KR20100015610A - 하이드록시타이로솔 및 이를 함유하는 올리브 추출물/농축물의 신규 용도 - Google Patents
하이드록시타이로솔 및 이를 함유하는 올리브 추출물/농축물의 신규 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수명 연장제로서 하이드록시타이로솔(또는 이를 포함하는 조성물)의 용도에 관한 것이다. 본 발명이 또한 관련된 조성물은 레스베라트롤을 필수적으로 포함하지 않으며 바람직하게는 동물에게 경구투여된다. 본 발명은 추가로 수명 연장 방법에 관한 것이다. "수명 연장"이란 처리하지 않은 것에 비해 특정 연령대에서 사망할 위험을 감소시키고/감소시키거나; 처리하지 않은 것에 비해 더 길게 살 기회(장수 기회)를 증대시키고/증대시키거나(즉, 평균 기대수명을 증가시키고/증가시키거나); 의료적 도움과는 무관하게 수명을 연장시키는 것이다.
Description
본 발명은 하이드록시타이로솔(또는 이를 포함하는 조성물)의 수명 연장제(life prolonging agent)로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명과 관련된 조성물은 레스베라트롤을 필수적으로 포함하지 않으며 동물에게 경구 투여된다. 본 발명은 또한 수명 연장 방법에 관한 것이다. 본 발명 명세서에서 의미하는 "수명 연장"은, 처리하지 않은 것에 비해 특정 연령대에서 사망할 위험을 감소시키고; 처리하지 않은 것에 비해 더 길게 살 기회(장수 기회)를 증대시키고(즉, 평균 기대수명을 증가시키고); 및/또는 의료적 도움과는 무관하게 수명을 연장시키는 것이다.
따라서, 하이드록시타이로솔은, 사람들을 더 오래 살게 하고 생명을 연장시키며 더 행복하게 늙어가게 하고 및/또는 수명을 연장할 수 있다.
수명은 사람의 생명의 길이(기대 수명)이다. 개체의 수명에는 다양한 인자들이 기여한다. 기대 수명에 있어서 중요한 인자로는 성별, 유전적 특징, 건강 유 지방법, 위생, 식이, 운동, 라이프 스타일 및 범죄율이 포함된다.
장수하는 것은 오랫동안 사람들의 관심을 받아왔다. 노화의 원인, 노화 방지 방법 및 역노화 방법을 탐구하고자 하는 많은 조직들이 있다. 이것은 더 오래 살 기회를 증대시키는 수단에 대한 수요가 매우 큼을 보여주는 것이다.
문헌[Americal Journal of Clinical Nutrition 2006(Feb), 83(2), 484S-487S: "The different paths to 100. Perls TT."]으로부터 하기 내용이 공지되었다: 인구-기초 연구에서 100세 이상 사람의 약 90%는 92세의 평균 연령대에서 기능적으로 독립적이다. 따라서, 극노령을 달성하기 위해서는 보다 많은 허용 관점이 나온다(개인이 더 오래 살수록 그 또는 그녀는 더 건강해왔었다). 따라서, 100세 이상의 사람은 노화-관련 질병에 대한 상대적인 저항성 및 더 느린 노화의 모델을 나타낼 가능성이 있다. 현재, 미국에서는 10,000명당 1명이 100세 이상이다. 이러한 비율은 빠르게 변화하고 있지만 대부분의 산업화된 국가는 곧 이 비율의 두배 또는 5000명당 1명의 100세 이상에 당면하게 될 것 같다. 극노령까지 생존할 가능성은 유전적 특징, 환경, 라이프 스타일 및 운의 복잡한 조합의 결과인 것으로 보인다. 극노령의 유전적 특징을 이해하고 장수(또는 사망)의 분자 구동요소(molecular driver)를 확인하는 것은, 노화 및 질병 민감성을 매개하는 경로를 발견하여 그를 타겟으로 하고 많은 인구가 양호한 건강 상태로 늙어가게 할 예방제 및 치료제를 개발하는 것에 대한 잠정적으로 강력한 접근법이다.
본 발명자들은 하이드록시타이로솔이 더 하등 생물인 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila Melanogaster)(초파리) 모델에서 기대 수명을 증진시킬 수 있음을 발견하였다. 상기 드로소필라는 노인학 연구에서 수명을 연장시킬 수 있는 처리법을 연구하기 위한 모델 생물로서 널리 사용되어 왔다. 이것은 복잡한 기관 및 내분비 시스템을 함유하기는 하지만 매우 짧은 수명을 가져 제품이 장수에 미치는 영향을 효과적으로 연구할 수 있게 한다.
