JP2005206462A - 不安障害の緩和用又は消失用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする不安障害の緩和用又は消失用組成物。
【選択図】なし
Description
村崎光邦著、「睡眠学ハンドブック」、株式会社朝倉書店、1994年、p.379−389
〔1〕 γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする、不安障害の緩和用又は消失用組成物、
〔2〕 不安障害がパニック障害である前記〔1〕記載の組成物、
〔3〕 パニック障害における「動悸、心悸亢進、又は心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」及び「嘔気または腹部の不快感」からなる群より選ばれる少なくとも1つの症状を緩和又は消失させるものである前記〔2〕記載の組成物、
〔4〕 投与による記憶障害を発生させない前記〔1〕〜〔3〕いずれか記載の組成物、
〔5〕 γ−グルタミル−エチルアミドを、単回投与により投与対象の個体に対し体重1kgあたり3〜100mg投与可能な剤形である前記〔1〕〜〔4〕いずれか記載の組成物、
〔6〕 食品又は医薬品である前記〔1〕〜〔5〕いずれか記載の組成物、
並びに
〔7〕 γ−グルタミル−エチルアミドの配合工程を有する前記〔6〕に記載の組成物の製造方法、
に関する。
(2) 発汗。
(3) 身震いまたは震え。
(4) 息切れ感または息苦しさ。
(5) 窒息感。
(6) 胸痛または胸部不快感。
(7) 嘔気または腹部の不快感。
(8) めまい感、ふらつく感じ、頭が軽くなる感じ、または気が遠くなる感じ。
(9) 現実感消失(現実でない感じ)、または離人症状(自分自身から離れている)。
(10) コントロールを失うことに対する、または気が狂うことに対する恐怖。
(11) 死ぬことに対する恐怖。
(12) 異常感覚(感覚麻痺またはうずき感)。
(13) 冷感または熱感。
0.3Mグルタミンと1.5M塩酸エチルアミンとを、0.05Mホウ酸緩衝液(pH11)中、0.3Uグルタミナーゼ(天野製薬(株)製)存在下に30℃で22時間反応させ、225nmolのγ−グルタミル−エチルアミドを得た。次いで、反応液をカラムクロマトグラフィー(室町化学工業(株)製 Dowex 50×8とDowex 1×2)にかけ、これをエタノール処理することにより、反応液から目的物質を単離した。
茶(Camellia sinensis)葉10kgを熱水で抽出後、カチオン交換樹脂(室町化学工業(株)製 Dowex HCR W−2)に通し、1N NaOHにより溶出した。溶出画分を活性炭(二村化学工業(株)製 太閤活性炭 SG)に通し、15%エタノールによる溶出画分をRO膜(日東電工(株)製 NTR 729 HF)を用いて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製し、更に再結晶を行い、γ−グルタミル−エチルアミド24.8gを製造した。
γ−グルタミル−エチルアミドをリン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)に溶解した。得られた溶液を用いて、ICR系マウス(雄:体重約25g)に体重1kg当たり1〜3000mgのγ−グルタミル−エチルアミドを腹腔内投与し、投与直後からマウスを測定用ケージに入れ、マウスの行動を観察した。具体的には、マウスの行動を40分間観察し、自発運動量、立上り行動、挙尾反応、脱糞の発現強度について5分間おきに観察開始から0、5、10、15、20、25、30、35、及び40分後の計9回観察した。各観察事項を0点、1点、2点、3点の4段階で評価してスコア化し、得られたスコアを合計した。γ−グルタミル−エチルアミドを含まないリン酸緩衝生理食塩水のみを投与した場合を対照として、γ−グルタミル−エチルアミドを投与した場合と、得られたスコアの合計を比較した。
〔評価基準〕
0点: 自発運動量の低下がない
1点: 自発運動量の低下が少しある
2点: 自発運動量の低下がある
3点: 自発運動量の低下が非常にある
〔評価基準〕
0点: 立上り行動がない
1点: 立上り行動が少しある
2点: 立上り行動がある
3点: 立上り行動が非常にある
〔評価基準〕
0点: 挙尾反応がない
1点: 挙尾反応が少しある
2点: 挙尾反応がある
3点: 挙尾反応が非常にある
〔評価基準〕
0点: 脱糞数が0回
1点: 脱糞数が1回以上2回未満
2点: 脱糞数が2回以上5回未満
3点: 脱糞数が5回以上
抗不安試験は明暗箱を用いて行った。すなわち、γ−グルタミル−エチルアミド、抗不安薬であるベンゾジアゼピン受容体作動薬ジアゼパム(S社製)(陽性対照1)、及び抗不安薬であるセロトニン5−HT1A受容体作動薬ブスピロン(S社製)(陽性対照2)をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水(pH7.2)に溶解したものを、ICR系マウス(雄:体重約25g)に腹腔内投与した。腹腔内投与から15分後に、マウスを明暗箱の黒区画に入れ5分間観察した。明暗箱の黒区画と白区画の仕切りを行き来したうち、マウスの白区画に滞在した時間を測定した。通常、マウスは暗い場所を好むが、不安が軽減されることにより明所に出るようになる。このことにより不安の状態を知ることができる。
