JP2013512279A - IgE媒介性疾患の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本国際出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2009年12月1日に提出された米国特許仮出願第61/265,439号の優先権の恩典を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号AI074843の下で政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明の分野は、IgE媒介性疾患の処置に関する。
アレルギーは、アレルギー性鼻炎(AR)、湿疹、および喘息を含む広範囲の症状発現を包含する慢性炎症疾患である。米国の人口の25%(7500万人)までの人が何らかの形のアレルギーに罹っていると推定されている。実際に、季節性ARは、白人種の25%に罹患していると推定されており、その40%は小児である。米国での喘息の有病率は9%(2700万人)であると推定される。食物アレルギーは増加しつつあり、幼児はアナフィラキシーショックなどの生命を脅かす状態を発症する傾向があることから、幼児では特に危険である。
の少なくとも3連続のアミノ酸、およびその連続断片を含む。1つの態様において、X1は配列
からなる。1つの態様において、X1は、配列
の少なくとも5連続のヌクレオチドを含む。他の態様において、X1は、配列
の少なくとも7、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、少なくとも105連続のアミノ酸を含むか、またはそれからなる。1つの態様において、断片は、カルボキシ配列LQVSで終わる。1つの態様において、本明細書において記載される保存的アミノ酸置換を作製することができる。
本明細書の文脈における「対象」は、好ましくは哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシでありうるが、これらの例に限定されるわけではない。
本明細書において、IgEに結合するが、いくつかの態様において実質的なCD21結合を欠く可溶性CD23の改変ペプチド(またはポリペプチド)を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、IgE媒介性状態または疾患を処置するのに有用な方法および組成物を記述する。本発明は、CD23の可溶性ポリペプチドがIgEに結合してこれを隔離し、IgEがその受容体に結合するのを防止して、それによってIgEによって開始される免疫応答を低下させることができるという発見に一部基づいている。本明細書において記述される方法および組成物は、例えばアレルギー疾患、リンパ腫、炎症疾患、およびある種の癌などのIgE媒介性状態または疾患を処置するのに有用である。
本明細書において記述される方法および組成物は、IgEレベルの増加を特徴とする状態または障害であるいかなるIgE媒介性疾患も処置するのに有用である。そのような障害には、例えば鼻炎、湿疹、食物アレルギー、喘息、およびアナフィラキシーショックなどのアレルギー疾患;リンパ腫;膵臓癌;嚢胞性線維症;セリアック病;および慢性蕁麻疹が挙げられる。
アレルギーは、対象の免疫系が、花粉、チリダニ、およびナッツなどの無害な分子に対して不適切に反応する場合に起こる。一般的に、アレルギーは、IgE、肥満細胞、好塩基球、および好酸球を含む免疫系の何らかの成分によって主に媒介される。IgEは、B細胞によって産生されて、血液中を循環し、肥満細胞および好塩基球の表面上のIgE特異的受容体(FcεRI)に結合する。アレルゲンは、次に、IgEで覆われた細胞上のIgEに結合することができる。IgEとFc受容体とが架橋すると、細胞を活性化して、脱顆粒を引き起こす。脱顆粒は、ヒスタミン、ならびに白血球およびプロスタグランジンなどの他の炎症性化学メディエーターを放出する。これらのメディエーターは、血管拡張、大量の粘液産生、および平滑筋収縮などのいくつかの全身作用を引き起こす。これによって、アレルギーに関連する、鼻水、痒み、呼吸困難、および場合によってはアナフィラキシーが起こる。個体、アレルゲン、および導入様式に応じて、症状は、全身性(古典的なアナフィラキシー)であることも、または特定の身体システムに限局されることもある。例えば、喘息は呼吸器系に限局され、湿疹は皮膚に限局される。
アレルギー疾患の持続的な重い負荷ならびに食物アレルギーおよび喘息の有病率の増加は、多様な薬理学的処置および非薬理学的処置にもかかわらず、疾患の制御が最適ではないことを示している。一般的に、患者が報告するアレルギー治療に対する満足度は低い。鼻腔内コルチコステロイド(INCS)は、ARの最も標準的な処置であると考えられているが、この処置は、骨塩量の喪失、成長遅延、および小児にとってやっかいな副腎抑制に関連している。非処方箋薬(OTC)である抗ヒスタミン剤/うっ血除去剤も同様に、眠気、鼻出血、および灼熱感などの有害作用を有し、労働を中止させる傾向を有する。ヘルスケアに対する負担およびアレルギーに関連する罹病率のため、慢性アレルギーを軽減するために新しい戦略を開発する必要がある。
