JP2010524441A

JP2010524441A - ヒドロキシチロソールおよびそれを含有するオリーブ抽出物／濃縮物の新規の使用

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Publication number: JP2010524441A
Application number: JP2010503410A
Authority: JP
Inventors: ダニエルラエダシュトロフ，; イングワング−シュミット，; カリンワーツ，
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2007-04-18
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2010-07-22
Also published as: US20100113612A1; EP1982603A1; WO2008128703A1; CN101662956A; KR20100015610A; EP2134196A1

Abstract

本発明は、延命剤としてのヒドロキシチロソール（を含む組成物）の使用に関する。同様に本発明が関する組成物は、本質的にレスベラトロールを含まず、好ましくは動物に対して経口投与される。本発明はさらに延命方法にも関する。「延命」という用語は、本発明に関しては、未処理のものに比べて一定の年令での死亡の危険性を減少させること；未処置のものに比べてより長生きする（長寿の）可能性を増大させること、すなわち平均推定寿命を延長させること；および／または医療とは無関係に生存期間を延ばすことを意味する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、延命剤としてのヒドロキシチロソール（を含む組成物）の使用に関する。同様に本発明が関する組成物は、本質的にレスベラトロールを含まず、好ましくは動物に対して経口投与される。本発明はさらに延命方法にも関する。「延命」という用語は、本発明に関しては：
未処理のものに比べて一定の年令での死亡の危険性を減少させること；
未処置のものに比べてより長生きする（長寿の）可能性を増大させること、すなわち平均推定寿命を延長させること；および／または
医療とは無関係に生存期間を延ばすことを意味する。

したがってヒドロキシチロソールは、生存期間をさらに長くし；延命し；幸せに年を重ねさせおよび／または寿命（ｌｉｆｅｓｐａｎ）を延ばすことができる。

長寿（ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ）というのは、人の生命の長さ（推定寿命）である。個体の長寿にはさまざまな因子が寄与する。推定寿命（ｌｉｆｅｅｘｐｅｃｔａｎｃｙ）における有意な因子としては、性別、遺伝的特徴、医療を利用する機会、衛生、食べ物、運動、ライフスタイルおよび犯罪率が含まれる。

高齢に達することで、年令に対する人々の関心は高まっている。老化の背後にある原因、老化を防止する方法そして若返り方法を探究することを専門にした数多くの組織が存在する。このことは、より長生きする確率を高める手段に対する大きなニーズがあることを示している。

ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ、２００６年（２月）、第８３号（２）、４８４Ｓ〜４８７Ｓ頁：「百歳への様々な途（Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｈｓｔｏ１００）、パールス（Ｐｅｒｌｓ）ＴＴ」から次のことがわかっている：
集団ベースの試験において、１００才以上の人の約９０％が、平均年令９２才で機能的に独立していた。したがって超高齢に達するためには、実現可能性をより一層高める１つの考え方が浮上する。すなわち個体が年をとればとるほど、その人のそれまでの健康度が高かったという事実である。こうして１００才以上の人は、加齢に関連する疾患に対する耐性およびより緩慢な老化の１つのモデルとなる潜在性を有している。現在、米国では１００００人に１人が１００才以上である。しかしながら、この高齢化率は急速に変化しており、大部分の先進工業国でまもなくこの高齢化率は２倍となる、つまり１００才以上が５０００人に１人となる確率が高い。超高齢まで生き延びる能力は、遺伝的特徴、環境、ライフスタイルそして運の複雑な組合せの結果であるように思われる。非常に高齢の人の遺伝的特徴を理解し、長寿（または死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ））の分子的駆動因子（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｒｉｖｅｒ）を同定することは、老化および罹病性を媒介する経路を発見しターゲティングし、かつ集団のうちのより多くの人が健康に老化することができるようにする予防的および治療的作用物質を開発するための潜在的に強力なアプローチである。

