JP2013028584A - 寿命延長剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】甘味料として使用可能な希少糖を有効成分として含有することを特徴とする寿命延長剤。
【選択図】図1
Description
摂取カロリー制限によるダイエットにより線虫類、ハエ、ネズミ、猿などの動物の寿命を延ばすことはよく知られている。また、摂取カロリー制限によるダイエットは老化に関連する疾患、例えば、糖尿病、がん、アルツハイマー病などの発病を遅らせ、人間の寿命を延長させることが知られている。しかしながら、現実には、摂取カロリー制限によるダイエットを長期間持続することは困難であるため、摂取カロリー制限ダイエットを擬態し同様の効果を奏する手段が求められていた。本発明は、このような従来の寿命延長手段と同様な機構により課題の解決する有用な手法を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、以下の(1)ないし(6)の寿命延長剤を要旨とする。(1)甘味料として使用可能な希少糖を有効成分とすることを特徴とする寿命延長剤。
(2)希少糖が、D−プシコースおよび/またはD−アロースである上記(1)に記載の寿命延長剤。
(3)希少糖が、D−プシコースおよび/またはD−アロースを含む糖組成物である上記(1)に記載の寿命延長剤。
(4)糖質含量に対し、D−プシコースを0.5〜17.0%およびD−アロースを0.2〜10.0%含有する糖組成物である上記(3)に記載の寿命延長剤。
(5)D−グルコースおよび/またはD−フラクトースを原料糖とし、全糖質含量に対してD−プシコースが0.5〜17.0%およびD−アロースが0.2〜10.0%となるように変換した混合糖である上記(4)に記載の寿命延長剤。
(6)甘味料として使用可能な希少糖含有異性化糖である上記(4)または(5)に記載の寿命延長剤。
(7)スーパーオキシドディムスターゼ(SOD)、並びに、カタラーゼの生成またはその活性を増強することにより寿命延長を達成する、上記(1)から(6)のいずれかに記載の寿命延長剤。
(8)摂取カロリー制限状態における寿命延長と同様の機構により寿命延長を達成する、上記(1)から(7)のいずれかに記載の寿命延長剤。
より具体的には、甘味料として使用可能な糖組成物からなり、該糖組成物が、D−グルコースおよび/またはD−フラクトースを原料糖とし、全糖質含量に対してD−プシコースが0.5〜17.0%およびD−アロースが0.2〜10.0%となるように変換した混合糖であり、該D−プシコースおよび/またはD−アロースを有効成分として含有することを特徴とする寿命延長剤を提供することができる。
スーパーオキシドディムスターゼ(SOD)、並びに、カタラーゼの生成またはその活性を増強することにより寿命延長を達成する寿命延長剤を提供することができる。
また、摂取カロリー制限ダイエットによると同様の機構により寿命延長が達成される寿命延長剤を提供することができる。
本発明の寿命延長剤は、例えば、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)、並びにカタラーゼ、の生成を増強することにより動物の寿命を延長する。SODは、スーパーオキシドアニオン(・O2-)を酸素と過酸化水素へ不均化する酸化還元酵素である。活性中心に銅(II)イオンと亜鉛(II)イオン(Cu,ZnSOD)、またはマンガン(III)イオン(MnSOD)や鉄(III) イオン(FeSOD)のように二価または三価の金属イオンを持った酵素で、細胞質(Cu,ZnSOD)やミトコンドリア(MnSOD)に多く局在している。酸化ストレスを減少させる役割を有する。SODは、ヒト(すべての哺乳動物と大部分の脊椎動物も)では3種あり、SOD1は細胞質、SOD2はミトコンドリア、SOD3は細胞外空間に存在している。SOD1とSOD3は銅と亜鉛を含むのに対し、SOD2はマンガンを活性中心に持つ。線虫においては5種のSODがあり、SOD-1、-5が細胞質、SOD-2、-3がミトコンドリア、SOD-4が細胞外空間に存在している。
