JP2013502903A - 脂質の生産のための遺伝的に改変された生物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
脂質は、もっぱらまたは部分的に、脂肪酸もしくはポリケチドのようなチオエステルのカルボアニオンに基づく縮合によって、および/またはプレノールもしくはステロールのようなイソプレン単位のカルボカチオンに基づく縮合によって生じる疎水性または両親媒性の小分子である。この群には、経済上極めて重要ないくつかの物質が含まれる。トリアシルグリセロール脂質群には例えば油脂類またはワックス類が含まれ、これらは例えば食品の成分としてまたは調理用に、石鹸、スキン製品、香料ならびに他のパーソナルケアおよび化粧製品の製造のために、塗料および他の木材処理製品の製造のために、電気工業における生分解性絶縁体として、生分解性作動液の製造のため、潤滑剤として、またはさらには従来のディーゼルの代替に使用可能なバイオディーゼルの主成分としてなど、極めて多様な状況で用いられる。イソプレノイド脂質スクアレンは、例えば、ワクチンまたは他の薬剤、栄養、化粧品ならびにOTC(over−the−counter)薬のアジュバントとして用いられる。スクアレンはまた、テルペン合成の構成ブロックとしても使用することができる。さらに、スクアレンは、生分解性潤滑剤として工業的に使用することができる。他の経済上重要な脂質としては、サポニン、ステロイドホルモン、ビタミンおよび原薬のような化合物の生産のための中枢的出発材料として用いられる、エルゴステロール、チモステロール、エピステロール、7−デヒドロコレステロールまたはラノステロールのようなステロールがある。
この技術課題を解決するために、本発明は、請求項1に記載の生物を教示する。好ましい実施形態は、請求項1の従属項で明示する。その中の、「遺伝的に改変された」とは、現状の遺伝子工学の方法によってゲノムが改変された生物だけでなく、所望の遺伝子改変に従う突然変異体群から選択された生物(従来の突然変異誘発)も含むものとする。
(i)阻害剤により、アシル−CoA:ステロールアシル−トランスフェラーゼ/ステロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.26)および/またはアシルCoA−ワックスアルコールアシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.75)の活性を低減または排除すること;および
(ii)生物においてジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ/ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.20)および/またはレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ/リン脂質:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.158)の活性を、対応する非改変生物、好ましくは対応する野生型生物と比較して増強することを含む。この生物を培養し、TAGを単離することができる。
プラスミド(1〜10μg)の制限酵素処理は30μlバッチで行った。このために、24μlのH2O中にDNAを取り、3μlの対応するバッファー、1μlのRSA(ウシ血清アルブミン)および2μlの酵素と混合した。酵素濃度は、DNA量に応じて1単位/μlまたは5単位/μlとした。場合によっては、バッチにさらに1μlのRNアーゼを加えてtRNAを分解した。この制限バッチを37℃で2時間インキュベートした。制限酵素処理はミニゲルで管理した。
ゲル電気泳動はミニゲルまたはワイドミニゲル装置で行った。ミニゲル(約20ml、8バッグ)およびワイドミニゲル(50ml、15または30バッグ)はTAE中1%のアガロースからなった。移動バッファーとして1*TAEを用いた。サンプル(10μl)と3μlの停止液を混合し、適用した。HindIIIで切断したI−DNAを標品として用いた(23.1kb;9.4kb;6.6kb;4.4kb;2.3kb;2.0kb;0.6kbにバンド)。分離のために、45〜60分間、80Vの電圧をかけた。その後、ゲルを臭化エチジウム溶液で染色し、ビデオ撮影システムINTASを用いてUV光下で保持、またはオレンジ色のフィルターを用いて写真撮影した。
所望の断片を、ゲル溶出を用いて単離した。この制限調製物をミニゲルのいくつかのバッグに適用し、分離した。[λ]−HindIIIおよび「サクリファイス・トレース(sacrifice trace)」のみを臭化エチジウム溶液で染色し、UV光下で観察し、所望の断片を標識した。結果として、残りのバッグでは臭化エチジウムおよびUV光によってDNAを損傷させずにすんだ。染色されたゲル片と非染色ゲル片をアラインすることにより、非染色ゲル片から所望の断片を、その標識に基づいて切り出すことができた。単離する断片を含むこのアガロース片を透析管に入れ、少量のTAEバッファーとともに気泡が入らないように密閉し、BioRad−ミニゲル装置に入れた。移動バッファーは1*TAEからなり、40分間、電圧を100Vとした。次に、流動極性を2分間変更して透析管に付着しているDNAを遊離させた。透析管の、DNA断片を含むバッファーを反応槽に移し、エタノール沈殿法を行った。このために、DNA溶液に、一部(1/10)量の3M酢酸ナトリウム、tRNA(1μl/50μl溶液)および2.5倍の容量の氷冷96%エタノールを加えた。このバッチを−20℃で30分間インキュベートした後、4℃で30分間、12,000rpmにて遠心分離した。DNAペレットを乾燥させ、10〜50μlのH2O(DNA量による)に取った。
