JP7449511B2 - 加齢に伴う認知機能の低下予防又は改善用の組成物 - Google Patents
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Description
〔1〕D-アロースを有効成分として含有する、老化に伴う認知機能の低下予防又は改善用の組成物。
〔2〕認知機能が、知覚能力、思考力、集中力、判断力、学習能力及び記憶力から選ばれる1種以上である、上記〔1〕記載の組成物。
〔3〕学習能力又は記憶力が空間学習能力又は空間記憶力である、上記〔2〕に記載の組成物。
〔4〕学習能力又は記憶力が海馬依存性によるものである、上記〔2〕又は〔3〕に記載の組成物
〔5〕D-アロースが、一日あたり0.01~0.3g/体重kgとして経口摂取される、上記〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔6〕D-アロースが、少なくとも4週間経口摂取される、上記〔5〕記載の組成物。
〔7〕医薬品又は食品の形態で用いられる、上記〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔8〕食品の形態が、甘味料、飲料、菓子又は嚥下補助食品である、上記〔7〕に記載の組成物。
〔9〕食品の形態が、保健機能食品、健康補助食品、機能性表示食品、特定保健用食品又は特別用途食品である、上記〔7〕又は[8〕に記載の組成物。
4週齢のマウスC57BL/6J(日本チャールス・リバー株式会社製)5匹を一群とし、ポリサルフォン製ケージ(横17cm×縦30cm×高さ17cm、テクニプラストジャパン株式会社製)内で、個別換気ケージシステムの下、12か月齢まで集団予備飼育をした。なお、飼育室は、温度22±1℃、湿度55±5%、明暗周期を7時点灯・19時消灯に維持し、飲料水(塩素2ppm添加・5μmフィルター濾過水道水)及び飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社製)は自由摂食とした。12か月齢となる前日には全被験マウスの体重を測定し、各群の合計体重が等しくなるよう群分けを行った。この群分けによる群当たりの匹数は、「試験1」(D-アロース0%飼料摂食群(以下、「コントロール群」ともいう。)とD-アロース3%飼料摂食群との2群比較試験)では各群15匹であり、「試験2」(コントロール群、D-アロース1%飼料摂食群、D-アロース5%飼料摂食群、D-アロース5%飼料短期摂食群の4群比較試験)では、D-アロース5%飼料短期摂食群のみ16匹、それ以外の群は15匹であった。なお、この「試験2」における「D-アロース5%飼料短期摂食群」とは、D-アロース5%飼料を短期摂食したときの効果を確認するための被験群であり、その「短期摂食」の内容は、次段落で詳述する。
飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社製)に対し、D-アロース(松谷化学工業株式会社製)を0、1、3又は5%となるよう添加した後、これら飼料の硬さが同等となるよう調製したものを被験飼料とした。この被験飼料のいずれかを、上記手順で得た予備飼育マウス(12か月齢)に6か月間与えてさらに飼育し、18か月齢の自然加齢マウスとして得た。ただし、試験2の「D-アロース5%飼料短期摂食群」は、上記手順で得た予備飼育マウス(12か月齢)にD-アロース0%飼料を5か月間与えてさらに飼育した後、次いでD-アロース5%飼料を1か月間与えて飼育することにより、18か月齢の自然加齢マウスとして得た。こうして得られた自然老化マウスを用いて、以降の行動実験(「試験1」、「試験2」)を行った。なお、得られた実験数値は、投与期間中又は行動実験中に自然死したマウスの個体データを排除した「平均±標準誤差」で示し、後述する「(3)モリス水迷路試験」及び「(4)恐怖条件付け試験」については統計解析を行った。また、このうち、「(3)モリス水迷路試験」の(b)場所訓練の結果(遊泳距離)については、投与飼料を被験体間要因として分散分析を行い、訓練日数の経過による影響(学習効果の有無)については、被験体内要因とする2要因の分散分析を行った。また、「試験1」の2群間の比較にはt検定を、「試験2」の4群間の比較にはDunnett検定を用い、そのp値を図中に示した。