γ−グルタミル−エチルアミドの記憶に及ぼす影響を、ステップスルー型受動回避学習記憶解析装置(OPE02型学習・記憶機能解析システム;Neuroscience Inc.社製)を用いて評価した。
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の1例として、次に示す原料を混合後打錠し、γ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤を製造した。
フロストシュガー 71.67重量% (0.5375g)
トレハロース 10重量% (0.075g)
γ−グルタミル−エチルアミド 13.33重量% (0.1g)
ショ糖脂肪酸エステル 1重量% (0.0075g)
香料(レモンフレーバー) 4重量% (0.03g)
合計 100重量% (0.75g)
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、1粒0.75gとなるように打錠した。
次に示す原料を混合後打錠して、対照錠剤を製造した。
フロストシュガー 85重量% (0.6375g)
トレハロース 10重量% (0.075g)
ショ糖脂肪酸エステル 1重量% (0.0075g)
香料(レモンフレーバー) 4重量% (0.03g)
合計 100重量% (0.75g)
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、1粒0.75gとなるように打錠した。
(l)被験者
本試験への参加を自発的に志願した健常成人男子12名(平均年齢(±S.D.):35.9±9.0歳;身長:166.8〜179.8cm;体重:57.0〜85.0kg、平均体重65.3kg)を募った。試験の実施に先立ち、被験者より、試験参加について文書による同意を得た。
γ−グルタミル−エチルアミドの投与量を一回600mgとし、その投与には実施例1のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤6錠を用いた。また、陽性対照としてジアゼパムを用い、その投与量を一回10mgとし、投与には1錠中にジアゼパム10mgを含有する錠剤(Y社製)を用いた。さらに、対照として比較例1の対照錠剤を6錠用いた。
試験は、ダブルブラインドによるγ−グルタミル−エチルアミド群、ジアゼパム群、対照群の比較とした。すなわち、薬剤の投与は第1期(第1回目投与)から第3期(第3回目投与)までの3回とし、同一の被験者は3回の投与期ですべて異なる薬剤の投与を受けた。第2及び第3投与期は、前薬剤の影響を除去するために、直前の投与期より2週間以上の休薬期間をおいて開始した。試験中は、過度の運動及び定められた時間外の睡眠を禁じ、試験薬以外の薬剤の併用、アルコールやカフェインを含有する飲食物の摂取も禁止し、原則として禁煙とした。記憶機能に及ぼす影響は下記に示す言語記憶テスト及び視覚記銘検査により評価した。
異なる概念カテゴリーに属する20個の名詞から成る単語リストを、スライドプロジェクターを通し、1語ずつ、1語5秒間の速さでスクリーンに提示した。提示終了直後、被験者に、これらの単語をできるかぎり多く想起し、解答用紙に書き出すよう指示した(服薬60分前)。制限時間は2分間とし、提示された単語の順序に従う必要はなく、思い出せる順番で書き出せばよいことを強調した。その後γ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤、ジアゼパム錠剤、又は対照錠剤を服用90分後に服用前に提示された単語を再度想起させ解答用紙に書き出すように指示した(服薬90分後)。服用前後において正しく想起された単語の数をそれぞれ記録した。結果を図7に示す。
ベントンの視覚記銘検査から無作為に選んだ10枚の図版をスライドプロジェクターを通して1枚につき5秒間提示した。被験者には図版が1枚提示されるたびに、配付された白紙にその図案を再現するよう指示した。制限時間は各図版につき15秒間とした。採点は正か誤の基準により判定し、正しく再現された図版の枚数を得点(正解数)とした。検査は服薬90分後に施行した。ベントンの視覚記銘検査は図版によってその難易度が異なっており、その違いは各図版のデザインを構成する要素的な図形の複雑さによっている。そこで、3投与期、3回の検査を通じて難易度が均一になるよう、常に同じ10枚の図版を利用し、各図版の要素図形の配置を検査のつど変更した。結果を図8に示す。
