JP4787153B2 - 癌の再発のしやすさの試験方法及び抗癌剤に対する感受性の試験方法 - Google Patents
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Description
例えば、特許文献1に、試料のCDK1及びCDK4の発現量、さらには必要に応じてp53の突然変異状態を指標とする診断方法が提案されている。また、特許文献2では、CDK4、CDK6、サイクリン依存性キナーゼインヒビター(CDKインヒビター)の過剰発現を指標とする癌及び前癌状態の診断方法が提案されている。
CDK比活性=CDK活性値/CDK発現量
式中、CDK活性値とは、リン酸化された基質量に基づく単位で、実際の細胞含有試料の測定値と標準品の活性値から求められる値(相対活性値)である。また、CDK発現量とは、実際の細胞含有試料に存在しているCDKの量(分子個数単位)をいう。
CDKの比活性=CDK活性値/CDK発現量
以下、CDK比活性を含むCDK比活性プロファイルを中心に、本発明の方法を説明する。
〔測定用試料の調製〕
測定しようとする生体試料として、外科的に採取した各組織(2mm3)又は表2に示す腫瘍の培養細胞を用いた。
不溶物を15000rpmで5分間、4℃で遠心除去し、上清(細胞可溶化液)を、測定用試料とした。
上記で調製した試料から、1.5ml容量のエッペンドルフチューブに、500μlの溶解緩衝液中に溶解物の全タンパク質量が100μgとなる量を加えてサンプルを調製した。
活性測定しようとするCDKに特異的抗体(サンタクルズバイオテクノロジー社のポリクローナル抗CDK1抗体又はポリクローナル抗CDK2抗体)2μg及び20μlのプロテインAをコートしたセファロースビーズ(バイオラッド社製)を、上記サンプルに加えて4℃で1時間反応させた後、ビーズを緩衝液(0.1%NP−40、50mMのトリス塩酸、pH7.0)で3回洗浄し、15μlのキナーゼ緩衝液中に再懸濁させて、目的のCDK含有試料が結合したビーズを含む試料を得た。
従って、測定されるCDK活性1Uは、K−562細胞の総タンパク質1μgのときの酵素活性(一定量の基質を変化させる酵素量)と同等の活性を示す酵素量をいう。
TBS(25mMトリス塩酸(pH7.4)、150mMのNaCl)に浸漬して初期化したPVDFメンブレン(ミリポア社製)をセットしたスロットブロッターの各ウェル(2×2×3mm、許容量100μl)に、上記で調製した細胞可溶化液を50μlずつ注入した。各ウェルには、タンパク質が総量で5〜15μgずつ含まれている。
上記で測定したCDK活性及びCDK発現量の測定値から、下記式により、CDK比活性(mU/ng又はU/ng)を算出した。
CDK比活性=CDK活性値/CDK発現量
各種癌細胞の病理的性格を知るために、表2に示した培養細胞について、DNA含量及びCDK比活性を調べた。
目的とする細胞をトリプシン/EDTA処理によって分散後、PBSで2回洗浄し、100×g、4℃、5分間遠心によって細胞(2×105〜1×106細胞)を回収した。回収された細胞をボルテックスミキサーで攪拌しながら、予め−20℃に冷却した70%エタノール1mlを徐々に加えて細胞固定を行い、4℃又は−20℃で、2時間以上反応させた。細胞をPBSで2回洗浄した後、20Kユニット/mlのRNase〔シグマ社)、50μg/mlプロピジウムイオダイド(PI)、1mg/mlグルコース/PBSを加え、細胞を十分に分散させ、室温で1時間反応させて、DNAをPIで蛍光染色した。染色後、35mmナイロンメッシュ(FALCON)でゴミを取り除き、FACScalibur(BD)で励起波長488/536nm、617nm蛍光を測定し、解析を行った。
図2及び図4から、KATOIII、K562、Colo205細胞については、S期存在割合が高く、またKATOIII、Colo205、HeLa細胞については異数倍体性(特にaneuploidy)が見られた。
表2に示す培養細胞について、上記測定用試料の調製方法に基づいて調製した測定試料について、上記測定方法に従って、CDK1及びCDK2の活性、発現量を測定し、それぞれの比活性を求めた。結果を図5に示す。
実際の癌組織から採取した生検試料について、手術後5年間の遠隔転移による再発と、上記方法で測定したCDK1比活性及びCDK2比活性に基づくCDK比活性プロファイルとの関係を調べた。
実際の乳癌患者77人(No.1〜77)の生検試料についての、病理医の判定結果(TNM分類、リンパ節転移の状態、癌組織の大きさ、術後5年間の再発の有無、再発場所)を表3及び表4に示す。77人は、いずれも早期乳癌(StageI又はIIA)である。
乳癌患者126名から採取した生検試料から、上記方法に従って測定用試料を調製し、CDK1比活性、CDK2比活性を測定した。測定した癌集団(癌患者126名分)のCDK2比活性/CDK1比活性を低い方から順に並べ、集団を63対63に分けることができる値を、比の閾値とした。閾値は46であり、CDK2比活性値/CDK1比活性値を比が閾値(46)より小さい場合を再発リスクが低い(ローリスク)と判定し、CDK2比活性/CDK1比活性を比が閾値(46)以上の場合を再発リスクが高い(ハイリスク)と判定する。
