JP2013249260A - 老化抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(I)で示される化合物を有効成分とするサーチュイン活性化剤または老化抑制剤(式(I)中、R1は飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、R2は水素原子またはメチル基を表す)。
【化1】
【選択図】なし
Description
で表される化合物を有効成分とするサーチュイン活性化剤を提供する。
また、本発明は、上記式(I)で表される化合物を有効成分とする老化抑制剤を提供する。
R1で表される不飽和直鎖アルキル基の不飽和結合の位置や数は、特に制限されるものではない。当該不飽和直鎖アルキル基の例としては、上述した飽和直鎖アルキル基の炭素鎖上の任意の位置に不飽和結合を有するアルキル基が挙げられる。
R1で表される飽和または不飽和の分岐鎖アルキル基の分岐の位置や数、および不飽和結合の位置や数は、特に制限されるものではない。
5−ペンチルレゾルシノール[オリベトールまたは1,3−ジヒドロキシ−5−n−ペンチルベンゼン(C5:0)]
5−ヘプチルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ヘプチルベンゼン(C7:0)]
5−ノニルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ノニルベンゼン(C9:0)]
5−ウンデシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ウンデシルベンゼン(C11:0)]
5−トリデシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−トリデシルベンゼン(C13:0)]
5−ペンタデシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ペンタデシルベンゼン(C15:0)]
5−ヘプタデシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ヘプタデシルベンゼン(C17:0)]
5−ノナデシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ノナデシルベンゼン(C19:0)]
5−ヘンイコシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−ヘンイコシルベンゼン(C21:0)]
5−トリコシルレゾルシノール[または1,3−ジヒドロキシ−5−n−トリコシルベンゼン(C23:0)]
また本明細書において「加齢とともに生じ得る疾患や状態」としては、上述の加齢とともに生じる動物個体の生理機能低下に起因する種々の疾患や状態、例えば、自己免疫による障害、テロメア遺伝子の不具合に起因する細胞増殖の不具合、神経変性に起因する障害(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症)、脳における神経栄養因子遺伝子の機能低下、学習、記憶能力の低下等が挙げられる。
上記飼料は上記飲食品とほぼ同様の組成や形態で利用できることから、本明細書における飲食品に関する記載は、飼料についても同様に当てはめることが出来る。
ライ麦外皮2gを、マルチビーズショッカー(多検体細胞破砕機/MB301(S):安井器械株式会社製)で粉砕した後、5倍量のエタノールを添加して、150rpm、室温の条件で2時間振とう抽出し、次いで、3500rpm、室温の条件で15分間遠心分離し、上清を遠心濃縮機で乾燥して、ライ麦外皮エタノール抽出物を得た。この抽出物を高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、分析したところ、1,3−ジヒドロキシ−5−n−ペンタデシルベンゼン(C15:0)、1,3−ジヒドロキシ−5−n−ヘプタデシルベンゼン(C17:0)、1,3−ジヒドロキシ−5−n−ノナデシルベンゼン(C19:0)、および1,3−ジヒドロキシ−5−n−ヘンイコシルベンゼン(C21:0)を合計で約80%含有していた。
