。
  120. 埋め込み型治療デバイスを更に含み、埋め込み型治療デバイスはある量の治療薬を保持するリザーバチャンバを有し、リザーバチャンバは治療デバイスの軸に沿って延出し、前記少なくとも１つの針は、前記視認用インジケータが変形して針が前記距離に位置していることを指示するとき開口がリザーバチャンバの中に位置しているように可変形視認用インジケータから離れた開口へ延出する管腔を有する、請求項１１２に記載の装置。
  121. 前記埋め込み型治療デバイスが、長期間にわたって治療量の治療薬を放出する多孔質構造体を含む、請求項１２０に記載の装置。
  122. 前記多孔質構造体が、約１ヵ月以上の長期間にわたって治療薬を放出するように約０．５以下の放出速度指数を含む、請求項１２１に記載の装置。
  123. 前記視認用インジケータが変形したとき前記開口がリザーバチャンバの近位半部に位置している、請求項１２０に記載の装置。
  124. 前記視認用インジケータが変形したとき前記開口がリザーバチャンバの遠位半部に位置している、請求項１２０に記載の装置。
  125. 組織を有する患者を治療する方法であって、
    可変形視認用インジケータが組織へ連結しかつ少なくとも１つの針がある深さにあることを指示するために変形するように、組織の中へ少なくとも１つの針を前進させること；および
    視認用インジケータが変形したとき該深さにある少なくとも１つの針の管腔を通して治療薬が注入されるように、少なくとも１つの針に連結された１つ以上のチャンバから治療薬を注入すること
    を含む、前記方法。
  126. 前記可変形視認用インジケータが、組織に接触する前の第１の断面幅を有する第１の構成と、インジケータが外部貫通性組織に連結されたときの第２の断面幅を有する第２の構成とを含み、視認用インジケータの視認性を向上させて前記深さに針があることを指示するために、第２の断面幅が第１の断面幅より大きい、請求項１２５に記載の方法。
  127. 埋め込み型治療デバイスを更に含み、埋め込み型治療デバイスがある量の治療薬を保持するリザーバチャンバを有し、リザーバチャンバが結膜と強膜との間に配置するためのサイズの厚さと幅を有し、前記少なくとも１つの針は、視認用インジケータが変形して針が前記距離に位置していることを指示するとき開口がリザーバチャンバの中に位置しているように可変形視認用インジケータから離れた開口へ延出する管腔を有する、請求項１１２に記載の装置。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019510581A (ja) * 2016-04-05 2019-04-18 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 移植可能な眼薬送達デバイス
JP2021504071A (ja) * 2017-11-21 2021-02-15 フォーサイト・ビジョン４・インコーポレーテッドＦｏｒＳｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 膨張可能ポート送達システムのための流体交換装置及びその使用方法
JP2021094405A (ja) * 2014-11-10 2021-06-24 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 拡張可能な薬物送達デバイスおよび使用方法
JP2021522180A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 アウトルック セラピューティクス，インコーポレイティド ベバシズマブの緩衝製剤を用いる疾患の治療方法

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US7291125B2 (en) 2003-11-14 2007-11-06 Transcend Medical, Inc. Ocular pressure regulation
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
WO2010088258A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Transcend Medical, Inc. Ocular implant with stiffness qualities, methods of implantation and system
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
PL2391419T3 (pl) 2009-01-29 2019-12-31 Forsight Vision4, Inc. Dostarczanie leku do tylnego odcinka
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US9795404B2 (en) 2009-12-31 2017-10-24 Tenex Health, Inc. System and method for minimally invasive ultrasonic musculoskeletal tissue treatment
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
US9408746B2 (en) 2010-03-31 2016-08-09 Ocuject, Llc Device and method for intraocular drug delivery
US9320647B2 (en) 2010-03-31 2016-04-26 Ocuject, Llc Device and method for intraocular drug delivery
WO2012019136A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision 4, Inc. Injector apparatus and method for drug delivery
WO2012019139A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
SI2600812T1 (sl) 2010-08-05 2021-12-31 ForSight Vision4, Inc., Naprava za zdravljenje očesa
EP3520749A1 (en) 2010-10-15 2019-08-07 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
US20140031769A1 (en) 2010-11-19 2014-01-30 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
US10398592B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Forsight Vision4, Inc. Diagnostic methods and apparatus
RS61758B1 (sr) 2011-09-16 2021-05-31 Forsight Vision4 Inc Aparati za razmenu tečnosti
RU2768492C2 (ru) 2011-11-18 2022-03-24 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Полимерные белковые микрочастицы
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
US9421129B2 (en) 2012-04-02 2016-08-23 Ocuject, Llc Intraocular delivery devices and methods therefor
US9504603B2 (en) 2012-04-02 2016-11-29 Ocuject, Llc Intraocular delivery devices and methods therefor
US10085633B2 (en) 2012-04-19 2018-10-02 Novartis Ag Direct visualization system for glaucoma treatment
US9241832B2 (en) 2012-04-24 2016-01-26 Transcend Medical, Inc. Delivery system for ocular implant
US9149291B2 (en) 2012-06-11 2015-10-06 Tenex Health, Inc. Systems and methods for tissue treatment
US11406415B2 (en) 2012-06-11 2022-08-09 Tenex Health, Inc. Systems and methods for tissue treatment
US9480598B2 (en) 2012-09-17 2016-11-01 Novartis Ag Expanding ocular implant devices and methods
CA2905496A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US9597227B2 (en) * 2013-03-15 2017-03-21 Abbott Medical Optics Inc. Trans-sclera portal for delivery of therapeutic agents
CN105246438B (zh) 2013-03-28 2018-01-26 弗赛特影像4股份有限公司 用于输送治疗物质的眼科植入物
CN105246529B (zh) 2013-05-03 2019-06-14 科尼尔赛德生物医学公司 用于眼部注射的设备和方法
WO2014197317A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
WO2015085234A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic devices
JP6369551B2 (ja) * 2014-02-26 2018-08-08 パウダー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 粒子を送達する装置
US10426659B2 (en) 2014-04-23 2019-10-01 Vacu-Site Medical, Inc. Vacuum-assisted drug delivery device and method
US11351347B2 (en) 2014-04-23 2022-06-07 Vacu-Site Medical, Inc. Vacuum-assisted drug delivery device and method
US11045352B2 (en) * 2014-05-12 2021-06-29 Gholam A. Peyman Methods for treatment of dry eye and other acute or chronic inflammatory processes
US11648261B2 (en) 2014-05-12 2023-05-16 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
US10925889B2 (en) 2014-05-12 2021-02-23 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
EP3148491B1 (en) 2014-05-29 2020-07-01 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and manufacturing method for said implants
KR102511477B1 (ko) * 2014-06-17 2023-03-16 클리어사이드 바이오메디컬, 인코포레이드 안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
RU2695563C2 (ru) 2014-07-15 2019-07-24 Форсайт Вижн4, Инк. Способ и устройство для доставки глазного имплантата
CN107106551A (zh) 2014-08-08 2017-08-29 弗赛特影像4股份有限公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法
US9962181B2 (en) 2014-09-02 2018-05-08 Tenex Health, Inc. Subcutaneous wound debridement
US20160096040A1 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Tenex Health, Inc. Laminated Needles and Methods of Making and Using Same
US10031348B2 (en) 2014-10-15 2018-07-24 California Institute Of Technology Contact lens with metered liquid system
DK3220996T3 (da) 2014-11-20 2022-03-21 Viacyte Inc Instrumenter og fremgangsmåder til indfyldning af celler i implanterbare indretninger
EP4070830A1 (en) * 2015-01-09 2022-10-12 Becton Dickinson and Company Limited Infusion adapter
US10610350B2 (en) * 2015-04-19 2020-04-07 Halkey-Roberts Corporation Spring-powered, hydraulically-operated intraocular lens inserter
US9763689B2 (en) 2015-05-12 2017-09-19 Tenex Health, Inc. Elongated needles for ultrasonic applications
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
WO2017053885A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
CN113827704B (zh) 2015-10-16 2024-07-12 瑞泽恩制药公司 稳定蛋白质组合物
EA038755B1 (ru) 2015-11-12 2021-10-14 Грейбаг Вижн, Инк. Агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки
MX2018006234A (es) 2015-11-20 2018-08-14 Forsight Vision4 Inc Estructuras porosas para dispositivos de suministro de medicamentos de liberacion prolongada.