DNA断片の突出末端をクレノウ処理により作出し、「平滑末端」を得た。DNA1μg当たり、以下のバッチをピペットで一緒に吸い取った。この場合、夾雑物がクレノウ−ポリメラーゼを阻害しないように、DNAはエタノール沈殿法からのものとするべきである。インキュベーションは37℃で30分間、その後、70℃でさらに5分間行い、反応を停止させた。DNAはこのバッチからエタノール沈殿法によって得、10μlのH2Oに取った。
連結させるDNA断片を合わせた。最終量13.1μlには、ベクター−インサート比1:5で約0.5μgのDNAを含んだ。このサンプルを70℃で45秒間インキュベートし、室温まで冷却し(約3分)、その後、氷上で10分間インキュベートした。次に、ライゲーションバッファー:2.6μlの500mmol TrisHCl、pH7.5および1.3μlの100mmol MgCl2を加え、それらを氷上でさらに10分間インキュベートした。1μlの500mmol DTTおよび1μlの10mmol ATPを加えた後、1μlのリガーゼ(1単位/μl)を氷上でさらに10分間加えた。この処理は全体的に、隣接するDNA末端が再び分離しないようできる限り振盪させないように行うべきである。ライゲーションは4℃で一晩行った。
成分大腸菌(E. coli)NM522細胞をライゲーション調製物のDNAで形質転換させた。陽性対照として、バッチに50ngのpScL3プラスミドを供給し、ヌル対照として、バッチにDNAを供給しなかった。各形質転換調製物について、100μlの8%PEG溶液、10μlのDNAおよび200μlのコンピテント細胞(大腸菌NM522)をピペットで卓上遠沈管に入れた。これらのバッチを氷上に30分間置き、断続的に振盪した。その後、42℃で1分間熱ショックを行った。再生のため、1mlのLB培地を細胞に加え、37℃にて90分間シェーカー上でインキュベートした。各100μlの未希釈バッチ、1:10希釈液および1:100希釈液をLB+アンピシリンプレートに平らに拡げ、37℃で一晩インキュベートした。
大腸菌コロニーを卓上遠沈管の1.5mlのLB+アンピシリン培地中で、37℃および120rpmにて一晩培養した。翌日、細胞を5000rpm、4℃で5分間遠心分離し、ペレットを50μlのTEバッファーに取った。各バッチを100μlの0.2N NaOH、1%SDS溶液と混合し、氷上に5分間置いた(細胞の溶解)。次に、400μlの酢酸Na/NaCl溶液(230μlのH2O、130μlの3M酢酸ナトリウム、および40μlの5M NaCl)を加え、バッチを混合し、氷上にさらに15分間置いた(タンパク質の沈殿)。11,000rpmで15分間遠心分離した後、プラスミドDNAを含む上清をエッペンドルフ管に移した。上清が完全に透明でなければ、もう一度遠心分離を行った。この上清を360μlの氷冷イソプロパノールと混合し、−20℃で30分間インキュベートした(DNAの沈殿)。DNAを遠心分離し(15分、12,000rpm、4℃)、上清を廃棄し、ペレットを100μlの氷冷96%エタノールで洗浄し、−20℃で15分間インキュベートし、再び遠心分離を行った(15分、12,000rpm、4℃)。ペレットをスピードバキュームで乾燥させた後、100μlのH2Oに取った。制限分析により、プラスミドDNAの特性決定を行った。このために、各バッチ10μlを制限酵素で処理し、ワイドミニゲルでのゲル電気泳動により分離した(上記参照)。
より多量のプラスミドDNAを単離するために、maxiprep法を行った。100mlのLB+アンピシリン培地を含む2つのプランジャーに、単離されるプラスミドを担持するコロニーまたは100μlの凍結培養物を接種し、37℃、120rpmで一晩インキュベートする。翌日、培養物(200ml)をGSAビーカーに移し、10分間4000rpm(2600*g)で遠心分離した。細胞ペレットを6mlのTEバッファーに再懸濁させた。細胞壁を消化するために、1.2mlのリゾチーム溶液(20mg/mlTEバッファー)を加え、室温で10分間インキュベートした。次に、12mlの0.2N NaOH、1%SDS溶液を用いて細胞溶解を行い、室温でさらに5分間インキュベートした。9mlの冷却した3M酢酸ナトリウム溶液(pH4.8)を加え、15分間氷上でインキュベートすることによってタンパク質を沈殿させた。遠心分離(GSA:13,000rpm(27,500*g)、20分、4℃)の後、DNAを含む上清を新しいGSAビーカーに移し、15mlの氷冷イソプロパノールを用い、−20℃で30分間インキュベートしてDNAを沈殿させた。このDNAペレットを5mlの氷冷エタノールで洗浄し、風乾した(約30〜60分)。その後、これを1mlのH2Oに再懸濁させた。このプラスミドを制限分析により調査した。濃度はミニゲルに希釈液を加えることによって求めた。塩含量を引き下げるために、30〜60分微量透析を行った(孔径0.025μm)。