試験化合物として、1,3−ジヒドロキシ−5−n−ヘプタデシルベンゼン(C17:0)(ReseaChem GmbH社より購入)を使用した。サーチュインSIRT1の活性化を、SIRT1/Sir2 Deacetylase Fluorometric Assay Kit(サイクレックス社)を使用して以下に示す方法により測定した。エタノールにより各濃度に調整した試験化合物の溶液に、終濃度で50mMのTris−HCl(pH8.8)、0.5mMのDTT、0.25mAU/mlのLysylendopeptidase、1μMのTrichostatin A、200μMのNAD、20μMの蛍光基質ペプチド、および0.02U/mLのSIRT1酵素を添加混合した。対照として、試験化合物溶液の代わりにエタノールのみを添加した。当該混合物の蛍光を、25℃にて60分間、蛍光プレートリーダーにより、励起波長350nm、発光波長450nmにてカイネティックス測定した。
試験化合物として、オリベトール[1,3−ジヒドロキシ−5−n−ペンチルベンゼン(C5:0)](SIGMA−ALDRICHより購入)を使用し、試験例1と同様の手順で蛍光のカイネティックス測定を行い、SIRT1酵素活性を評価した。試験化合物の最終濃度は1、10および100μMとした。反応時間1000秒における、蛍光強度の対照(エタノール)に対する増加率を図2に示す。試験化合物により濃度依存的にSIRT1酵素活性が増強されたことが示された。
(ショウジョウバエの準備)
被験対象として、多くのショウジョウバエ研究で野生型相当として扱われる系統であり、Magwire et al, PLoS Genet, 6:e1001037, 2010 他に記載されている系統であるDrosophila melanogaster W1118を、ショウジョウバエ遺伝資源センター(京都市右京区嵯峨一本木町1、京都工芸繊維大学内)より入手して使用した。ショウジョウバエの継代飼育には、通常培地(10%D−グルコース、7%コーンミール、4%エビオス、0.55%寒天、および防腐剤として0.3%プロピオン酸、0.35%p−butyl p−hydroxybenzoateを含む)を用いた。
培地を敷いた飼育容器(バイアル瓶:直径3cm×高さ9cm)内にショウジョウバエの成虫を放ち、室温25℃、12時間明暗、湿度50%に保たれた部屋で飼育を行った。成虫は培地上に産卵し、孵化した幼虫はバイアル瓶の側面に這い上がり蛹になる。蛹から羽化した成虫を新たな飼育容器に移し継代を行った。なお、4〜5日毎に培地の交換を行った。
(試験培地)
上記通常培地に製造例1で調製したライ麦外皮エタノール抽出物の精製物を、式(I)化合物(C15:0、C17:0、C19:0、C21:0の混合物)として0.07質量%になるよう添加した培地を、試験培地とした。陽性対照として、上記通常培地に100μMレスベラトロールを添加し調製した通常培地を、陰性対照として、化合物非添加の通常培地を使用した。
(生存期間測定)
本試験例におけるショウジョウバエ生存期間測定の手順は、ショウジョウバエ成虫個体の生存期間を測定するための一般的な方法(例えば、Muffat et al, Proc Natl Acad Sci U S A, 105:7088-7093, 2008などに記載の方法)に準拠した。各培地を敷いたバイアル瓶に、羽化直後のショウジョウバエ成虫を1バイアルにつき雄20匹または雌20匹を入れて飼育した。バイアル瓶は雌雄各24バイアル作製した。ハエを週に2回新鮮な培地に移し、死亡したハエの数を培地交換のときに計数した。雄および雌のそれぞれについて全個体の生存日数の平均値を求め、平均寿命とした。
Claims (11)
- 下記式(I)
で示される化合物を有効成分とするサーチュイン活性化剤。 - R1がR2のパラ位に位置する、請求項1記載のサーチュイン活性化剤。
- R1が炭素数1〜23の飽和直鎖アルキル基である、請求項1または2記載のサーチュイン活性化剤。
- R2が水素原子である、請求項1〜3のいずれか1項記載のサーチュイン活性化剤。
- 前記式(I)で示される化合物を含有する小麦またはライ麦抽出物を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載のサーチュイン活性化剤。
- 下記式(I)
で示される化合物を有効成分とする老化抑制剤。 - R1がR2のパラ位に位置する、請求項6記載の老化抑制剤。
- R1が炭素数1〜23の飽和直鎖アルキル基である、請求項6または7記載の老化抑制剤。
- R2が水素原子である、請求項6〜8のいずれか1項記載の老化抑制剤。
- 前記式(I)で示される化合物を含有する小麦またはライ麦抽出物を含む、請求項6〜9のいずれか1項記載の老化抑制剤。
- 寿命延長のために使用される、請求項6〜10のいずれか1項記載の老化抑制剤。
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