カタラーゼは過酸化水素を酸素と水に不均化する酸化還元酵素である。活性中心に鉄(III) イオンを持つ。微生物、動植物など好気的生物に広く分布しているが、動物では肝、腎細胞中のペルオキシソームと呼ばれる細胞小器官に、あるいは赤血球に多く存在している。線虫においては2種のカタラーゼがあり、CTL-1が細胞質に、CTL-2がペルオキシソームに存在している。
このように、SOD並びにカタラーゼは動物に共通するものであるところから本発明は広範囲の動物に対して寿命延長剤としての作用効果を発揮するものと考えられる。
このように、D−プシコースは酸化ストレス耐性増強による寿命の延長作用を発揮する。摂取カロリー制限状態における線虫の寿命延長はインシュリン/IGFシグナル経路によって調節された抗酸化タンパク質(SOD,カタラーゼなど)の誘導によることが報告されている(非特許文献8)。希少糖によるSODとカタラーゼに係る挙動は、摂取カロリー制限によるダイエットと同様の過程によるものであり、両者は同様の結果を示す。D−プシコース摂取による寿命延長は図9に記載の機構によるものと考えられる。
一方、可食性の甘味料としても使用されている本発明の希少糖は人体への影響もなく作用効果も大きな特性により実用化が容易である。
[希少糖]
糖の基本単位である単糖のうち、自然界に大量に存在するD−グルコース(ブドウ糖)に代表される「天然型単糖」に対して、自然界に微量にしか存在しない単糖を「希少糖」と定義付けている。単糖は全部で59種類あり、そのうち天然型単糖は7種類、希少糖は52種類確認されている。希少糖の存在量は非常に少なく、例えばD−アロースは、D−グルコース(ブドウ糖)に比べて非常に存在量が少ない。
現在大量生産ができている希少糖は、D−プシコースとD−アロースである。D−プシコースは、希少糖に属するケトヘキソースに分類されるプシコースのD体であり六炭糖(C6H12O6)である。このようなD−プシコースは、自然界から抽出されたもの、化学的またはバイオ的な合成法により合成されたもの等を含めて、どのような手段により入手してもよい。D−アロース(D−アロヘキソース)は、アルドース(アルドヘキソース)に分類されるアロースのD体であり、融点が178℃の六炭糖(C6H12O6)である。近年では、特許文献7に記載されているD−プシコースを含有する溶液にD−キシロース・イソメラーゼを作用させて、D−プシコースからD−アロースを生成する製法がある。上記のように、D−プシコース、D−アロースは天然に微量ではあるが存在する単糖であって、これら希少糖はヒトに対する毒性の報告はなく、動物に対する毒性は低いと考えられる。
そして、D−プシコース甘味は上品で爽やかで、サッカリンのような苦みや渋みを伴う不快感はなく、むしろフラクトースの甘味に類似している。甘味度は蔗糖の約70%である。しかも、D−プシコースおよび/またはD−アロースはノンカロリーであり、健康的にも好ましい甘味料として使用されている希少糖である。
寿命延長剤としての希少糖を有効成分として含有する甘味料として使用可能な糖組成物の具体的態様は、フラクトースの割合が20〜80重量部、グルコースとプシコースの合計の割合が80〜20重量部程度で、プシコースがグルコースおよびプシコースの合計を100重量部とした場合、5重量部以上、好ましくは10重量部以上の比率の砂糖の甘味度と味質に近く肥満などの生活習慣病を予防する甘味料である(特許文献8)。