意外にも本発明者らは、ヒドロキシチロソールが下等動物キイロショウジョウバエ（ＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＭｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）（ミバエ）のモデルにおいて推定寿命を延長させることができるということを発見した。ショウジョウバエ（ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）は、老年学調査において、寿命を延ばすことのできる処置を試験するためのモデル生命体として使用されてきた。それは、長寿関連製品の効果の効率の良い試験を可能にする短い寿命を有するが、それでも複雑な器官および内分泌系を含んでいる。

好ましくは、ヒドロキシチロソールが組成物中で唯一の活性な延命成分である。

ヒドロキシチロソール（３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール）は合成由来のものであってもよいし、あるいはオリーブの葉、オリーブの実およびオリーブ油生産の油廃液の抽出からのオレウロペインとチロソールといったその他の水溶性ポリフェノールと共に得ることもできる。

したがって「ヒドロキシチロソール」という用語は同様に、植物材料または抽出物の合計重量を基準にして特に少なくとも１．５重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％、最も好ましくは少なくとも５０重量％の量でそれを含有する植物の任意の材料または抽出物をも包含する。本発明に関して用いられる「植物の材料」および「植物材料」という用語は、植物の任意の部分を意味する。

本発明のさらなる実施形態においては、ヒドロキシチロソールの代わりにエステルおよび生理学的／薬学的に許容できる塩などのヒドロキシチロソール誘導体も使用してよい。ヒドロキシチロソールとヒドロキシチロソール誘導体との混合物を使用することも同様に可能である。

誘導体は例えばエステルであってよい。ヒドロキシチロソールの好ましいエステルは、例えば酢酸エステルまたはグクロニド抱合体である。ヒドロキシチロソールのエステルの最も好ましい例はオレウロペインである。

オリーブの葉からのオレウロペインおよび／またはヒドロキシチロソールの抽出を扱う参考文献の例としては、当該オレウロペインの少なくとも９０％が変換されるまで２〜１２ヵ月にわたりオリーブ油廃液を酸性加水分解する方法を開示している国際公開第０２／１８３１０号パンフレット、米国特許公開第２００２／０１９８４１５号明細書、国際公開第２００４／００５２２８号パンフレット、米国特許第６，４１６，８０８号明細書、および米国特許公開第２００２／００５８０７８号明細書がある。オリーブ、オリーブの果肉、オリーブ油および搾油機廃水からフェノール化合物を抽出する方法が、ユサナ社（ＵｓａｎａＩｎｃ．）米国特許第６，３６１，８０３号明細書および国際公開第０１／４５５１４号パンフレットおよび米国特許公開第２００２／０００４０７７号明細書中によって記述されている。欧州特許出願公開第Ａ１５８２５１２号明細書は、オリーブの葉からのヒドロキシチロソールの抽出について記述している。種を除去したオリーブ油廃液からヒドロキシチロソールおよび／またはオレウロペインを得る方法は、米国特許出願公開第２００４／００３９０６６Ａ１号明細書の段落［００８０］〜［００９１］で開示されている。

油廃液は特に、米国特許第６，４１６，８０８号明細書（第４欄第３７行〜第７欄第２７行）、国際公開第２００４／００５２２８号パンフレット；米国特許第６，９３６，２８７号明細書；米国特許公開第２００５−１０３７１１号明細書；米国特許公開第２００３−１０８６５１号明細書；米国特許公開第２００２−１９８４１５号明細書；米国特許第６，１６５，４７５号明細書；特開２００１−２５２−０５４号明細書；特開２０００−３１９１６１号明細書；国際公開第０１／４５５１４号パンフレット（ユサナ）；米国特許第６，３５８，５４２号明細書（特に第４欄１行目〜第９欄５０行目および実施例１〜５および１１〜１３を参照）；米国特許第６，３６１，８０３号明細書（特に第３欄６４行目〜第９欄４７行目および実施例１〜５および１１〜１３を参照のこと）；および国際公開第２００６／０８４６５８号明細書中で開示されているプロセスの１つに従って製造されたものであってよい。

