JP2013210373A - 溶液ベースの診断のための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】診断すべき状態に関連した1以上の疾患マーカーのレベルを決定する工程と、上記試料の形態学的態様に関連した情報を置き換えるのに適した1以上の標準化マーカーのレベルを決定する工程と、上記疾患マーカーのデータと標準化マーカーのデータとを比較および/または組み合わせる工程と、医学的に関連した状態の診断を評価する工程とを含む。
【選択図】なし
Description
等の組織試料中での細胞の分化様式を含むものであってもよい。そのような状態は、例えば先天性疾患、炎症性疾患、機械的障害、外傷障害、血管障害、変性障害、成長障害、良性新生生物、悪性新物を含むものであってもよい。本発明にもとづく状態の別の局面は、増殖特性の有無によって特徴づけられる状態であってもよい。増殖特性の有無によって特徴づけられる状態が、例えば、細胞増殖性疾患であってもよい。
(a)マーカー分子を検出するための試薬と、
(b)検出反応を実施するために一般に用いられる試薬および緩衝液、例えば緩衝液、検出マーカー、担体物質、およびその他と、
(c)1種類以上のマーカーならびに/またはポジティブおよび/もしくはコントロール反応を実行するための、診断すべき医学的に関連した状態を代表する試料と、
(d)ポジティブおよび/またはコントロール反応を実行するための1種類以上の標準化マーカー試料と、
を含むものであってもよい。
溶解緩衝液 ウエスタン・ブロットでの ELISAとの適合性
p16INK4aの可溶化
界面活性剤:
0.1-1% SDS + +/−
0.2-3% SDS + <0.5%
0.2-3% DOC ++ +/−
0.1-1% n-オクチルグリコシド + あり
0.1-3% Triton X-100 + あり
0.1-1% CHAPS + nd。
RIPA(1%NP40、0.5%DOC、 ++ あり
0.1%SDS、PBS)40-100%
SOX(0.5%DOC、0.5% + あり
n-オクチルグリコシド)40-100%
mtm溶解緩衝液 ++ あり
(3%TritonX-100,0.4%SDS,PBS)。
Dynal(Dynal,Oslo,Norway) ++ あり
M-PER/B-PER ++ あり
(Pierce,Rockford,IL)
その他:
0.5〜8M尿素含有PBS +++ 適合性<2M
Lammli試料緩衝液 +++ なし
10〜80% DMSO +++ なし
10〜80%ホルムアミド nd なし
50〜70%ギ酸 ++ なし
PBS +/− あり
クエン酸緩衝液(pH6.0) +/− あり
50mMNaCl含有リン酸緩衝液 +/− あり
nd:決定されず +/−:劣、+:良好、++:非常に良好、+++:優。
インヒビター 阻害された 濃度 水への溶解度 水中安定性
プロテアーゼ
のクラス
アプロチニン セリン 0.6-2μg/ml 非常に良好 良好
ベンズアミジン セリン 0.5-4mM 良好 良好
ベスタチン アミノペプチダーゼ 1-10μM 良好 良好
カルペプチン システイン 0.3-1μM 良好 良好
シスタチン システイン 1μM 良好 良好
E−64 システイン 1-10μM 良好 良好
EDTA 金属 0.5-5mM 良好 良好
(Metallo)
エラスタチナル セリン 0.5-2μg/ml 劣 良好
EST システイン 20-50μg/ml 不良 劣
胎児血清 子牛全クラス 10% 良好 良好
ロイペプチン セリン/システイン 10-100μM 良好 良好
a2− 全クラス 1μM 良好 良好
マクログロブリン
NCO-700 システイン 0.5-100mM 劣 劣
ペファブロク セリン 0.2-10μM 良好 非常に劣る
(Pefabloc=)
AEBSF
ペプスタチンA アスパラギン 1μM 不良 劣
PMSF セリン 0.2-10μM 不良 非常に劣る
o−フェナンスロリン 金属 1-10mM 不良 劣。
子宮頚部スワブの妥当性を示しているマーカーを評価するために、子宮頚部切片(4%のホルムアルデヒド溶液で固定して、パラフィン包埋した)を、サイトケラチン18(子宮頸管内膜の円柱上皮のマーカー)およびサイトケラチン10/13(子宮膣部扁平上皮のマーカー)とに対する抗体で染色した。図1は、抗サイトケラチン18抗体による子頸管内膜の上皮の特異的染色と、抗サイトケラチン10/13抗体による子宮膣部の特異的染色を示す。実験は以下のように実施した。
すなわち、ホルマリン固定およびパラフィン包埋した切片を、キシレン浴5分間浸すことで脱パラフィン化し(ステップを1回繰り返した)、過剰の液体を取り除き、スライドを95〜96%エタノールに3(±1)分間、70%エタノールに3(±1)分間置き(ステップを1回繰り返した)、最後に蒸留水に30秒置いた。エピトープを回収するために、スライドをコプリン・ジャーに置いて、10mMのクエン酸緩衝液pH 6.0で95〜99℃、40分間沸騰させた。この緩衝液中で、スライドを室温(RT)で20分間(±1分)冷やした。スライドをペルオキダーゼ遮断薬(3%H2O2;NaN315mM)で覆い、室温で5(±1)分間インキュベートした。洗浄緩衝液で5分間洗浄した後、スライドを一次抗体(CK10/13:DE−K13、1:50、DAKO;CK18:K18.7、1μg/ml、dianova)で30分間インキュベートした。その後、スライドを洗浄緩衝液ですすぎ、洗浄緩衝液で室温、5分間にわたって洗浄した。その後、EnVision(抗マウス西洋わさびペルオキシダーゼ複合体;DAKOを使用する用意ができている)で30分間インキュベートし、スライドを3回、5分間洗浄し、さらにDAB基質で10分間インキュベートし、ヘマトキシリンによる対比染色をおこない、さらにファラマウント・マウンティング媒体によりマウントした。
