JP2013121348A - ヒト巨核球形成間のマイクロrnaフィンガープリント - Google Patents
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Abstract
【解決手段】サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを決定すること;及びii)サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを対照と比較すること、を含む、癌及び/又は骨髄増殖性障害の診断又は予後判定の方法。なくとも一つのmiR遺伝子産物又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片の有効量を該対象に投与することを含んでなる、対象の癌及び/又は骨髄増殖性障害を治療する方法。
【選択図】なし
Description
この出願は、その開示が本明細書において援用される、2006年3月20日に出願された米国仮出願番号60/743,585 の優先権を主張する。
本発明は、全体が又は部分的に、National Institutes of Health Program Project Grants PO1CA76259, PO1CA16058, PO1CA81534 及び P01CA16672 により支援された。政府は本発明に特定の権利を有する。
マイクロRNA(miRNA)は、配列特異的様式でメッセンジャーRNA(mRNA)を標的化すること、miRNA及びそれらの標的間の相補性に依存して翻訳抑制又はmRNA分解を誘導することにより遺伝子発現を調節する19〜25ヌクレオチドRNAの小さな非翻訳ファミリーである(Bartel, D.P. (2004) Cell 116, 281-297; Ambros, V. (2004) Nature 431, 350-355 )。多くのmiRNAは、遠い関係の生物体間でも保存さ
れており、これらの分子が基本的なプロセスに関与していることを示唆している。実際、miRNAは、発生(Xu, P., et al. (2003) Curr. Biol. 13, 790-795)、細胞増殖(Xu, P., et al. (2003) Curr. Biol 13, 790-795 )、アポトーシス(Cheng, A.M., et al
(2005) Nucl. Acids Res. 33, 1290-1297 )、グルコース代謝(Poy, M.N., et al. (2004) Nature 432, 226-230 )、ストレス抵抗性(Dresios, J., et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 1865-1870 )、及び癌(Calin, G.A, et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 1554-15529; Calin, G.A., et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 11755-11760; He, L., et al. (2005) Nature 435, 828-833; 及びLu, J., et al. (2005) Nature 435:834-838 )の間の遺伝子発現の調節に関与している。
は、B細胞コンパートメントにおける増殖を導いた(Chen, C.Z., et al. (2004) Science 303, 83-86 )。マウス造血系の細胞における系統的miRNA遺伝子プロファイリン
グは、造血系における神経細胞組織と比較して異なったmiRNA発現パターンを明らかにし、そして細胞分化の間に起こる個々のmiRNA発現変化を同定した(Monticelli, S., et al. (2005) Genome Biology 6, R71 )。最近の研究は、CD34+臍帯血前駆体細胞のヒト赤血球新生培養における、miR−221及びmiR−222の下方変調を同定した(Felli, N., et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 18081-18086 )。これらのmiRNAは、癌遺伝子c−Kitを標的としていることが発見された。さらなる機能的研究は、赤血球新生培養におけるこれら2つのmiRNAの減少が翻訳レベルでKitタンパク質産生を阻止せず、初期赤血球細胞の増殖を導いていることを示した(Felli, N., et al (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 18081-18086 )。miR
NAが細胞分化を調節するという仮説と一致して、miR−223は、オールトランスレチノイン酸処理急性前骨髄球性白血病細胞株における顆粒球分化を制御する、C/EBPa及びNFI−Aを含んでいる調節回路の鍵となるメンバーであることが観察された(Fazi, F., et al. (2005) Cell 123, 819-831 )。
miRNA及び癌を結びつけている最初の報告は、慢性リンパ性白血病において一般に欠失された領域、染色体13ql4.3に位置するmiR−15a及びmiR−16−1クラスターの欠失及び下方調節を含んでいた(Calin, G.A, et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 1554-15529 )。miR−155及び宿主遺伝子BICの高発現はB細胞リンパ腫においても報告されている(Metzler M., et al. (2004) Genes Chromosomes and Cancer 39; 167-169 )。より最近になって、リンパ腫における増幅のゲノム領域に
位置しているmiR−17−92クラスターが、ヒトB細胞リンパ腫で過剰発現されており、及びこのクラスターの強制された発現がc−MYC発現に呼応して作用して、マウスB細胞リンパ腫モデルにおける腫瘍発生を促進した(He, L., et al. (2005) Nature 435, 828-833 )。これらの観察は、miRNAが造血の重要な調節因子であり、及び悪性形質転換に関与し得ることを示している。
本発明は、部分的に、巨核球分化に関与し、及び/又は癌性細胞中で(例えば、急性巨核芽球性白血病(AMKL細胞株)中で)改変された発現を有する特異的miRNAの同定に基づく。本研究において、骨髄CD34+前駆体及び急性巨核芽球性白血病細胞株からのヒト巨核球培養物における該miRNA遺伝子発現が調べられた。この分析の結果は、いくつかのmiRNAが正常巨核球分化の間に下方調節されていることを示している。該結果はさらに、これらのmiRNAは巨核球形成に関与する遺伝子を標的とし、一方、他は癌細胞中で過剰発現されていることも示している。
106、miR−339、miR−99b、miR−149、miR−33、miR−135及びmiR−20から成る群より選択される。さらに別の態様において、少なくとも一つのmiR遺伝子産物は、miR−101、miR−126、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される。さらに別の態様において、少なくとも一つのmiR遺伝子産物は、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される。特定の態様において、診断される又は予後判定される癌は、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(例えば、急性巨核芽球性白血病))又は多発性骨髄腫である。他の態様において、骨髄増殖性障害は、本態性血小板血症(ET)、真性赤血球増加症(PV)、骨髄形成異常、骨髄線維症(例えば、原発性骨髄線維症(AMM)(特発