油廃液は好ましくは、米国特許第６，４１６，８０８号明細書（第４欄３７行目〜第７欄２７行目）の中で開示されている通りに製造された。

ヒドロキシチロソールの代りに、油廃液濃縮物も使用してよい。ただし、少なくとも１．５重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％の純度でのヒドロキシチロソールの使用が好ましい。

特に適切な油廃液濃縮物は、例えば米国ヘイワードのクレアグリ（ＣｒｅＡｇｒｉ）から市販されている「ＨＩＤＲＯＸ（登録商標）６％」である。「ＨＩＤＲＯＸ（登録商標）６％」は、その合計重量を基準にして、５〜８重量％のタンパク質、４５〜６８重量％の炭水化物、１７〜３０重量％の脂肪、８〜１５重量％の灰分、および最低６重量％の水溶性単純フェノールおよびポリフェノール（これらの約２．５重量％のヒドロキシチロソール）を含有する。

共に同様に米国ヘイワードのクレアグリから市販されている「ＨＩＤＲＯＸ（登録商標）２％」および「ＨＩＤＲＯＸ（登録商標）９％」も、グランビア（Ｇｌａｎｂｉａ）およびインデナ（Ｉｎｄｅｎａ）（イタリア、ミラノ）から市販されている以下の製品と同様に、使用してよい；２０〜３５重量％のヒドロキシチロソールと４〜６重量％のチロソールを含有するＯＬＩＶＡＣＴＩＶ（商標）；（ＵＶで測定して）３０重量％以上という合計含量のフェノールと（ＨＰＬＣで測定して）１．５重量％以上の量のヒドロキシチロソールと（ＨＰＬＣで測定して）５．０重量％以上の量のベルバスコシドを有するＯＬＥＡＳＥＬＥＣＴ（商標）、そして１ｋｇあたり２２〜２４ｇのヒドロキシチロソールと５．０〜６５ｇのチロソールを含有する粉末であるＯＬＩＶＥ（ＯＬＥＡ）ＤＲＹ。

さらなる適切な製品は、３５重量％のポリフェノール、特に（Ｐｒｏｌｉｖｏｌ１ｇあたり）２０ｍｇのヒドロキシチロソールおよび（Ｐｒｏｌｉｖｏｌ１ｇあたり）３ｍｇのチロソールを含有する、セピック（Ｓｅｐｐｉｃ）社から入手可能なＰｒｏｌｉｖｏｌ；ならびに１ｋｇあたり１．０〜２．２ｇのヒドロキシチロソールと０．２〜０．７ｇのチロソールを含有する粉末であるＯｌｉｖｅＢｒａｕｎＳｔａｎｄａｒｄ５００（オビペクチン由来）；１ｋｇあたり２．０〜３．５ｇのヒドロキシチロソールおよび０．２〜１．０ｇのチロソールを含有する液体であるＯｌｉｖｅｘオリーブポリフェノール液Ｐ１０（ＡｌｂｅｒｔＩｓｌｉｋｅｒ製）；１ｋｇあたり２２〜２３ｇのヒドロキシチロソールおよび６．５〜８．０ｇのチロソールを含有する粉末であるＯｌｉｖｅｘオリーブポリフェノール（ＡｌｂｅｒｔＩｓｌｉｋｅｒ製）；および２．０〜６重量％のヒドロキシチロソールおよび０．７〜１．１重量％のチロソールを含有するＯｌｉｖｅＰｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓＮＬＴ（ＬａｌｉｌａｂＩｎｃ．製）。

適切な市販の油廃液濃縮物の中で、ヒドロキシチロソールの量は、油廃液濃縮物の合計重量１ｋｇあたり１．０〜２２０ｇの範囲内で変動する。チロソールの量は、好ましくは、油廃液濃縮物の合計重量１ｋｇあたり０．２〜４５ｇの範囲で変動する。ヒドロキシチロソール対チロソールの重量比は１００：１０〜１００：４０、最も好ましくは１００：１８〜１００：３５の間にある。

油廃液は商業的には「オリーブジュース」としても知られており、それから得られた乾燥製品は「オリーブジュース粉末」または「オリーブジュース調製物」としても知られている。