その甘味料は、その成分であるフラクトース、グルコース、プシコースの混合物であり、各成分を混合して得られる。フラクトース、グルコースは、天然界で一般に存在する単糖であり、天然界から単離して得られるほか、フラクトースは、グルコースをグルコースイソメラーゼ処理して得られた果糖ブドウ糖液糖等から分離して得られる。また、グルコースは、澱粉を加水分解して製造されている。また、プシコースは、天然界では、わずかしか存在しない希少糖の一種で、フラクトースをケトヘキソース3−エピメラーゼ処理することにより得られる。その製造方法は、各構成成分の混合でも得られるが、ブドウ糖を原料としてグルコースイソメラーゼを作用させて製造される果糖ブドウ糖液糖にD−プシコースを添加しても得られるし、上記により得られた果糖ブドウ糖液糖をさらに、D−ケトース3−エピメラーゼを作用させ、フラクトースの一部をD−プシコースに変換することによっても得られる。さらに、グルコース溶液にグルコースイソメラーゼとD−ケトース3−エピメラーゼを同時に作用させ、グルコース、フラクトース、D−プシコースを上記特定の範囲の新甘味料を一工程で製造することもできる。コスト面では、グルコースのグルコースイソメラーゼ処理(異性化)工程とD−ケトース3−エピメラーゼ処理工程を直結した製造法や、グルコースイソメラーゼとD−ケトース3−エピメラーゼの混合酵素系で、グルコースから一度に、目的の糖組成物を製造するのが、コストの面で有利である。
D−プシコースの配合割合は、フラクトースと(グルコースとプシコースの合計)の比は80〜20重量部:20〜80重量部が好ましい。フラクトースは、80部以上になると甘みが増す反面ボディー感が低下する。またフラクトースが20部以下では、甘み感に物足りなさを感じる傾向にある。また、プシコースがグルコースおよびプシコースの合計を100重量部とした場合、5重量部以上の比率で砂糖の甘味度および味質を有する甘味料となるが、10重量部以上の比率で肥満を予防する効果を示す。
例えば、(1)果糖ブドウ糖液糖を、澱粉または、グルコースからつくり、さらに、ケトース3エピメラーゼを作用させて、プシコースをつくる。(2)澱粉を分解した分解ブドウ糖液糖にグルコースイソメラーゼとケトース3エピメラーゼを混合酵素の状態で作用させる。
(I)連続プラントを用いた方法(分解果糖ブドウ糖液糖⇒ケトース3−エピメラーゼ)
(1)分解果糖ブドウ糖液糖液の作成
分解果糖ブドウ糖液糖は、定法に従いとうもろこし、馬鈴薯あるいは甘藷などのデンプンを原料に、固定化したもしくはバッチによるアルファアミラーゼ、グルコアミラーゼ、グルコースイソメラーゼなどの酵素を用い製造する。澱粉原料および用いる酵素の種類は上記に限定されるものではない。また、必要によっては酸分解によるブドウ糖液製造、アルカリを用いた異性化を行っても良い。
(2)果糖ブドウ糖液糖液糖液からD−プシコースの製造
生成した分解異性化糖液を連続的にエピメラーゼに作用させ、グルコースおよびフラクトースおよびプシコースの混合糖液を生成する。
イソメラーゼおよびエピメラーゼが含まれる固定化酵素を適当なカラムに充填し分解ブドウ糖液糖を連続的に流入させ、反応液を分取する。またこの場合、出発物質をグルコースではなく澱粉とし、アルファアミラーゼとグルコアミラーゼをさらに組み合わせた混合酵素系を使用することも可能である。
D−プシコースとD−アロースを含有する糖組成物として、希少糖含有異性化糖が例示される。
現在、実用化されている糖の混合物のなかでも、「異性化糖」と呼ばれるD−グルコースとD−フラクトースからなる液糖は、飲食品などの製造において、もっとも利用頻度の高い液糖である。異性化糖には、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、高果糖液糖などがあるが、これらは現在のところ、グルコースイソメラーゼによりD−グルコース(ブドウ糖)をD−フラクトース(果糖)へ変換する異性化反応でしか工業的に実用化されていないために異性化糖と総称されている。特定のヘキソースの有する生理的な作用に着目して、特定のヘキソースを含有する糖組成物を得る目的で製造される混合糖は、新規な糖組成物である。
