JP2013519699A5 - - Google Patents
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Description
本発明による因子VIII分子は、配列番号1の残基1670〜1684のvWF結合領域内には1または複数の変化もまた存在しうるが、残りのドメインは、配列番号1のアミノ酸番号1〜740および1649〜2332に示される配列に緊密に対応する、Bドメイン切断型因子FVIII分子でありうる。しかし、本発明によるBドメイン切断型分子は、配列番号1に示される配列と若干異なる場合があり、これは、例えば、vWV結合能を低減する目的で、突然変異を導入しうる事実のために、残りのドメイン(すなわち、3つのAドメインおよび2つのCドメイン)が、配列番号1に示されるアミノ酸配列(アミノ酸1〜740および1649〜2332)とは若干、例えば、約1%、2%、3%、4%、または5%など、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10アミノ酸異なりうることを意味する。さらに、例えば、LRP、各種の受容体、他の凝血因子、細胞表面など、他の各種の構成要素、グリコシル化部位の導入および/または除去などにより、因子VIIIの結合能を修飾するために、分子内の他の位置にアミノ酸修飾(置換、欠失など)を導入することが妥当である。
Bドメイン:因子VIIIにおけるBドメインは、配列番号1のアミノ酸741〜1648にわたる。Bドメインは、複数の異なる部位で切断され、循環する血漿FVIII分子において大きな異質性をもたらす。グリコシル化が高度なBドメインの正確な機能は、知られていない。知られていることは、Bドメインが、凝血カスケードにおけるFVIII活性には不可欠ではないことである。この見かけの機能の欠如は、Bドメイン欠失/切断FVIIIが、全長の天然FVIIIについて認められる特性と同一の特性をin vivoにおいて有すると考えられる事実により裏付けられる。このことを述べた上で、Bドメインは、少なくとも無血清条件下において、細胞膜との会合を低減しうることが示唆されている。
Bドメイン切断/欠失因子VIII分子:内因性の全長FVIIIは、単鎖前駆体分子として合成される。分泌される前に、前駆体は、重鎖および軽鎖へと切断される。組換えBドメイン欠失FVIIIは、2つの異なる戦略により生成させることができる。Bドメインのない重鎖および軽鎖を2つの異なるポリペプチド鎖として個別に合成する(2本鎖戦略)か、またはBドメイン欠失FVIIIを、単鎖前駆体ポリペプチド鎖として合成し(単鎖戦略)、これを、全長FVIII前駆体と同じ形で重鎖および軽鎖へと切断する。
切断型Bドメインは、複数のO-グリコシル化部位を含有しうる。しかし、好ましい実施形態によれば、該分子が、切断型Bドメイン内に含むO結合オリゴ糖は、1つ、代替的に、2つ、3つ、または4つだけである。
好ましい実施形態によれば、切断型Bドメインが含む潜在的なO-グリコシル化部位は1つだけであり、例えば、PEGまたはアルブミン結合剤などの側鎖が、共有結合によりこのO-グリコシル化部位にコンジュゲートされる。
本発明によるBドメイン切断型分子におけるO結合オリゴ糖は、組換え手段により、かつ/またはBドメインの切除を介して「隠された」O-グリコシル化部位を露出させることにより人工的に創出されたO-グリコシル化部位に結合させることができる。いずれの場合にも、Bドメイン切断型因子VIIIのアミノ酸配列をデザインし、その後、このアミノ酸配列を、コンピュータによる(in silico)解析にかけ、切断Bドメイン内にO-グリコシル化部位がある確率を予測することにより、このような分子を作製することができる。このようなグリコシル化部位を有する確率が比較的高い分子を、適切な宿主細胞内で合成した後、グリコシル化パターンを解析し、その後、切断Bドメイン内にO結合グリコシル化を有する分子を選択することができる。
野生型のFVIII分子におけるBドメインの長さは、約908アミノ酸である。本発明による分子における切断Bドメインの長さは、例えば、約12〜500アミノ酸、約12〜400アミノ酸、12〜300アミノ酸、12〜200アミノ酸、15〜100アミノ酸、15〜75アミノ酸、15〜50アミノ酸、15〜45アミノ酸、20〜45アミノ酸、20〜40アミノ酸、または20〜30アミノ酸など、例えば、約10アミノ酸〜約700アミノ酸など、約10〜約800アミノ酸で変化しうる。切断Bドメインは、重鎖および/もしくは軽鎖の断片、ならびに/または野生型FVIII分子内には見出されない、人工的に導入された配列の断片を含みうる。本明細書では、「Bドメイン切断」および「Bドメイン欠失」という用語を互換的に用いることができる。