性骨髄線維症とも称される))、及び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群より選択される。
。この方法において、巨核球子孫及び/又は巨核球を含んでなるサンプル(例えば、対象(例えば、ヒト)からのサンプル)中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルが決定される。そのレベルは、対照中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較される。試験サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルの変化は(該対照のレベルと比較して)、巨核球分化を示す。一つの態様において、該変化は、該サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルの減少である。別の態様において、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物は、miR−10a、miR−126、miR−106、miR−010b、miR−130a、miR−130a−prec、miR−124a、miR−032−prec、miR−101、miR−30c、miR−213、miR−132−prec、miR−150、miR−020、miR−339、let−7a、let−7d、miR−181c、miR−181b及びmiR−017から成る群より選択される。さらに別の態様において、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物は、miR−10a、miR−10b、miR−30c、miR−106、miR−126、miR−130a、miR−132、及びmiR−143から成る群より選択される。
本発明は、部分的に、巨核球分化に関与し及び/又は癌性細胞中で(例えば、急性巨核芽球性白血病(AMKL細胞株)中で)改変された発現レベルを有する特異的マイクロRNA(miRNA)の同定に基づいている。本発明はさらに、部分的に、これらのmiRNAと特定の診断、予後及び療法的特色との関連に基づいている。本明細書に記載され及び例示されているように:
i)特定のmiRNAは、巨核球分化の間に下方調節され;
ii)転写因子MAFBは、miR−130aの標的であり;
iii)miR−10a発現は、HOXB遺伝子発現と平行し;
iv)miR−10aは、HOXA1発現を下方調節し;及び
v)特定のmiRNAは、癌性細胞(例えば、急性巨核芽球性白血病(AMKL)細胞)中で上方調節される。
産物の発現が「上方調節」されている)。本明細書で使用するmiR遺伝子産物の発現が「上方調節」されているとは、対象からの細胞又は組織サンプル中のmiR遺伝子産物の量が、対照(例えば、基準標品、対照細胞サンプル、対照組織サンプル)中の同一遺伝子産物の量よりも多い場合である。別の態様において、試験サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルは、対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルよりも低い(即ち、miR遺伝子産物の発現が「下方調節」されている)。本明細書で使用するmiR遺伝子産物の発現が「下方調節」されているとは、対象からの細胞又は組織サンプル中のmiR遺伝子産物の量が、対照細胞又は組織中の同一遺伝子産物の量よりも少ない場合である。対照及び正常サンプル中の相対的miR遺伝子発現は、一つ又はそれ以上のRNA発現標品に対して決定し得る。該標品は、例えば、ゼロmiR遺伝子発現レベル、標準細胞株中でのmiR遺伝子発現レベル、又は正常ヒト対照の集団(例えば、対照基準標品)について以前に得られているmiR遺伝子発現の平均レベルを含むことが可能である。
び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群より選択される。
断する、予後判定する及び/又は治療するためにも使用し得る。こうした接着障害には、例えば、フォンウィルブランド病(血漿vWFの欠乏又は欠損)、及びベルナール・スー
リエ症候群(GPIbの欠乏又は欠損)が含まれる。他の態様において、本診断、予後判
定及び治療法は、血小板−血小板相互作用の欠損(即ち、凝集の障害)を診断する、予後判定する及び/又は治療するためにも使用し得る。こうした凝集障害には、例えば、先天性無フィブリノゲン血(血漿フィブリノゲンの欠乏)及びグランツマン血小板無力症(GPIIb−IIIaの欠乏又は欠損)が含まれる。他の態様において、本診断、予後判定及び治療法は、血小板分泌の障害及び顆粒の異常を診断する、予後判定する及び/又は治療するためにも使用し得る。こうした血小板分泌の障害及び顆粒の異常には、例えば、貯蔵プール欠乏及びケベック血小板異常が含まれる。さらに他の態様において、本診断、予後判定及び治療法は、血小板分泌及びシグナル伝達(一次分泌欠損)を診断する、予後判定する及び/又は治療するためにも使用し得る。こうした一次分泌欠損には、血小板−アゴニスト相互作用(レセプター欠損)(例えば、トロンボキサンA2、コラーゲン、AD
P、エピネフリン)、G−タンパク質活性化の欠損(例えば、Gαq欠乏、Gas異常、Gαi欠乏)、ホスファチジルイノシトール代謝の欠損(例えば、ホスホリパーゼC−2欠乏)、カルシウム動員の欠損、タンパク質リン酸化の欠損(プレクストリン)、PKC−y欠乏及びアラキドン酸経路及びトロンボキサン合成における異常(例えば、シクロオキシゲナーゼ欠乏、トロンボキサンシンターゼ欠乏)が含まれる。他の態様において、本診断、予後判定及び治療法は、細胞骨格調節における欠損(例えば、ウィスコット・アルドリッチ症候群)を診断する、予後判定する及び/又は治療するために使用し得る。さらに他の態様において、本診断、予後判定及び治療法は、血小板血液凝固タンパク質相互作用の障害(膜リン脂質欠損)(例えば、スコット症候群)を診断する、予後判定する及び
/又は治療するために使用し得る。他の血小板障害(例えば、遺伝性血小板障害)も、本発明の方法を使用して診断し、予後判定し及び/又は治療し得る。
ズさせて試験サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供し、そして該試験サンプルハイブリダイゼーションプロファイルと対照サンプルから発生させたハイブリダイゼーションプロファイルを比較することにより測定される。
有していると疑われる対象からのサンプルの総RNAが定量的に逆転写されて、サンプル中のRNAに相補的な標識標的オリゴデオキシヌクレオチドの組を提供する。標的オリゴデオキシヌクレオチドは次ぎに、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなるマイクロアレイへハイブリダイズされて、サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供する。結果は、サンプル中のmiRNAの発現パターンを示している、サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルである。該ハイブリダイゼーションプロファイルは、マイクロアレイ中のmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドへの、サンプルからの標的オリゴデオキシヌクレオチドの結合からのシグナルを含んでなる。該プロファイルは、結合の存在又は非存在(シグナルvs.ゼロシグナル)として記録することができる。より好ましくは、記録された該プロファイルは、各ハイブリダイゼーションからのシグナルの強度を含む。該プロファイは、正常(例えば、非癌性、非骨髄増殖性障害)対照サンプル又は参照サンプルから発生されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較される。シグナルの変化は、対象における癌の存在、又は発生する性向を示す。