酵母の形質転換のため、サッカロミセス・セレビシエ(S. cerevisiae)AH22株の前培養物を調製した。20mlのYE培地を含むプランジャーに100μlの凍結培養物を接種し、28℃、120rpmで一晩インキュベートした。主培養は、10μl、20μlまたは50μlの前培養物を接種した100mlのYE培地を含むプランジャーにて同じ条件下で行った。
翌日、トーマチャンバー(Thoma chamber)を用いてプランジャーを計数し、3〜5*107細胞/mlを保有するプランジャーを用いてこの手順を続けた。遠心分離(GSA:5000rpm(4000*g)、10分)により細胞を採取した。細胞ペレットを10mlのTEバッファーに再懸濁させ、2本の卓上遠沈管に分けた(各5ml)。細胞を6000rpmで3分間遠心分離し、各5mlのTEバッファーで2回洗浄した。次に、細胞ペレットを109細胞につき330μlの酢酸リチウムバッファーに取り、無菌の50mlエルレンマイヤーフラスコに移し、28℃で1時間振盪させた。結果として、これらの細胞は形質転換能があった。
各形質転換調製物について、15μlのニシン精子DNA(10mg/ml)、10μlの形質転換されるDNA(約0.5μg)および330μlの成分細胞をピペットで卓上遠沈管に入れ、28℃で30分間インキュベートした(振盪させない)。次に、700μlの50%PEG6000を加え、振盪させずに28℃でさらに1時間インキュベートした。その後、42℃で5分間熱ショックを行った。100μlのこの懸濁液を選択培地(YNB、Difco)に播種し、ロイシン原栄養株を選択した。G418耐性の選択の場合には、熱ショック後に細胞の再生を行う(9.3再生段階を参照)。
選択マーカーはG418耐性であるので、細胞は耐性遺伝子の発現に時間を要した。形質転換調製物を4mlのYE培地と混合し、シェーカー(120rpm)にて28℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を遠心分離し(6,000rpm、3分)、1mlのYE培地に取り、100μlまたは200μlをYE+G418プレートに平らに拡げた。これらのプレートを28℃で数日間インキュベートした。
ポリメラーゼ連鎖反応の反応条件は個々の場合ごとに至適化しなければならず、いずれのバッチにも必ずしも有効というわけではない。従って、とりわけ、DNAの使用量、塩濃度および融解温度は変動し得る。課題の本発明者らの処方物では、エッペンドルフキャップ中に、サーモサイクラーで用いるのに好適な以下の物質:PCR調製物として総容量50μlとなるように水に溶解させた5μlのスーパーバッファー、8μlのdNTP(各0.625μM)、5’−プライマー、3’−プライマーおよび0.2μgのマトリックスDNAを合わせるのが有利であることが分かり、2μl(〜0.1U)のSuper Taqポリメラーゼに加えた。このバッチを短時間で遠心分離し、1滴のオイルでカバーした。増幅には37〜40回のサイクルを選択した。
酵母細胞を28℃で72時間、250rpmで往復振盪しながら、50mlのWMVIII最小培地中で増殖させた。細胞を遠心分離により採取し、Leber et al.(Leber R,Zinser E,Zellnig G,Paltauf F,Daum G. Characterization of lipid particles of the yeast,Saccharomyces cerevisiae. Yeast. 1994 Nov;10(11):1421−1428)に従って脂質粒子を単離および精製した。ステロール分析では、脂質粒子は、GCにより総ステロールを定量するために室温、30%メタノール性KOH中で16時間鹸化するか、またはクロロホルム/メタノール(4:1)でステロールを直接抽出し、遊離ステロールとエステル化ステロールを識別するためのTLCによって、もしくは遊離ステロールの定量のためのGCによって分析するかのいずれかを行った。
細胞全体の脂質および脂質粒子中の総脂質を定量するために、GC分析の前にサンプルを鹸化した。125OD600の細胞を0.5N HCl中、100℃で20分間処理し、室温まで冷却した。その後、3gのKOH、およびピロガロール(2g/l)を含む12.5mlのメタノールを加えた。鹸化のために、混合物を水浴中、70℃で2時間インキュベートした。加水分解されたエステルをn−ヘキサンで抽出した。非鹸化画分を2mlのn−ヘキサンに再懸濁させた。スクアレンおよびステロールを、スクアレンおよびコレステロールを内部標準としてGCにより定量した。スクアレンおよびステロールを、150から250℃までプログラムされたキャピラリーカラム(25m×0.25mm×0.25μm[膜厚];Chrompack CPSil5)を備えたHewlett−Packard 5890ガスクロマトグラフで分離した。温度は最初2分間150℃とした後、15℃/分で最終温度250℃まで昇温し、この温度で20分間保持した。直線的速度を30cm/秒とし、ヘリウムをキャリアガスとして用い、注入はスプリットレスモードで行った。注入容量は1μlとした。各ピークの面積を計算し、細胞乾重1gに対して換算した。各サンプルを2回測定した。同定にはエルゴステロールおよびスクアレンの標品を用いた。