바람직하게는, 하이드록시타이로솔이 조성물내의 유일한 활성 수명 연장제이다.
하이드록시타이로솔(3,4-다이하이드록시페닐에탄올)은 합성된 것일 수 있거나 또는 올리브 잎, 올리브 열매 및 올리브유 생산시의 식물수(vegetation water)의 추출로부터 다른 수용성 폴리페놀(예를 들면 타이로솔 및 올레유로페인)과 함께 수득될 수도 있다.
따라서, "하이드록시타이로솔"이라는 용어는 또한, 하이드록시타이로솔을 식물 재료 또는 추출물의 총 중량을 기준으로 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 30 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 40 중량% 이상, 가장 바람직하게는 50 중량% 이상의 양으로 함유하는 식물의 임의의 재료 또는 추출물을 포함한다. 본 발명 명세서에 사용된 "식물의 재료" 및 "식물 재료"라는 용어는 식물의 임의의 부분을 의미한다.
본 발명의 추가의 실시 양태에서는 또한, 하이드록시타이로솔 대신에, 하이드록시타이로솔 유도체, 예를 들면 에스터 및 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염이 사용될 수도 있다. 하이드록시타이로솔과 하이드록시타이로솔 유도체의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다.
상기 유도체는 예를 들면 에스터일 수도 있다. 바람직한 하이드록시타이로 솔 에스터는 예를 들면 아세테이트 또는 구큐로나이드 공액물(gucuronide conjugate)이다. 하이드록시타이로솔 에스터의 가장 바람직한 예는 올레유로페인(oleuropein)이다.
올리프 잎으로부터의 올레유로페인 및/또는 하이드록시타이로솔의 추출을 다루는 문헌의 예는 국제특허 공개공보 제 02/18310 호, 미국 특허출원 공개공보 제 2002/0198415 호, 국제특허 공개공보 제 2004/005228 호, 미국 특허 제 6,416,808 호 및 미국 특허출원 공개공보 제 2002/0058078 호이며, 여기서는 존재하는 올레유로페인의 90% 이상이 전환될 때까지 2 내지 12개월 동안의 올리브 식물수의 산 가수분해 방법을 개시하고 있다. 올리브, 올리브 과육, 올리브유 및 착유기 폐수(oil mill waste water)로부터의 페놀계 화합물의 추출 방법은 우사나 인코포레이티드(Usana Inc.)의 미국특허 제 6,361,803 호 및 국제특허 공개공보 제 01/45514 호 및 미국 특허출원 공개공보 제 2002/0004077 호에 기술되어 있다. 유럽 특허출원 제 EP-A 1 582 515 호는 올리브 잎으로부터의 하이드록시타이로솔의 추출을 개시하고 있다. 씨를 뺀(depitted) 올리브의 식물수로부터 하이드록시타이로솔 및/또는 올레유로페인을 수득하는 방법은 미국 특허출원 공개공보 제 2004/0039066 A1 호의 단락번호 [0080] 내지 [0091]호에 기재되어 있다.
식물수는 특히 미국특허 제 6,416,808 호(제4단락 제37행 내지 제7단락 제27행); 국제특허 공개공보 제 2004/005228 호; 미국특허 제 6,936,287 호; 미국 특허출원 공개공보 제 2005-103 711 호; 미국 특허출원 공개공보 제 2003-108 651 호; 미국 특허출원 공개공보 제 2002-198 415 호; 미국특허 제 6,165,475 호; 일본 특 허출원 공개공보 제 2001-252 054 호; 일본 특허출원 공개공보 제 2000-319 161 호; 국제특허 공개공보 제 01/45514 호(우사나); 미국특허 제 6,358,542 호(특히, 제4단락 제1행 내지 제9단락 제50행 및 실시예 1 내지 5 및 11 내지 13 참조); 미국특허 제6,361,803 호(특히, 제3단락 제64행 내지 제9단락 제47행 및 실시예 1 내지 5 및 11 내지 13 참조); 및 국제특허 공개공보 제2006/084 658호에 개시된 방법 중 하나에 따라 제조되었다.
식물수는 바람직하게는 미국특허 제 6,416,808 호(제4단락 제37행 내지 제7단락 제27행 참조)에 개시된 바와 같이 제조되었다.