EP3442479A1 (en) 2016-04-20 2019-02-20 Harold Alexander Heitzmann Bioresorbable ocular drug delivery device
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
US11213430B2 (en) 2016-05-26 2022-01-04 Cochlear Limited Inner ear plug
AU2017290593A1 (en) 2016-06-27 2019-01-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
CN110177527B (zh) 2016-08-12 2022-02-01 科尼尔赛德生物医学公司 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法
US11850330B2 (en) 2016-11-10 2023-12-26 Organovo, Inc. Bioprinted hair follicles and uses thereof
US20200375847A1 (en) * 2017-01-03 2020-12-03 Haley Lee Frame Anesthetics needle device to facilitate the use of buffered anesthetics
US11612888B2 (en) 2017-01-04 2023-03-28 The Research Foundation For The State University Of New York Biomarker detection device
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
BR112019019452A2 (pt) 2017-03-23 2020-04-14 Graybug Vision Inc composto, e, uso de um composto
WO2018204515A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
AU2018265415A1 (en) 2017-05-10 2019-10-31 Graybug Vision, Inc. Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN118542771A (zh) * 2018-04-16 2024-08-27 温州医科大学 一种眼表植入物注射装置
US11523939B2 (en) 2018-05-22 2022-12-13 California Institute Of Technology Miniature fixed and adjustable flow restrictor for the body
EP3801466B1 (en) * 2018-06-11 2024-01-17 California Institute of Technology Eye treatment device having a ring like shape
EP3841086A4 (en) 2018-08-20 2022-07-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D
JP7504088B2 (ja) 2018-10-16 2024-06-21 ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ
US11707518B2 (en) 2019-04-28 2023-07-25 Gholam A. Peyman Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
CN110152120A (zh) * 2019-07-02 2019-08-23 北京林特医药科技有限公司 一种外c提升注射方法
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物
US11083557B1 (en) * 2020-05-01 2021-08-10 Secada Medical Llc Bone graft containment system
CN112494325B (zh) * 2020-11-19 2021-08-24 联赢医疗科技有限公司 一种可自动调配药液的输液机器人
USD1033637S1 (en) 2022-01-24 2024-07-02 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange device
WO2024112747A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Iantrek, Inc. Devices and systems for cutting, loading, and delivering biologic intraocular implants for increased aqueous outflow and lowering of intraocular pressure

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2646042A (en) * 1951-05-18 1953-07-21 Hu Quang Hsi Medical apparatus
JPH08509636A (ja) * 1993-04-30 1996-10-15 アラーガン、インコーポレイテッド 接着性粘弾性物質の除去の為の器具及び方法
WO2009089094A2 (en) * 2008-01-03 2009-07-16 University Of Southern California Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for refilling the devices
WO2009137777A2 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Replenish Pumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
WO2010078063A1 (en) * 2009-01-02 2010-07-08 Alcon Research, Ltd. In-situ refillable ophthalmic implant

Family Cites Families (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1747814A (en) 1927-10-03 1930-02-18 Gulf Production Company Automatic switcher device for oil-storage tanks
US2585815A (en) 1947-01-16 1952-02-12 Mclintock Duncan Menzies Injection syringe
US2564977A (en) 1949-01-19 1951-08-21 Hu Quang Hsi Medical injecting apparatus
US2886497A (en) 1957-04-12 1959-05-12 United States Steel Corp Method for determining the permeability of steel to hydrogen
US3232117A (en) 1962-09-14 1966-02-01 Roger Gilmont Instr Inc Micrometer buret
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3612089A (en) 1968-10-28 1971-10-12 Torit Corp Vacuum reactivator
US3618604A (en) 1969-06-09 1971-11-09 Alza Corp Ocular insert
US3641237A (en) 1970-09-30 1972-02-08 Nat Patent Dev Corp Zero order release constant elution rate drug dosage
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US3831583A (en) 1971-03-05 1974-08-27 Univ California Implantable bulb for inflation of surgical implements
US3734095A (en) * 1971-05-21 1973-05-22 L Santomieri Fluid infusion
US3995635A (en) 1971-09-09 1976-12-07 Alza Corporation Ocular insert
US3828777A (en) 1971-11-08 1974-08-13 Alza Corp Microporous ocular device
US3845201A (en) 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3914402A (en) 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
US4179497A (en) 1973-12-17 1979-12-18 Merck & Co., Inc. Solid state ophthalmic medication
US3902495A (en) 1974-01-28 1975-09-02 Cavitron Corp Flow control system
US3961628A (en) 1974-04-10 1976-06-08 Alza Corporation Ocular drug dispensing system
US3949748A (en) 1974-09-26 1976-04-13 Oscar Malmin Injection syringe having aspirating and metering capabilities
US3949750A (en) 1974-10-07 1976-04-13 Freeman Jerre M Punctum plug and method for treating keratoconjunctivitis sicca (dry eye) and other ophthalmic aliments using same
US3926188A (en) 1974-11-14 1975-12-16 Alza Corp Laminated drug dispenser
US4142526A (en) 1974-12-23 1979-03-06 Alza Corporation Osmotic releasing system with means for changing release therefrom
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
NL188266C (nl) 1975-07-29 1992-05-18 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een oogheelkundig inplantaat.