前培養:100ml振盪フラスコ中の20mlのWMVIII培地に20μlの対応するグリセロール保存液に接種し、30℃、150rpmで48時間培養した。
主培養:バッフル付き250ml振盪フラスコ中の50mlのWMVIII培地に1%の前培養物を接種し、30℃、150rpmで72時間培養した。
S.セレビシエAH22ura3における遺伝子ARE1およびARE2の欠失
ベクターpUG6(Gueldener U,Heck S,Fiedler T,Beinhauer JD and Hegemann JH (1996).A new efficient gene disruption cassette for repeated use in budding yeast. Nucleic Acids Res 24 2519−24)を用いて、遺伝子ARE1およびARE2を欠失させた。
S.セレビシエAH22ura3における遺伝子DGA1およびLRO1の欠失
ベクターpUG6(Guldner et al.,1996)を用いて、遺伝子DGA1およびLRO1を欠失させた。
S.セレビシエAH22ura3are1are2における遺伝子DGA1およびLRO1の欠失
ベクターpUG6(Guldner et al., 1996)を用いて、遺伝子DGA1およびLRO1を欠失させた。
エピソームプラスミドを用いた、実施例1〜3から得られた酵母株および参照株としてのAH22ura3におけるt−HMG1の発現
tHMGのDNA配列(Basson et al. (Mol. Cell. Biol. 8 (1988), 3793−3808))を、標準的な方法を用いてサッカロミセス・セレビシエS288C(Mortimer and Johnston (Genetics 113 (1986), 35−43))のゲノムDNAからPCRにより増幅した。この場合に用いるプライマーはDNAオリゴマーtHMG−5’およびtHMG−3’である。得られたDNA断片を、クレノウ処理後にクローニングベクターpUC19(Yanisch−Perron et al. (1985): Improved M13 phage cloning vectors and host strains: nucleotide sequences of the M13mp18 and pUC19 vectors. In: Gene. Bd. 33, S. 103−119)に導入し、ベクターpUC19−tHMGを得た。プラスミドを単離し、pUC19−tHMGをエンドヌクレアーゼEcoRIおよびBamHIで制限処理した後、得られた断片を、これもまたEcoRIおよびBamHIで処理した酵母発現ベクターpPT2b(Lang and Looman (Appl. Microbiol. Biotechnol. 44(1995),147−156))に導入した。作出されたプラスミドpPT2b−tHMGは、末端切断型ADH1−プロモーター(Bennetzen and Hall (Yeast 7(1982),475−477))およびTRP1−ターミネーター(Tschumper G, Carbon J. Sequence of a yeast DNA fragment containing a chromosomal replicator and the TRP1 gene. Gene. 1980 Jul;10(2):157−166)を含み、その間にtHMG−DNA断片が見られる。ベクターpPT2b−tHMGからエンドヌクレアーゼEcoRVおよびNruIによってDNA切片を単離した。このDNA切片は、いわゆる中程度の長さのADH1−プロモーター、tHMG遺伝子およびTRP1−ターミネーターを含む。このDNA切片を、エンドヌクレアーゼSphIおよびDNAポリメラーゼで処理した酵母ベクターYEp13(Fischhoff et al. (Gene 27 (1984), 239−251))に導入した。
染色体組込みプラスミドYDpUHK3を用いた、実施例1〜3から得られた酵母株および参照株としてのAH22ura3におけるt−HMG1の染色体組込みおよび過剰発現
ベクターYEpH2をエンドヌクレアーゼEcoRVおよびNruIで処理した。このようにして、以下の領域:テトラサイクリン耐性遺伝子由来の転写活性化領域(Sidhu and Bollon (10 (1990) 157−166))、中程度の長さのADH1−プロモーター、tHMGおよびTRP1−ターミネーター(発現カセット)を有するDNA断片を作出した。このDNA断片を、StuIで処理したベクターYDpU(Berben et al. 1991 Berben G., Dumont J., Gilliquet V, Bolle P−A. and Hilger F. (1991): ”The YDp plasmids: a uniform set of vectors bearing versatile gene disruption cassettes for” Saccharomyces cerevisiae”. ”Yeast 7, 475−477)に導入した。