可溶化試料のウエスタン・ブロット分析が頚部病変の診断を評価することを可能にするかどうかの評価をおこなうために、既知の診断による臨床試料を、試料材料の溶解の後、マーカー分子に基づいて免疫化学的分析にかけた。
試料の診断とは異なる溶液ベースの分析の結果が試料の妥当性によるものかどうかを評価するために、診断(PapIVaおよびPapIVbの細胞学的診断にもとづいた高度子宮頚部上皮内異常増殖)が確かめられた4人の異なる患者の子宮頚部スワブのウエスタン・ブロット分析をおこなった。異形成細胞の存在を示すために、p16INK4aに対する抗体を用いて、一方、試料の妥当性を示すためにCK18およびCK10/13に対する抗体を用いた。
、固定、乾燥、および記録した。同一の試料を用いてp16INK4a、CK 10/13、およびCK18についてELISA分析をおこなった。検出されたシグナルおよび結果はウエスタン・ブロット分析に類似しており、同じ結論が導き出された。
可溶化試料のウエスタン・ブロット分析が肺病変の診断を可能とするかどうかを評価するために、既知の診断による臨床試料を可溶化し、マーカーおよび標準化分子に基づいた免疫化学的分析にかけた。
溶解緩衝液内で得られる34種類の子宮頚部スワブに対して、該スワブ内に含有される細胞から調製した溶液中の、サイクリン依存性キナーゼインヒビターp16INK4aの過剰発現のELISAベースの検出をおこなった。ELISA試験は以下のように実行した。
・子宮頚部スワブ・ブラシを、mtm溶解緩衝液2mlを含有する15ml容器に入れる。該ブラシに存在する子宮頚部細胞を少なくとも20時間溶解する。その後、子宮頚部スワブ試料の溶解物を2ml管に移し、4℃で遠心する(28,000xg(16,600rpm Highspeed Centrifuge JEC Multi RF)で15分)。上清を新たな管に移す。場合に応じて、上清を−20℃で保存することが可能である。
(ELISAプレートのコーティング)
・p16INK4a特異的抗体クローンmtm E6H4、Ep−Cam特異的抗体Ber−Ep4、およびガンマ・カテニン特異的抗体クローン15の原液をPBSで希釈し、即時使用可能なコーティング溶液とする。
・即時使用可能な捕捉抗体コーティング溶液をそれぞれ50μlずつELISAプレートに添加する。
・コーティングのために、該プレートを4℃で一晩インキュベートする。
・コーティング溶液をELISAプレートから除去し、該プレートを、自動ELISA洗浄器を用いて以下のように洗浄する。すなわち、
洗浄緩衝液(0.1%Tween20(v/v)含有PBS)250μlを用いて7回。
・洗浄緩衝液の残りを除去した後、300μlブロッキング緩衝液(2%BSA含有PBS)を各ウェルに添加する。振動装置上で、プレートを外界温度で1時間インキュベートする。
・ブロッキング緩衝液を除去した後、溶解した細胞試料100μlを各ウェルに添加する。p16INK4aおよびガンマ・カテニンを特異的に検出する抗体に対するポジティブ・コントロールとしてHeLa細胞の溶解物を、Ep−Camを特異的に検出する抗体に対するポジティブ・コントロールとしてHT29細胞の溶解物を用いる。
・試験のキャリブレーションのために、異なる濃度の組み換え型p16タンパク質、組み換え型ガンマ・カテニン、およびEp−Cam(0pg/ml、50pg/ml、100pg/ml、200pg/ml、400pg/ml、800pg/ml)を該試験に包含する。
・試料を室温で1時間インキュベートする。
・その後、自動ELISA洗浄器で以下のように洗浄を実行する。すなわち、
洗浄緩衝液250μlを用いて7回。残存する緩衝液を除去する。
・ビオチン標識2次抗体(p16INK4a特異的クローンmtm D7D7、Ep−Cam特異的クローンA5B4、およびガンマ・カテニン特異的クローンMAB2083)のワーキング溶液を原液の希釈によって調製する。
・ビオチン標識2次抗体ワーキング溶液100μlを、対応する抗原および捕捉抗体でインキュベートしたウェルに添加する。RTでの1時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去して、ELISAプレートを自動ELISA洗浄器によって洗浄する。
・すなわち、洗浄緩衝液250μlを用いて7回。
・ストレプトアビジン・HRP・高分子(1mg/ml)を1:10で前希釈(4μl+36μlインキュベーション緩衝液)する。インキュベーション緩衝液(0.1%BSA含有PBS)で1:300の希釈によって、最終インキュベーション溶液を調製し、最終濃度0.33μg/mlにする。
・この溶液の100μlを各ウェルに添加し、RTで1時間インキュベートする。
・その後、該緩衝液を除去し、1ウェル当たり200μlの洗浄緩衝液を用いて、該プレートを手動で5回洗浄する。
・暗所で、TMB基質を1時間25℃に平衡させる。
・基質溶液100μlを各ウェルに添加する。
・暗所で、ELISAプレートを25℃で厳密に15分間インキュベートする。2.5M H2SO4を80μl添加して、反応を停止させる。
・反応を停止して5分以内に、OD450nmを測定する。結果を評価した後、各試料の該ODに対する値を得る。
・試料の妥当性としては、最小限の細胞の適切なサンプリングを証明するために、ガンマ・カテニン用の全ての試料のOD値が所定の閾値を超えていなければならない。適切なサンプリングをさらに確実にするためには、子宮頸管内膜の細胞の存在を示すEp−CamのOD値に対する閾値を超えていなければならない。
・異形成細胞の検出のために、最小限のp16陽性異形成細胞の存在を証明するために、p16INK4に対するOD値が所定の閾値を超えていなければならない。
・この実験結果を表6に示す。
試料数 p16 INK4a ガンマ・カテニン 結論
3 + + 試料は妥当である