例えば、生理的効果に優れたD−プシコースおよびD−アロースを目的とするヘキソースとしてD−グルコースとD−フラクトースを主組成とする混合糖として広く捉える「異性化糖」からD−プシコースおよびD−アロースを含む変換型の異性化糖を製造した場合、製造される目的とするヘキソースを所定量含む原料糖とは異なる糖組成の混合糖は、新規な糖組成物である。
D−プシコースとD−アロースの総量としては、0.7〜25.0%であり、さらに、1.0〜20.0%の範囲であることが好ましい。0.7〜25.0%であり、さらに1.4〜23.0%が好ましく、4.0〜13.0%が最も好ましい範囲である。
本発明の寿命延長剤は、医薬品もしくは医薬部外品、口腔用組成物、化粧品、食品、保健用食品、患者用食品、食品素材、保健用食品素材、患者用食品素材、食品添加物、保健用食品添加物、患者用食品添加物、飲料、保健用飲料、患者用飲料、飲料水、保健用飲料水、患者用飲料水、薬剤、製剤原料、飼料、患畜および/または患獣用飼料に使用できる。
本発明の寿命延長剤の食品素材あるいは食品添加物としての使用形態としては、錠剤、カプセル剤、飲料などに溶解させる粉末あるいは顆粒などの固形剤、ゼリーなどの半固形体、飲料水などの液体、希釈して用いる高濃度溶液などがある。任意的成分として、通常食品に添加されるビタミン類、炭水化物、色素、香料など適宜配合することができる。食品は液状または固形の任意の形態で食することができる。ゼラチンなどで外包してカプセル化した軟カプセル剤として食することができる。カプセルは、例えば、原料ゼラチンに水を加えて溶解し、これに可塑剤(グリセリン、D−ソルビトールなど)を加えることにより調製したゼラチン皮膜でつくられる。
このように、本発明の寿命延長剤は、ヒト以外の動物、例えば、牛、馬、豚、羊などの家畜用哺乳類、鶏、ウズラ、ダチョウなどの家禽類、は虫類、鳥類或いは小型哺乳類などのペット類、養殖魚類などにも用いることができる。
さらに、食品、医薬品等の包装材として、又食品、医薬品等の有効成分を保持する担体として、優れた溶解性とフィルム特性を示し、これらの用途に好適に用いることができる可溶性フィルムが提案されている(特許文献11)ので、これを利用することもできる。
このようにして、本発明の寿命延長剤を飲食品、食品添加剤、医薬品、医薬部外品、口腔用組成物、化粧品、飼料等種々の用途に適応することができるのである。
(ア)試験方法
(1)実験動物
線虫Caenorhabditis elegansの野生型であるN2株を用いた。
(2)培地
線虫の培養にはcomplete S液体培地(非特許文献3)を用いた。培地にD−プシコースあるいはD−アロースを0.25%(14mM),0.5%(28mM)となるように添加した。餌として大腸菌E.coli OP50株を30mg湿重/mLとなるように添加した。生殖細胞からの寿命への影響を除外するため,細胞分裂抑制物質である2'−デオキシ−5−フルオロウリジンを40μMとなるよう添加した。
(3)線虫の生存率と平均寿命の測定
4日齢の若い成虫を生存率と平均寿命の測定に用いた。調製した液体培地は直径3.5cmのプラスチックシャーレ10枚に各2mLずつ分注した。シャーレ1枚につき10頭の線虫(計100頭)をシャーレに移し20℃で培養した。3日目までは毎日,それ以降は2〜3日おきに新しい培地に植え継いだ。観察は植え替え時に行い,生存数を記録した。
(1)日数の経過に伴う線虫生存率
0.25%、0.5%D−プシコース、0.5%D−アロース添加時の,日数の経過に伴う線虫生存率の変化を図1および図2に示した。また、コントロール群の線虫生存率の変化も図1および2に示した。