行動実験は、上の手順で得た自然加齢マウスを用い、同一施設、同一条件(投与条件を除く)、同一実験者により行った。行動実験に先立ち、被験マウスを実験者に馴らすため、被験マウスを手のひらに乗せるハンドリングを1日に5分間、3日間連続で行い、その後約1か月の間に(1)ワイヤーハンギング試験、(2)オープンフィールド試験、(3)モリス水迷路試験、(4)恐怖条件付け試験、(5)電流感受性試験、(6)ホットプレート試験の順に実施した。なお、この行動実験は、実験者には各群が判別できないブラインド条件で実施した。
ワイヤーハンギング試験は、図1に示すワイヤーハンギング実験箱(小原医科産業株式会社製)を用いて行った。まず、マウスを金網の中央にしがみつかせ、速やかにハンドルを回して金網を反転させた。次に、そのマウスが金網から落ちるまでの保持時間をストップウォッチで計測し、マウスが金網から落ちない場合は最大300秒まで観察した。15分間の試行間間隔を取って2試行実施し、より長い保持時間を採用した。なお、この保持時間は筋力の指標とされる。
活動性に異常がないかを確認するため、オープンフィールド試験を行った。オープンフィールド試験には、壁面が無色透明のアクリル樹脂製板(30cm×50cm)で囲われた正方形のフィールド(50cm×50cm、小原医科産業株式会社製)を用いた(図2)。フィールド上部に調光器付きLEDライトを設置して照度を調節し、フィールドの天井に設置したCCDカメラを通じて被験マウスの動きをモニターで観察してコンピューターで記録した。実験プログラムの制御及びデータ解析には、「Time(登録商標) OFCR4 for Open field test」(小原医科産業株式会社製)を用いた。このオープンフィールド装置の中央に被験マウス1匹を置き、1回につき15分間、自由に探索させた。なお、照明条件は、1日目は暗条件(10lux)、2日目は明条件(300lux)とし2日間にかけて行った。被験マウスの活動性の指標として、移動距離と立ち上がり回数を計測した。
D-アロース摂取が学習及び記憶に及ぼす影響を評価するため、モリス水迷路試験を行った。モリス水迷路試験は、まず、試験前日に、直径1m×高さ約30cmの円形の水槽(小原医科産業株式会社)の高さ21cm位置まで水を張って酸化チタンで白色化し(水温22±1℃)、その円形の水槽を仮想の東西軸と南北軸で4分割したうちの1つの領域(以降、「四分領域」という。)の中央に、被験マウスが水から逃避するための逃避台(直径10cm)を、水面から下約1cmの位置に設けた。このときの水槽における逃避台の位置関係を上面図として図3に示す。なお、この逃避台は、水の白色化により水槽の上からは視認できない。また、実験プログラムの制御及びデータ(遊泳距離)の解析には、「Time (登録商標) MWM for Morris water maze」(小原医科産業株式会社製)を用いた。そして、このモリス水迷路試験は、(a)逃避馴致(1日間)、(b)場所訓練(10日間)、(c)プローブテスト(1日間)、(d)手掛かり学習(4日間)の順で、毎日9時から18時の間に行った。(a)の逃避馴致は、先述の円形水槽に設置した逃避台を三角形の枠で囲った中で被験マウスを泳がせることにより行い、被験マウスが逃避台に到達してから5秒間そのまま留置することを3回繰り返す操作を1試行とし、15分間の試行間間隔を取ってこれを2試行実施した。
(b)場所訓練は、(a)の逃避馴致を行った翌日に開始した。場所訓練は、先述の円形水槽の周囲に逃避台の空間位置の手がかりとなるオブジェクトを設置した実験装置(図4)を用い、1被験マウス当たり1日4回実施した。被験マウスに対する逃避台の位置とスタート位置の関係を図5に示す。逃避台の位置又はスタート位置に起因する差が群間で生じないよう、被験マウスごとにその位置を以下のとおり決定した。まず、逃避台の位置は、各群に対して4つの逃避台がなるべく同数になるよう満遍なく割り当てた。次に、スタート位置は、逃避台のある四分領域以外の残り3つの四分領域の孤上中央位置のいずれかを場所訓練回ごとにランダムに割り当てた。そして、場所訓練をする被験マウスは、体重測定後に飼育ケージとは別の個別待機ケージに移ししばらく置いた後、スタート位置から入水させて、逃避台に到達するまでの距離を上述のモリス水迷路実験装置にて計測した。開始から60秒以内に被験マウスが逃避台に到達しないときは、実験者が被験マウスを逃避台まで誘導し、逃避台到達後は、いずれの被験マウスもその場に10秒間留置した。この1日4回の場所訓練は、15分間の試行間間隔を取って行い、10日間連続して実施した。そして、場所訓練の最終日(10日目)の遊泳距離を空間学習の指標とし、訓練前半(1~5日目)と訓練後半(6~10日目)の各遊泳距離についても補助的に勘案した。