第1の態様では、本発明が、因子VIII分子と、融合パートナーとを含む融合タンパク質である、組換え因子VIII分子に関する。第1の実施形態では、融合パートナーが、因子VIII分子のA3ドメインを置換する。したがって、因子VIIIの小型のA3ドメインは、融合パートナーにより完全に置換される場合もあり、部分的に置換される場合もある。第2の実施形態では、融合パートナーが、因子VIIIのBドメインに挿入される。Bドメインは、全長Bドメインでもありうるが、好ましい実施形態では、Bドメインが、顕著に切断されている。したがって、融合パートナーのN末端およびC末端のいずれにおいても、Bドメインに由来するアミノ酸が、少なくとも3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または10存在する。別の好ましい実施形態では、融合パートナーが、因子VIIIのC2ドメイン内、または該C2ドメインのC末端に挿入される。
一実施形態では、融合パートナーが、アルブミンである。別の実施形態では、融合パートナーがFc受容体である。別の実施形態では、Fc受容体が、FcγRIである。別の実施形態では、融合パートナーが、Fcドメインである。別の実施形態では、Fcドメインが、エフェクター機能が低下しており、かつ/または新生児型Fc受容体に対するアフィニティーを増大させた、突然変異Fcドメインである。別の実施形態では、融合タンパク質を、側鎖基とコンジュゲートする。別の実施形態では、側鎖基を、N結合グリカンおよび/またはO結合グリカンを介して、融合タンパク質に連結する。別の実施形態では、側鎖基を、シアル酸を介して、N結合グリカンおよび/またはO結合グリカンに連結する。別の実施形態では、側鎖基を、親水性ポリマー、ペプチド、および疎水性側鎖基からなるリストのうちの1または複数から選択する。別の実施形態では、FVIII分子が、Bドメイン切断型分子であり、該Bドメインが、配列番号2に示される配列を含む。別の実施形態では、融合タンパク質が、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む切断BドメインにおけるO結合グリカンに連結された側鎖基を含む。別の実施形態では、因子VIII分子が、vWF結合能を低下させている。別の実施形態では、vWF結合能を低下させた因子VIII分子が、Y1680F、Y1680R、Y1680N、およびE1682T、およびY1680Cからなるリストから選択される突然変異を含む。
一実施形態では、融合パートナーが、アルブミンである。別の実施形態では、融合パートナーがFc受容体である。別の実施形態では、Fc受容体が、FcγRIである。別の実施形態では、融合パートナーが、Fcドメインである。別の実施形態では、Fcドメインが、エフェクター機能が低下しており、かつ/または新生児型Fc受容体に対するアフィニティーを増大させた、突然変異Fcドメインである。別の実施形態では、融合タンパク質を、側鎖基とコンジュゲートする。別の実施形態では、側鎖基を、N結合グリカンおよび/またはO結合グリカンを介して、融合タンパク質に連結する。別の実施形態では、側鎖基を、シアル酸を介して、N結合グリカンおよび/またはO結合グリカンに連結する。別の実施形態では、側鎖基を、親水性ポリマー、ペプチド、および疎水性側鎖基からなるリストのうちの1または複数から選択する。別の実施形態では、FVIII分子が、Bドメイン切断型分子であり、該Bドメインが、配列番号2に示される配列を含む。別の実施形態では、融合タンパク質が、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む切断型BドメインにおけるO結合グリカンに連結された側鎖基を含む。別の実施形態では、因子VIII分子が、vWF結合能を低下させている。別の実施形態では、vWF結合能を低下させた因子VIII分子が、Y1680F、Y1680R、Y1680N、およびE1682T、およびY1680Cからなるリストから選択される突然変異を含む。
一実施形態では、融合パートナーが、アルブミンである。別の実施形態では、融合パートナーがFc受容体である。別の実施形態では、Fc受容体が、FcγRIである。別の実施形態では、融合パートナーが、Fcドメインである。別の実施形態では、Fcドメインが、エフェクター機能が低下しており、かつ/または新生児型Fc受容体に対するアフィニティーを増大させた、突然変異Fcドメインである。別の実施形態では、融合タンパク質を、側鎖基とコンジュゲートする。別の実施形態では、側鎖基を、N結合グリカンおよび/またはO結合グリカンを介して、融合タンパク質に連結する。別の実施形態では、側鎖基を、シアル酸を介して、N結合グリカンおよび/またはO結合グリカンに連結する。別の実施形態では、側鎖基を、親水性ポリマー、ペプチド、および疎水性側鎖基からなるリストのうちの1または複数から選択する。別の実施形態では、FVIII分子が、Bドメイン切断型分子であり、該Bドメインが、配列番号2に示される配列を含む。別の実施形態では、融合タンパク質が、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む切断型BドメインにおけるO結合グリカンに連結された側鎖基を含む。別の実施形態では、因子VIII分子が、vWF結合能を低下させている。別の実施形態では、vWF結合能を低下させた因子VIII分子が、Y1680F、Y1680R、Y1680N、およびE1682T、およびY1680Cからなるリストから選択される突然変異を含む。