(2)寿命延長効果
日数経過と線虫生存率から計算した平均寿命の比較結果は以下のようであった。
1)0.25%D−プシコース処理時の平均寿命は18.9日(コントロール15.8日)となり,平均寿命は20%延長した。
2)0.5%D−アロース処理時の平均寿命は15.8日(コントロール12.5日)となり,平均寿命は26%延長した。
以上の結果から、希少糖を有効成分とする組成物による処理により、平均寿命は最大26%延長したことが確認された。
(実験方法)
3週齢の雄Wistar系ラット24匹を4群(各群6匹)に分け、(1)CE-2(日本クレア株式会社製)に2.5%果糖を添加した飼料(CE-2-F)、(2)CE-2に2.5%D-プシコースを添加した飼料(CE-2-P)、(3)異性化糖を含有する飼料(異性化糖由来糖質28.5%+スターチ28.5%(w/w):HFCS)、(4)「希少糖含有シロップ」(株式会社レアスウィート製)を含有する飼料(「希少糖含有シロップ」由来糖質28.5%+スターチ28.5%:RSS)の各飼料と水を自由に摂取させ、10カ月間飼育した。飼育終了後、各ラットの体重を測定して解剖を行い、脳をはじめとする各臓器の重量測定を行った。測定値は、平均値±標準偏差で表わし、t検定を行った。
飼育終了時のラット体重(g)は、CE-2-F群:452±11、CE-2-P群:436±12、HFSC群:417±12、RSS群:391±17であり、CE-2-F群とCE-2-P群間、HFSC群とRSS群間の各群間に有意な体重減少が認められた。一方、各臓器重量についても、CE-2-F群とCE-2-P群間、HFSC群とRSS群間でそれぞれ比較したが、脳重量及び筋肉重量において有意差が認められなかった。
以上より、10カ月という長期飼育の際にも、D-プシコース又はD-プシコースやD-アロースなどの希少糖を含有する「希少糖含有シロップ」は、肥満を抑制する一方で、老齢期でよく認められる脳重量及び筋肉量の減少がみられないことから、老化に伴う脳の委縮や筋肉量の低減を抑制している可能性が示唆された。
本発明によれば、甘味料として使用可能な希少糖、好ましくはD−プシコースおよび/またはD−アロースを含む、簡便に摂取が可能でかつ安全で、通常の食物に近い形で摂取可能な寿命延長剤を提供することができる。
近年開発された、自然界に多量に存在する単糖から希少糖を生産する方法で得られる希少糖の新たな用途が本発明により提供されるので、産業上の利用可能性は大である。
Claims (8)
- 甘味料として使用可能な希少糖を有効成分とすることを特徴とする寿命延長剤。
- 希少糖が、D−プシコースおよび/またはD−アロースである請求項1に記載の寿命延長剤。
- 希少糖が、D−プシコースおよび/またはD−アロースを含む糖組成物である請求項1に記載の寿命延長剤。
- 糖質含量に対し、D−プシコースを0.5〜17.0%およびD−アロースを0.2〜10.0%含有する糖組成物である請求項3に記載の寿命延長剤。
- D−グルコースおよび/またはD−フラクトースを原料糖とし、全糖質含量に対してD−プシコースが0.5〜17.0%およびD−アロースが0.2〜10.0%となるように変換した混合糖である請求項4に記載の寿命延長剤。
- 甘味料として使用可能な希少糖含有異性化糖である請求項4または5に記載の寿命延長剤。
- スーパーオキシドディムスターゼ(SOD)、並びに、カタラーゼの生成またはその活性を増強することにより寿命延長を達成する、請求項1から6のいずれかに記載の寿命延長剤。
- 摂取カロリー制限状態における寿命延長と同様の機構により寿命延長を達成する、請求項1から7のいずれかに記載の寿命延長剤。
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