作出されたベクターYDpUH2/12をエンドヌクレアーゼSmaIで処理し、カナマイシン耐性をコードするDNA配列と連結する(Webster, T. D., Dickson, R. C. (1983) Direct selection of Saccharomyces cerevisiae resistant to the antiobiotic G418 following transformation with a DNA vector carrying the kanamycin−resistance gene of Tn903. Gene 26: 243−252)。作出された構築物(YDpUHK3)をEcoRVで処理した。酵母株サッカロミセス・セレビシエAH22をこの構築物で形質転換させた。この例の場合と同様に、酵母を線状化ベクターで形質転換すると、染色体のURA3遺伝子座にベクター全体が組み込まれる。組み込まれたベクターに由来する、発現カセット(大腸菌起源、E.coli−アンピシリン耐性遺伝子、TEF−プロモーターおよびカナマイシン耐性遺伝子)の部分ではない領域を除去するために、形質転換酵母を、ウラシル栄養要求酵母を増長するFOA選択(Boeke et al. (Methods in Enzymology 154 (1987), 164−175))による選択圧に曝した。選択でいうところのウラシル栄養要求株はAH22tH3ura8の名称を持ち、URA3遺伝子に染色体組込みとしてのtHMG1発現カセットを有する。
S.セレビシエAH22tH3ura8are1are2における遺伝子FLD1の欠失
ベクターpUG6(Guldner et al., 1996)を用いて、遺伝子FLD1を欠失させた。
実施例1〜5から得られた酵母株における遺伝子SAK1およびHAP4のエピソーム過剰発現
遺伝子SAK1およびHAP4のエピソーム過剰発現のため、これらの遺伝子を発現ベクターpFlat1およびpFlat3にそれぞれクローニングした。この目的で、これら2つの遺伝子をS.セレビシエS288c株由来の染色体DNAから、5’末端にNotI制限部位を、3’末端にXhoI制限部位を導入するプライマーを用いて増幅した。得られたPCR断片、ならびにベクターpFlat1およびpFlat3を制限エンドヌクレアーゼXhoIおよびNotIで制限処理した。制限酵素で処理したPCR断片および線状化ベクターを連結し、ベクターpFlat1−SAK1およびpFlat3−HAP4を得た。これらのベクターはそれぞれ、SAK1およびHAP4の強い構成的発現をもたらすために、構成型のADH1プロモーターとTRP1ターミネーターの隣接した1コピーの遺伝子SAK1およびHAP4を有する。
構築された株の中性脂質組成を薄層クロマトグラフィーにより評価した。全脂質抽出および薄層クロマトグラフィーは第12項に従って行った。図1は、野生型株AH22ura3、脱調節型HMG−CoAレダクターゼを有するAH22tH3ura8株、および2つの二重欠失株AH22tH3ura8Δare1Δare2とAH22tH3ura8Δdga1Δlro1の全脂質/中性脂質組成を示す。図1は、脱調節型HMG−CoAレダクターゼを発現し、高い量のスクアレンを生産するレーン3〜8の株に比べ、野生型株(AH22ura3、レーン1および2)は極めて低量のスクアレンしか生産しないことを示唆する。ステリルエステルの形成を担う酵素をコードする遺伝子(are1、are2)およびトリアシルグリセロールの形成を担う酵素をコードする遺伝子(dga1、lro1)の欠失は、対応する株においてこれらの成分の完全な欠失をもたらす(レーン5〜8に黒い四角で示す)。これらの脂質成分をスクアレン、オレイン酸コレステリル、トリオレイン酸、オレイン酸およびエルゴステロールの標品によって同定した(示されていない)。
Claims (12)
- アシル−CoA:ステロールアシルトランスフェラーゼ/ステロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.26)および/またはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ/ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.20)および/またはレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ/リン脂質:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.158)および/またはアシル−CoA:長鎖アルコールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.75)の活性が対応する野生型生物と比較して低減または排除されており、HMG−CoA−レダクターゼ(EC1.1.1.34)の活性が、対応する野生型生物と比較して増強されている、単離された、遺伝的に改変された非哺乳類生物。