患者77名から採取した生検試料から、上記方法に従って測定用試料を調製し、CDK1比活性、CDK2比活性を測定した。測定した癌集団(癌患者77名分)について、(2)で設定した閾値に従って、ハイリスク集団とローリスク集団に分類した。比活性プロファイルによる判定結果を、病理医の判定結果とともに表3及び表4に示す。
また、より具体的には予め定めた所定の閾値と比較し、その比較結果から、癌の性質、悪性度を知ることができる。
(1)閾値の設定及び判定基準
タキサン系抗癌剤治療した乳癌患者1000検体の、抗癌剤治療前に採取した乳癌組織を用いて、上記方法に従って測定試料を調製し、CDK1及びCDK2それぞれについて、活性及び発現量を測定して、比活性を算出した。一方、これらの乳癌患者にタキサン系抗癌剤投与を行なった結果、腫瘍が縮小した場合と腫瘍が縮小しなかった場合に分類し、腫瘍サイズの縮小群と非縮小群を分類できるようにCDK2比活性/CDK1比活性(比の閾値)を設定した。比活性の比の閾値は16となった。
次いで、上記判定で非感受性群にも感受性群にも分類されなかったものについて、CDK2比活性/CDK1比活性を閾値(16)と比較し、前記比の値が16以上の場合を感受性群、16未満の場合を非感受性群と判定する。
抗癌剤治療を行なっていない乳癌患者A〜Iから採取した乳癌組織を用いて、上記方法に従って測定試料を調製し、CDK1及びCDK2それぞれについて、活性及びCDK発現量を測定して、比活性を算出した。
9名の乳癌患者(A〜I)のCDK1、CDK2比活性の値、及びCDK2比活性/CDK1比活性の比に基づいて、(1)で設定した閾値と比較し、感受性群及び非感受性群に分類した。また、患者A〜I(横軸)に対して、CDK1比活性及びCDK2比活性(縦軸)の関係を示すCDK比活性プロファイルを図8に示す。ここで、CDK2比活性の縦軸スケールは、CDK1比活性の縦軸スケールの16倍に設定した。
ドセタキセル非感受性予測グループ:患者A,B,C
ドセタキセル感受性予測グループ: 患者D,E,F,G,H,I
上記乳癌患者A〜Iについて、抗癌剤ドセタキセル(アベンティス社製)を、1回あたり60mg/m2(体表面積)として、3〜4週間間隔で4回投与した。投与後、腫瘍のサイズが縮小していたかどうかを調べた。
腫瘍が縮小したと判断された患者:E,F,G,H,I
9名中8名の患者について、予測判定結果と一致し、特に実際の治療効果が認められる場合(陽性予測率)については、100%一致していた。
(1)閾値の設定及び判定基準
実施例3で設定した閾値及び判定基準を援用した。
抗癌剤治療を行なっていない乳癌患者J〜Pから採取した乳癌組織を用いて、上記方法に従って測定試料を調製し、CDK1及びCDK2それぞれについて、活性及び発現量を測定して、比活性を算出した。
7名の乳癌患者(J〜P)のCDK1、CDK2比活性の値、及びCDK2比活性値/CDK1比活性値の比に基づいて、(1)で設定した閾値と比較し、感受性群及び非感受性群に分類した。また、患者J〜P(横軸)に対して、CDK1比活性及びCDK2比活性(縦軸)の関係を示すCDK比活性プロファイルを図9に示す。ここで、CDK2比活性の縦軸スケールは、CDK1比活性の縦軸スケールの16倍に設定した。
パクリタキセル非感受性予測グループ:患者J,K
パクリタキセル感受性予測グループ:患者L,M,N,O,P
上記乳癌患者A〜Iについて、抗癌剤パクリタキセル(ブリストル製薬社製)を、80mg/m2(体表面積)で週1回投与し、これを12週間続けた後、腫瘍のサイズが縮小していたかどうかを調べた。腫瘍サイズが縮小したか否かの判断は、ドセタキセルの場合と同様の基準に基づいて行なった。
腫瘍縮小しなかった患者:J
腫瘍が縮小した患者:K,L,M,N,O,P
8名中7名の患者について、予測判定結果と実際に抗癌剤治療による判断結果が一致し(正確度:87.5%)、本発明の方法で陽性と判定した患者については100%腫瘍縮小が認められた。
Claims (3)
- 癌患者から採取した腫瘍組織の細胞のCDK1の活性値と発現量との比(CDK1比活性)及びCDK2の活性値と発現量との比(CDK2比活性)の比を、所定の閾値と比較することにより、癌の再発のしやすさを試験する方法。
- 前記CDK1比活性及びCDK2比活性の比を、前記閾値と比較することにより、癌の再発のしやすさについて、少なくともハイリスクおよびローリスクのうちの一の試験結果を得る請求項1に記載の方法。
- 癌患者から採取した腫瘍組織の細胞のCDK1の活性値と発現量との比(CDK1比活性)及びCDK2の活性値と発現量との比(CDK2比活性)の比を、所定の閾値と比較することにより、前記細胞の抗癌剤に対する感受性を試験する方法。
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