하이드록시타이로솔 대신에 또한 식물수 농축물이 사용될 수 있다; 그러나, 순도가 1.5중량% 이상, 바람직하게는 30중량% 이상, 보다 바람직하게는 50중량% 이상의 하이드록시타이로솔을 사용하는 것이 바람직하다.
특히 적합한 식물수 농축물은, 예를 들어 미국 헤이워드 소재의 크레아그리(CreAgri)에서 시판중인 하이드록스(HIDROX; 등록상표) 6%이다. "하이드록스(등록상표) 6%"는, 하이드록스(등록상표) 6%의 총 중량을 기준으로 5 내지 8중량%의 단백질, 45 내지 68중량%의 탄수화물, 17 내지 30중량%의 지방, 8 내지 15중량%의 회(ash), 및 최소량인 6중량%의 수용성 간단한 폴리페놀(이들 중에서 약 2.5중량%의 하이드록시타이로솔)을 함유한다.
미국 에이워드 소재의 크레아그리에서 시판중인 "하이드록스(등록상표) 2%"와 "하이드록스 9%"도 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 글란비아(Glanbia) 및 인데나(Indena)(이탈리아 밀란)으로부터, 20 내지 35중량%의 하이드록시타이로솔 및 4 내지 6중량%의 타이로솔을 함유하는 올리바티브(OLIVACTIV, 등록상표); (UV에 의해 측정시) 전체 페놀의 함량이 30중량% 이상이고 (HPLC에 의해 측정시) 하이드록시타이로솔의 양이 1.5중량% 이상이고, (HPLC에 의해 측정시) 5.0중량% 이상의 베르바스코사이드의 양을 갖는 올리셀렉트(OLEASELECT; 등록상표); 및 1kg 당 5.0 내지 6.5g의 타이로솔 및 22 내지 24g의 하이드록시타이로솔을 함유하는 분말인 올리브(올리아)드라이(OLIVE(OLEA)DRY)도 시판중이다.
추가로 적합한 제품은 셉픽(Seppic)에서 시판중인 프롤리볼(Prolivol)로서, (프롤리볼의 g당) 35중량%의 폴리페놀, 특히 20mg의 하이드록시타이로솔 및 (프롤리볼의 g 당) 3mg의 타이로솔을 함유하는 프롤리볼; 및 kg 당 1.0 내지 2.2g의 하이드록시타이로솔 및 0.2 내지 0.7g의 타이로솔을 함유하는 분말인 올리브 브라운 스탠다스 500(Olive Braun Standard 500; 오비페크틴(obipektin)); kg당 2.0 내지 3.5g의 하이드록시타이로솔 및 0.2 내지 1.0g의 타이로솔을 함유하는 액체인 올리벡스 올리브 폴리페놀 리퀴드 P10(Olivex olive polyphenol liquid PlO; 알버트 아이스리커(Albert Isliker)); kg 당 22 내지 23g의 하이드록시타이로솔 및 6.5 내지 8.0g의 타이로솔을 함유하는 분말인 올리벡스 올리브 폴리페놀(알버트 아이스리커); 및 2.0 내지 6중량%의 하이드록시타이로솔 및 0.7 내지 1.1중량%의 타이로솔을 함유하는 올리브 폴리페놀 NLT(Olive Polyphenols NLT; 낼리랩 인코포레이티드(Lalilab Inc.))이다.
적당한 시판중인 식물수 농축물에서, 하이드록시타이로솔의 양은 식물수 농축물의 전체 중량의 kg 당 1.0 내지 220g의 범위로 변한다. 타이로솔의 양은 바람 직하게는 식물수 농축물의 전체 중량의 kg 당 0.2 내지 45g의 범위로 변한다. 하이드록시타이로솔 대 타이로솔의 중량비는 바람직하게는 100:10 내지 100:40, 가장 바람직하게는 100:18 내지 100:35이다.
식물수는 또한 "올리브 즙(juice)"으로 상업적으로 공지되어 있으며, 그의 건조 제품 또한 "올리브즙 분말" 또한 "올리브즙 제제"로 공지되어 있다.
"레스베라트롤을 필수적으로 함유하지 않는"은 조성물 중의 레스베라트롤의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 이하임을 의미한다. 또한, 상기 조성물에 레스베라트롤이 의도적으로 첨가되지는 않음을 의미한다. 상기 조성물 중에 레스베라트롤은 단지, 올리브와 같은 식물 또는 식물의 열매로부터 수득된 하이드록시타이로솔 추출물/농축물의 부산물로서만 존재할 수 있다.