US3977404A (en) 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4034758A (en) 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4014333A (en) 1975-09-22 1977-03-29 Mcintyre David J Instrument for aspirating and irrigating during ophthalmic surgery
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4014334A (en) 1976-02-02 1977-03-29 Alza Corporation Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4186184A (en) 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4220152A (en) 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Delivery system
US4220153A (en) 1978-05-08 1980-09-02 Pfizer Inc. Controlled release delivery system
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4298000A (en) 1978-11-08 1981-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fluid dispensing device
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
DE3068986D1 (en) 1980-01-28 1984-09-27 Merck & Co Inc Ophthalmic inserts for lowering intraocular pressure comprising carbonic anhydrase inhibitors
US4309776A (en) 1980-05-13 1982-01-12 Ramon Berguer Intravascular implantation device and method of using the same
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4484922A (en) 1981-06-25 1984-11-27 Rosenwald Peter L Occular device
US4439198A (en) 1981-07-09 1984-03-27 University Of Illinois Foundation Biodegradable ocular insert for controlled delivery of ophthalmic medication
US4730013A (en) 1981-10-08 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Biosoluble ocular insert
US4475916A (en) 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4519801A (en) 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4883459A (en) 1983-07-29 1989-11-28 Reynaldo Calderon Retrograde perfusion
US4774091A (en) 1983-10-14 1988-09-27 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Long-term sustained-release preparation
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4777049A (en) 1983-12-01 1988-10-11 Alza Corporation Constant release system with pulsed release
US4634418A (en) 1984-04-06 1987-01-06 Binder Perry S Hydrogel seton
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US4634427A (en) 1984-09-04 1987-01-06 American Hospital Supply Company Implantable demand medication delivery assembly
US5053030A (en) 1984-11-07 1991-10-01 Herrick Robert S Intracanalicular implant for horizontal canalicular blockade treatment of the eye
US5049142A (en) 1984-11-07 1991-09-17 Herrick Robert S Intracanalicular implant for horizontal canalicular blockade treatment of the eye
US4712550A (en) 1985-04-08 1987-12-15 Sinnett Kevin B Retinal tack
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
US4693886A (en) 1985-04-22 1987-09-15 Alza Corporation Osmotic device with inert core
EP0201611A1 (de) 1985-05-10 1986-11-20 B. Braun-SSC AG Zwei-Kanülen-Spritze
US4781675A (en) 1985-11-27 1988-11-01 White Thomas C Infusion cannula
DE3672981D1 (de) 1985-11-27 1990-08-30 Thomas C White Gewebeimplantierbare fluessigkeitsverteileinrichtung.
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US5322691A (en) 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
US5147647A (en) 1986-10-02 1992-09-15 Sohrab Darougar Ocular insert for the fornix
US4863457A (en) 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
WO1988004573A1 (en) 1986-12-23 1988-06-30 The Liposome Company, Inc. Liposome preparation and antibiotic
US4853229A (en) 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
JP2702953B2 (ja) 1988-01-30 1998-01-26 オリンパス光学工業株式会社 薬液含浸セラミックス
US4865846A (en) 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5174999A (en) 1988-12-13 1992-12-29 Alza Corporation Delivery system comprising fluid ingress and drug egress
WO1990007575A1 (en) 1988-12-30 1990-07-12 Anderson David M Stabilized microporous materials and hydrogel materials
US5141748A (en) 1989-02-17 1992-08-25 Hoffmann-La Roche, Inc. Implant drug delivery device
US5098443A (en) 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US4979938A (en) 1989-05-11 1990-12-25 Iomed, Inc. Method of iontophoretically treating acne, furuncles and like skin disorders
US5817075A (en) * 1989-08-14 1998-10-06 Photogenesis, Inc. Method for preparation and transplantation of planar implants and surgical instrument therefor
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5100392A (en) * 1989-12-08 1992-03-31 Biosynthesis, Inc. Implantable device for administration of drugs or other liquid solutions
US5171270A (en) 1990-03-29 1992-12-15 Herrick Robert S Canalicular implant having a collapsible flared section and method
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5128145A (en) 1990-06-13 1992-07-07 Alza Corporation Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms
US5238687A (en) 1990-07-11 1993-08-24 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5084021A (en) 1990-11-02 1992-01-28 Baldwin Brian E Patient controlled infusion apparatus and method
US5273530A (en) * 1990-11-14 1993-12-28 The University Of Rochester Intraretinal delivery and withdrawal instruments
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5364343A (en) * 1991-03-06 1994-11-15 D.D. S.R.L. Irrigation device for use in ear canals for therapeutic or hygienic purposes
AU650113B2 (en) 1991-04-05 1994-06-09 Eli Lilly And Company Sustained release capsule and formulations
US5334189A (en) 1991-06-03 1994-08-02 Wade Stephen E Device for controlled diffusion of a chemical substance
US5282829A (en) 1991-08-15 1994-02-01 United States Surgical Corporation Hollow body implants
FR2682090B1 (fr) 1991-10-03 1993-12-31 Holzstoff Holding Sa Systeme-reservoir pour diffusion prolongee d'un principe actif.
US5681572A (en) 1991-10-18 1997-10-28 Seare, Jr.; William J. Porous material product and process
US5830492A (en) 1992-02-24 1998-11-03 Encelle, Inc. Bioartificial devices and cellular matrices therefor
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
US5322504A (en) * 1992-05-07 1994-06-21 United States Surgical Corporation Method and apparatus for tissue excision and removal by fluid jet
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5336175A (en) 1992-10-29 1994-08-09 Mames Robert N Method for the treatment of retinal detachments
US5576480A (en) 1992-11-06 1996-11-19 Pall Corporation System and method for testing the integrity of porous elements
US5419521A (en) * 1993-04-15 1995-05-30 Matthews; Robert J. Three-axis pedestal
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
CA2140053C (en) 1994-02-09 2000-04-04 Joel S. Rosenblatt Collagen-based injectable drug delivery system and its use
US5985328A (en) 1994-03-07 1999-11-16 Regents Of The University Of California Micromachined porous membranes with bulk support
US5770076A (en) 1994-03-07 1998-06-23 The Regents Of The University Of California Micromachined capsules having porous membranes and bulk supports
US5578042A (en) 1994-03-14 1996-11-26 Cumming; J. Stuart Ophthalmic kit and method for lens insertion
US5516522A (en) 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US5476448A (en) * 1994-10-19 1995-12-19 Urich; Alex Apparatus for suppressing a vacuum surge in eye surgery
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
AU708529B2 (en) 1994-11-10 1999-08-05 University Of Kentucky Research Foundation, The Implantable refillable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
US5792099A (en) * 1995-02-14 1998-08-11 Decamp; Dennis Syringe and cannula for insertion of viscoelastic material into an eye and method of using same
US5554132A (en) 1995-03-30 1996-09-10 Abbott Laboratories Hand grip for use with syringe
US5674193A (en) 1995-04-05 1997-10-07 Hayes; Lili L. Oral/nasal-gastric drainage kit
IL113723A (en) 1995-05-14 2002-11-10 Optonol Ltd Intraocular implant
US5609629A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US6641708B1 (en) 1996-01-31 2003-11-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and apparatus for fractionation using conventional dielectrophoresis and field flow fractionation
GB2310149A (en) 1996-02-15 1997-08-20 Nomix Chipman Ltd Spray gun
US20090005864A1 (en) 1996-03-18 2009-01-01 Eggleston Harry C Modular intraocular implant
US5951512A (en) 1996-05-28 1999-09-14 Horizon Medical Products, Inc. Infusion port with modified drug reservoir
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5928662A (en) 1996-07-31 1999-07-27 Phillips; Andrew F. Ocular drug delivery device
US6544193B2 (en) 1996-09-04 2003-04-08 Marcio Marc Abreu Noninvasive measurement of chemical substances
AU7533696A (en) 1996-12-13 1998-06-18 Ciba-Geigy Ag New materials
US5755684A (en) 1996-12-20 1998-05-26 Chen; Jen-Yie Volume homeostatic fluid-fluid exchanger
DE69816980T2 (de) 1997-03-31 2004-07-22 Alza Corp., Palo Alto Implantierbares diffusionabgabesystem
US7160687B1 (en) 1997-05-29 2007-01-09 Cellomics, Inc. Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening
US5968008A (en) 1997-08-04 1999-10-19 Grams; Guenter A. Cannula with parallel channels and sliding sheath
US5902598A (en) 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
US6331523B1 (en) 1998-03-12 2001-12-18 Genentech, Inc. Method of enhancing the survival of retinal neurons and treating ocular diseases using FGF-5
US6196993B1 (en) 1998-04-20 2001-03-06 Eyelab Group, Llc Ophthalmic insert and method for sustained release of medication to the eye
US6695821B1 (en) * 1998-06-17 2004-02-24 Raymond N. Sjaarda Surgical infusion tool with flow diffuser
FR2784296B1 (fr) 1998-09-18 2001-01-05 Imedex Biomateriaux Dispositif pour la formulation et la delivrance d'un melange, notamment pour l'application chirurgicale de ce melange
US7973068B2 (en) 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
ATE267032T1 (de) 1998-12-14 2004-06-15 Tre Esse Progettazione Biomedi Kathetersystem zur durchführung einer intramyokardialen therapeutischen behandlung
DE19948783C2 (de) 1999-02-18 2001-06-13 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
US7914442B1 (en) 1999-03-01 2011-03-29 Gazdzinski Robert F Endoscopic smart probe and method
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6472162B1 (en) 1999-06-04 2002-10-29 Thermogenesis Corp. Method for preparing thrombin for use in a biological glue
ES2213001T3 (es) 1999-06-18 2004-08-16 Alcon Manufacturing Ltd. Metodo para seleccionar la concentracion de un farmaco antihistaminico anfipatico mediante determinacion del valor de actividad superficial del farmaco.