p16INK4aは、異形成細胞の存在を
示す
30 − + 試料は妥当である
検出可能なp16INK4aの不在は、
異形成細胞の不在を示す
1 − − 試料は妥当ではない
再サンプリングが必要である。
診断/ELISA結果 p16 INK4a 陽性ELISA p16 INK4a 陰性ELISA
PapII 0 30
PapIV 3 0
不十分な細胞 0 1。
溶解緩衝液内で得られる実施例5ですでに用いた34種類の子宮頚部スワブに対して、該スワブ内に含有される細胞から調製した溶液内で、HPV E7タンパク質および1種類の妥当性用マーカーの過剰増殖のELISAベースの検出をおこなった。ELISA試験は以下のように実行した。
子宮頚部スワブ・ブラシを、mtm溶解緩衝液2mlを含有する15ml容器に入れる。該ブラシに存在する子宮頚部細胞を少なくとも20時間溶解する。その後、子宮頚部スワブ試料の溶解物を2ml管に移し、4℃で遠心する(28,000xg(16,600rpm Highspeed Centrifuge JEC Multi RF)で15分)。上清を新たな管に移す。場合に応じて、上清を−20℃で保存することが可能である。
・ELISAプレートのコーティング
・E7特異的抗体クローンNM2およびガンマ・カテニン特異的抗体クローン15の原液をPBSで希釈し、即時使用可能なコーティング溶液とする。
・即時使用可能な捕捉抗体コーティング溶液をそれぞれ50μlずつELISAプレートに添加する。
・コーティングのために、該プレートを4℃で一晩インキュベートする。
・コーティング溶液をELISAプレートから除去し、該プレートを、自動ELISA洗浄器を用いて以下のように洗浄する。すなわち、
洗浄緩衝液(0.1%Tween20(v/v)含有PBS)250μlを用いて7回。
・洗浄緩衝液の残りを除去した後、ブロッキング緩衝液(2%BSA含有PBS)300μlを各ウェルに添加する。振動装置上で、プレートを外界温度で1時間インキュベートする。
・ブロッキング緩衝液を除去した後、溶解した細胞試料100μlを各ウェルに添加する。ガンマ・カテニンを特異的に検出する抗体に対するポジティブ・コントロールとしてHeLa細胞の溶解物を用いる。試験のキャリブレーションのために、異なる濃度の組み換え型HPV 16 E7タンパク質および組み換え型ガンマ・カテニン(0pg/ml、50pg/ml、100pg/ml、200pg/ml、400pg/ml、800pg/ml)を該試験に包含する。
・試料を室温で1時間インキュベートする。
・その後、自動ELISA洗浄器で以下のように洗浄を実行する。すなわち、
・洗浄緩衝液250μlを用いて7回。残存する緩衝液を除去する。
・ビオチン標識2次抗体(HPV 16 E7タンパク質特異的クローンNM13およびガンマ・カテニン特異的クローンMAB2083)のワーキング溶液を原液の希釈によって調製する。
・ビオチン標識2次抗体ワーキング溶液100μlをウェルに添加して、対応する抗原および捕捉抗体とインキュベートする。RTでの1時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去して、ELISAプレートを自動ELISA洗浄器によって洗浄する。
・すなわち、洗浄緩衝液250μlを用いて7回。
・ストレプトアビジン・HRP・高分子(1mg/ml)を1:10で前希釈(4μl+36μlインキュベーション緩衝液)する。インキュベーション緩衝液(0.1%BSA含有PBS)中の1:300の希釈によって、最終インキュベーション溶液を調製し、最終濃度0.33μg/mlにする。
・この溶液の100μlを各ウェルに添加し、RTで1時間インキュベートする。
・その後、該緩衝液を除去し、1ウェル当たり200μlの洗浄緩衝液を用いて、該プレートを手動で5回洗浄する。
・暗所で、TMB基質を1時間25℃に平衡させる。
・基質溶液100μlを各ウェルに添加する。
・暗所で、ELISAプレートを25℃で厳密に15分間インキュベートする。2.5M H2SO4を80μl添加して、反応を停止させる。
・反応を停止して5分以内に、OD450nmを測定する。結果を評価した後、各試料の該ODに対する値を得る。
・試料の妥当性としては、最小限の上皮細胞の存在を証明するために、ガンマ・カテニン用の全ての試料のOD値が所定の閾値を超えていなければならない(実施例5参照)。
・異形成細胞の検出のために、最小限の変性細胞の存在を証明するために、HPV 16 E7に対するOD値が所定の閾値を超えていなければならない。閾値は、使用したELISA条件に依存し、当試験フォーマットでは、OD0.7として設定した。
・34種類の試料のHPV 16 E7およびガンマ・カテニンに対するOD値と閾値との比較によって、33種類の試料が、ガンマ・カテニンの検出によって、上皮細胞を含有することが明らかになった。
実施態様
1. 患者の医学的に関連した状態を診断するための方法であって、
(a)細胞または細胞破片を含む原試料を患者から得るステップと、
(b)該原試料から試料溶液を調製するステップと、
(c)該試料溶液内で、該医学的に関連した状態に対して特徴的な1種類以上の関連マ
ーカーのレベルを検出するステップと、
(d)以下の標準化パラメータ、すなわち、
−該試料中に示される細胞のうちの特定の細胞種類の有無、
−該試料溶液中に示される前記細胞の特定の分化様式の有無、および
−該試料溶液中に示される前記細胞の特定の増殖特性の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な1種類以上の標準化マーカーのレベルを決定するステップと、
(e)該標準化パラメータの少なくとも1つに関して該1種類以上の関連マーカーの検出されたレベルを標準化するステップと、