オマリズマブ(Xolair)は、エフェクター細胞(肥満細胞および好塩基球)上の高親和性IgE受容体に結合するIgEの領域に対して特異的なヒト化モノクローナル抗体である。皮下投与により、数時間以内に血清中IgEの検出能が低下して、8〜12週間のあいだに高親和性受容体の数が低下する。いくつかのアレルギー疾患は、Xolairに対して良好に応答することが見出されている。コルチコステロイド療法にXolairを併用することにより、喘息発作を19〜75%低下させることができる。さらに、いくつかの試験において、Xolairによって処置した患者は、コルチコステロイドの1日量を低下させるか、または使用を中止することができた。Xolairは、現行の他の喘息治療より薬価が高く、保健および薬剤償還当局(health and reimbursement authorities)は、料金設定および処方明細の根拠となる経済的利益の証拠をますます要求している。このように、その高い費用、診察室で投与される必要があること、および副作用を考慮すると、これは、喘息患者のごく少数にとって適切であるに過ぎない。さらに、この処置の分子相互作用の性質のために、この処置は、患者によっては危険なアレルギー反応であるアナフィラキシーショックを引き起こしうる。本明細書において記述される方法および組成物は、Xolairの機序と類似した機序に基づく、副作用が少なく、有効で、安価で、安全な代替物を提供する。
CD23は、広い細胞分布を有し、B細胞の他にも、単球、休止好酸球、および濾胞性樹状細胞上で発現される。CD23はまた、IgE以外にもCD21およびMac-1を含む多数のリガンドを有する。CD23は、IgEに結合する細胞外領域のC末端端部においてカルシウム依存性レクチンドメインを有するII型膜貫通タンパク質である。N末端領域におけるロイシンジッパーにより、細胞表面上のCD23分子はホモ三量体を形成することができ、これはIgEに対する親和性をFcεRIと同じレベルまで増加させる。球状のレクチン「から垂れ下がっている」C末端テールは、CD21に結合することが示されている。ヒトCD23には2つのアイソフォーム、すなわちCD23aおよびCD23bが存在する。理論に拘束されることを望まないが、いずれのアイソフォームもIL-4によって一部調節されるが、異なる転写部位に作用すると考えられている。CD23aおよびCD23bは、N末端細胞質領域で少数の残基が異なるに過ぎず、同一のC末端細胞外領域を保有する。CD23aは、主にB細胞によって発現されるのに対し、CD23bは、B細胞、好酸球、および単球上でのIL-4および他の刺激によって誘導可能である。
本明細書において記述される方法で有用なペプチドまたはポリペプチドは、CD23の可溶性型の改変ペプチド(またはポリペプチド)、および具体的には、レクチンIgE結合ドメインを含むがCD21補体結合ドメインを欠くsCD23ポリペプチドまたはペプチドを含む。IgEは、レクチンヘッド領域(187番目から279番目のアミノ酸残基を含む)に結合するが、CD21は、一次構造および三次構造のいずれにおいても離れている残基(294番目以降の残基)を必要とするようである。このように、156から292番目までの断片は、IgEとの結合にとって重要であるレクチン結合領域を含むが、CD21との相互作用にとって必要な残基を持たない。
下線部分=レクチンIgE結合ドメイン
斜体部分=C-テールCD21結合ドメイン
太字部分=共通のsCD23ポリペプチド(172アミノ酸)の開始部分
を含む。この局面の別の態様において、X1は、SEQ ID NO:4の少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも22、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも27、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも37、少なくとも40、少なくとも42、少なくとも45、少なくとも47、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、少なくとも105、または少なくとも106個のアミノ酸を含む。例えば、X1は、VTKLRM ELQVSを含みうる。この局面の別の態様において、X1はEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、EEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、REEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、R LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、DLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、EASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、NEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、E RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、NE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、KSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、FKSQELNE RNEASDLLER EEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、L SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、DL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、GLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、NGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、NLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、S WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、DLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、KSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、Q RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、EQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、AEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、RAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、EELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、Q ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、TQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、STQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、KSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、A QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、MA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、QMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、DQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、GDQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、HGDQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、HHGDQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、SHHGDQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、ESHHGDQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、LESHHGDQMA QKSQSTQISQ ELEELRAEQQ RLKSQDLELS WNLNGLQADL SSFKSQELNE RNEASDLLER LREEVTKLRM ELQVSを含む。
いて、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSKN LESHを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSKN LESを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSKN LEを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSKN Lを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSKNを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSKを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQVを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSQを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVSを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNVを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARNを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA ARを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERA Aを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERAを含む。この局面の別の態様において、X1は、TT QSLKQLEERを含む。
IgEを隔離するために機能的なsCD23ペプチド/ポリペプチドを、それを必要とする対象に直接投与することができる。1つのアプローチにおいて、例えば組換えsCD23発現ベクターを有する培養細胞において産生されたsCD23ペプチドまたはポリペプチドを、対象に投与することができる。sCD23化合物は一般的に、対象における過剰なIgEの部位に、静脈内、または直接、例えば吸入によって投与される。このアプローチは、タンパク質を肺に急速に送達して、送達時にタンパク質が無傷のままである機会を最大限にする。本明細書において記述されるsCD23ペプチド/ポリペプチドの送達に関するさらなる選択肢は、本明細書において以下の「薬学的組成物」の章で考察される。
ポリエチレングリコール(PEG)を、本明細書において記述されるペプチドまたはポリペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。PEG化は、PEGの反応性誘導体を標的高分子と共にインキュベートすることによって、達成することができる。PEGとのコンジュゲーションは、酵素的または化学的に行うことができ、その方法は当技術分野において十分に確立されている(Chapman, 2002; Veronese and Pasut, 2005)。PEG化によって、ペプチドの全体の大きさを増加させることができ、これにより腎臓で濾過される機会が低下して、ペプチドの血液中の半減期を増加させることができる。PEG化はさらに、タンパク質分解からペプチドを保護して、血液からのクリアランスを遅らせる。加えて、PEG化は免疫原性を低下させて、高分子(例えば、ペプチド)の溶解度を増加させる。PEGの付加による薬物動態の改善は、いくつかの異なる機序による:分子の大きさの増加、タンパク質分解からの保護、抗原性の低下、および特定の配列の、細胞受容体からのマスキング。例えば、抗体断片(Fab)の場合、PEG化によって血漿中の半減期の20倍の増加が達成されている(Chapman, 2002)。
1つの局面において、本明細書において記述される方法は、対象におけるIgE媒介性疾患を処置する方法を提供する。1つの態様において、対象は哺乳動物でありうる。別の態様において、哺乳動物はヒトでありうるが、アプローチは全ての哺乳動物に関して有効である。方法は、薬学的に許容される担体中にsCD23ペプチド/ポリペプチドを含む薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含む。
本発明は、本明細書において記述される治療方法を実践するのに有用な治療組成物を伴う。治療組成物は、活性成分としてその中に溶解または分散される本明細書において記述されるsCD23ペプチドまたはポリペプチドと共に生理学的に認容される担体を含有する。好ましい態様において、治療組成物は、免疫原性であることが望ましい場合を除き、哺乳動物またはヒト患者に治療目的で投与する場合に免疫原性ではない。組成物、担体、希釈剤、および試薬を指す場合の本明細書において用いられる「薬学的に許容される」、「生理学的に認容される」という用語、およびその文法上の変化形は、互換的に用いられ、その材料が、悪心、めまい感、胃のむかつき等などの望ましくない生理学的作用を生じることなく、哺乳動物にまたは哺乳動物に対して投与することができることを表す。薬学的に許容される担体は、免疫原性であることが望ましい場合を除き、混合される物質に対して免疫応答の発生を促進しないと考えられる。その中に溶解または分散される活性成分を含有する薬理学的組成物の調製は、当技術分野において十分に理解されており、処方に基づいて限定される必要はない。典型的に、そのような組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製されるが、使用直前に液体で投与するための、溶液または懸濁液に適した固体剤形も同様に調製することができる。調製物はまた、乳化することができ、またはリポソーム組成物として表すことができる。活性成分を、薬学的に許容されて活性成分と適合性である賦形剤と、本明細書において記述される治療法において用いるのに適した量で混合することができる。
IgE媒介性疾患に関する所定の処置の効能は、熟練した臨床医によって決定することができる。しかし、処置は、IgE媒介性疾患の徴候または症状、例えば咳、くしゃみ、粘液産生、鼻炎、眼の痒み、アレルゲンに対するアナフィラキシー応答、皮膚の刺激、発赤、炎症、呼吸困難等などのアレルギー応答のいずれかの1つまたは複数が有益な様式で変化して、疾患の他の臨床的に容認される症状またはマーカーが改善または回復すれば、この用語が本明細書において用いられる「有効な処置」であると見なされる。1つの態様において、改善は、ペプチド/ポリペプチドによる処置の前に個体が経験したことがあるものよりも、抗アレルギー治療(例えば、アレルギー注射、ステロイド等)の必要性がより少なく、入院事例がより少なく、および/または再入院までの期間がより長いこととして認められる。効能はまた、入院によって評価する場合には個体が悪化しなかったこと、または医学的介入の必要性(すなわち、疾患の進行が停止または少なくとも遅くなる)によっても測定することができる。これらの指標を測定する方法は当業者に公知であるか、および/または本明細書において記述される。処置は、個体または動物(いくつかの非限定的な例はヒトまたは哺乳動物を含む)における疾患のいかなる処置も含み、処置は、(1)疾患を阻害する、例えばIgE媒介性疾患もしくは反応の進行を停止させる、または遅らせること;または(2)疾患を軽減する、例えば症状の退縮を引き起こすことを含む。方法はまた、慢性状態(例えば、喘息、湿疹)またはIgE媒介性疾患に関連する合併症が発症する可能性を予防または低下させるためにも用いることができる。