(c)プローブテストは、(b)の場所訓練の最終日の翌日に行った。プローブテストの際の逃避台(正確には、場所訓練時に逃避台があった位置)とスタート位置の関係を、図8に示す。まず、場所訓練で用いた円形水槽から逃避台を取り除き、各被験マウスごとに、場所訓練で学習させた逃避台のあった四分領域の対角にある四分領域をスタート位置として割り当て、場所訓練のときと同じく60秒間泳がせた。その60秒間に、(ア)4つの四分領域のそれぞれに滞在した時間、(イ)逃避台のあった位置の横断回数を測定し、さらに(ウ)前半30秒間における逃避台のあった位置の横断回数も測定した。なお、(ア)のTarget領域滞在時間は、空間位置の「大まかな記憶」の指標であり、別のマウス実験において加齢とともに短くなることが知られている。また、(イ)及び(ウ)の横断回数は、「詳細記憶」の指標であり、加齢とともに少なくなると考えられる。
被験マウスごとに視覚に差異がないことを確認するための(d)手掛かり学習は、(c)のプローブテストの翌日以降に開始した。手掛かり学習の実験装置として、図11に示す円形水槽装置を用いた。具体的には、(b)場所訓練で用いた円形水槽の上部空間に設置したオブジェクトをすべて取り除いてから、被験マウスに認識可能な状態となるよう明確な目印を付した逃避台を設置した円形水槽装置を用いた。そして、この装置以外は、(b)の場所訓練と同じ手順で訓練を行い、4日間の遊泳距離を測定した。その結果、訓練最終日の4日目の遊泳距離は被験マウス間で差異がなかった。前述のとおり、訓練最終日である4日目における遊泳距離は空間学習の指標となるため、その遊泳距離に差異がなかったという結果から、各被験マウスの視覚能には差異がないことが確認できた。
D-アロース摂取が恐怖記憶に及ぼす影響を評価するため、恐怖条件付け試験を行った。恐怖条件付け試験は、「恐怖の条件付け」を行ったあと、その1時間後と24時間後に(イ)音依存性記憶テストを、48時間後に(ロ)環境依存性記憶テストを行うことにより実施した。ここで、(イ)の音依存性記憶テストは、その記憶が大脳の扁桃体に依存するかの評価をするためのものであるのに対し、(ロ)の環境依存性記憶テストは、その記憶が大脳の海馬に依存するかの評価をするためのものである。
上の恐怖条件付け試験の結果が、被験マウスの電流に対する痛覚感受性に起因するものでないことを確認するため、恐怖条件付け試験の終了後に電流感受性試験を行った。恐怖条件付け試験で用いた「条件付け用実験箱」に被験マウスを入れ、被験マウスが前肢を引っ込めるまで、さらには啼鳴が観察されるまで、電流を10μA単位で順次増加させて呈示し、前肢を引っ込めたときの電流値及び啼鳴したときの電流値を記録した。なお、この電気刺激の呈示時間は約1秒、呈示間隔は約15秒であった。
上の恐怖条件付けの結果が、用いた被験マウスの感覚神経に異常がなかったことを確認するためと、また、D-アロースが、熱刺激に対する痛覚感受性に影響を与えたことに起因するものでないことを確認するため、ホットプレート試験を行った。ホットプレート試験に使用した実験装置を図15に示す。55℃に熱したプレート上に被験マウスを乗せ、熱に対する反応(肢をなめるか擦り合わせるかの動作)が観察されるまでの時間を計測した。
Claims (9)
- D-アロースを有効成分として含有する、老化に伴う認知機能の低下予防又は改善用の組成物。
- 認知機能が、知覚能力、思考力、集中力、判断力、学習能力及び記憶力から選ばれる1種以上である、請求項1記載の組成物。
- 学習能力又は記憶力が、空間学習能力又は空間記憶力である、請求項2に記載の組成物。
- 学習能力又は記憶力が、海馬依存性によるものである、請求項2又は3に記載の組成物。
- D-アロースが、一日あたり0.01~0.3g/体重kgとして経口摂取される、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- D-アロースが、少なくとも4週間経口摂取される、請求項5記載の組成物。
- 医薬品又は食品の形態で用いられる、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 食品の形態が、甘味料、飲料、菓子又は嚥下補助食品である、請求項7記載の組成物。
- 食品の形態が、保健機能食品、健康補助食品、機能性表示食品、特定保健用食品又は特別用途食品である、請求項7又は8に記載の組成物。
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