바람직하게는 상기 조성물은 동물에게 경구 투여되며, 이는 상기 조성물이 동물이 먹거나 마실 수 있거나 또는 동물의 입/턱을 통해 위로 투여될 수 있는 모든 형태임을 의미한다.
따라서, 상기 조성물은 바람직하게는, 식이 보충제(dietary supplement), 식품 첨가제, 기능성 식품, 사료 첨가제, 기능성 사료, 식품 프리믹스, 사료 프리믹스 및 음료로 이루어진 군 중에서 선택된다.
식이 보충제의 형태의 예로는 정제, 환, 과립, 당의정, 캡슐, 인스턴트 음료 및 발포형(effervescent) 제형이 있다.
식품/사료 첨가제의 예는 제조 중에 식품/사료에 첨가되는 임의의 조성물/제 형, 및 그의 소비 제제이다.
기능성 식품의 예로는 유제품(요구르트), 시리얼 바 및 베이커리 제품, 예를 들면 케익, 쿠키 및 빵이 있다. 임상 영양제(clinical nutrition) 또한 포함된다.
애완동물 식품 조성물을 비롯한 기능성 사료의 예로는 필요한 식이 요건을 공급하기 위한 사료 뿐 아니라 트릿(treat)(예를 들면 개 비스킷) 또는 다른 사료 보충제가 있다. 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 동물 사료는 건조 조성물(예를 들면 알갱이 사료), 반-습윤 조성물, 습윤 조성물 또는 이들의 임의의 혼합물 형태일 수 있다. 달리 또는 추가로, 상기 동물 사료는 보충제, 예들 들면 육즙, 음용수, 요구르트, 분말, 현탁액, 껌, 트릿(예컨대 비스킷) 또는 다른 전달 형태이다.
식품 프리믹스의 예는, 유제품, 시리얼 바, 베이커리 제품(예컨대 케익 및 쿠키) 및 수프의 제조를 위한 프리믹스이다.
본 발명의 또다른 양태는, 예를 들면 사료 조성물을 제조하기 위해 또는 기존 사료에 보충되어 사료 조성물을 형성하기 위해, 예를 들면 하나 이상의 식용 사료 물질(들) 또는 성분(들)에 첨가될 수 있는 사료 첨가제 또는 첨가제 조성물에 관한 것이다.
상기 소위 프리믹스는 본 발명의 동물 사료 첨가제의 예이다. 프리믹스는 바람직하게는 하나 이상의 미세 성분들과 희석제 및/또는 담체의 바람직하게 균일한 혼합물을 나타낸다. 프리믹스는, 미세 성분들을 보다 큰 혼합물 내에 균일하게 분산시키는 것을 용이하게 하기 위해 사용된다.
상기 프리믹스는 과립 또는 펠렛 형태일 수 있다.
특정 실시 양태에서, 사료에 첨가되는 형태 또는 사료 첨가제에 포함되는 경우의 하이드록시타이로솔은 명확히 정의된 것(well-defined)이다. 상기 "명확히 정의된"이라는 용어는, 상기 하이드록시타이로솔 제제가 30% 이상의 순도를 가짐을 의미한다. 다른 특정 실시양태에서, 상기 명확히 정의된 하이드록시타이로솔 제제는 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 88% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 94% 이상 또는 95% 이상의 순도의 것이다.
보통 지용성 및 수용성 비타민 뿐 아니라 미량 무기질(trace mineral)이 상기 사료에 첨가하도록 의도된 소위 프리믹스의 부분을 형성하는 반면, 대량 무기질(macro mineral)은 보통 별도로 사료에 첨가된다.
또한, 임의적인 사료-첨가제 성분으로, 착색제, 예를 들면 카로테노이드(예: 베타-카로텐, 아스탁산틴 및 류테인), 아로마 화합물, 안정화제, 항미생물성 펩티드, 반응성 산소 발생 종, 및/또는 피타제(phytase)(EC 3.1.3.8 또는 3.1.3.26), 자일라나제(EC 3.2.1.8), 갈락타나제(EC 3.2.1.89), 알파-갈락토사이다제(EC 3.2.1.22), 프로테아제(EC 3.4.), 포스포리파제 A1(EC 3.1.1.32), 포스포리파제 A2(EC 3.1.1.4), 라이소포스포리파제(EC 3.1.1.5), 포스포리파제 C(EC 3.1.4.3), 포스포리파제 D(EC 3.1.4.4), 아밀라제, 예컨대 알파-아밀라제(EC 3.2.1.1), 및/또는 베타-글루카나제(EC 3.2.1.4 또는 EC 3.2.1.6) 중에서 선택된 하나 이상의 효소가 있다.