(f)該標準化パラメータに対して該関連マーカーの標準化されたレベルにもとづいて、前記医学的に関連した状態を診断するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
2. 前記医学的に関連した状態は、試料中の特定の細胞種類の有無、該試料内の細胞に関連した特定の分化様式の有無、および該試料内での細胞の増殖特性の有無からなる群から選択される特性によって特徴づけられる状態であることを特徴とする実施態様1に記載の方法。
3. 前記医学的に関連した状態が疾患であることを特徴とする実施態様2に記載の方法。
4. 前記疾患が、細胞増殖性疾患、癌、または前兆としての病変であることを特徴とする実施態様3に記載の方法。
5. 前記癌が、頭部および頚部の癌、呼吸器官の癌、消化管の癌、皮膚およびその付属器の癌、中枢および末梢神経系の癌、泌尿器系の癌、生殖器系の癌、肛門性器癌、内分泌系の癌、軟組織および骨の癌、またはリンパ球産生系および造血系の癌であることを特徴とする実施態様4に記載の方法。
6. 前記原試料が、血液、分泌物、スワブ、吸引液、洗浄液、痰、唾液、大便、胆汁、細胞、組織、生検採取物、または体液であることを特徴とする実施態様1に記載の方法。
7. 前記試料が、真核生物または原核生物の細胞を含むことを特徴とする実施態様6に記載の方法。
8. 前記1種類以上の関連マーカーは、細胞周期調節タンパク質、メタロプロテイナーゼ、膜貫通タンパク質、カルシウム結合タンパク質、成長因子、ウイルス感染に特徴的なマーカー分子、細胞増殖マーカー、およびDNA複製に関連したマーカー、腫瘍マーカー・タンパク質、および各々のタンパク質をコードする核酸からなる群から選択される実施態様1に記載の方法。
9. 前記腫瘍マーカー・タンパク質は、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、p53、pRb、p14ARF、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB、MN、her2/neu、mdm−2、bc1−2、EGF−受容体、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6、MCM7、CDC2、CDC6、CDC7プロテインキナーゼ、CDC14プロテインホスファターゼ、Dbf4、PCNA、Ki67、KiS1、Id1、オステオポンチン、GRP、腎性ジペプチダーゼ、およびTGFβII受容体からなる群から選択されることを特徴とする実施態様8に記載の方法。
10. 前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、p16 INK4a 、p13.5、p14、p15、p19、p21、およびp27からなる群から選択されることを特徴とする実施態様9に記載の方法。
11. ウイルス感染に対して特徴的な前記マーカー分子が、ウイルス・タンパク質またはウイルス核酸であることを特徴とする実施態様8に記載の方法。
12. 前記ウイルス・タンパク質または前記ウイルス核酸が、HPV L1、HPV L2、HPV E1、HPV E2、HPV E4、HPV E5、HPV E6、およびHPVE7からなる群から選択されるHPV遺伝子に由来するHPVタンパク質または核酸であることを特徴とする実施態様11に記載の方法。
13. 前記1種類以上の標準化マーカーは、細胞表面タンパク質、ハウスキーピング遺伝子、受容体タンパク質、糖タンパク質および/またはプロテオグリカン、糖タンパク質および/またはプロテオグリカンに特異的な炭水化物構造、細胞周期調節タンパク質、メタロプロテイナーゼ、膜貫通タンパク質、カルシウム結合タンパク質、成長因子、細胞分化マーカー、およびDNA複製に関連したタンパク質からなる群から選択されることを特徴とする実施態様1に記載の方法。
14. 前記1種類以上の標準化マーカーが、上皮抗原、サイトケラチン、またはCD抗原であることを特徴とする実施態様13に記載の方法。
15. 前記1種類以上の標準化マーカーは、糖タンパク質、プロテオグリカン、およびこれらの分子に存在する炭水化物構造からなる群から選択されることを特徴とする実施態様13に記載の方法。
16. 前記1種類以上の標準化マーカーは、糖タンパク質および/またはプロテオグリカンの生合成にかかわる酵素であることを特徴とする実施態様13に記載の方法。
17. 前記関連マーカーまたは前記標準化マーカーの検出は、前記マーカー分子を特異的に認識および結合する少なくとも1種類のプローブを用いておこなわれることを特徴とする実施態様1に記載の方法。
18. 少なくとも1種類のプローブを検出可能に標識することを特徴とする実施態様17に記載の方法。
19. 前記プローブを、放射性同位元素、生物発光化合物、化学発光化合物、エレクトロルミネセンス化合物、蛍光化合物、金属キレート、酵素、または生物学的に関連した結合構造によって、標識することを特徴とする実施態様18に記載の方法。
20. 前記生物学的に関連した結合構造が、ビオチン、ストレプトアビジン、またはジゴキシゲニンであることを特徴とする実施態様19に記載の方法。
21. 前記少なくとも1種類のプローブが結合剤であることを特徴とする実施態様17に記載の方法。
22. 前記結合剤がマーカー・ポリペプチドに特異的に結合する実施態様21に記載の方法。
23. 前記結合剤が、抗体、抗体フラグメント、ミニ抗体、または抗原結合エピトープを含むペプチド模倣物であることを特徴とする実施態様21に記載の方法。
24. 前記少なくとも1種類のプローブが、炭水化物結合部位を含むレクチン、またはレクチンによって特異的に認識される炭水化物であることを特徴とする実施態様17に記載の方法。
25. 前記少なくとも1種類のプローブは、マーカー核酸に対して相補的または逆相補的である核酸分子であり、前記プローブが前記マーカー核酸に対して特異的にハイブリダイズしていることを特徴とする実施態様17に記載の方法。