- 対応する野生型生物の脂質粒子に蓄積される少なくとも第一の脂質、好ましくは、トリアシルグリセロールおよび/またはステリルアシルエステルおよび/またはワックスエステルがもはや合成されず、
第一の脂質とは異なる第二の脂質が遺伝的に改変された生物の脂質粒子に蓄積され、
該第二の脂質が好ましくは中性脂質であり、より好ましくはプレノール脂質からなる群から選択され、特にイソプレノイドであり、いっそうより好ましくはトリテルペンであり、最も好ましくは、スクアレン、スクアレン誘導体(ここで、スクアレン誘導体は、スクアレンの主鎖炭素原子に結合した水素原子の代わりに主鎖炭素原子に結合した1以上の、特に1〜10または1〜4個の付加的メチルまたはエチル基を含む)およびステロール脂質のアシルエステル、好ましくはステロールまたはステロイドから選択される、
請求項1に記載の生物。 - SAM:C−24ステロールメチルトランスフェラーゼ(EC2.1.1.41)、C−22ステロールデサチュラーゼ(EC1.14.14.−)およびC−5ステロールデサチュラーゼ(EC1.14.21.6)からなる群から選択される活性のうち1つまたは2つまたは全てが、対応する野生型生物と比較して低減または排除されている、請求項1または2に記載の生物。
- スクアレンモノオキシゲナーゼ(EC1.14.99.7)、ステロール14−デメチラーゼ(EC1.14.13.70)および7−デヒドロコレステロールレダクターゼ(EC1.3.1.21)からなる群から選択される活性のうち1つまたは2つまたは全てが、対応する野生型生物と比較して増強されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の生物。
- 請求項1に記載の改変された活性の代わりにまたはそれに加えて、HAP4pおよび/またはSAK1pの活性および/または量が増強され、かつ/またはREG1pおよび/またはFLD1pの活性および/または量が低減または排除されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の生物。
- ステロールがコレステロール、コレステロール誘導体、7−デヒドロ−コレステロール、ラノステロール、ラノステロール誘導体、チモステロール、チモステロール誘導体、ラトステロール、ラトステロール誘導体、ククルビタシン、ククルバチン(cucurbatin)誘導体、エピステロール、エピステロール誘導体、テアステロン、テアステロン誘導体、カスタステロン、カスタステロン誘導体、チファステロール、チファステロール誘導体、カタステロン、カタステロン誘導体、シクロオイカレノール、シクロオイカレノール誘導体、シトステロール、シトステロール誘導体、イソフコステロール、イソフコステロール誘導体、フコステロール、フコステロール誘導体、ゴルゴステロール、ゴルゴステロール誘導体、エルゴステロール、エルゴステロール誘導体、スチグマステロールまたはスチグマステロール誘導体であるか、または
ステロイドが、アンドロステロン、アンドロステロン誘導体、テストステロン、テストステロン誘導体、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール誘導体、アンドロステンジオン、アンドロステンジオン誘導体、カルステロン、カルステロン誘導体、メタンドリオール、メタンドリオール誘導体、ボラステロン、ボラステロン誘導体、エピアンドロステロン、エピアンドロステロン誘導体、メスタノロン、メスタノロン誘導体、スタノロン、スタノロン誘導体、ステンボロン、ステンボロン誘導体、エピテストステロン、エピテストステロン誘導体、コルチゾール、コルチゾール誘導体、アルドステロン、アルドステロン誘導体、プレグネノロン、プレグネノロン誘導体、コルチゾン、コルチゾン誘導体、コルチコステロン、コルチコステロン誘導体、ノレシンドロン、ノレシンドロン誘導体、ウロコルチゾールまたはウロコルチゾール誘導体である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の生物。 - 生物が原核生物、好ましくは細菌であり、より好ましくはマイコバクテリア属、ストレプトミセス属、ロドコッカス属、ノカルジア属、バチルス属、大腸菌(Escherichia coli)、コリネバクテリウム属、アセトバクター属、アシネトバクター属、シュードモナス属、乳酸菌種またはストレプトミセス種からなる群から選択されるか、または