음료는 비-알콜성 및 알콜성 음료 뿐 아니라 음용수 및 액체 식품에 가해지는 액체 제제를 포함한다. 비-알콜성 음료는 예를 들면 인스턴트 음료, 탄산 음 료, 스포츠 음료 또는 일반 스포츠 음료수, 과일 쥬스(예컨대 오렌지 쥬스, 사과 쥬스 및 포도 쥬스), 야채 쥬스(예컨대 토마토 쥬스), 스무디(smoothy), 레모네이드, 기능성 물, 니어-워터 음료(즉, 낮은 칼로리 함량의 수계 음료), 차 및 우유 기반 음료이다. 알콜성 음료는 특히 맥주이다. 액체 식품은 예를 들면 수프 및 유제품(예를 들면 뮤즐리(muesli) 음료)이다.
본 발명에 따른 식이 보충제는 추가로 보호성 하이드로콜로이드, 결합제, 필름 형성제, 캡슐화제/캡슐화 물질, 벽/외피 물질, 매트릭스 화합물, 코팅, 유화제, 표면활성제, 가용화제(오일, 지방, 왁스, 레시틴 등), 흡착제, 담체, 충전제, 보조-화합물, 분산제, 습윤제, 가공 보조제(용매), 유동화제, 맛 차폐제, 증량제, 젤리화제, 겔 형성제, 산화방지제 및 항미생물제를 함유할 수도 있다.
본 발명에 의해 사용될 수 있고 포함되는 식이 보충제의 다른 예는 약학 조성물 또는 소매점 판매(OTC (over the counter)) 제제이다.
상술한 약학적으로 허용가능한 담체 및 바람직한(또는 더욱 바람직한) 순도를 가진 하이드록시타이로솔(유도체) 외에, 본 발명에 따른 약학 조성물은 추가로, 통상의 약학적 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제, 예를 들면 물, 임의의 기원의 젤라틴, 식물성 검, 리그닌설포네이트, 탈크, 당, 전분, 검 아라빅, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제, 활제, 착색제, 습윤제, 충전제 등(이에 국한되지 않음)을 함유할 수도 있다. 상기 담체 물질은 경구 투여하기에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다.
본 발명에 따른 식이 보충제 및 약학 조성물은 동물의 몸(바람직하게는 인 체)에 경구 투여하기에 적합한 임의의 생약 형태, 예를 들면 정제, 환, 과립, 당의정, 캡슐 및 발포형 제형(예를 들면 분말 및 정제)과 같은 고체 형태, 또는 용액, 유화액 또는 현탁액(예를 들면 음료, 페이스트 및 오일성 현탁액)과 같은 액체 형태일 수 있다. 상기 페이스트는 경질 또는 연질 외피 캡슐내로 충전될 수도 있다. 상기 식이 및 약학 조성물은 제어(지연) 방출성 제제 형태일 수도 있다.
본 발명에 따르면 상기 조성물은 동물의 수명을 연장시키는데 사용된다.
따라서, 본 발명은, 동물(바람직하게는 인간)에게 투여되는 것으로 상기 동물(바람직하게는 인간)의 수명을 연장시키기 위해 하이드록시타이로솔을 포함하며 레스베라트롤을 필수적으로 함유하지 않는 조성물(상술한 바와 같은 형태 및 선호도를 가짐)에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구 투여된다.
또한, 본 발명은 동물에게 효과량의 하이드록시타이로솔 또는 효과량의 하이드록시타이로솔 함유 조성물을 투여함으로써 상기 동물의 수명을 연장시키는 방법에 관한 것으로서, 이때 상기 조성물은 레스베라트롤을 필수적으로 함유하지 않는다.
본 발명 명세서에서 동물은 인간을 비롯하여, 포유동물, 어류 및 조류를 포함한다. 바람직한 "동물"은 인간, 애완동물 및 농장 동물 뿐 아니라 낙타 및 코끼리이지만, 인간이 특히 바람직하다.
애완동물의 예로는 개, 고양이, 새, 토이 피쉬(toy fish), 기니 피그, 햄스터, 토끼 및 흰족제비(ferret)가 있다. 농장 동물의 예로는 물고기, 돼지, 말, 반추동물(소, 양 및 염소) 및 가금류가 있다.