US6551291B1 (en) 1999-08-04 2003-04-22 Johns Hopkins University Non-traumatic infusion cannula and treatment methods using same
US6638263B1 (en) 1999-10-12 2003-10-28 Durect Corporation Regulation of drug delivery through flow diversion
US6468264B1 (en) * 1999-10-12 2002-10-22 Durect Corporation Closed exchange system
US6416777B1 (en) 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
MXPA02002338A (es) 1999-10-21 2002-07-30 Alcon Universal Ltd Dispositivo para la entrega de drogas.
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US20050119737A1 (en) 2000-01-12 2005-06-02 Bene Eric A. Ocular implant and methods for making and using same
US20030212383A1 (en) 2001-01-05 2003-11-13 Dana Cote System and methods for reducing intraocular pressure
CA2397166A1 (en) 2000-01-12 2001-07-19 Becton, Dickinson And Company Systems and methods for reducing intraocular pressure
DE10008826C2 (de) * 2000-02-25 2002-03-14 Disetronic Licensing Ag Mikroperfusionsvorrichtung mit Sammelbehältnis
US7077848B1 (en) 2000-03-11 2006-07-18 John Hopkins University Sutureless occular surgical methods and instruments for use in such methods
US7169444B2 (en) 2000-03-13 2007-01-30 Seiko Epson Corporation Method for treating surface of ink jet recording medium having recorded image
US7141152B2 (en) 2000-03-16 2006-11-28 Le Febre David A Analyte species separation system
US20050049578A1 (en) 2000-04-14 2005-03-03 Hosheng Tu Implantable ocular pump to reduce intraocular pressure
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US20040208910A1 (en) 2000-04-26 2004-10-21 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents
CA2420038C (en) 2000-08-30 2010-11-09 John Hopkins University Devices for intraocular drug delivery
ES2294025T3 (es) 2000-09-06 2008-04-01 Alcon, Inc. Composiciones de revestimiento de pegajosidad cambiable para implantes oftalmicos.
US6303290B1 (en) 2000-09-13 2001-10-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Encapsulation of biomaterials in porous glass-like matrices prepared via an aqueous colloidal sol-gel process
US6869412B2 (en) * 2000-11-13 2005-03-22 Edward Allan Ross Method and device for intravascular plasma fluid removal
EP1345588A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices
WO2002053130A2 (en) 2001-01-03 2002-07-11 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices with coated drug cores
JP2004521882A (ja) 2001-01-03 2004-07-22 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド 組立式透過性プラグを備えた徐放薬剤送達装置
WO2002053128A2 (en) 2001-01-03 2002-07-11 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices with multiple agents
EP1372602B1 (en) 2001-01-09 2007-04-18 Microchips, Inc. Flexible microchip devices for ophthalmic and other applications
US6872198B1 (en) 2001-01-24 2005-03-29 Arrow International, Inc. Double-y-shaped multi-lumen catheter with selectively attachable hubs
EP1365738A2 (en) 2001-01-26 2003-12-03 Bausch & Lomb Incorporated Improved process for the production of sustained release drug delivery devices
US7181287B2 (en) 2001-02-13 2007-02-20 Second Sight Medical Products, Inc. Implantable drug delivery device
FR2821672B1 (fr) * 2001-03-02 2003-05-02 Scp Dosagene R & D Moyens pour l'extraction de produits a analyser et leurs applications en diagnostic et analyse
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
US6533769B2 (en) 2001-05-03 2003-03-18 Holmen Joergen Method for use in cataract surgery
GB2375964B (en) * 2001-05-31 2003-12-24 Intermark Medical Innovations A device for colonic lavage
EP1404297B1 (en) 2001-06-12 2011-04-27 The Johns Hopkins University School Of Medicine Reservoir device for intraocular drug delivery
CA2448558A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
IL144446A0 (en) 2001-07-19 2002-05-23 Prochon Biotech Ltd Plasma protein matrices and methods for their preparation
JP4261343B2 (ja) 2001-07-23 2009-04-30 アルコン，インコーポレイティド 眼薬投与装置
WO2003009784A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Alcon, Inc. Ophthalmic drug delivery device
US7749528B2 (en) 2001-08-29 2010-07-06 Ricardo Azevedo Pontes De Carvalho Implantable and sealable medical device for unidirectional delivery of therapeutic agents to tissues
ES2393101T3 (es) 2001-08-29 2012-12-18 Ricardo A. P. De Carvalho Sistema implantable y sellable para la administración unidireccional de agentes terapéuticos a tejidos diana
WO2003028765A1 (fr) 2001-09-28 2003-04-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Injections pour tissu oculaire contenant un medicament lie a du polyethylene glycol
AU2002341959A1 (en) 2001-10-04 2003-04-14 Case Western Reserve University Drug delivery devices and methods
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
AU2002352746A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Arryx, Inc. Sample chip
US20030120217A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Abergel R. Patrick Methods and devices for sclerotherapy
GB2399753B (en) 2002-01-18 2006-04-19 Michael E Snyder Method of making a sustained release ophthalmological device
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7186232B1 (en) 2002-03-07 2007-03-06 Glaukoa Corporation Fluid infusion methods for glaucoma treatment
RU2322233C2 (ru) 2002-03-11 2008-04-20 Алькон, Инк. Имплантируемая система для доставки лекарственных средств
US7074426B2 (en) 2002-03-27 2006-07-11 Frank Kochinke Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US6936033B2 (en) * 2002-06-14 2005-08-30 Medtronic, Inc. Multiple ratio fluid dispenser
US7939094B2 (en) 2002-06-19 2011-05-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Multiphase polymeric drug release region
DK1521572T3 (da) 2002-07-15 2009-05-04 Alcon Inc Biologisk nedbrydelig film til indförsel af öjenlægemiddel
US8425549B2 (en) 2002-07-23 2013-04-23 Reverse Medical Corporation Systems and methods for removing obstructive matter from body lumens and treating vascular defects
US20040019325A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Medrip Ltd. Syringe Pump
US20070219632A1 (en) 2002-08-02 2007-09-20 David Castillejos Method and intra-sclera implant for treatment of glaucoma and presbyopia
US7468065B2 (en) 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
TWI282271B (en) 2002-09-18 2007-06-11 Allergan Inc Apparatus for delivery of ocular implants
JP2006507368A (ja) 2002-09-29 2006-03-02 サーモディックス，インコーポレイティド ステロイド含有治療剤の網膜下投与方法；脈絡膜及び網膜に薬力学作用を局在化するための方法；並びに網膜疾患の治療及び／又は予防のための関連する方法
US7794437B2 (en) 2003-01-24 2010-09-14 Doheny Retina Institute Reservoirs with subretinal cannula for subretinal drug delivery
WO2004073551A2 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Transscleral drug delivery device and related methods
US20060258000A1 (en) 2003-02-26 2006-11-16 Allen Jared W Use of steady-state oxygen gradients to modulate animal cell functions
US20050074497A1 (en) 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050255144A1 (en) 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US7094222B1 (en) 2003-04-28 2006-08-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Navy Syringe device for simultaneous infusion and withdrawal
EP1633320A2 (en) 2003-05-02 2006-03-15 SurModics, Inc. Implantable controlled release bioactive agent delivery device
EP1671624B1 (en) 2003-05-02 2010-08-11 SurModics, Inc. Delivery device for a controlled drug release of an active agent into the posterior section of the eye
