JP2013521288A5

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Publication number: JP2013521288A5
Application number: JP2012556126A
Authority: JP
Filing date: 2011-02-28
Publication date: 2014-04-17
Anticipated expiration: 2031-02-28

Claims

構造式ＩおよびＩＩ：

［式中、
Ａは水素、またはＣ_１−６アルキルを表し、該アルキルはハロ、ＯＨ、またはＯアルキルのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｘは水素、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＮＲ^２Ｒ^３、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^１は（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、または（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲ^ａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはＲ^ａのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、Ｃ_２−６アルケニル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリールのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい５ないし１０員の環を形成し；
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_２−４アルキニル、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、Ｃ（Ｒ^２）_２ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^２）_２、（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ^２、ＳＯ_２Ｒ^２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ＯＲ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはＲ^ｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂはＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、−Ｏ−、Ｎ（Ｒ^２）_２、ＣＨ_２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２Ｒ^３、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_３−６シクロアルキル、ＯＲ^２、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３、またはＣＮを表し、該ヘテロシクリルはＣ_１−６アルキルのうちの１個以上の基で置換されていてもよく；および
ｎは０ないし５を表す］
の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
Ｒ^１が、共に、Ｒ^ａの１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が置換されていてもよいフェニルである請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が置換されていてもよいピリジルである請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１上のＲ^ａ置換基が、Ｈ、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−４アルキニル、ＯＣ_１−６アルキル、およびＯＣ_６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがＲ^ｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１のＲ^ａ上のＲ^ｂ置換基がＨ、ハロ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣＨＦ_２、およびＣＦ_３よりなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
構造式Ｉ：

によって表される請求項１に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
構造式Ｉａ：

［式中、ＡおよびＸの双方は水素であって、Ｒ^ａはＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−４アルキニル、ＯＣ_１−６アルキル、およびＯＣ_６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ^ｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲ^ｂはハロ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣＨＦ_２、およびＣＦ_３よりなる群から選択される］
によって表される請求項１に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
構造式Ｉｂ：

［式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つはＮであり、他方、他のものはＣＨであり、ＡおよびＸは共に水素であって、Ｒ^ａはＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−４アルキニル、ＯＣ_１−６アルキル、およびＯＣ_６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ^ｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲ^ｂはハロ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣＨＦ_２、およびＣＦ_３よりなる群から選択される］
によって表される請求項１に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
Ｙ^２がＮであって、Ｙ^１、Ｙ^３およびＹ^４が全てＣＨである請求項９に記載の化合物。
構造式ＩＩａ：

［式中、Ｒ^ａはＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−４アルキニル、ＯＣ_１−６アルキル、およびＯＣ_６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ^ｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲ^ｂはハロ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣＨＦ_２、およびＣＦ_３よりなる群から選択される］
によって表される請求項１に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
構造式ＩＩｂ：

［式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のうちの１つはＮであり、他方、他のものはＣＨであり、Ｒ^ａはＮＨＳＯ_２Ｒ^２、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_２−４アルキニル、ＯＣ_１−６アルキル、およびＯＣ_６−１０アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ^ｂのうちの１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＲ^ｂはハロ、（ＣＨ_２）_ｎＣ_６−１０アリール、（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＣＨＦ_２、およびＣＦ_３よりなる群から選択される］
によって表される請求項１に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
Ｙ^２がＮであって、Ｙ^１、Ｙ^３およびＹ^４が全てＣＨである請求項１２に記載の化合物。
Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル、
２−（２’，４’−ジクロロビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（フェニルエチニル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（６−メトキシピラジン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−４−イル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２’−クロロビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−３−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−ビフェニル−３−イル−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（３−イソキノリン−５−イルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
５−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ヒドロキシ−２−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−４−イル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
である化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
不活性な担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
神経学的および精神医学的障害および病気を治療し、または予防するための、治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む医薬組成物。
統合失調症の陰性兆候を治療または予防し、統合失調症の陽性兆候、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのようなＤＡ欠乏関連病、および物質依存症（例えば、オピエート、タバコ中毒等）の治療における抗精神病薬の効果を増加させ、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加／食物切望を治療または予防するための、治療上有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む医薬組成物。
オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ_１Ａ完全または部分的受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環抗鬱薬物、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロエート、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロンチン（ガバペンチン）およびプレガバリンよりなる群から選択される１以上の治療的に活性な化合物をさらに含む請求項１５に記載の組成物。