본 발명의 명세서에서 "동물의 수명을 연장하는"은, 처리하지 않은 것에 비해 특정 연령대에서 사망할 위험을 감소시키고; 처리하지 않은 것에 비해 더 길게 살 기회(장수 기회)를 증대시키고(즉, 평균 기대 수명을 증가시키고); 및/또는 의료적 도움과는 무관하게 수명을 연장시키는 것을 의미한다.
본 발명에 또한 포함되는 추가의 용어 정의는 문헌[Hermann Brenner and Volker Arndt in Experimental Gerontoloy 2004, 39, 679-686: "Epidemiology in aging research"]에 나와있다.
기대 수명을 산출하는 출발점은 인구 구성원의 연령-특이적 사망률이다. 예를 들어, 90세 생일에 살아있는 사람의 그룹 중 10%가 그의 91세 생일전에 죽는다면, 90세 연령대에서의 연령-특이적 사망률은 10%이다.
이 값은 이어서 수명 표를 산출하는데 사용되며, 이로부터 각 연령까지 생존할 확율을 산출할 수 있다. 보험업계 통계 자료에서 x세에서 x+n세까지 생존할 확율은 nP x 로 정의되며, x세 중(즉, x세에서 x+1세 사이)에 사망할 확률은 q x 로 정의된다.
이어서, 하기 수학식 1과 같이, 매 연령에 대한 생존 확률을 합함으로써 e x 로 정의되는 x세에서의 기대 수명이 산출된다. 이 값은 총 생존 년수의 기대치이다 (축하 생일의 회수로서 생각할 수도 있다):
연령은 마지막 생일까지로 우수리를 잘라버리기 때문에, 사람들을 평균적으로 그의 마지막 생일을 지나 반년 산다고 보고, 따라서 전체 기대 수명을 산출하기 위해 상기 기대 수명에 반년을 더한다.
기대 수명은 산술 평균치로 정의된다. 이는 또한 0세에서 양의 무한대(최대 수명, 때로는 "오메가"로 칭함)까지 생존율 곡선을 적분함으로써 산출할 수도 있다. 물론, 생존 가능성이 없는 군(예를 들면 1850년에 태어난 모든 사람들)의 경우, 이는 사망한 나이를 평균함으로써 간단히 산출할 수 있다. 약간의 생존자를 가진 군의 경우는, 최근 몇 년간의 사망 경험치를 사용함으로써 평가한다.
이러한 산출법에서는 미래의 기대 수명에서의 예측되는 변화에 대한 허용치가 감안되지 않아 왔음을 주지하여야 한다. 기대 수명 값이 측정되는 경우 보통, 이는 예측되는 미래 변화에 대한 허용치 없이 이와 같이 산출되어 왔다. 이것은, 현재의 사망률을 미래에서 "동결"되어 변화되지 않는 것으로 효과적으로 가정하고 있기 때문에, 측정된 기대 수명 값이 특정 연령의 임의의 개체가 얼마나 오래 살 것인지를 산출하는데는 일반적으로 적합하지 않음을 나타내는 것이다. 대신에, 기대 수명 값은 인구의 현재 건강 상태를 나타내는데 유용한 통계자료로서 생각할 수 있다. 몇몇 모델은 사망 발생율을 고려하기 위해 존재한다(예를 들어 리 등(Ronald D. Lee and Lawrence Carter)이 문헌[Journal of the American Statistical Association 1992 (September), 87, 659-671: "Modeling and Forecasting the Time Series of U.S. Mortality"]에서 개시한 바와 같은 리-카터 모델).
인간을 비롯한 다른 종에서의 수명을 결정하기 위한 초파리의 용도는 예를 들면 문헌[American Journal of Medicine 2004, 117(11), 851-860: "The genetics of human longevity" by Browner WS, Kahn AJ, Ziv E, Reiner AP, Oshima J, Cawthon RM, Hsueh WC, and Cummings SR]에 개시되어 있다. 이 과학 논문의 저자들은 "모델 생물, 예를 들면 쥐, 초파리 및 곤충에서 노화 및 수명에 영향을 미치는 유전자의 대부분은 인간 유사체임"을 발견하였다.