26. 前記検出が、定量的または半定量的増幅反応を含むことを特徴とする実施態様25に記載の方法。
27. 医学的に関連した状態を診断するための試験キットであって、
(a)医学的に関連した状態に対して特徴的な少なくとも1種類のマーカー分子を検出するための少なくとも1種類の試薬と、
(b)以下のパラメータ、すなわち、
特定の細胞種類または分化の有無、
前記試料溶液中に示される前記細胞の様式、および
前記試料溶液中に示される前記細胞に特有な増殖特性の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な少なくとも1種類の標準化マーカーを検出するための少なくとも1種類の試薬と、
(c)試料を溶解するための緩衝液と、
を含むことを特徴とする試験キット。
28. 少なくとも1種類の試薬が固相に固定されていることを特徴とする実施態様27に記載の試験キット。
29. 以下の成分、すなわち、
(a)(i)医学的に関連した状態に対して特徴的な関連マーカー分子、ならびに
(ii)以下のパラメータ、すなわち、
前記試料溶液中に示される前記細胞の特定の分化様式の有無、
前記試料溶液中に示される前記細胞の特定の増殖特性の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な標準化マーカー分子、
からなる群から選択される、正のコントロール反応を行うための少なくとも1種類のマーカー分子と、
(b)前記検出反応を実行するために一般に用いられる試薬および緩衝液と、
の少なくとも1つを、さらに含むことを特徴とする実施態様27に記載の試験キット。
30. マーカー分子を検出するための前記試薬は、前記マーカー分子および/または前記マーカー分子をコードする核酸とハイブリダイズする核酸プローブに特異的な結合剤を含むことを特徴とする実施態様27に記載の試験キット。
31. 前記結合剤が抗体、ミニ抗体、または抗原結合エピトープを含むペプチド模倣物であることを特徴とする実施態様30に記載の試験キット。
32. 前記試験キットは、診断用試験キット、研究キット、または分析キットであることを特徴とする実施態様27に記載の試験キット。
33. 子宮頚部異形成、頚部癌、およびヒト子宮頚部試料でのそれらの各々の前駆体段階を診断するための方法であって、
(a)ヒト子宮頚部試料から試料溶液を調製するステップと、
(b)子宮頚部異形成の存在に対して特徴的な少なくとも1種類の関連マーカーのレベルを検出するステップと、
(c)上皮細胞の存在に対して特徴的な少なくとも1種類の標準化マーカーのレベルを検出するステップと、
(d)前記試料溶液中に検出される標準化マーカーのレベルに対して前記関連マーカーのレベルを標準化するステップと、
(e)前記標準化マーカーに対する前記関連マーカーの標準化レベルにもとづいて、子宮頚部異形成を診断するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
34. 子宮頚部異形成の存在に対して特徴的な前記少なくとも1種類の関連マーカーは、p16 INK4a 、HPV関連マーカー、p14ARF、p19、p21、p27、pRb、p53、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB、MN、her2/neu、mdm−2、bc1−2、EGF−受容体、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6、MCM7、CDC2、CDC6、CDC7プロテインキナーゼ、CDC14プロテインホスファターゼ、Dbf4、PCNA、Ki67、KiS1、Id1、オステオポンチン、クローディン−1、GRP、腎性ジペプチダーゼ、およびTGFβII受容体からなる群から選択されることを特徴とする実施態様33に記載の方法。
35. 上皮細胞の存在に対して特徴的な前記少なくとも一種類の標準化マーカーは、ガンマ・カテニン、Ep−Cam、E−カドヘリン、アルファ・カテニン、ベータ・カテニン、デスモプラキン、hKLK13、SCCA、uPA1、インボルクリン、CK8、CK18、CK10、CDK13、ビメンチン、コンカナバリンA受容体、およびレクチンからなる群から選択されることを特徴とする実施態様33に記載の方法。
36. 前記方法が、子宮頚部病変の早期検出または一次スクリーニング試験で使用されることを特徴とする実施態様33に記載の方法。
37. 前記ヒト子宮頚部試料が、スワブ、分泌物、吸引液、洗浄液、細胞、組織、生検採取物、または体液であることを特徴とする実施態様33に記載の方法。
38. 前記上皮細胞が、子宮腟部または子宮頸管内の細胞であることを特徴とする実施態様33に記載の方法。
39. 子宮頸管内の細胞の存在を示す標準化マーカーは、Ep−Cam、CK8、およびCK18からなる群から選択されることを特徴とする実施態様38に記載の方法。
40. 子宮頸管内の細胞の存在を示す標準化マーカーは、ガンマ・カテニン、E−カドヘリン、アルファ・カテニン、ベータ・カテニン、CK13、p120、およびインボルクリンからなる群から選択されることを特徴とする実施態様38に記載の方法。
41. 子宮頚部異形成を診断するための試験キットであって、
(a)p16 INK4a 、p14ARF、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB、MN、her2/neu、mdm−2、bc1−2、EGF−受容体、mcm−2、mcm−5、クローディン−1、ヒト・パピローマ・ウイルス感染を示すマーカー、pRb、よびp53からなる群から選択される子宮頚部異形成に対して特徴的な少なくとも1
種類のマーカー分子を検出するための、少なくとも1種類の試薬と、