「本質的にレスベラトロールを含んでいない」という表現は、組成物中のレスベラトロールの量が、組成物の合計重量を基準にして１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、より好ましくは０．１重量％以下であることを意味する。このことは同様に、レスベラトロールが意図的に組成物に添加されないことも意味している。レスベラトロールは、組成物の中で、オリーブなどの植物またはその実から得られるヒドロキシチロソール抽出物／濃縮物の副産物としてのみ存在してよい。

好ましくは、組成物は動物に対して経口投与され、このことはすなわち、組成物が、動物が食べるかまたは飲むことのできる或いはまた口／あごを介して動物の胃の中に入ることのできる任意の形態をとっている、ということを意味している。

したがって組成物は好ましくは、健康サプリメント、食品添加物、機能性食品、飼料添加物、機能性飼料、食品プレミックス、飼料プレミックスおよび飲料からなる群から選択される。

健康サプリメントの形態の例としては、錠剤、丸薬、顆粒、糖衣錠、カプセル、インスタントドリンクおよび発泡性処方物である。

食品／飼料添加物の例としては、食品／飼料に対しその製造または消費向け調製の間に添加される任意の組成物／処方物がある。

機能性食品の例としては、乳製品（ヨーグルト）、シリアルバーおよびベーカリー品目例えばケーキ、クッキーおよびパンがある。臨床的栄養物も同様に包含される。

ペットフード組成物を含めた機能性飼料の例としては、必要な食事必需品を供給するように意図された飼料、ならびにおやつ（例えばドッグビスケット）またはその他の飼料サプリンメントが含まれる。本発明による組成物を含む動物用飼料は、乾燥組成物（例えば粗びき穀物）、半湿潤組成物、湿潤組成物またはそれらの任意の混合物の形態をとっていてよい。代替的または付加的には、動物用飼料は、サプリメント、例えばグレイビー、飲料水、ヨーグルト、粉末、懸濁液、咀嚼物、おやつ（例えばビスケット）またはその他の任意デリバリー形態である。

食品プレミックスの例としては、乳製品、シリアルバーおよびベーカリー品目例えばケーキおよびクッキー、そしてスープの製造のためのプレミックスがある。

本発明のさらなる態様は、例えば飼料組成物を調製する目的で１つ以上の食用飼料物質または成分に添加するための、または既存の飼料に補足して飼料組成物を形成するための飼料添加物または添加物組成物に関する。

いわゆるプレミックスは、本発明の動物飼料添加物の例である。プレミックスは、１つ以上の微小成分と希釈剤および／または担体の好ましくは均一な混合物を指す。プレミックスは、より大きな混合物内の微小成分の均一な分散を容易にするために用いられる。

プレミックスは、顆粒またはペレットの形態をとっていてよい。

１つの特定の実施形態においては、飼料に添加される形態でのヒドロキシチロソールまたは飼料添加物の中に含み入れられている場合のヒドロキシチロソールは明確である。「明確な（ｗｅｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ）」という用語は、ヒドロキシチロソール調製物が少なくとも３０％純粋であることを意味する。その他の特定の実施形態では、明確なヒドロキシチロソール調製物は、少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、８８、９０、９２、９４または少なくとも９５％純粋である。

一般に、脂溶性および水溶性ビタミンならびに微量ミネラルが、飼料に対し添加するように意図されたいわゆるプレミックスの一部を成す一方、マクロミネラルは通常、飼料に別個に添加される。