本発明は、対象が悪い予後を伴う癌及び/又は骨髄増殖性障害を有する、又は生じるリスクがあるかどうかを診断する方法も提供する。この方法において、癌及び/又は骨髄増殖性障害の悪い予後に関連している少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルが、対象から得られた試験サンプルからのRNAを逆転写して、標的オリゴデオキシヌクレオチドの組を提供することにより測定する。該標的オリゴデオキシヌクレオチドは次ぎに、一つ又はそれより多くのmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチド(例えば、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなるマイクロアレイ)とハイブリダイズさせて試験サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供し、そして該試験サンプルハイブリダイゼーションプロファイルを対照サンプルから発生させたハイブリダイゼーションプロファイルと比較する。対照サンプルと比較した試験サンプル中の少なくとも一つのmiRNAのシグナルの変化は、対象が悪い予後を伴う癌及び/又は骨髄増殖性障害を有しているか、又は生じるリスクがあることを示す。この方法での使用に適したmiRには、例えば、癌性細胞(例えば、AMKL細胞)で上方調節されるものが含まれる。
R−200b、miR−202、miR−203、miR−204、miR−205、miR−210、miR−211、miR−212、miR−214、miR−215、miR−217、miR−221及び/又はmiR−223ではない。
al., eds., 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, 7章、を参照されたい。
Harbor Laboratory Press, 1989, 10及び11章、に記載されている。
識し得る。後者は、一本鎖DNAから、又はRNA鋳型から高比活性の32P−標識プローブを合成するために選択される方法である。例えば、ニックトランスレーション法に従って、既存のヌクレオチドを高放射性ヌクレオチドで置き換えることにより、108cpm/マイクログラムをかなり上回る比活性を有する32P−標識核酸プローブを製造することが可能である。ハイブリダイゼーションのオートラジオグラフィー検出を、ハイブリダイズされたフィルターを写真フィルムに暴露することにより実施し得る。ハイブリダイズされたフィルターにより暴露された写真フィルムのデンシトメトリックスキャニングは、miR遺伝子転写体レベルの正確な測定を提供する。別のアプローチを使用し、miR遺伝子転写体レベルは、Amersham Biosciences, Piscataway, NJ. から入手可能であるMolecular Dynamics 400-B 2D Phosphorimager のような、コンピューター化されたイメー
ジングシステムにより定量し得る。
iR遺伝子産物のインサイツハイブリダイゼーションに適したプローブは、前に記載したように、表1a及び表1bに提供された核酸配列から製造することが可能であり、限定されるわけではないが、目的のmiR遺伝子産物と少なくとも、約70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%の相補性を有するプローブ、ならびに目的のmiR遺伝子産物に対して完全な相補性を有するプローブが含まれる。
にハイブリダイズすることが可能であるオリゴヌクレオチドを指す。「標的オリゴヌクレオチド」又は「標的オリゴデオキシヌクレオチド」は、検出されるべき分子を指す(例えば、ハイブリダイゼーションを介して)。「miR特異的プローブオリゴヌクレオチド」又は「miRに対して特異的なプローブオリゴヌクレオチド」は、特異的miR遺伝子産物又は特異的miR遺伝子産物の逆転写体にハイブリダイズするように選択された配列を有するプローブオリゴヌクレオチドを意味する。
節されている場合、単離されたmiR遺伝子産物の有効量を該対象に投与することは、該癌細胞の増殖を抑制し得る。該対象に投与される単離されたmiR遺伝子産物は、該癌細胞中で下方調節されている内在性野生型miR遺伝子産物(例えば、表1a又は表1bに示されているmiR遺伝子産物)と同一でもよいし、又は変異体又はそれらの生物学的に活性な断片でもあり得る。本明細書で定義されるmiR遺伝子産物の「変異体」とは、対応する野生型miR遺伝子産物と100%未満の同一性を有し、対応する野生型miR遺伝子産物の一つまたはそれより多くの生物活性を所有するmiRNAを指す。こうした生物活性の例には、限定されるわけではないが、標的RNA分子の発現の抑制(例えば、標的RNA分子の翻訳を抑制すること、標的RNA分子の安定性を変調すること、標的RNA分子のプロセシングを抑制すること)、癌及び/又は骨髄増殖性障害に関連した細胞プロセス(例えば、細胞分化、細胞増殖、細胞死)が含まれる。これらの変異体には、種変異体及びmiR遺伝子中の一つまたはそれより多くの突然変異(例えば、置換、欠失、挿入)の結果である変異体が含まれる。特定の態様において、該変異体は、対応する野生型miR遺伝子産物と少なくとも、約70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%同一である。
伝子産物を抑制する。
ト骨髄腫細胞で観察されている(Hanamura, I., et al. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92(6):638-644 (2001))。従って、一つの態様において、本発明は、対象における癌及び
/又は骨髄増殖性障害を治療する方法であり、少なくとも一つのmiR遺伝子産物、又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片の有効量を該対象に投与することを含んでなり:ここで
該癌及び/又は骨髄増殖性障害は、MAFB遺伝子産物の過剰発現に関連しており;及び
該少なくとも一つのmiR遺伝子産物は、MAFB遺伝子産物に結合し、及びその発現を減少させる。
(2002) J. Biol. Chem. 278(9):7580-7590 )。さらに、Bcl−2依存的様式での、乳癌腫細胞のHOXA1の強制された発現は、足場依存性増殖及び軟寒天中でのコロニー形成の劇的増強を生じる。上記文献。従って、一つの態様において、本発明は、対象における癌及び/又は骨髄増殖性障害を治療する方法であり、少なくとも一つのmiR遺伝子産物、又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片の有効量を該対象に投与することを含んでなり:ここで
該癌及び/又は骨髄増殖性障害は、HOXA1遺伝子産物の過剰発現に関連しており;及び
該少なくとも一つのmiR遺伝子産物は、HOXA1遺伝子産物に結合し、及びその発現を減少させる。
較することの工程をさらに含んでなる。もし、対象からのサンプル中の該miR遺伝子産物の発現が調節解除(例えば、下方調節、上方調節)されていたら、該方法は、対象からのサンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物の量を変化させることをさらに含んでなる。一つの態様において、該対象からのサンプル中に発現されているmiR遺伝子産物の量は、対照中に発現された該miR遺伝子産物の量よりも少なく、miR遺伝子産物又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片の有効量が該対象に投与される。別の態様において、該対象からのサンプル中に発現されているmiR遺伝子産物の量は、対照中に発現された該miR遺伝子産物の量よりも多く、該少なくとも一つのmiR遺伝子の発現を抑制するための少なくとも一つの化合物の有効量が該対象に投与される。miR遺伝子の発現を抑制する適したmiR及び化合物は、例えば、本明細書に記載されているものである。