드로소필라 수명 모델은 식이 제한(DR)에 대해 포지티브하게 반응한다. 영양 실조 없는 영양 부족으로의 식이 제한(즉, 상기 제한된 식이요법은 필수 영양소의 결핍을 피하고 동물 신체 기능을 유지하기에 충분한 단백질, 지방, 비타민 및 무기질로 채워진다)은, 여러 가지의 노화 모델, 예를 들면 효모, 선충(nematode), 초파리 및 쥐에 있어서 수명을 증대시키는 것으로 공지되어 있다. 전형적으로, 식이 제한 연구에서의 시험 생물은 그들의 자유-섭생 대조군보다 30 내지 50% 더 적은 칼로리의 음식물을 섭취한다. 이 제한된 식이는, 동물 신체 기능을 유지하기에 충분한 단백질, 지방, 비타민 및 무기질로 채워진다. DR은 여러 포유동물(쥐, 토끼, 기니 피그)의 수명을 일관되게 증진시켰다. 최근의 자료는 식이 제한이 원숭이 및 가능하게는 인간의 수명을 연장시킬 수 있음을 제시한다. 최종적으로, 여러 연구는 수명 조절과 연관된 경로가 진화를 통해 선충 및 인간과 같은 다양한 종에 걸쳐 보존됨을 보여주었다. 이것은, 비세포성 효모에서부터 포유동물에 이르기까지 보존되는 인슐린 신호화 경로와 같이, 수명 조절과 연관된 핵심 분자 경로에 대해서도 그러하다. 상기 인슐린 신호화 경로는 수명의 조절 및 다양한 종들의 성장 및 크기의 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 왔다. 이 보존은, 수명에 영향을 미치는 특정 생리학적 공정이 종에 걸쳐 보존됨을 나타내며, 단순 동물의 수명을 증대시키는 처리가 포유동물의 수명에 대해서도 중요할 것임을 강하게 제시한다. 따라서, 드로소필라는 인간의 수명을 연장시킬 수 있는 화합물을 확인하기 위한 허용 모델이 되어왔다.
인간(70kg)에 대한 하이드록시타이로솔의 1일 투여량은 0.1mg 이상일 수 있다. 이는 5 내지 500mg, 바람직하게는 15 내지 100mg으로 변할 수 있다.
하이드록시타이로솔의 바람직한 투여량은 하기 수학식 2에서와 같이 포유동물에 대한 대사 체중 1kg 당 0.28 내지 1.9mg으로 변할 수 있다:
이는, 70kg의 인간에 대해서는 바람직한 1일 투여량이 6.77 내지 45.98mg의 범위에서 변하고, 20kg의 개에 대해서는 바람직한 1일 투여량이 2.23 내지 15.1mg의 범위에서 변할 수 있다.
본 발명은 추가로 하기의 비-제한적인 예에 의해 설명된다.
실시예 1: 연질 젤라틴 캡슐
연질 젤라틴 캡슐은 1개의 캡슐당 50mg의 하이드록시타이로솔의 투여량을 제공하는 종래의 방법에 의해 제조된다. 적합한 1일 투여량은 1 내지 5개의 캡슐이다.
기타 성분: 글라이세롤, 물, 젤라틴, 식물유
실시예 2: 경질 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 1개의 캡슐당 75mg의 하이드록시타이로솔의 투여량을 제공하는 종래의 방법에 의해 제조된다. 적당한 1일 투여량은 1 내지 5개의 캡슐이다.
기타 성분:
충전물: 락토즈, 또는 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 유도체 충분량
윤활제: 필요한 경우 마그네슘 스테아레이트(0.5%)
실시예 3: 정제
정제는 1개의 정제 당 활성 성분으로서 100mg의 하이드록시타이로솔 및 부형제로서 미정질 셀룰로즈, 이산화규소(SiO2), 마그네슘 스테아레이트, 크로스카멜로즈 나트륨(500mg까지)을 제공하는 통상적인 방법에 의해 제조된다.
실시예
4: 탄산 음료
하이드록시타이로솔을 함유하는 탄산 음료는 하기와 같이 제조될 수 있다:
과일 쥬스 농축물 및 수용성 향미료는, 공기 도입 없이 혼합된다. 착색제는 탈이온수에 용해시킨다. 아스코브산 및 시트르산은 물에 용해시킨다. 나트륨 벤조에이트는 물에 용해시킨다. 펙틴은 교반하에서 첨가하고 끓이면서 용해시킨다. 용액을 냉각시킨다. 오렌지 오일 및 수용성 향미료를 미리 혼합한다. 항목 F에서 언급한 활성 성분을 상기 A의 과일 쥬스 농축물 혼합물에 넣고 교반한다.