生物が真核生物、好ましくは真菌、植物、藻類または昆虫細胞であり、より好ましくはヤルロウィア・リポリチカ(Yarrowia lipolytica)、ロドトルラ・グルチニス(Rhodotorula glutinis)、リポミセス・スタルケイイ(Lipomyces starkeyi)、カンジダ・クルバタ(Candida curvata)、ロドスポリジウム・トルロイデス(Rhodosporidium tortuloides)、モルチエレラ・イサベリナ(Mortierella isabellina)、ムコール・ジャバニカス(Mucor javonicus)、サッカロミセス(Saccharomyces)、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、クルイベロミセス種(Kluyveromyces spec)、リゾープス属(Rhizopus)、フサリウム属(Fusarium)、フシジウム属(Fusidium)、ジベレラ属(Gibberella)、モルチエレラ属(Mortierella)、トリコデルマ属(Trichoderma)、アスペルギルス種(Aspergillus spec)、ペニシリウム種(Penicillium spec)またはディクチオステリウム種(Dictyostelium spec)、特に、サッカロミセス属、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、サッカロミセス・デルブルエキイ(Saccharomyces delbruckii)、サッカロミセス・イタリカス(Saccharomyces italicus)、サッカロミセス・エリプソイデウス(Saccharomyces ellipsoideus)、サッカロミセス・フェルメンタティ(Saccharomyces fermentati)、サッカロミセス・クルイベリ(Saccharomyces kluyveri)、サッカロミセス・クルセイ(Saccharomyces krusei)、サッカロミセス・ラクティス(Saccharomyces lactis)、サッカロミセス・マルキシアヌス(Saccharomyces marxianus)、サッカロミセス・ミクロエリプソイデス(Saccharomyces microellipsoides)、サッカロミセス・モンタヌス(Saccharomyces montanus)、サッカロミセス・ノルベンシス(Saccharomyces norbensis)、サッカロミセス・オレアセウス(Saccharomyces oleaceus)、サッカロミセス・パラドキサス(Saccharomyces paradoxus)、サッカロミセス・パストリアヌス(Saccharomyces pastorianus)、サッカロミセス・プレトリエンシス(Saccharomyces pretoriensis)、サッカロミセス・ロゼイ(Saccharomyces rosei)、サッカロミセス・ロウキシイ(Saccharomyces rouxii)、サッカロミセス・ウバルム(Saccharomyces uvarum)、サッカロミセス・ルドウィギイ(Saccharomycodes ludwigii)、またはクルイベロミセス・ラクティス(K. lactis)、クルイベロミセス・マルキシアヌス・バー・マルキシアヌス(K. marxianus var. marxianus)、クルイベロミセス・サーモトレランス(K. thermotolerans)などのクルイベロミセス属、カンジダ・ウチリス(Candida utilis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・リポリチカ(Candida lipolytica)およびカンジダ・ベルサチリス(Candida versatilis)などのカンジダ属、ピキア・スティピディス(Pichia stipidis)、ピキア・パストリス(Piachia pastoris)およびピキア・ソルビトフィラ(Pichia sorbitophila)などのピキア属、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、デバリオミセス属(Debaromyces)、ハンセヌラ属(Hansenula)、サッカロミコプシス属(Saccharomycecopsis)、サッカロミコデス属(Saccharomycodes)、シゾサッカロミセス属(Schizosaccharomyces)、ウィッケルハミア属(Wickerhamia)、デバリオミセス属(Debayomyces)、ハンセニアスポラ属(Hanseniaspora)、クロエケラ属(Kloeckera)、チゴサッカロミセス属(Zygosaccharomyces)、オガタエア属(Ogataea)、クライシア属(Kuraishia)、コマガタエラ(Komagataella)、メトシュニコウィア属(Metschnikowia)、ウィリオプシス属(Williopsis)、ナカザワエア属(Nakazawaea)、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、トルラスポラ属(Torulaspora)、ブルレラ属(Bullera)、ロドトルラ属(Rhodotorula)、ウィロプシス属(Willopsis)およびスポロボロミセス属の酵母からなる群、またはラッカセイ、ナタネ、カノーラ、ヒマワリ(unflower)、アフロール(afflor)、ケシ、マスタード、アサ、トウゴマ(Rizinus)、オリーブ、アマランス、メキシカンチーア種子、ゴマ、キンセンカ、ザクロ、サンカップ、モウズイカ、アザミ、ノバラ、ヘーゼルナッツ、アーモンド、マカダミア、アボカド、ゲッケイジュ、カボチャ、アマ、ダイズ、ピスタチオ、ルリチザ、ココナッツ、クルミ、トウモロコシ、コムギ、ライムギ、エンバク、ライコムギ、コメ、オオムギ、ワタ、キャッサバ、コショウ、マリーゴールド、ナス科植物、ジャガイモ、ヤシ、タバコ、ナス、ビジア属(Vicia)、エンドウ、アルファルファ、コーヒー、ココア、茶、ヤナギ、牧草、フィスコミトレラ・オデル・セラトドン(physcomitrella