産物の有効量は、全投与計画にわたって投与された遺伝子産物の総量を含むことが可能であることが理解される。
ChemGenes (Ashland, MA, U.S.A.) 及びCruachem (Glasgow, UK) が含まれる
もしくは、該miR遺伝子産物は、いずれかの適したプロモーターを使用して組換え環状又は直線状DNAプラスミドから発現し得る。プラスミドからRNAを発現するために適したプロモーターには、例えば、U6又はH1 RNAポリメラーゼIIIプロモータ
ー配列又はサイトメガロウイルスプロモーターが含まれる。他の適したプロモーターの選択は当業者には自明である。本発明の組換えプラスミドは、細胞(例えば、癌性細胞及び/又は骨髄増殖性障害を示している細胞)中でのmiR遺伝子産物の発現のための誘導可能又は調節可能プロモーターも含み得る。
へ送達する方法は当業者には自明である。例えば、その全開示が本明細書において援用される、Zeng et al. (2002), Molecular Cell 9:1327-1333; Tuschl (2002), Nat.Biotechnol, 20:446-448; Brummelkamp et al. (2002), Science 296:550-553; Miyagishi et al. (2002), Nat. Biotechnol. 20:497-500; Paddison et al. (2002), Genes Dev. 16:948-958; Lee et al. (2002), Nat. Biotechnol. 20:500-505; 及び Paul et al. (2002), Nat. Biotechnol. 20:505-508 を参照されたい。
ーター配列又はサイトメガロウイルスプロモーターが含まれる。他の適したプロモーターの選択は当業者には自明である。本発明の組換えウイルスベクターは、癌細胞中での該miR遺伝子産物の発現のための誘導可能又は調節可能プロモーターも含み得る。
トロウイルス(例えば、レンチウイルス(LV)、ラブドウイルス、マウス白血病ウイルス);ヘルペスウイルスなどに由来するベクター。ウイルスベクターの向性は、他のウイルスからの外被タンパク質又は他の表面抗原でベクターをシュードタイピングすることにより、又は必要に応じて、異なったウイルスカプシドタンパク質で置換することにより修飾し得る。
書において援用される、Dornburg (1995), Gene Therap. 2:301-310; Eglitis (1988), Biotechniques 6:608-614; Miller (1990), Hum. Gene Therap. 1:5-14; 及びAnderson (1998), Nature 392:25-30 、を参照されたい。
et al. (1996), J. Virol, 70:520-532; Samulski et al. (1989), J. Virol. 63:3822-3826;米国特許第5,252,479号;米国特許第5,139,941号;国際特許出願番号WO 94/13788 ;及び国際特許出願番号WO 93/24641 に記載されている。一つの態様において、該miR遺伝子産物は、CMV中間初期プロモーターを含んでなる単一組換えAAVベクターから発現される。
子産物の発現を妨害(例えば、翻訳を抑制することにより、開裂及び/又は分解を誘発することにより)することが可能である。
近接する核酸配列に相補的な核酸配列を一般的に含んでなる、一本鎖核酸(例えば、RNA、DNA、RNA−DNAキメラ、ペプチド核酸(PNA))である。該アンチセンス核酸は、miR遺伝子産物中の近接する核酸配列と50〜100%相補的、75〜100%相補的、又は95〜100%相補的である核酸配列を含んでなることができる。特定のヒトmiR遺伝子産物の核酸配列は表1a及び表1bに提供されている。いずれかの理論に束縛されるものではないが、該アンチセンス核酸は、RNase H又は該miR遺伝子産物/アンチセンス核酸二重鎖を消化する別の細胞ヌクレアーゼを活性化すると信じられている。
miR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現抑制化合物は、対象の細胞(例えば、癌性細胞及び/又は骨髄増殖性障害を示している細胞)へこれらの化合物を送達するために適したいずれかの手段により対象に投与し得る。例えば、該miR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現抑制化合物は、これらの化合物で、又はこれらの化合物をコードする配列を含んでなる核酸で該対象の細胞をトランスフェクトするために適した方法により投与し得る。一つの態様において、該細胞は、少なくとも一つのmiR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現抑制化合物をコードする配列を含んでなるプラスミド又はウイルスベクターでトランスフェクトされる。
ェクチン;リポフェクタミン;セルフェクチン;ポリカチオン(例えば、ポリリジン)及びリポソームが含まれる。
、4,837,028及び5,019,369 号に記載されているように、リポソームを作製するための多
様な方法は公知である。
載されているように。
参照されたい。加えて、RESによる減少した取り込みは、肝臓及び脾臓におけるリポソームの有意な蓄積を防止することにより、ステルスリポソームの毒性を低下させる。それ故、オプソニン化阻害部分で修飾されたリポソームは、該miR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現阻害化合物(又はそれらをコードする配列を含んでなる核酸)を腫瘍細胞に送達するのに特に適している。
特定の態様において、本発明の医薬組成物は、ヌクレアーゼによる分解に耐性である該miR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現抑制化合物(又は、該miR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現抑制化合物をコードする配列を含んでなる少なくとも一つの核酸)を含んでなる。当業者は、例えば、2’位が修飾されている一つ又はそれ以上のリボヌクレオチドを該miR遺伝子産物内に取り込ませることにより、ヌクレアーゼ耐性である核酸を容易に合成し得る。適した2’修飾リボヌクレオチドには、フルオロ、アミノ、アルキル、アルコキシ及びO−アリルで2’位が修飾されているものが含まれる。
−24−1、miR−24−2、miR−25、miR−29b−2、miR−30、miR−30a−5p、miR−30c、miR−30d、miR−31、miR−32、miR−34、miR−34a、miR−34a prec、miR−34a−1、miR−34a−2、miR−92−2、miR−96、miR−99a、miR−99b prec、miR−100、miR−103、miR−106a、miR−107、miR−123、miR−124a−1、miR−125b−1、miR−125b−2、miR−126*、miR−127、miR−128b、miR−129、miR−129−1/2 prec、miR−132、miR−135−1、miR−136、miR−137、miR−141、miR−142−as, miR−143、miR−146、miR−148、miR−149、miR−153、miR−155、miR−159−1、miR−181、miR−181b−1、miR−182、miR−186、miR−191、miR−192、miR−195、miR−196−1、miR−196−1