탄산 음료를 제조하기 위해서 A 내지 F의 모든 성분들을 서로 혼합하고, 튜랙스(Turrax)를 사용하여 균질화하고, 그다음 고압 균질화기(p1=200바, p2=50바)를 사용하여 균질화한다.
실시예 5: 드로소필라를 이용한 수명 연장 시험
드로소필라 멜라노가스터(오레곤 야생 변종)을 수명 연구를 위해 사용하였다. 파리들은 25℃ 및 65%의 상대습도에서 12:12시간의 명암 사이클에서 길렀다. 드로소필라는 170g의 옥수수 가루, 15g의 아가, 15g의 효모, 10ml의 100% 프로피온산, 130g의 수크로즈, 및 2000ml의 물로 구성된 표준 배지를 공급하였다.
수명 연구
1일령 드로소필라를 2ml의 식이 배지를 포함하는 플라스틱 바이알(25×100mm)에 옮기고, 상기 배지는 3일마다 교체하였다. 각각의 성별로부터의 10마리의 파리를 하나의 바이알에 넣었다. 하이드록시타이로솔은 15일 이후부터 계속 드로소필라에 식이로 제공되었다. 모든 파리들이 죽을 때까지 3일마다 드로소필라를 계수하였다. 취급으로부터 발생하는 전체 손실을 보정한 이후에, 실험의 말기에서 생존자를 계산하였다(문헌[Phillips JP, Campbell SD, Michaud D, Charbonneau M, Hilliker AJ, Proc Natl Acad Sci U S A. 1989, 86(8), 2761-2765: "Null mutation of copper/zinc superoxide dismutase in Drosophila confers hypersensitivity to paraquat and reduced longevity."] 참조). 평균 수명을 문헌[Cui X, Dai XG, Li WB, Zhang BL, Fang YZ in Am. J. Chin. Med. 1999, 27(3-4), 407-413: "Effects of lu-duo-wei capsule on prolonging life span of housefly and Drosophila melanogaster."]에서 개시한 방법에 따라 계산하였다.
결과
하이드록시타이로솔은 식이 중에 1, 5, 10, 20 및 50mg/식이 100g으로 시험되었다. 모든 농도에서 수컷 드로소필라의 수명이 연장되었으며, 5mg/식이 100g(11.5%)에서 가장 우수한 효과가 관찰되었다.
Claims (10)
- 하이드록시타이로솔을 포함하되 필수적으로 레스베라트롤을 포함하지 않는 조성물의 수명 연장제로서의 용도.
- 제 1 항에 있어서,하이드록시타이로솔이 상기 조성물내 유일한 활성 수명 연장제인, 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 조성물이 동물에게 경구 투여되는, 용도.
- 제 3 항에 있어서,상기 조성물이 식이 보충제(dietary supplement), 식품 첨가제, 기능성 식품, 사료 첨가제, 기능성 사료, 식품 프리믹스, 사료 프리믹스 및 음료로 이루어진 군 중에서 선택되는, 용도.
- 하이드록시타이로솔을 포함하고 필수적으로 레스베라트롤을 포함하지 않는 동물용조성물로서, 상기 조성물에 의해 처리하지 않은 동물에 비해 특정 연령대에서 사망할 위험을 감소시키고/감소시키거나; 상기 조성물에 의해 처리하지 않은 동물에 비해 더 길게 살 기회(장수 기회)를 증대시키고/증대시키거나(즉, 평균 기대수명을 증가시키고/증대시키거나); 의료적 도움과는 무관하게 수명을 연장시키기 위한 조성물.
- 제 5 항에 있어서,상기 동물에 경구 투여되는 조성물.
- 제 6 항에 있어서,상기 조성물이 식이 보충제, 식품 첨가제, 기능성 식품, 사료 첨가제, 기능성 사료 또는 음료의 형태인 조성물.
- 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 동물이 인간인, 조성물.
- 동물에게 하이드록시타이로솔을 효과량으로, 또는 하이드록시타이로솔을 포함하되 레스베라트롤을 필수적으로 포함하지 않은 조성물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 동물 수명의 연장 방법.
- 동물에게 하이드록시타이로솔을 효과량으로, 또는 하이드록시타이로솔을 포함하되 레스베라트롤을 필수적으로 포함하지 않은 조성물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 특정 연령대 동물의 사망할 위험을 감소시키고/감소시키거나; 더 길게 살 기 회(장수 기회)를 증대시키고/증대시키거나(즉, 평균 기대수명을 증가시키고/증가시키거나); 의료적 도움과는 무관하게 수명을 연장시키는 방법.
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