EP1635876A4 (en) 2003-06-13 2009-05-06 Becton Dickinson Co IMPROVED INTRADERMAL ADMINISTRATION OF BIOACTIVE AGENTS
US20040260381A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 D-Crown Ltd Devices and methods for forming stenting structures in situ
US20040260380A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 D-Crown Ltd Devices for delivering multiple stenting structures in situ
WO2004112653A2 (en) 2003-06-18 2004-12-29 D-Crown Ltd. Devices and methods for delivering and forming single and multiple stenting structures in situ
US8367410B2 (en) 2003-06-20 2013-02-05 Massachusetts Institute Of Technology Application of electrical stimulation for functional tissue engineering in vitro and in vivo
MXPA05011517A (es) 2003-07-10 2005-12-12 Alcon Inc Dispositivo para el suministro de medicamentos oftalmicos.
US7391593B2 (en) 2003-07-31 2008-06-24 Inphase Technologies, Inc. Cartridge shutter mechanism
FI120333B (fi) 2003-08-20 2009-09-30 Bioretec Oy Huokoinen lääketieteellinen väline ja menetelmä sen valmistamiseksi
JP4603547B2 (ja) 2003-09-11 2010-12-22 セラノス， インコーポレイテッド 検体の監視および薬物送達のための医療デバイス
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US20050181018A1 (en) * 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
EP1675636A4 (en) 2003-09-24 2009-12-23 Medi Stream Pty Ltd MEDICATION HOLDER
AU2006225241B2 (en) 2003-09-24 2008-07-17 Tianda Pharmaceuticals (Australia) Pty Limited Medication Holder
WO2005033798A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 University Of Washington Electrochemical micromanufacturing system and method
US7211272B2 (en) 2003-12-22 2007-05-01 Bausch & Lomb Incorporated Drug delivery device
US8523829B2 (en) 2004-01-29 2013-09-03 Becton, Dickinson And Company Intravenous delivery system
ATE488269T1 (de) 2004-02-12 2010-12-15 Neovista Inc Gerät für die intraokulare brachytherapie
US7276050B2 (en) 2004-03-02 2007-10-02 Alan Franklin Trans-scleral drug delivery method and apparatus
WO2005091922A2 (en) 2004-03-03 2005-10-06 Becton, Dickinson And Company Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
US8591885B2 (en) 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US20060182783A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
US20070059336A1 (en) 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244472A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20050256462A1 (en) 2004-05-14 2005-11-17 Underwood John R Nozzle
WO2006014484A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Surmodics, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular conditions
US7117870B2 (en) 2004-07-26 2006-10-10 Clarity Corporation Lacrimal insert having reservoir with controlled release of medication and method of manufacturing the same
US20060020253A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Prescott Anthony D Implantable device having reservoir with controlled release of medication and method of manufacturing the same
JP2008509157A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 ソフェリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗血管新生ペプチドおよびその使用方法
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
WO2006023530A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for enhancing structural and functional nervous system reorganization and recovery
WO2006031388A2 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dentritic polymers, crosslinked gels, and their uses in orthopedic applications
US20060052754A1 (en) 2004-09-04 2006-03-09 Fields Douglas W Thumb trigger syringe pole
US7709049B2 (en) 2004-09-10 2010-05-04 Surmodics, Inc. Methods, devices, and coatings for controlled active agent release
MX366832B (es) 2004-10-01 2019-07-24 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
EP1812030A4 (en) 2004-10-14 2009-01-14 Sopherion Therapeutics Inc ANTI-ANGIOGENIC PEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1817003B1 (en) 2004-10-29 2018-02-21 The Regents of The University of California Porous silicon microparticles for drug delivery to the eye
US20060129215A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Helmus Michael N Medical devices having nanostructured regions for controlled tissue biocompatibility and drug delivery
US20060154981A1 (en) 2005-01-12 2006-07-13 Alcon, Inc. Method of reducing intraocular pressure and treating glaucoma
EP1848541A4 (en) 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
TW200640443A (en) 2005-02-23 2006-12-01 Alcon Inc Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors
US20060233858A1 (en) 2005-03-08 2006-10-19 Allergan, Inc. Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery
WO2006102378A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Macusight, Inc. Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
US20070077270A1 (en) 2005-03-28 2007-04-05 Clemson University Delivery devices and methods for long-term, targeted delivery of therapeutic agents to the eye and ear
US20070066138A1 (en) 2005-04-05 2007-03-22 The Ohio State University Research Foundation Diffusion Delivery Systems and Methods of Fabrication
US20100168535A1 (en) 2006-04-12 2010-07-01 Mark Ries Robinson Methods and apparatuses related to blood analyte measurement system
US20060258994A1 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Avery Robert L Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body
WO2006127962A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Becton, Dickinson And Comapny Particulate formulations for intradermal delivery of biologically active agents
CA2612508A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Dynamis Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory conditions
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
GB0515140D0 (en) * 2005-07-22 2005-08-31 Ark Therapeutics Ltd Therapeutic device
US8663673B2 (en) 2005-07-29 2014-03-04 Surmodics, Inc. Devices, articles, coatings, and methods for controlled active agent release or hemocompatibility
KR101045149B1 (ko) 2005-08-04 2011-06-30 가부시키가이샤 가네카 금속 피복 폴리이미드 필름
EP1912574A4 (en) 2005-08-10 2010-08-04 Insight Instr Inc TOOL FOR EXTRACTION OF GLASS BODY SAMPLES FROM AN EYE
US20070212397A1 (en) 2005-09-15 2007-09-13 Roth Daniel B Pharmaceutical delivery device and method for providing ocular treatment
JP2009508593A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 （オーエスアイ）アイテツク・インコーポレーテツド 眼科用シリンジ
US20080167600A1 (en) 2005-09-26 2008-07-10 Peyman Gholam A Device for delivery of an agent to the eye and other sites
US20080003219A1 (en) 2005-09-26 2008-01-03 Minu, L.L.C. Delivery of an ocular agent
US20070072933A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an ocular agent
WO2007038453A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Advanced Ocular Systems Limited Use of an anti-vascular endothelial growth factor (vegf) agent to ameliorate inflammation
US20070071756A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an agent to ameliorate inflammation
US20070083155A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-12 Mile Creek Capital, Llc Multi-lumen injection apparatus
TW200732347A (en) 2005-10-06 2007-09-01 Trophogen Inc VEGF analogs and methods of use
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
EP1948112A4 (en) 2005-10-11 2011-04-13 Podaima Blake SMART MEDICAL COMPLIANCE PROCESS AND SYSTEM