prec、miR−196−2、miR−199a−1、miR−199a−2、miR−199b、miR−200b、miR−202、miR−203、miR−204、miR−205、miR−210、miR−211、miR−212、miR−214、miR−215、miR−217、miR−221及び/又はmiR−223ではない。
材料及び方法
細胞株及びヒトCD34 + 細胞
ヒト慢性骨髄性白血病(CML)急性転化細胞株K−562及びMEG−01は、American Type Tissue Culture (ATCC, Manassas, VA)から入手し、そしてペニシリン−ゲンタマイシンと伴に10%FBSを含有するRPMI 1640(GIBCO, Carlsbad, CA)中
、5%CO2、37℃で維持した。ヒト巨核芽球性白血病細胞UT−7、及びCMK、及び急性転化LAMAにおける慢性骨髄性白血病(CML)はDSMZ(Braunsweig, Germany)から入手した。全ての細胞は、20%FBS及び抗生物質を含むRPMI培地164
0中で維持し、ただし因子依存性であるUT−7は、20%FBS及び5ng/ml GM−CSFを含むMEM−αで培養した。新鮮及び冷凍ヒト骨髄CD34+細胞は、Stemcell Tevhnologies(Vancouver, B.C., Canada)から入手した。CD34抗原についてのFACS分析は、純度>98%であることを明らかにした。
ヒト骨髄CD34+細胞を、ヒトトランスフェリン、インスリン、ウシセリンアルブミン、ヒト低密度リポ蛋白及びグルタミンを補給したイスコフ改変ダルベッコ培地を含むSTEM培地(Stemcell Tevhnologies)中、最初の4日間は100ng/mlのヒト組換え型トロンボポエチン(TPO)、続いて100ng/mlのTPO、IL3、及びSCFの組み合わせ(サイトカイン混合物CC−200、Stemcell Tevhnologies )の存在下で増殖させた。初期細胞密度は100,000細胞/mlであった;週三回、細胞密度を100,000〜200,000細胞/mlに調節した。マイクロアレイ分析のために細胞の純度を増加させるため、細胞選別を培養10日目に実施した。細胞を抗ヒトCD34+、抗ヒトCD41+、抗ヒトCD61+、及びそれらの各々のアイソタイプと氷上で45分インキュベートした。PBS3%FBSで2回洗浄後、細胞をFACS Aria 選別機を使
用し、まとめて2つの別々の集団に選別した;培養及びRNA抽出のためのCD34”CD61+及びCD34+CD61+細胞。選別した集団の純度は95%を超えていた。
培養下のCD34+前駆体のサイトスピン調製を実施し、巨核球分化誘導の間の異なった時点においてMay-Grunwald Giemsaで染色した。FACS分析のため、使用された一次
抗体は以下のものである:CD41A、CD61A、CD42B及びCD34、それらの各々のアイソタイプとともに(BD Pharmingen, San Diego, CA)。細胞数測定研究は、FACScalibur(BD Biosciences)及びCELLQUESTソフトウエア(BD Biosciences)を使用し、前に記載されているように実施した。
他に詳細に記載されているように、手順を実行した(Liu, C.G., et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 101, 9740-9744)。生データを規格化し、GENESPRING 7.2 ソフトウエア(zcomSilicon Genetics, Redwood City, CA)で分析した。発現データは、同様の結果を与えるGENESPRING規格化オプション及びBIOCONDUCTORパッケージ(www.bioconductor.org)の全体の中央値規格化の両方を使用することにより中央値を中心とした。統計比較は、GENESPRING ANOVAツール、マイクロアレイの予測解析(PAM)、及びマイクロアレイの有意分析(SAM)ソフトウエア(www-stat.stanford.edu/〜tibs/SAM/index.html)を使
用することにより行った。
トリアゾール試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)で単離された全RNAは、DNAase処理後(Ambion, Austin, TX)、Superscript II(Invitrogen)を使用する逆転写により直接cDNAに加工した。比較リアルタイムPCRは三重に行った。以下の遺伝子のためのプライマー及びプローブはApplied Biosystems(Foster City, CA)から入手した:HOXA
1、HOXA3、HOXB4、HOXB5、及びHOXD10。遺伝子発現レベルは、ABI Prism 7900配列検出システム(Applied Biosystems)を使用して定量した。規格化は、18S RNAプライマーキットを使用することにより実施した。相対的発現は、コンピューター断層撮影(CT)法を使用することにより計算した。RT−PCRは次に示すオリゴヌクレオチドプライマーを使用することによっても実施した:
MAFB FW;5'-AACTTTGTCTTGGGGGACAC-3'(配列番号:499);
MAFB RW;5'-GAGGGGAGGATCTGTTTTCC-3'(配列番号:500);
HOXA1 FW;5'-CCAGGAGCTCAGGAAGAAGA GAT-3'(配列番号:501);及び
HOXA1 RW;5'-CCCTCTGAGGCATCTGATTGGGTTT-3'(配列番号:502)。
pri−miRNAs 10a、miR−15a、miR16−1、miR−130a、miR−20、miR−106、miR−17−5、miR−181b、miR−99a、及びmiR−126についてのリアルタイム−PCRは記述されているように実施し
た(Chen, C, et al.(2005) Nucl. Acids Res. 33, el79)。18Sを規格化のために使用した。全試薬及びプライマーはApplied Biosystemsから入手した。
異なって発現されたmiRNAのmiRNA標的予測は、TARGETSCAN (www.genes.mit.edu/targetscan)、MIRANDA(www.mskc.miRanda.org)及びPICTAR (www.pictar.bio.nyu.edu)ソフトウエアを使用して実施した。
miRNA前駆体miR−10a及びmiR−130aはAmbionから購入した。500万のK562細胞を、Amaxa (Gaithesburg, MD)を使用し、10mlの総容量中、5μg
の前駆体オリゴヌクレオチドでヌクレオポレート(nucleoporate)した。該オリゴヌクレオチドの発現は、記述されているように、ノーザンブロット及びRT−PCRにより評価した。
HOXA1及びMAFB遺伝子からの、miR−10a及びmiR−130aのための標的部位を含有する3’UTRセグメントを、各々、ゲノムDNAからのPCRにより増幅し、ルシフェラーゼの終止コドンのすぐ下流のXbaI部位を使用して、pGL3対照ベクター(Promega, Madison, WI)内に挿入した。特異的断片を発生させるため、以下のオリゴヌクレオチドプライマーの組を使用した:
MAFB FW 5'-GCATCTAGAGCACCCCAGAGGAGTGT-3'(配列番号:503);
MAFB RW 5'-GCATCTAGACAAGCACCATGCGGTTC-3'(配列番号:504);
HOXA1 FW 5'-TACTCTAGACCAGGAGCTCAGGAAGA-3'(配列番号:505)、及び
HOXA1 RW 5'-MCATTCTAGATGAGGCATCTGATTGGG-3'(配列番号:506)。
リポフェクタミン2000(Invitrogen)を使用し、6ウェルプレート中でコトランスフ