(b)CK8、Ep−Cam、CK13、CK8、CK18、E−カドヘリン、アルファ・カテニン、ベータ・カテニン、ガンマ・カテニン、およびインボルクリンからなる群から選択される、上皮細胞の有無に対して特徴的な少なくとも1種類の標準化マーカーを検出するための、少なくとも1種類の試薬と、
を含むことを特徴とする試験キット。
42. 少なくとも1種類の試薬が固相に固定されていることを特徴とする実施態様41に記載の試験キット。
43. 以下の成分:
(a)以下
(i)子宮頚部異形成に対して特徴的な関連マーカー分子、ならびに
(ii)以下のパラメータ、すなわち、
円柱上皮細胞の有無、
扁平上皮細胞の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な標準化マーカー分子、
からなる群から選択される、正のコントロール反応をおこなうための少なくとも1種類のマーカー分子と、
(b)前記検出反応を実行するために一般に用いられる試薬および緩衝液と、
の少なくとも1つを、さらに含むことを特徴とする実施態様41に記載の試験キット。
44. マーカー分子を検出するための前記試薬が、前記マーカー分子および/または前記マーカー分子をコードする核酸にハイブリダイズしている核酸プローブに特異的な結合剤を含むことを特徴とする実施態様41に記載の試験キット。
45. 前記結合剤が、抗体、ミニ抗体、または抗原結合エピトープを含むペプチド模倣物であることを特徴とする実施態様44に記載の試験キット。
46. 前記試験キットが、診断用試験キット、インビトロ診断装置、研究キット、または分析キットであることを特徴とする実施態様41に記載の試験キット。
47. 試験キットであって、
(a)p16 INK4a を検出するための試薬と、
(b)ガンマ・カテニンを検出するための試薬と、
を含むことを特徴とする試験キット。
48. Ep−Camを検出するための試薬を、さらに含むことを特徴とする実施態様47に記載の試験キット。
49. 試料溶解のための緩衝液を、さらに含むことを特徴とする実施態様47に記載の試験キット。
50. p16 INK4a を検出するための試薬とガンマ・カテニンを検出するための試薬とが固相に固定されていることを特徴とする実施態様47に記載の試験キット。
51. インビトロ診断装置であることを特徴とする実施態様47に記載の試験キット。
Claims (51)
- 患者の医学的に関連した状態を診断するための方法であって、
(a)細胞または細胞破片を含む原試料を患者から得るステップと、
(b)該原試料から試料溶液を調製するステップと、
(c)該試料溶液内で、該医学的に関連した状態に対して特徴的な1種類以上の関連マ
ーカーのレベルを検出するステップと、
(d)以下の標準化パラメータ、すなわち、
−該試料中に示される細胞のうちの特定の細胞種類の有無、
−該試料溶液中に示される前記細胞の特定の分化様式の有無、および
−該試料溶液中に示される前記細胞の特定の増殖特性の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な1種類以上の標準化マーカーのレベルを決定するス
テップと、
(e)該標準化パラメータの少なくとも1つに関して該1種類以上の関連マーカーの検
出されたレベルを標準化するステップと、
(f)該標準化パラメータに対して該関連マーカーの標準化されたレベルにもとづいて
、前記医学的に関連した状態を診断するステップと、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記医学的に関連した状態は、試料中の特定の細胞種類の有無、該試料内の細胞に関連し
た特定の分化様式の有無、および該試料内での細胞の増殖特性の有無からなる群から選択
される特性によって特徴づけられる状態であることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記医学的に関連した状態が疾患であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記疾患が、細胞増殖性疾患、癌、または前兆としての病変であることを特徴とする請求
項3に記載の方法。 - 前記癌が、頭部および頚部の癌、呼吸器官の癌、消化管の癌、皮膚およびその付属器の癌
、中枢および末梢神経系の癌、泌尿器系の癌、生殖器系の癌、肛門性器癌、内分泌系の癌
、軟組織および骨の癌、またはリンパ球産生系および造血系の癌であることを特徴とする
請求項4に記載の方法。 - 前記原試料が、血液、分泌物、スワブ、吸引液、洗浄液、痰、唾液、大便、胆汁、細胞、
組織、生検採取物、または体液であることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記試料が、真核生物または原核生物の細胞を含むことを特徴とする請求項6に記載の方
法。 - 前記1種類以上の関連マーカーは、細胞周期調節タンパク質、メタロプロテイナーゼ、膜
貫通タンパク質、カルシウム結合タンパク質、成長因子、ウイルス感染に特徴的なマーカ
ー分子、細胞増殖マーカー、およびDNA複製に関連したマーカー、腫瘍マーカー・タン
パク質、および各々のタンパク質をコードする核酸からなる群から選択される請求項1に
記載の方法。 - 前記腫瘍マーカー・タンパク質は、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、p53、p
Rb、p14ARF、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB、MN、her2/n
eu、mdm−2、bc1−2、EGF−受容体、MCM2、MCM3、MCM4、MC
M5、MCM6、MCM7、CDC2、CDC6、CDC7プロテインキナーゼ、CDC