US20070197491A1 (en) 2005-10-14 2007-08-23 Alcon, Inc. Method for treating primary and secondary forms of glaucoma
US20080125406A1 (en) 2005-10-14 2008-05-29 Robin Alan L Method for Treating Primary and Secondary Forms of Glaucoma
PT1968594E (pt) 2005-11-29 2010-11-18 Glaxosmithkline Llc Tratamento de distúrbios neovasculares oculares tais como degeneração macular, estrias angióides, uveite e edema macular
JP4721425B2 (ja) 2005-12-01 2011-07-13 キヤノン株式会社 流体移動方法および流体移動装置
US9446226B2 (en) 2005-12-07 2016-09-20 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Drug-delivering composite structures
KR20070060630A (ko) * 2005-12-09 2007-06-13 한국전자통신연구원 위성추적 안테나 시스템
US20070131610A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 General Electric Company Membrane-based apparatus and associated method
US20070131611A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 General Electric Company Membrane-based article and associated method
PT2526910E (pt) 2006-01-17 2015-11-18 Transcend Medical Inc Dispositivo para tratamento de glaucoma
US9084662B2 (en) 2006-01-17 2015-07-21 Transcend Medical, Inc. Drug delivery treatment device
US20080216736A1 (en) 2006-01-19 2008-09-11 Takeda San Diego, Inc. Microfluidic device with diffusion between adjacent lumens
US8979770B2 (en) 2006-02-24 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Extraction and diagnostic fluid devices, systems and methods of use
WO2007101204A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US20070212387A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd. Coatings for implantable medical devices
WO2007117394A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Dynamis Therapeutics, Inc. Compositions and methods related to fructosamine-3-kinase inhibitors
CN101505681B (zh) * 2006-03-31 2013-09-04 Qlt有限公司 用于药物治疗的鼻泪引流系统植入物
BRPI0709672B8 (pt) * 2006-03-31 2021-06-22 3088922 Inc implante ocular insersível em um lúmen ocular e método de distribuição de um agente terapêutico a um olho
US7547300B2 (en) 2006-04-12 2009-06-16 Icu Medical, Inc. Vial adaptor for regulating pressure
WO2007118372A1 (fr) 2006-04-18 2007-10-25 Zhongshan Botai Pharmaceutic Instruments Co., Ltd. Seringue stérilisée servant au mélange de médicaments
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
WO2007131050A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US7981096B2 (en) 2006-05-12 2011-07-19 David Castillejos Optic nerve head implant and medication delivery system
US20070270750A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Alcon, Inc. Drug delivery device
US20080124372A1 (en) 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US8968782B2 (en) 2006-06-28 2015-03-03 Surmodics, Inc. Combination degradable and non-degradable matrices for active agent delivery
TW200815045A (en) 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
US20080019265A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Paul Alluisi Systems and methods for configuring a network to include redundant upstream connections using an upstream control protocol
US8104331B2 (en) 2006-07-19 2012-01-31 Noab Biodiscoveries Inc. Method and device to extract components contained in a fluid
CA2657380A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Neurosystec Corporation Devices, systems and methods for ophthalmic drug delivery
ATE469077T1 (de) 2006-07-27 2010-06-15 Indag Gmbh Vorrichtung und verfahren zum aufteilen eines stroms von gegenständen
WO2008016712A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Inframat Corporation Medical devices and methods of making and using
US9039761B2 (en) * 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
JP2008054521A (ja) 2006-08-29 2008-03-13 Canon Inc 細胞培養処理装置及び細胞培養処理方法
WO2008033924A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for targeted delivery of therapeutic agents
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
US20080089923A1 (en) 2006-09-29 2008-04-17 Burkstrand Michael J Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions
TW200817039A (en) 2006-10-06 2008-04-16 Dynamis Therapeutics Inc Compositions and methods for skin lightening
US9022970B2 (en) 2006-10-16 2015-05-05 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection device including dosage control device
US8609148B2 (en) 2006-10-25 2013-12-17 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US8784898B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
US8784897B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
EP2097107B1 (en) 2006-10-25 2016-05-04 Revalesio Corporation Therapeutic treatment of eyes using an oxygen-enriched solution
EP2083876A4 (en) 2006-10-25 2012-09-19 Revalesio Corp WOUND CARE AND TREATMENT METHOD
US20080108954A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Jean-Marie Mathias Flow Controllers
US8506515B2 (en) 2006-11-10 2013-08-13 Glaukos Corporation Uveoscleral shunt and methods for implanting same
US20080111282A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Baojun Xie Process for Making Three Dimensional Objects From Dispersions of Polymer Colloidal Particles
US20100286791A1 (en) 2006-11-21 2010-11-11 Goldsmith David S Integrated system for the ballistic and nonballistic infixion and retrieval of implants
WO2008070118A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Landec Corporation Drug delivery
US20090263346A1 (en) 2006-12-05 2009-10-22 David Taft Systems and methods for delivery of drugs
US20080154241A1 (en) 2006-12-07 2008-06-26 Burkstrand Michael J Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
US20080147021A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Jani Dharmendra M Drug delivery devices
DE202006018986U1 (de) * 2006-12-16 2008-04-17 Human Med Ag Applikator für eine Wasserstrahleinrichtung, insbesondere zur Behandlung von Wunden und Geschwüren
ZA200903649B (en) 2006-12-18 2010-08-25 Alcon Res Ltd Devices and methods for ophthalmic drug delivery
CA2674076A1 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Qlt Plug Delivery, Inc. Drug delivery implants for inhibition of optical defects
EP2124857B1 (en) 2007-01-09 2017-03-29 Fovea Pharmaceuticals Apparatus for intra-ocular injection
AU2008206953A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
GB0702864D0 (en) 2007-02-14 2007-03-28 Benoist Girard Sas Prosthetic implant for use without bone cement
WO2008116165A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Next Safety, Inc. Methods and systems of delivering medication via inhalation
JP2010522060A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アレジアンス、コーポレイション 交換可能な収集および他の機能を有する流体収集および廃棄システムならびに関連する方法
US7642978B2 (en) * 2007-03-30 2010-01-05 Itt Manufacturing Enterprises, Inc. Method and apparatus for steering and stabilizing radio frequency beams utilizing photonic crystal structures
US20080249501A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Methods for Simultaneous Injection and Aspiration of Fluids During a Medical Procedure
RU2009144142A (ru) 2007-04-30 2011-06-10 Алькон Рисерч, Лтд. (Us) Лечение возрастной дегенерации желтого пятна с применением ингибиторов фактора d комплемента
US20080286338A1 (en) 2007-05-15 2008-11-20 Boston Foundation For Sight Drug delivery system with scleral lens
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
EP2164866B1 (en) 2007-05-29 2014-05-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