ェクションした。各ウェルについて、10nMのプレmiR−130a及びプレmiR−10a前駆体(Ambion)を使用した。ホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性は、トランスフェクション24時間後、二重ルシフェラーゼアッセイ(Promega)を使用して継
続的に測定した。
miR−10a及びmiR−130aでトランスフェクトされたK562細胞、ならびに巨核球分化の異なった段階でのCD34+細胞の全及び核タンパク質抽出物を、RlPA緩衝液又はNuclear 抽出キット(Pierce, Rockford, IL) を使用することにより抽出し
た。タンパク質発現は以下の一次抗体を用いるウエスタンブロッティングにより分析した:MAFB(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) 、HOXA1(R&D Systems, Minneapolis, MN) 、β−アクチン及びヌクレオリン(Santa Cruz Biotechnology) 。適切
な二次抗体を使用した(Santa Cruz Biotechnology) 。
特異的巨核球増殖因子(トロンボポエチン)及び非特異的サイトカイン(SCF及びI
L−3)の組み合わせを使用し、マイクロアレイ研究(図4)に適した、純粋で大量の巨核球子孫をCD34+骨髄前駆体からインビトロで発生させることが可能であった。全RNAを、3つの異なったCD34前駆体から、サイトカインとの培養でのベースラインで及び10、12、14及び16日目に、miRNAチップ分析のために得た。最初に、CD34+前駆体及び分化プロセス間の全ての時点でプールしたCD34+分化巨核球間のmiRNAの発現を比較した。巨核球分化の間に激しく下方調節されている17のmiRNAが同定された(表1)。巨核球分化の間に統計的に有意に上方調節されたmiRNAはなかった。マイクロアレイの予測分析(PAM)を使用し、誤分類エラーなしに巨核球分化を予測する8のマイクロRNAを同定した:miR−10a、miR−10b、miR−30c、miR−106、miR−126、miR−130a、miR−132及びmiR−143。miR−143を除くこれらすべてのmiRNAは、マイクロアレイの有意分析(SAM)により同定された17のmiRNAに含まれていた。いくつかのmiRNAについてのノーザンブロット及びリアルタイムPCRは、miRNAチップ分析により得られた結果を確認した(図1)。
3つの標的予測アルゴリズム(TARGETSCAN(www.genes.mit.edu/targetscan)、MIRANDA
(www.microrna.org/rniranda_new.htm1)及びPICTAR(www.pictar.bio.nyu.edu)) を使
用することにより、miR−130aが、巨核球分化の間に上方調節され、及びGATA1、SP1及びETS−1との相乗作用によりGPIIb遺伝子を誘導する転写因子、MAFB(Sevinsky, J.R., et al. (2004) Mol. Cell. Biol. 24, 4534-4545) を標的とす
ることが予測されることを同定した。この推定相互作用を調べるため、最初に、ベースライン及びサイトカイン刺激後における、CD34+前駆体中のMAFBタンパク質及びm
RNAレベルを試験した(図2A)。インビトロでの巨核球分化の間、MAFBタンパク質が上方調節されることを観察した。PCRによるMAFBのためのmRNAレベルは分化で増加したけれども、この増加はそのタンパク質発現の強度とはよく相関していなかった。MAFBの発現及びmiR−130aの逆パターンは、さらに調べられたインビボ相互作用を示唆した。
マウス胎児において、miR−10a、miR−l0b、及びmiR−196はHOX様パターンで発現され(Mansfield, J.H., et al. (2004) Nature 36, 1079-1083)、及び進化の間にそれらの「宿主」HOXクラスターに密接に従う(Tanzer, A., et al (2005) J. Exp. Zool. B Mol. Dev. Evol. 304B, 75-85) ことが報告されている。これらのデー
タは、パラログクラスターを横断した共通の調節要素を示唆している。miR−10aはHOXB遺伝子のクラスター内の染色体17q21に位置し(図8)、及びmiR−10bはHOXD遺伝子クラスター内の染色体2q31に位置している。miR−10a発現パターンがHOXBの発現と相関するかどうかを決定するため、HOXBクラスター中でmiR−10aに対して、それぞれ5’及び3’に位置している遺伝子であるHOXB4及びHOXB5について、RT−PCRを実施した。図8に示したように、HOXB4及びHOXB5発現はmiR−10aの発現と平行しており、共通の調節機構を示唆している。
miRNAアレイ及びノーザンブロットにより、miR−10aが巨核球分化の間、激しく下方調節されることを決定した。興味深いことに、miR−10aについての推定標的として、いくつかのHOX遺伝子を観察した(表2)。それ故、miR−10aがHOX遺伝子を標的とすることができるかどうかを調べた。miR−10の予測されたHOX標的についてリアルタイムPCRを実施した:HOXA1、HOXA3及びHOXD−10。18S RNAで規格化後、CD34前駆体と比較して、巨核球分化の間に7倍HOXA1 mRNAが上方調節されることを観察した(図3A;図9も参照されたい)。HOXA1タンパク質レベルも巨核球分化の間に上方調節されていた(図3B)。これらの結果は、巨核球分化におけるmiR−10aの下方調節とは激しい対照をなしており、miR−10aがHOXA1発現の抑制剤であり得ることを示唆している。miR−10aとHOXA1遺伝子の3’UTR配列との直接相互作用を示すため、材料及び方法で記載したルシフェラーゼレポーターアッセイを実施した。miRNA前駆体miR−10aが、HOXA1の3’UTR配列を含有するレポータープラスミドとともにMEG01細胞に導入された場合、ルシフェラーゼ活性の50%減少が観察された(図3C)。PICTAR (www.pictar.bio.nyu.edu) により予測された、miR−10a及びHOXA1 3’UT
R間の相補性の程度は図3Dに示されている。
タは、標的分解が翻訳抑制及びmiR−標的複合体の細胞質プロセシング体への続いての再局在化の結果であるのか、又は一次事象であるのかどうかという疑問を生じさせる(Pillai, R. (2005) RNA 11, 1753-1761) 。
巨核球分化の間の、CD34+細胞のマイクロRNA発現プロファイルの同定後、巨核芽球性白血病において病原性役割を有することができる、異なって発現されたmiRNAを同定する目的でAMKL細胞株中のmiRNA発現を調べた。我々は最初に、4つのAMKL細胞株中のmiRNA発現を、インビトロCD34+分化巨核球のものと比較した。マイクロアレイの有意分析(SAM)を使用し、CD34インビトロ分化巨核球のものと比較し、AMKL細胞株中で上方調節されている10のmiRNAを同定した(表3;表4も参照されたい)。これらのmiRNAは以下のものである(分化巨核球と比較して倍数増加の順に):miR−101、miR−126、miR−99a、miR−99−prec、miR−106、miR−339、miR−99b、miR−149、miR−33及びmiR−135。図10に示したように、RT−PCRにより結果が正当であることを確認した。PAMを使用し、CD34+細胞中のmiRNA発現と、インビトロ分化巨核球及びAMKL細胞株を比較した(図10)。興味深いことに、白血病細胞株で上方調節されていた、巨核球分化シグナチャーに関与する5つのmiRNA(miR−101、miR−126、miR−106、miR−20及びmiR−135)を見出した表3、5及び6)。このプロファイルが単に該細胞の分化状態を示しているのか、又は真に病原性役割を有しているかどうかは、なお不明である。第二の仮説を支持することは、miR−106、miR−135及びmiR−20が、白血病に最も普通に関連する遺伝子の一つであるRUNXl(Nakao, M., et al. (2004) Oncogene 125, 709-719) を標的とすることを予期させる。さらに、RUNXlの突然変異が、急性骨髄性白血病を発症する性向を有する家族性血小板減少症において記載されている(Song, W.J., et al. (1999) Nat. Genet. 23, 166-175) 。