14プロテインホスファターゼ、Dbf4、PCNA、Ki67、KiS1、Id1、オ
ステオポンチン、GRP、腎性ジペプチダーゼ、およびTGFβII受容体からなる群か
ら選択されることを特徴とする請求項8に記載の方法。 - 前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、p16INK4a、p13.5、p14
、p15、p19、p21、およびp27からなる群から選択されることを特徴とする請
求項9に記載の方法。 - ウイルス感染に対して特徴的な前記マーカー分子が、ウイルス・タンパク質またはウイル
ス核酸であることを特徴とする請求項8に記載の方法。 - 前記ウイルス・タンパク質または前記ウイルス核酸が、HPV L1、HPV L2、H
PV E1、HPV E2、HPV E4、HPV E5、HPV E6、およびHPV
E7からなる群から選択されるHPV遺伝子に由来するHPVタンパク質または核酸で
あることを特徴とする請求項11に記載の方法。 - 前記1種類以上の標準化マーカーは、細胞表面タンパク質、ハウスキーピング遺伝子、受
容体タンパク質、糖タンパク質および/またはプロテオグリカン、糖タンパク質および/
またはプロテオグリカンに特異的な炭水化物構造、細胞周期調節タンパク質、メタロプロ
テイナーゼ、膜貫通タンパク質、カルシウム結合タンパク質、成長因子、細胞分化マーカ
ー、およびDNA複製に関連したタンパク質からなる群から選択されることを特徴とする
請求項1に記載の方法。 - 前記1種類以上の標準化マーカーが、上皮抗原、サイトケラチン、またはCD抗原である
ことを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 前記1種類以上の標準化マーカーは、糖タンパク質、プロテオグリカン、およびこれらの
分子に存在する炭水化物構造からなる群から選択されることを特徴とする請求項13に記
載の方法。 - 前記1種類以上の標準化マーカーは、糖タンパク質および/またはプロテオグリカンの生
合成にかかわる酵素であることを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 前記関連マーカーまたは前記標準化マーカーの検出は、前記マーカー分子を特異的に認識
および結合する少なくとも1種類のプローブを用いておこなわれることを特徴とする請求
項1に記載の方法。 - 少なくとも1種類のプローブを検出可能に標識することを特徴とする請求項17に記載の
方法。 - 前記プローブを、放射性同位元素、生物発光化合物、化学発光化合物、エレクトロルミネ
センス化合物、蛍光化合物、金属キレート、酵素、または生物学的に関連した結合構造に
よって、標識することを特徴とする請求項18に記載の方法。 - 前記生物学的に関連した結合構造が、ビオチン、ストレプトアビジン、またはジゴキシゲ
ニンであることを特徴とする請求項19に記載の方法。 - 前記少なくとも1種類のプローブが結合剤であることを特徴とする請求項17に記載の方
法。 - 前記結合剤がマーカー・ポリペプチドに特異的に結合する請求項21に記載の方法。
- 前記結合剤が、抗体、抗体フラグメント、ミニ抗体、または抗原結合エピトープを含むペ
プチド模倣物であることを特徴とする請求項21に記載の方法。 - 前記少なくとも1種類のプローブが、炭水化物結合部位を含むレクチン、またはレクチン
によって特異的に認識される炭水化物であることを特徴とする請求項17に記載の方法。 - 前記少なくとも1種類のプローブは、マーカー核酸に対して相補的または逆相補的である
核酸分子であり、前記プローブが前記マーカー核酸に対して特異的にハイブリダイズして
いることを特徴とする請求項17に記載の方法。 - 前記検出が、定量的または半定量的増幅反応を含むことを特徴とする請求項25に記載の
方法。 - 医学的に関連した状態を診断するための試験キットであって、
(a)医学的に関連した状態に対して特徴的な少なくとも1種類のマーカー分子を検出
するための少なくとも1種類の試薬と、
(b)以下のパラメータ、すなわち、
特定の細胞種類または分化の有無、
前記試料溶液中に示される前記細胞の様式、および
前記試料溶液中に示される前記細胞に特有な増殖特性の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な少なくとも1種類の標準化マーカーを検出するための
少なくとも1種類の試薬と、
(c)試料を溶解するための緩衝液と、
を含むことを特徴とする試験キット。 - 少なくとも1種類の試薬が固相に固定されていることを特徴とする請求項27に記載の試
験キット。 - 以下の成分、すなわち、
(a)(i)医学的に関連した状態に対して特徴的な関連マーカー分子、ならびに
(ii)以下のパラメータ、すなわち、
前記試料溶液中に示される前記細胞の特定の分化様式の有無、
前記試料溶液中に示される前記細胞の特定の増殖特性の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な標準化マーカー分子、
からなる群から選択される、正のコントロール反応を行うための少なくとも1種類のマ
ーカー分子と、
(b)前記検出反応を実行するために一般に用いられる試薬および緩衝液と、
の少なくとも1つを、さらに含むことを特徴とする請求項27に記載の試験キット。 - マーカー分子を検出するための前記試薬は、前記マーカー分子および/または前記マーカ
ー分子をコードする核酸とハイブリダイズする核酸プローブに特異的な結合剤を含むこと
を特徴とする請求項27に記載の試験キット。 - 前記結合剤が抗体、ミニ抗体、または抗原結合エピトープを含むペプチド模倣物であるこ
とを特徴とする請求項30に記載の試験キット。 - 前記試験キットは、診断用試験キット、研究キット、または分析キットであることを特徴