oder ceratodon)からなる群、またはクリプチスタ(Cryptista)、緑色鞭藻類(Chloromonadophyceae)、黄緑藻類(Xanthophycea)、海産渦鞭毛藻類(Crypthecodinium)、黄金色植物(Chrysophyta)、珪藻類(Bacillariophyta)、褐藻類(Phaeophyta)、紅藻類(Rhodophyta)、緑藻類(Chlorophyta)、ハプト植物、クリプチスタ(Cryptista)、ユーグレナ動物門(Euglenozoa)、渦鞭毛動物門(Dinozoa)、クロララクニオン植物門(Chlorarachniophyta)からなる群、またはヨトウガ(Spodoptera frugiperda)、キンウワバ(Trichoplusia ni)、ヨトウガ(Mamestra brassicae)、ショウジョウバエ(Drosophila)由来の細胞からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の生物。 - 生物を培養すること、およびその生物から脂質を単離することを含む、脂質、好ましくは第二の脂質の生産のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の生物の使用。
- ワクチンのための、生分解性潤滑剤としての、化粧品および/または医薬品中のアジュバントとしての、第二の脂質とは異なる化粧的にまたは薬学的に有効な物質を含むアジュバント処方物の調製における、請求項8に従って得られた第二の脂質(ここで、第二の脂質は化粧的にまたは薬学的に有効な物質と混合され、投与、好ましくは局所投与または経口投与用にガレン製剤的に調製される)の使用。
- アシル−CoA:ステロールアシルトランスフェラーゼ/ステロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.26)および/またはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ/ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.20)および/またはレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ/リン脂質:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.158)および/またはスクアレンモノオキシゲナーゼ(EC1.14.99.7)および/またはステロール14−デメチラーゼ(EC1.14.13.70)および/または7−デヒドロコレステロールレダクターゼ(EC1.3.1.21)および/またはHAP4pおよび/またはSAK1pのうちの1つまたはいくつかの活性を有するタンパク質をコードする1つの核酸またはいくつかの同じもしくは異なる核酸を含み、この核酸が少なくとも1つの、好ましくは構成的に活性なプロモーターの制御下にある、核酸構築物、特に、プラスミドまたは組込み発現カセット。
- HMG−CoA−レダクターゼ(EC1.1.1.34)活性を有するタンパク質をコードする核酸がさらに含まれ、該タンパク質が好ましくは構成的に活性なプロモーターの制御下にある、請求項10に記載の核酸構築物。
- 原種生物が形質転換され、該原種生物が、SAM:C−24ステロールメチルトランスフェラーゼ(EC2.1.1.41)、C−22ステロールデサチュラーゼおよび/またはC−5ステロールデサチュラーゼ(EC1.14.21.6)および/またはアシル−CoA:ステロールアシルトランスフェラーゼ/ステロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.26)および/またはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ/ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.20)および/またはレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ/リン脂質:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.158)および/またはアシル−CoA:長鎖アルコールO−アシルトランスフェラーゼ(EC2.3.1.75)および/またはREG1pおよび/またはFLD1pからなる群から選択される活性の1つまたは2つまたは全てが、対応する野生型生物と比較して低減または排除されている野生型生物または原種生物である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の生物を生産するための請求項10または11に記載の核酸構築物の使用。
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