ーンは、CD34+細胞中で高度に発現され、及びAMKL及び分化巨核球中で下方調節されるmiRNAにより定義される。miR−10a及びmiR−130aは発現のこのパターンに従う;しかしながら、miR−10aは、分化巨核球と比較してAMKLでは上方調節されている。第二のパターンは、AMKLでは上方調節されているが、CD34+細胞及び分化巨核球においては下方調節さており、以下のmiRNAが含まれる:miR−126、miR−99、miR−101、let7A及びmiR−100。最後の二つのmiRNAはCD34+細胞及び分化巨核球において等しく発現されており、miR−126、miR−99及びmiR−101からも明らかなように、むしろ発現の漸減を示している。最後のパターンにはmiRNA−106及びmiRNA−135−2が含まれ、それらはCD34+細胞及びAMKLにおいて上方調節されているが、しかし分化巨核球中では少ない。
Claims (63)
- 対象の癌及び/又は骨髄増殖性障害を診断する又は予後判定する方法であって:
i)対象からのサンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを決定すること;及び
ii)サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを対照と比較すること、ここで対照のものと比較して、該対象からの試料中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルの増加は、癌及び/又は骨髄増殖性障害の診断又は予後判定であり、及び
該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−101、miR−126、miR−99a、miR−99−prec、miR−106、miR−339、miR−99b、miR−149、miR−33、miR−135及びmiR−20から成る群より選択される、前記方法。 - 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−101、miR−126、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される、請求項1の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される、請求項1の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が癌である、請求項1の方法。
- 該癌が白血病である、請求項4の方法。
- 該白血病が急性骨髄性白血病である、請求項5の方法。
- 該急性骨髄性白血病が急性巨核芽球性白血病である、請求項6の方法。
- 該癌が多発性骨髄腫である、請求項4の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が骨髄増殖性障害である、請求項1の方法。
- 該骨髄増殖性障害が、本態性血小板血症(ET)、真性赤血球増加症(PV)、骨髄形成異常、骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群より選択される、請求項9の方法。
- 対照が:
i)基準標準品;
ii)癌及び/又は骨髄増殖性障害を有してない対象からの該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベル;及び
iii) 非癌性及び/又は骨髄増殖性障害を示していない対象のサンプルからの該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベル;
から成る群より選択される、請求項1の方法。 - 該対象がヒトである、請求項1の方法。
- 対象の癌及び/又は骨髄増殖性障害を治療する方法であって、少なくとも一つのmiR遺伝子産物の発現を抑制するため、化合物の有効量を該対象に投与することを含んでなり、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−101、miR−126、miR−99a、miR−99−prec、miR−106、miR−339、miR−99b、miR−149、miR−33、miR−135及びmiR−20から成る群より選択さ
れる、前記方法。 - 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−101、miR−126、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される、請求項13の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される、請求項13の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が癌である、請求項13の方法。
- 該癌が白血病である、請求項16の方法。
- 該白血病が急性骨髄性白血病である、請求項17の方法。
- 該急性骨髄性白血病が急性巨核芽球性白血病である、請求項18の方法。
- 該癌が多発性骨髄腫である、請求項16の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が骨髄増殖性障害である、請求項13の方法。
- 該骨髄増殖性障害が本態性血小板血症(ET)、真性赤血球増加症(PV)、骨髄形成異常、骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群より選択される、請求項21の方法。
- 該対象がヒトである、請求項13の方法。
- 対象の癌及び/又は骨髄増殖性障害を治療する方法であって、少なくとも一つのmiR遺伝子産物又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片の有効量を該対象に投与することを含んでなり;
該癌及び/又は骨髄増殖性障害がMAFB遺伝子産物の過剰発現に関連し;及び
該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、MAFB遺伝子産物に結合し、及び発現を減少させる、前記方法。 - 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片が、MAFB遺伝子産物中のヌクレオチド配列と相補的であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項24の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−130a又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片である、請求項25の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が癌である、請求項24の方法。
- 該癌が白血病である、請求項27の方法。
- 該白血病が急性骨髄性白血病である、請求項28の方法。
- 該急性骨髄性白血病が急性巨核芽球性白血病である、請求項29の方法。
- 該癌が多発性骨髄腫である、請求項27の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が骨髄増殖性障害である、請求項24の方法。