寄生虫に感染した人々は真のアレルギー応答を欠く
寄生虫感染症は古典的に、アレルギー応答を媒介する主成分である血中の好酸球、活性化肥満細胞およびIgEの高レベルに関連している。逆に考えると、寄生虫に感染した人々は、臨床的アレルギー症状を示さない。この考え方の一部は、寄生虫に対する曝露の欠如により、アレルギーおよび他の慢性炎症疾患に対する感受性が増加すると述べている「衛生仮説」の原因となっている。このように、仮説の根拠は、寄生虫が、花粉またはナッツタンパク質などの無害な抗原に対する大げさなまたは不適切な免疫応答を防止するように免疫系をモジュレートするという考え方に由来する。例えば、炎症性腸疾患は、腸管における通常非病原性の片利共生微生物に対する未制御の免疫応答に由来すると考えられている。実際に、潰瘍性大腸炎患者は、寄生虫の処置によってその疾患を治癒することができる。
CD23は、カルシウム結合タンパク質である。カルシウムは、IgEに対するCD23の結合にとって重要であり、カルシウム結合の機序が記述されている。CD23は、ヒトアシアロ糖タンパク質受容体、マンノース結合タンパク質(MBP)、およびDC-SIGNなどの他のカルシウム結合レクチンに対して有意な配列類似性を有する。これらのタンパク質の中で最もよく特徴付けがなされているMBPは、原子8個を用いてカルシウムをキレート化して、四角錐キレート構造を形成することが知られている。対照的に、CD23は、原子7個のみを用いてカルシウムに結合するようである。カルシウムキレート化に関連する領域はまたIgE結合にも関連していることから、この領域が可能な限り安定であることが望ましい。Ca++結合の安定性を促進するために、CD23断片を、それが電子密度を供与することができる追加のカルボキシル基を有するように変異させる。理論に拘束されることを望まないが、この変異により、IgEの結合にとって、リガンドに対するその親和性の増加にとって、および高いカルシウム濃度のあらゆる必要性の減少にとって重要であるL1ループが安定化するという仮説が立てられる。
改変sCD23は、IgEに結合するがCD21テールを欠くレクチンヘッドを含有する。CD21結合テールは、290〜321番目のアミノ酸を包含する。Sm-sCD23は、293〜321番目のアミノ酸を欠くCD21非結合タンパク質である。CD21の補体結合は、少なくとも290〜298番目のアミノ酸を必要とする。このタンパク質のバリアントは、290〜321番目のいかなるアミノ酸も欠いているsCD23の産生を含む。
下線部分=レクチンIgE結合ドメイン
斜体部分=C-テールCD21結合ドメイン
太字部分=共通のsCD23ポリペプチド(172アミノ酸)の開始部分
アナフィラキシーショックおよび他の重度の副作用の回避
改変sCD23は、低親和性IgE受容体であり、IgE Fc 1分子のみに結合することができる。対照的に、Xolairは、2つの結合部位を有し、細胞表面上のIgEを架橋する潜在能力を有するモノクローナル抗体である(図5;報告された発生率約2%)。それゆえ、改変sCD23は、Xolairを用いた場合に認められるアナフィラキシーショックの誘導能を有する可能性は低いと考えられる。さらに、その効力により、Xolairはまた、悪性疾患および自己免疫性血管炎であるチャーグ-ストラウス症候群にも関連している。
改変sCD23は、Xolairと類似の作用機序を有する(アナフィラキシーの誘導能を除き)。Xolairは、その作用機序のために非常に薬価が高く、アナフィラキシーショックを引き起こす可能性がある。それゆえ、この処置は、診察室で投与されなければならない。改変sCD23は、アナフィラキシーショックを誘導する可能性が低く、このため診察室で投与する必要性がなくなると考えられる。この必要がなくなることにより、広い患者集団に対する複雑な多数のアレルギー治療の大きい市場が開かれる。一般的に、患者が報告するアレルギー治療に対する満足度は低い。鼻腔内コルチコステロイド(INCS)は、ARの最も標準的な処置であるが、この処置は、骨塩量の喪失、成長遅延、および小児にとってやっかいな副腎抑制に関連する。改変sCD23は、これらの副作用を引き起こさず、それによってINCS誘発性有害作用を有する患者にとって治療コストが削減される。
現在、Xolairは、喘息患者の小さい集団に対してのみ費用効果が高い。予想される低い生産コストおよび増加した安全性のために、改変sCD23は、アレルギーを含む広範囲のIgE媒介性疾患の有効な処置である。さらに、その天然の化学的性質により、改変sCD23は、小児および妊娠時に用いることができる。
改変sCD23は、住血吸虫に感染していない人々においてヒト血清中に低濃度で見出されるようである。対照的に、改変sCD23は、住血吸虫に感染した人では高濃度で見出されるようであり、処置の潜在的な安全性を強調している。