さらに、任意の飼料添加物成分は着色剤、例えばカロテノイド例えばベータカロテン、アスタキサンチンおよびルテイン；芳香化合物；安定剤；抗菌性ペプチド；活性酸素発生種；および／またはフィターゼ（ＥＣ３．１．３．８または３．１．３．２６）；キシラナーゼ（ＥＣ３．２．１．８）；ガラクタナーゼ（ＥＣ３．２．１．８９）；α−ガラクトシダーゼ（ＥＣ３．２．１．２２）；プロテアーゼ（ＥＣ３．４．，ホスホリパーゼＡ１（ＥＣ３．１．１．３２）；ホスホリパーゼＡ２（ＥＣ３．１．１．４）；リゾホスホリパーゼ（ＥＣ３．１．１．５）；ホスホリパーゼＣ（ＥＣ３．１．４．３）；ホスホリパーゼＤ（ＥＣ３．１．４．４）；アミラーゼ例えばα−ミラーゼ（ＥＣ３．２．１．１）；および／またはベーターグルカナーゼ（ＥＣ３．２．１．４またはＥＣ３．２．１．６）の中から選択される少なくとも１つの酵素である。

飲料は、ノンアルコールおよびアルコール飲料ならびに飲料水および液体食品に添加すべき液体調製物を包含する。ノンアルコール飲料は例えばインスタントドリンク、ソフトドリンク、スポーツドリンク又はスポーツ飲料全般、フルーツジュース例えばオレンジジュース、アップルジュースおよびグレープフルーツジュース；野菜ジュース例えばトマトジュース；スムージー、レモネード、機能水、ニアウォータードリンク（すなわちカロリー含量の低い水ベースの飲料）、茶およびミルクベースの飲料である。アルコール飲料は特にビールである。液体食品は、例えばスープおよび乳製品（例えばミューズリードリンク）である。

本発明による健康サプリメントはさらに、保護用親水コロイド、結合剤、膜形成剤、封入剤／材料、壁／シェル材料、マトリクス化合物、コーティング、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ろう、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、配位化合物（ｃｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、味覚マスキング剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、抗酸化剤および抗菌剤を含有していてよい。

同様に使用可能であり本発明に包含されている健康サプリメントに対する代用品は、医薬組成物またはＯＴＣ（店頭販売の）調製物である。

上述の通りの好ましい純度（およびさらなる選好性）を有する薬学的に許容できる担体およびヒドロキシチロソール（誘導体）の他に、本発明による医薬組成物はさらに、水、任意の由来のゼラチン、植物性ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などを含めた（ただしこれらに限定されるわけではない）従来の医薬添加物およびアジュバンド、賦形剤または希釈剤を含有していてよい。担体材料は、経口投与に適した有機または無機不活性担体材料であり得る。

本発明による健康サプリメントおよび医薬組成物は、例えば錠剤、丸薬、顆粒、糖衣錠、カプセルおよび発泡性処方物例えば粉末および錠剤などの固体形態、または溶液、エマルジョンまたは懸濁液例えば飲料、ペーストおよび油性懸濁液などといった液体形態など、動物の身体（好ましくは人体）への経口投与に適した任意のガレヌス剤形をとり得る。ペーストを硬または軟シェルカプセル内に充填してよい。健康サプリメントおよび医薬組成物は、制御（遅延）放出型処方物の形態をとっていてもよい。

本発明によると、かかる組成物は、動物の延命のために使用される。

したがって本発明は同様に、動物（好ましくはヒト）の延命のためヒドロキシチロソールを包み、動物（好ましくはヒト）に対して投与される（上述の形態および選好性を有する）組成物であって、本質的にレスベラトロールを含まない組成物にも関する。好ましくは、組成物は経口投与される。

さらに本発明は、動物に対して有効量のヒドロキシチロソールまたは有効量のヒドロキシチロソールを含む組成物を投与することにより動物を延命させる方法であって、組成物が、本質的にレスベラトロールを含んでいない、延命方法にも関する。

本発明に関して動物にはヒトが含まれ、哺乳動物、魚および鳥が包含される。好ましい「動物」はヒト、ペット動物および家畜ならびにラクダおよびゾウであるが、ヒトが特に好ましい。

ペット動物の例としては、イヌ、ネコ、鳥、トイフィッシュ（ｔｏｙｆｉｓｈ）、モルモット、ハムスター、ウサギおよびフェレットがある。家畜の例としては、魚、ブタ、ウマ、反すう動物（畜牛、羊および山羊）および家禽がある。