US20090009416A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Viasat, Inc. Full-motion multi-antenna multi-functional pedestal
KR101138894B1 (ko) 2007-07-30 2012-05-14 가부시끼가이샤 제이엠에스 혈액성분 분리수용장치
US20090036827A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Karl Cazzini Juxtascleral Drug Delivery and Ocular Implant System
US9808557B2 (en) 2007-08-10 2017-11-07 Trustees Of Tufts College Tubular silk compositions and methods of use thereof
US7901726B2 (en) 2007-08-31 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous medical articles for therapeutic agent delivery
KR20100058620A (ko) 2007-09-07 2010-06-03 큐엘티 플러그 딜리버리, 인코포레이티드 눈물 임플랜트용 삽입 및 적출 기구
DK2207529T3 (en) 2007-09-07 2015-03-09 Mati Therapeutics Inc PHARMACEUTICAL cores for the sustained release of therapeutic agents
AU2008300022A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Qlt Inc. Lacrimal implant detection
CN104856782B (zh) 2007-09-07 2017-09-12 马缇医疗股份有限公司 泪腺植入物及相关方法
US7777480B2 (en) * 2007-09-08 2010-08-17 Andrew Llc Antenna Orientation Sensor
US20090081272A1 (en) 2007-09-24 2009-03-26 John Clarke Medical devices having a metal particulate composition for controlled diffusion
US8308755B2 (en) 2007-09-24 2012-11-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Elliptical retractor
US8974809B2 (en) 2007-09-24 2015-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having a filter insert for controlled diffusion
US20090214601A1 (en) 2007-09-28 2009-08-27 Chappa Ralph A Porous Drug Delivery Devices and Related Methods
US20100100043A1 (en) 2007-10-05 2010-04-22 Racenet Danyel J Flexible Access Device For Use In Surgical Procedure
KR101511497B1 (ko) 2007-10-05 2015-04-13 코비디엔 엘피 수술 절차에 사용하기 위한 밀봉부 고정구
US20100009008A1 (en) 2007-10-25 2010-01-14 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US10125359B2 (en) 2007-10-25 2018-11-13 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US20100008997A1 (en) 2007-10-25 2010-01-14 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US20100310665A1 (en) 2007-10-25 2010-12-09 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US20090263495A1 (en) 2007-10-25 2009-10-22 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
US20100303918A1 (en) 2007-10-25 2010-12-02 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US20100303917A1 (en) 2007-10-25 2010-12-02 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating cystic fibrosis
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
WO2010062628A1 (en) 2008-10-27 2010-06-03 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating asthma and other lung disorders
US9523090B2 (en) 2007-10-25 2016-12-20 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US20100004189A1 (en) 2007-10-25 2010-01-07 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating cystic fibrosis
CN101909869B (zh) 2007-10-25 2014-12-17 利发利希奥公司 抑菌或杀菌的组合物和方法
MX2010004366A (es) 2007-11-05 2010-05-05 Bausch & Lomb Materiales inmiscibles en agua como vehiculos para suministro de farmacos.
US8545457B2 (en) * 2007-11-08 2013-10-01 Terumo Kabushiki Kaisha Sprayer
US8114883B2 (en) 2007-12-04 2012-02-14 Landec Corporation Polymer formulations for delivery of bioactive materials
ES2425769T5 (es) 2007-12-20 2017-07-28 University Of Southern California Aparato para la administración de agentes terapéuticos
US8414646B2 (en) 2007-12-27 2013-04-09 Forsight Labs, Llc Intraocular, accommodating lens and methods of use
US20100305514A1 (en) 2008-01-10 2010-12-02 Bausch & Lomb Incorporated Intravitreal injection system having coaxial cannulae and use thereof
WO2009094466A2 (en) 2008-01-22 2009-07-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Contact lenses for extended release of bioactive agents containing diffusion attenuators
JP2011510750A (ja) 2008-01-29 2011-04-07 クライマン、ギルバート・エイチ 薬物送達デバイス、キット及びそれらの方法
US8201752B2 (en) 2008-03-10 2012-06-19 Vapore, Inc. Low energy vaporization of liquids: apparatus and methods
TNSN08110A1 (en) 2008-03-11 2009-07-14 Rekik Raouf Dr Drug delivery to the anterior and posterior segment of the eye from drops
US20090240208A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Microparticle delivery syringe and needle for placing particle suspensions and removing vehicle fluid
WO2009117112A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, components that can be used on the apparatus and other devices, and various active agents
KR101674492B1 (ko) 2008-03-31 2016-11-09 닛토덴코 가부시키가이샤 침투제 전달 시스템 및 그의 사용방법
SI2285439T1 (sl) 2008-04-04 2014-05-30 Nektar Therapeutics Naprava za aerosolizacijo
US8801665B2 (en) 2008-04-10 2014-08-12 Henry Ford Health System Apparatus and method for controlled depth of injection into myocardial tissue
EP2276508A4 (en) 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
CN104623741A (zh) 2008-04-30 2015-05-20 马缇医疗股份有限公司 复合泪管植入物及相关方法
CA2723215A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating digestive disorders
EP2320989B1 (en) 2008-05-08 2015-03-11 MiniPumps, LLC Implantable pumps and cannulas therefor
WO2009158144A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Fairfield Clinical Trials Llc Method and composition for dermatoses
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
CA2769307C (en) 2008-07-11 2017-12-12 Intellicyt Corporation Multi-sample particle analyzer system and method for high throughput screening
US8821870B2 (en) 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
CN102159126A (zh) 2008-07-21 2011-08-17 阿尔斯塔西斯公司 在组织中形成管道的装置、方法和成套用具
US20100022943A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Medtronic Vascular, Inc. Hydrodynamic Thrombectomy Catheter
US20100023033A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Medtronic Vescular, Inc. Hydrodynamic Thrombectomy Catheter
US7699820B1 (en) * 2008-08-12 2010-04-20 French Ronald J Device for irrigating the ear canal
WO2010021993A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of the lymphatic system and malignant disease
US8221353B2 (en) 2008-10-21 2012-07-17 KMG Pharma, Inc Intravitreal injection device and system
US7678078B1 (en) 2008-10-21 2010-03-16 KMG Pharma LLC Intravitreal injection device, system and method
WO2010062394A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Surmodics, Inc. Implantable ocular drug delivery device and methods
DE102008054431B3 (de) 2008-12-09 2010-06-17 Pari Pharma Gmbh Aerosoltherapievorrichtung
US20100158980A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Casey Kopczynski Drug delivery devices for delivery of therapeutic agents
US8545554B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
US8425473B2 (en) 2009-01-23 2013-04-23 Iscience Interventional Corporation Subretinal access device
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
PL2391419T3 (pl) 2009-01-29 2019-12-31 Forsight Vision4, Inc. Dostarczanie leku do tylnego odcinka
US9636255B2 (en) 2009-02-13 2017-05-02 Dose Medical Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
US8912236B2 (en) 2009-03-03 2014-12-16 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye
US8424367B2 (en) 2009-03-04 2013-04-23 University Of South Carolina Systems and methods for measurement of gas permeation through polymer films
MX2011011333A (es) 2009-04-27 2011-11-18 Revalesio Corp Composiciones y metodos para tratar la resistencia a la insulina y la diabetes mellituscampo de la invencion.