- 該骨髄増殖性障害が、本態性血小板血症(ET)、真性赤血球増加症(PV)、骨髄形成異常、骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群より選択される、請求項32の方法。
- 該対象がヒトである、請求項24の方法。
- 対象の癌及び/又は骨髄増殖性障害を治療する方法であって、少なくとも一つのmiR遺伝子産物又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片の有効量を該対象に投与することを含んでなり;
該癌及び/又は骨髄増殖性障害がHOXA1遺伝子産物の過剰発現に関連し;及び
該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、HOXA1遺伝子産物に結合し、及び発現を減少させる、前記方法。 - 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片が、HOXA1遺伝子産物中のヌクレオチド配列と相補的であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項35の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−10a又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片である、請求項36の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が癌である、請求項35の方法。
- 該癌が白血病である、請求項38の方法。
- 該白血病が急性骨髄性白血病である、請求項39の方法。
- 該急性骨髄性白血病が急性巨核芽球性白血病である、請求項40の方法。
- 該癌が多発性骨髄腫である、請求項38の方法。
- 該癌及び/又は骨髄増殖性障害が骨髄増殖性障害である、請求項35の方法。
- 該骨髄増殖性障害が、本態性血小板血症(ET)、真性赤血球増加症(PV)、骨髄形成異常、骨髄線維症及び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群より選択される、請求項43の方法。
- 該対象がヒトである、請求項35の方法。
- 巨核球分化を決定する及び/又は予測する方法であって:
i) 巨核球子孫及び/又は巨核球を含んでなるサンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを決定すること;及び
ii) 該サンプル中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを対照と比較すること、ここで対照のものと比較し、該サンプル中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルの変化が巨核球分化を示す、前記方法。 - 該サンプル中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルにおいての変化が減少である、請求項46の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−10a、miR−126、miR−106、miR−010b、miR−130a、miR−130a− prec、miR−124a、miR−032−prec、miR−101、miR−30c、miR−213、miR−132−prec、miR−150、miR−020、miR−339、let−7a、let−7d、miR−181c、miR−181b及びmiR−017から成る群より選択される、請求項46の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−10a、miR−10b、miR−30c、miR−106、miR−126、miR−130a、miR−132及びmiR−143から成る群より選択される、請求項46の方法。
- 前記サンプルが対象からである、請求項46の方法。
- 該対象がヒトである、請求項50の方法。
- 該対照が:
i)基準標準品;及び
ii)非分化巨核球子孫及び/又は巨核球を含んでなる基準サンプルからの該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベル;
から成る群より選択される、請求項1の方法。 - 癌及び/又は骨髄増殖性障害を治療するための医薬組成物であって、少なくとも一つのmiR遺伝子産物の発現を抑制するための化合物の有効量、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなり、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−101、miR−126、miR−99a、miR−99−prec、miR−106、miR−339、miR−99b、miR−149、miR−33、miR−135 及びmiR−20から成る群より選択される、前記医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−101、miR−126、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される、請求項53の医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−106、miR−20及びmiR−135から成る群より選択される、請求項53の医薬組成物。
- 該医薬組成物がさらに、少なくとも一つの抗癌剤を含んでなる、請求項53の医薬組成物。
- MAFB遺伝子産物の過剰発現に関連する癌、及び/又はMAFB遺伝子産物の過剰発現に関連する骨髄増殖性障害を治療するための医薬組成物であって、少なくとも一つのmiR遺伝子産物の有効量及び薬学的に許容できる坦体を含んでなり、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がMAFB遺伝子産物に結合する、及び発現を減少させる、前記医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、MAFB遺伝子産物中のヌクレオチド配列と相補的であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項57の医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−130a又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片である、請求項58の医薬組成物。
- 該医薬組成物がさらに、少なくとも一つの抗癌剤を含んでなる、請求項57の医薬組成物。
- HOXA1遺伝子産物の過剰発現に関連する癌、及び/又はHOXA1遺伝子産物の過剰発現に関連する骨髄増殖性障害を治療するための医薬組成物であって少なくとも一つのmiR遺伝子産物の有効量及び薬学的に許容できる坦体を含んでなり、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がHOXA1遺伝子産物に結合する、及び発現を減少させる、前記医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がHOXA1遺伝子産物中のヌクレオチド配列と相補的であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項61の医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が、miR−10a又は単離された変異体又はそれらの生物学的に活性な断片である、請求項62の医薬組成物。
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