本発明に関して「動物を延命する」という表現は、未処置のものに比べて一定の年令での死亡の危険性を減少させること；未処置のものに比べてさらに長生きする（長寿の）可能性を増大させること、すなわち平均推定寿命を延長させること；および／または医療とは無関係に生存期間を延ばすことを意味している。

本発明が同様に包含しているさらなる定義は、ヘルマン・ブレンネル（ＨｅｒｍａｎｎＢｒｅｎｎｅｒ）およびフォルケル・アルント（ＶｏｌｋｅｒＡｒｎｄｔ）、ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＧｅｒｏｎｔｏｌｏｙ、２００４年、第３９号、６７９〜６８６頁：「加齢研究における疫学（Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｉｎａｇｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈ）」により示されている。

推定寿命を計算するための出発点は、集団成員の年齢別死亡率である。例えば、９０才の誕生日に生きている人のグループの１０％が９１才の誕生日前に死亡した場合、９０才での年齢別死亡率は１０％となる。

これらの値を次に、生命表を計算するために使用し、この生命表から各年齢まで生き延びる確率を計算することができる。生命表法による表記においては、ｘ才からｘ＋ｎ才まで生き延びる確率は_ｎＰ_ｘと記され、ｘ才の間（すなわちｘ才とｘ＋１才の間）に死亡する確率はｑ_ｘと記される。

このとき、全ての年齢まで生き延びる確率を加算することによって、ｅ_ｘで記されるｘ才での推定寿命が計算される。これは、推定生存満年令である（祝った誕生日の数と考えてもよい）。

年令は最後の誕生日の年令に端数を切り捨てされることから、平均すると人はその最後の誕生日以降半年間は生存することになり、したがって完全推定寿命を計算するためには推定寿命に半年を加える。

推定寿命は定義上算術平均である。これは、０才から正の無限大（最大寿命、時として「オメガ」と呼ばれる）までの生存曲線を積分することによっても計算できる。絶滅コホート（例えば１８５０年に生まれた全ての人）については、当然のことながら、これは単純に死亡年令を平均することによって計算できる。一部生存者のいるコホートについては、最近の年における経験死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）を用いることにより推定される。

ここで、この計算には将来における推定寿命の予想される変化が全く考慮に入れられていないという点に留意されたい。通常、推定寿命の数字が引用される場合、それらは、予想される将来の変化を考慮せずに、このように計算されたものである。このことはすなわち、引用された推定寿命の数字が実際現在の死亡率が「凍結され」将来変化しないということを仮定しているため、一般に特定の年令の任意の所与の個体がどれほど長く生きると予想されるかを計算するためには適していない、ということを意味している。その代り、推定寿命の数字は、１集団の現在の健康状態をまとめるために有用な統計であると考えることができる。死亡の推移を説明するためのいくつかのモデルがまさに存在している（例えばロナルド（Ｒｏｎａｌｄ）Ｄ．リー（Ｌｅｅ）およびローレンス・カーター（ＬａｗｒｅｎｃｅＣａｒｔｅｒ）、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９２年（９月）、第８７号、６５９〜６７１頁：「米国の死亡率の時系列のモデル化と予測（ＭｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＦｏｒｅｃａｓｔｉｎｇｔｈｅＴｉｍｅＳｅｒｉｅｓｏｆＵ．Ｓ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）」によって開示されている通りのＬｅｅ−Ｃａｒｔｅｒモデル）。

ヒトを含めたその他の種における長寿を判定するためにミバエを使用することは、例えばＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ２００４年、第１１７号（１１）、８５１〜８６０頁：「ヒトの寿命の遺伝学（Ｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｈｕｍａｎｌｏｎｇｅｖｉｔｙ）」、ブラウナー（Ｂｒｏｗｎｅｒ）ＷＳ、カーン（Ｋａｈｎ）ＡＪ、ジブ（Ｚｉｖ）Ｅ、レイナー（Ｒｅｉｎｅｒ）ＡＰ、オオシマ（Ｏｓｈｉｍａ）Ｊ、カウトーン（Ｃａｗｔｈｏｎ）ＲＭ、スー（Ｈｓｕｅｈ）ＷＣおよびカミングス（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ）ＳＲ、に開示されている。この科学論文の著者らは、マウス、ミバエおよびぜん虫などのモデル生命体における老化および長寿に影響を及ぼす遺伝子の多くがヒト相同体を有するということを発見した。