とする請求項27に記載の試験キット。 - 子宮頚部異形成、頚部癌、およびヒト子宮頚部試料でのそれらの各々の前駆体段階を診断
するための方法であって、
(a)ヒト子宮頚部試料から試料溶液を調製するステップと、
(b)子宮頚部異形成の存在に対して特徴的な少なくとも1種類の関連マーカーのレベ
ルを検出するステップと、
(c)上皮細胞の存在に対して特徴的な少なくとも1種類の標準化マーカーのレベルを
検出するステップと、
(d)前記試料溶液中に検出される標準化マーカーのレベルに対して前記関連マーカー
のレベルを標準化するステップと、
(e)前記標準化マーカーに対する前記関連マーカーの標準化レベルにもとづいて、子
宮頚部異形成を診断するステップと、
を含むことを特徴とする方法。 - 子宮頚部異形成の存在に対して特徴的な前記少なくとも1種類の関連マーカーは、p16
INK4a、HPV関連マーカー、p14ARF、p19、p21、p27、pRb、p
53、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB、MN、her2/neu、mdm−
2、bc1−2、EGF−受容体、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6
、MCM7、CDC2、CDC6、CDC7プロテインキナーゼ、CDC14プロテイン
ホスファターゼ、Dbf4、PCNA、Ki67、KiS1、Id1、オステオポンチン
、クローディン−1、GRP、腎性ジペプチダーゼ、およびTGFβII受容体からなる
群から選択されることを特徴とする請求項33に記載の方法。 - 上皮細胞の存在に対して特徴的な前記少なくとも一種類の標準化マーカーは、ガンマ・カ
テニン、Ep−Cam、E−カドヘリン、アルファ・カテニン、ベータ・カテニン、デス
モプラキン、hKLK13、SCCA、uPA1、インボルクリン、CK8、CK18、
CK10、CDK13、ビメンチン、コンカナバリンA受容体、およびレクチンからなる
群から選択されることを特徴とする請求項33に記載の方法。 - 前記方法が、子宮頚部病変の早期検出または一次スクリーニング試験で使用されることを
特徴とする請求項33に記載の方法。 - 前記ヒト子宮頚部試料が、スワブ、分泌物、吸引液、洗浄液、細胞、組織、生検採取物、
または体液であることを特徴とする請求項33に記載の方法。 - 前記上皮細胞が、子宮腟部または子宮頸管内の細胞であることを特徴とする請求項33に
記載の方法。 - 子宮頸管内の細胞の存在を示す標準化マーカーは、Ep−Cam、CK8、およびCK1
8からなる群から選択されることを特徴とする請求項38に記載の方法。 - 子宮頸管内の細胞の存在を示す標準化マーカーは、ガンマ・カテニン、E−カドヘリン、
アルファ・カテニン、ベータ・カテニン、CK13、p120、およびインボルクリンか
らなる群から選択されることを特徴とする請求項38に記載の方法。 - 子宮頚部異形成を診断するための試験キットであって、
(a)p16INK4a、p14ARF、サイクリンE、サイクリンA、サイクリンB
、MN、her2/neu、mdm−2、bc1−2、EGF−受容体、mcm−2、m
cm−5、クローディン−1、ヒト・パピローマ・ウイルス感染を示すマーカー、pRb
、およびp53からなる群から選択される子宮頚部異形成に対して特徴的な少なくとも1
種類のマーカー分子を検出するための、少なくとも1種類の試薬と、
(b)CK8、Ep−Cam、CK13、CK8、CK18、E−カドヘリン、アルフ
ァ・カテニン、ベータ・カテニン、ガンマ・カテニン、およびインボルクリンからなる群
から選択される、上皮細胞の有無に対して特徴的な少なくとも1種類の標準化マーカーを
検出するための、少なくとも1種類の試薬と、
を含むことを特徴とする試験キット。 - 少なくとも1種類の試薬が固相に固定されていることを特徴とする請求項41に記載の試
験キット。 - 以下の成分:
(a)以下
(i)子宮頚部異形成に対して特徴的な関連マーカー分子、ならびに
(ii)以下のパラメータ、すなわち、
円柱上皮細胞の有無、
扁平上皮細胞の有無、
の少なくとも1つに対して特徴的な標準化マーカー分子、
からなる群から選択される、正のコントロール反応をおこなうための少なくとも1種類
のマーカー分子と、
(b)前記検出反応を実行するために一般に用いられる試薬および緩衝液と、
の少なくとも1つを、さらに含むことを特徴とする請求項41に記載の試験キット。 - マーカー分子を検出するための前記試薬が、前記マーカー分子および/または前記マーカ
ー分子をコードする核酸にハイブリダイズしている核酸プローブに特異的な結合剤を含む
ことを特徴とする請求項41に記載の試験キット。 - 前記結合剤が、抗体、ミニ抗体、または抗原結合エピトープを含むペプチド模倣物である
ことを特徴とする請求項44に記載の試験キット。 - 前記試験キットが、診断用試験キット、インビトロ診断装置、研究キット、または分析キ
ットであることを特徴とする請求項41に記載の試験キット。 - 試験キットであって、
(a)p16INK4aを検出するための試薬と、
(b)ガンマ・カテニンを検出するための試薬と、
を含むことを特徴とする試験キット。 - Ep−Camを検出するための試薬を、さらに含むことを特徴とする請求項47に記載の
試験キット。 - 試料溶解のための緩衝液を、さらに含むことを特徴とする請求項47に記載の試験キット
。 - p16INK4aを検出するための試薬とガンマ・カテニンを検出するための試薬とが固
相に固定されていることを特徴とする請求項47に記載の試験キット。 - インビトロ診断装置であることを特徴とする請求項47に記載の試験キット。
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