本明細書において提供されるデータは、CD23+細胞を住血吸虫抗原と共にインキュベートすると、表面CD23レベルが低下することを示している。多数の宿主および微生物由来プロテアーゼは、CD23を異なるように切断する可能性があることが示されており、それゆえ、住血吸虫抗原によって処置したB細胞の細胞上清を、切断産物の特徴を決定するためにウェスタンブロットによって評価した。住血吸虫抗原によって処置したB細胞の上清を15 〜kDa産物に関して濃縮した(図2)。ある種の切断されたsCD23ペプチドはIgEとCD21の双方に結合することができることから、15 kDaタンパク質の結合特性を試験した。CD23は、CD21の2つの部位においてCD21と相互作用することが知られている。このアッセイにおいて用いられる試薬は、130〜280番目(1092個中)のアミノ酸を有する43 kDaタンパク質であり、短いコンセンサスリピート(SCR)の1〜2に及ぶXpressBioのrhuCD21であった。この領域は、CD23にとって必要な結合を含有するが、これがCD23のIgE結合能にどれほど影響を及ぼすかはわかっていない。15 kDaバンドの強度は、sCD21の存在下で減少して、このことはsCD21が住血吸虫によるCD23の切断を遮断することを示している(図2B)。さらに、CD21は、15 kDa sCD23と共沈殿しないように見えた。対照的に、図2は、IgEがsCD23と免疫共沈殿することができることを証明しており、住血吸虫により生じたsCD23がIgEに結合することを示している。このように、テール上のCD21結合部位は、おそらく消失している。
でありうる)。CD23を、これらのプライマーを用いて扁桃B細胞の総RNAから増幅して、cDNA断片をpET28aにライゲートする(CD23断片はそれ自身NheI切断部位またはHindIII切断部位を含有しないため、これらの切断部位はプライマーに固有のものである)。得られたプラスミドをシークエンシングして、クローニングが正しいことを確認した後、プラスミドを大腸菌のタンパク質発現株(例えば、BLR pLysSまたは同等のDE3+株)に形質転換する。標準的な技法を用いてCD23断片の発現を最適化する。断片をNi-NTAアガロース上で精製することができ、イミダゾール洗浄またはトロンビンプロテアーゼを用いたペプチドからのHisタグの切断のいずれかによって、アガロースカラムから除去する。
B6.Cg-Fcer1atm1KntTg(FCER1A)1Bhk/Jは、ヒトIgEのFc部分と、IgEに結合するヒトFcεRIα鎖とを発現する。これらのマウスは、アナフィラキシーの実験的誘導に応答することが示されており、アレルギー反応の予防における改変sCD23の効能を試験するための理想的なモデルである。
全身性アナフィラキシーの症状は15〜30分以内に出現して、最初の症状が現れた後40〜50分でピークに達する。マウスにおけるIgE媒介性応答を決定するために、既に記述された症状のパラメータに従う症状採点システムを用いる。簡単に説明すると、症状が認められない場合、0を割り当て、症状が観察される場合には1から5を割り当てる。1は鼻、頭、または足を軽度にひっかく、こする、またはその両方を表し;2および3は、中間の症状を表し(例えば、眼または口の周囲の浮腫、逆毛、および/または呼吸困難);4は運動性の有意な低下、振せん、および/または有意な呼吸窮迫を表し;ならびに5は死亡を表す。チャレンジの1時間後、血漿中のヒスタミンレベルを得るためにマウスから採血する。24時間後、マウスを安楽死させて、分析のために組織を収集する。
Claims (19)
- R0がSEQ ID NO:4を含み、かつX2が、SEGSAE、SEGSA、SEGS、SEG、SE、S、L、または-COOHを含む、式R0-X2の化合物。
- PEG化されている、請求項1、2、3または4記載の化合物。
- CD21に結合しない、請求項1、2、3または4記載の化合物。
- IgEに対する高親和性結合部位を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 高親和性結合部位が、SEQ ID NO:4のアミノ酸置換D1073によって形成される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、IgEを隔離するための組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、アレルゲンに対する対象の免疫応答を低下させるための方法。
- 薬学的組成物が、アレルゲンに対する免疫応答を有するリスクを有する対象に予防的に投与される、請求項9記載の方法。
- 薬学的組成物が、アレルゲンに対する曝露後に対象に投与される、請求項9記載の方法。
- ステロイド治療を施す段階をさらに含む、請求項9記載の方法。
- アレルギー注射を前記個体に投与する段階をさらに含む、請求項9記載の方法。
- アレルゲンが、食物アレルゲン、花粉、植物アレルゲン、チリダニ、動物の鱗屑、昆虫の針、真菌、胞子、カビ、ラテックス、または薬物である、請求項9記載の方法。
- アレルゲンに対する免疫応答を有する個体を選択する段階をさらに含む、請求項9記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象におけるIgE媒介性疾患を処置するための方法。
- IgE媒介性疾患が、アレルギー、アナフィラキシー、喘息、湿疹、および鼻炎からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、アレルゲンに対する慢性的な免疫応答の発生を低下させるための方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物を、アレルギー治療またはアナフィラキシー治療によって処置される対象に投与する段階を含む、アレルギー治療またはアナフィラキシー治療の用量を低下させるための方法。
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