WO2010125416A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Raouf Rekik Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
CN102802541A (zh) 2009-05-15 2012-11-28 阿尔斯塔西斯公司 在组织中形成管道的装置、方法和成套用具
CA2979355C (en) 2009-05-18 2023-02-21 Dose Medical Corporation Drug eluting ocular implant
ES2921527T3 (es) 2009-06-03 2022-08-29 Forsight Vision5 Inc Administración de fármaco en segmento anterior
US20120130300A1 (en) 2009-07-14 2012-05-24 Board Of Regents, The Univerity Of Texas System Therapeutic Methods Using Controlled Delivery Devices Having Zero Order Kinetics
US20110033933A1 (en) 2009-07-15 2011-02-10 Morteza Gharib Method applying hemodynamic forcing and klf2 to initiate the growth and development of cardiac valves
MX2012001716A (es) 2009-08-14 2012-04-02 Genentech Inc Marcadores biologicos para monitorizar la respuesta del paciente a los antagonistas vegf.
EP2473160A4 (en) 2009-09-01 2015-06-03 Univ Northwestern ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS WITH OLIGONUCLEOTIDE-MODIFIED NANOPARTICLES AS SUPPORT
EP2480270A4 (en) 2009-09-21 2015-07-08 Harvard Apparatus Regenerative Technology Inc METHODS AND APPARATUSES FOR INTRODUCING CELLS INTO A TISSUE SITE
EP2515864A4 (en) 2009-12-23 2013-09-11 Psivida Inc DELAYED RELEASE DELIVERY DEVICES
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
US8821474B2 (en) 2010-02-22 2014-09-02 Microsert Ltd. Slow release liquid drug delivery device
US8038650B2 (en) 2010-02-22 2011-10-18 Microsert Ltd. Slow release liquid drug delivery device
AR081364A1 (es) 2010-05-05 2012-08-29 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Composiciones farmaceuticas de pazopanib y metodos para su elaboracion
AU2011285637B2 (en) 2010-08-05 2014-10-30 Forsight Vision4, Inc. Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
WO2012019139A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
SI2600812T1 (sl) 2010-08-05 2021-12-31 ForSight Vision4, Inc., Naprava za zdravljenje očesa
WO2012019136A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision 4, Inc. Injector apparatus and method for drug delivery
WO2012065006A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Forsight Vision4, Inc. Methods and apparatus to determine porous structures for drug delivery
US20140031769A1 (en) 2010-11-19 2014-01-30 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012158773A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Ico, Inc. Filling and implanting accommodative intraocular lenses
US10398592B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Forsight Vision4, Inc. Diagnostic methods and apparatus
RS61758B1 (sr) 2011-09-16 2021-05-31 Forsight Vision4 Inc Aparati za razmenu tečnosti
US20130150777A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Sebastian Böhm Glaucoma Drainage Devices Including Vario-Stable Valves and Associated Systems and Methods
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
US9421129B2 (en) 2012-04-02 2016-08-23 Ocuject, Llc Intraocular delivery devices and methods therefor
CA2905496A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CN105246438B (zh) 2013-03-28 2018-01-26 弗赛特影像4股份有限公司 用于输送治疗物质的眼科植入物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2646042A (en) * 1951-05-18 1953-07-21 Hu Quang Hsi Medical apparatus
JPH08509636A (ja) * 1993-04-30 1996-10-15 アラーガン、インコーポレイテッド 接着性粘弾性物質の除去の為の器具及び方法
WO2009089094A2 (en) * 2008-01-03 2009-07-16 University Of Southern California Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for refilling the devices
JP2011509120A (ja) * 2008-01-03 2011-03-24 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 埋め込み可能な薬物送達デバイス、及び当該デバイスを補充するための装置および方法
WO2009137777A2 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Replenish Pumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
JP2011519695A (ja) * 2008-05-08 2011-07-14 リプレニッシュ パンプス， エルエルシー 植設可能な薬物送達デバイスおよびそのデバイスを充填する装置および方法
WO2010078063A1 (en) * 2009-01-02 2010-07-08 Alcon Research, Ltd. In-situ refillable ophthalmic implant
JP2012514493A (ja) * 2009-01-02 2012-06-28 アルコン リサーチ， リミテッド その場で再充填可能な眼用移植物

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021094405A (ja) * 2014-11-10 2021-06-24 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 拡張可能な薬物送達デバイスおよび使用方法
JP7203868B2 (ja) 2014-11-10 2023-01-13 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 拡張可能な薬物送達デバイスおよび使用方法
JP2023024439A (ja) * 2014-11-10 2023-02-16 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 拡張可能な薬物送達デバイスおよび使用方法
JP7465616B2 (ja) 2014-11-10 2024-04-11 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 拡張可能な薬物送達デバイスおよび使用方法
JP2019510581A (ja) * 2016-04-05 2019-04-18 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッドＦｏｒｓｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 移植可能な眼薬送達デバイス
JP7009384B2 (ja) 2016-04-05 2022-01-25 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 移植可能な眼薬送達デバイス
JP2021504071A (ja) * 2017-11-21 2021-02-15 フォーサイト・ビジョン４・インコーポレーテッドＦｏｒＳｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４， Ｉｎｃ． 膨張可能ポート送達システムのための流体交換装置及びその使用方法
JP7314155B2 (ja) 2017-11-21 2023-07-25 フォーサイト・ビジョン４・インコーポレーテッド 膨張可能ポート送達システムのための流体交換装置及びその使用方法
JP2021522180A (ja) * 2018-04-17 2021-08-30 アウトルック セラピューティクス，インコーポレイティド ベバシズマブの緩衝製剤を用いる疾患の治療方法

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