被験者を、DSM−IV(1994年)によりパニック障害と診断された12名の患者(平均体重61kg)とした。患者には恐怖心調査票〔Fear Survey Schedule: Wolpe J.版の一部改定(Wolpe J., Lang P. J., A Fear Survey Schedule for Use in Behavior Therapy, Behav. Res. Ther., May 159:27-30 (1964));以下、FSSと略す〕により心理調査を実施した。FSSは日常生活で遭遇する様々な出来事や状況について恐怖の度合いを、「非常にある」、「相当ある」、「かなりある」、「少しある」、及び「全然ない」の5段階で評価させるものである。患者全員はFSSの結果、「非常に高い」の項目として「鉄道(バス、自動車)旅行」、「密閉された場所」、「自尊心を失う」、「筆記試験を受ける」の項目を挙げていた。試験開始前に被験者にはFSSで非常にある場面に暴露させ、DSM−IVで診断されるパニック発作13項目について調査を行った。その後12名の患者を6名ずつ二つの群に分け、一群は実施例1で製造したγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤を、他群は比較例1で製造した対照錠剤を2ヶ月間服用させた。午前10時と午後4時の1日に2回 3錠/回を毎日摂るよう指示した。2ヵ月後に摂取前に実施したFSSで非常にある場面に同様に暴露させ、DSM−IVで診断されるパニック発作13項目について再度調査を行った。実施例1のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤及び比較例1の対照錠剤における判定結果を図9に示す。
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の1例として、次に示す原料を用いてγ−グルタミル−エチルアミド配合キャンディーを製造した。
グラニュー糖 64kg
水飴 23kg
γ−グルタミル−エチルアミド 10kg
香料(レモンフレーバー) 0.05kg
50%酒石酸 1kg
水 30kg
グラニュー糖を水20kgに溶解しながら110℃まで加熱し、γ−グルタミル−エチルアミドを溶解させた残りの水10kgと水飴を加えて、145℃まで温度を上げた。火を止め、50%酒石酸及び香料を添加し混合した。75〜80℃まで冷却し、成形ローラーで成形し、γ−グルタミル−エチルアミド配合キャンディーを調製した。
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の1例として、次に示す原料を用いてγ−グルタミル−エチルアミド配合ブルーベリー飲料を製造した。
果糖ブドウ糖 12kg
ブルーベリー濃縮果汁 1kg
1/5透明レモン果汁 0.4kg
クエン酸Na 0.05kg
50%クエン酸Na(結晶)(pH調整用) 適量
γ−グルタミル−エチルアミド 0.1kg
香料(ブルーベリーフレーバー) 0.05kg
水 適量
全量 100kg
果糖ブドウ糖、ブルーベリー濃縮果汁、1/5透明レモン果汁、クエン酸Na及びγ−グルタミル−エチルアミドを水に加え攪拌溶解した。50%クエン酸Na(結晶)を用いpH3.1に調製し95℃まで昇温後香料を加えて100mlに充填して冷却し、γ−グルタミル−エチルアミド配合ブルーベリー飲料を製造した。なお、ブルーベリー飲料中のγ−グルタミル−エチルアミドを定量した結果、含有量は98.3mg/100mlであった。
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の1例として、次に示す原料を用いてγ−グルタミル−エチルアミド配合グレープフルーツ飲料を製造した。
果糖ブドウ糖液 6kg
γ−グルタミル−エチルアミド 0.1kg
ピロリン酸第二鉄 0.06kg
プラセンタエキス 0.01kg
グレープフルーツ果汁100% 30kg
クエン酸Na(pH調整用) 適量
香料(グレープフルーツフレーバー) 0.05kg
水 適量
全量 100kg
果糖ブドウ糖液、γ−グルタミル−エチルアミド、ピロリン酸第二鉄、プラセンタエキス及びグレープフルーツ果汁100%を水に加え攪拌溶解した。クエン酸Naを用いpH3.1に調製し95℃まで昇温後香料を加えて、100mlづつ充填して冷却し、γ−グルタミル−エチルアミド配合グレープフルーツ飲料を製造した。なお、グレープフルーツ飲料中のγ−グルタミル−エチルアミドを定量した結果、含有量は96.4mg/100mlであった。
Claims (7)
- γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする、不安障害の緩和用又は消失用組成物。
- 不安障害がパニック障害である請求項1記載の組成物。
- パニック障害における「動悸、心悸亢進、又は心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」及び「嘔気または腹部の不快感」からなる群より選ばれる少なくとも1つの症状を緩和又は消失させるものである請求項2記載の組成物。
- 投与による記憶障害を発生させない請求項1〜3いずれか記載の組成物。
- γ−グルタミル−エチルアミドを、単回投与により投与対象の個体に対し体重1kgあたり3〜100mg投与可能な剤形である請求項1〜4いずれか記載の組成物。
- 食品又は医薬品である請求項1〜5いずれか記載の組成物。
- γ−グルタミル−エチルアミドの配合工程を有する請求項6に記載の組成物の製造方法。
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