融合タンパク質のFVIII部分は、FVIII活性を伴う任意のタンパク質でありうる。FVIII部分は、FVIII Bドメインの一部がそこから除去されている、Bドメイン欠失/切断(BDD) FVIIIタンパク質でありうる。融合タンパク質のFVIII部分を構成しうるFVIIIフレームワークの非限定的な例を、Table1(表1)に示す。F8-500とは、ヒトBDD FVIIIタンパク質である。N末端から初めて、F8-500は、FVIIIのシグナルペプチド(アミノ酸-19〜-1)に続き、Bドメインを伴わないFVIII HC(アミノ酸1〜740)、21アミノ酸のリンカー(SFSQNSRHPSQNPPVLKRHQR) (配列番号2)、およびヒト野生型FVIIIのFVIII LC(アミノ酸1649〜2332)からなる。21アミノ酸のリンカーの配列は、FVIIIのBドメインに由来し、ヒト野生型全長FVIIIのアミノ酸741〜750および1638〜1648からなる。
F8-500-Δa3は、a3領域を伴わないF8-500からなる。F8-500-Δa3では、ヒト野生型FVIIIのアミノ酸1647〜1687が、F8-500から取り除かれている。これにより、アミノ酸1645〜1648のフリン部位が破壊されている。しかし、F8-500-Δaでは、R1645-H1646-P1688-R1689というアミノ酸の連なりにより、フリンおよびトロンビンの複合部位が創出されている。a3領域は、FVIIIのvWFへの結合に重要であり、このため、F8-500-Δa3のvWFに対するアフィニティーは、野生型FVIIIと比較して低下している。
F8-500-Δa3-Hisは、a3領域を伴わないが、F8-500のリンカーにHisタグが挿入されたF8-500からなる。したがって、F8-500-Δa3-Hisでは、ヒト野生型FVIIIのアミノ酸1647〜1687が、F8-500から取り除かれており、リンカー配列が、SFSQNSRHPSHHHHHHSQNPPVLKRHQR (配列番号4)である。
Claims (15)
- 組み換えFVIII分子であって、前記組み換えFVIII分子はFVIII分子と融合パートナーを含む融合タンパク質であって、前記融合パートナーがFc受容体である、組み換えFVIII分子。
- 当該Fc受容体がFcγRIおよびFcRnから選択される、請求項1に記載の分子。
- 当該Fc受容体がFcγRI（CD64）である、請求項2に記載の分子。
- 側鎖基とコンジュゲートしている、請求項1から3のいずれか一項に記載の分子。
- 側鎖基が、親水性ポリマー、ペプチド、および疎水性側鎖基からなるリストのうちの1または複数から選択される、請求項3に記載の分子。
- 側鎖基が親水性ポリマーである、請求項5に記載の分子。
- 親水性ポリマーがPEGである、請求項6に記載の分子。
- 親水性ポリマーが修飾炭水化物である、請求項6に記載の分子。
- 因子VIII分子が、vWF結合能が低下されたものである、請求項1から8のいずれか一項に記載の分子。
- FVIII分子がY1680F点突然変異を含む、請求項9に記載の分子。
- Fc受容体がFVIII分子のBドメインに挿入されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の分子。
- Fc受容体がFVIII分子のC2ドメインの主鎖ペプチドのカルボキシル末端残基に融合されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の分子。
- FVIII分子が切断型Bドメイン分子であって、Bドメインがただ一つのО−グリカンを、切断されたBドメイン中に含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の分子。
- 血友病を治療するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の分子の使用。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の分子を含む、医薬組成物。
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