ショウジョウバエ（ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）の長寿モデルは、食事制限（ＤＲ）に正の応答を示す。栄養失調のない低栄養による食事制限（すなわち制限食には必須栄養素の欠乏を完全に回避し動物の身体機能を維持するのに充分なタンパク質、脂肪およびミネラルが詰まっている）は、酵素、線虫、ミバエおよびマウスといった数多くの老化するモデルにおいて長寿／寿命を増加させることがわかっている。典型的には、食事制限研究における供試生物は、その自由摂食対応物よりも３０〜５０パーセント少ないカロリーの食事を消費する。これらの制限食には動物の身体機能を維持するのに充分なタンパク質、脂肪、ビタミンおよびミネラルが詰まっている。ＤＲは一貫して、複数の哺乳動物（マウス、ラット、モルモット）の寿命を延長させた。最近のデータは、食事制限がサルそして場合によってはヒトの寿命を延ばすかもしれないということを示唆している。最後に、寿命の調節に関与する経路が、進化を介して、かつ線虫およびヒトといった非常に多様な種を横断して保存されているということを、数多くの研究が示した。単細胞酵母から哺乳動物に至るまで保存されるインスリンシグナリング経路などの寿命調節に関与する主要分子経路の場合がそれに該当する。インスリンシグナリング経路は、異なる種において寿命と同時に成長およびサイズの調節に重要な役割を果たすことが示されてきた。この保存は、寿命に影響を及ぼす或る種の生理学的プロセスが、種を横断して保存されていることを表わしており、単純な動物の長寿を増大させる処置が哺乳動物の長寿にとっても重要である確率が高いということを強く示唆している。したがって、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）は、ヒトにおける長寿を延長することのできる化合物を同定するための一般に認められたモデルとなった。

ヒト（７０ｋｇの人）に対するヒドロキシチロソールの一日投与量は、少なくとも０．１ｍｇであってよい。それは５から５００ｍｇまで、好ましくは１５から１００ｍｇまで変動してよい。

ヒドロキシチロソールの好ましい用量は、哺乳動物について、代謝体重１ｋｇあたり０．２８から１．９ｍｇまで変動し、したがって、哺乳動物については、
「代謝体重」（ｋｇ単位）＝（体重［ｋｇ単位］）^０．７５
である。このことは例えば、７０ｋｇのヒトについて、好ましい一日用量は６．７７〜４５．９８ｍｇの間で変動し、２０ｋｇのイヌについては好ましい一日用量は２．２３〜１５．１ｍｇの間で変動すると考えられることを意味している。

本発明についてここで、以下の非限定的な実施例を用いてさらに説明する。

［実施例１：軟ゼラチンカプセル］
カプセル１個あたり５０ｍｇというヒドロキシチロソール用量を提供する軟ゼラチンカプセルを従来の手順により調製する。適切な日用量は１〜５カプセルである。

その他の成分：グリセロール、水、ゼラチン、植物油。

［実施例２：硬ゼラチンカプセル］
カプセル１個あたり７５ｍｇというヒドロキシチロソール用量を提供する硬ゼラチンカプセルを従来の手順により調製する。適切な日用量は１〜５カプセルである。

その他の成分：
充填剤：ラクトースまたはセルロースまたはセルロース誘導体（適量）
潤滑剤：必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）

［実施例３：錠剤］
活性成分として錠剤一個あたり１００ｍｇのヒドロキシチロソールそして賦形剤として５００ｍｇまでの微結晶性セルロース、二酸化シリコーン（ＳｉＯ_２）、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウムを提供する錠剤を、従来の手順によって調製する。

［実施例４：ソフトドリンク］
ヒドロキシチロソールを含むソフトドリンクを以下の通りに調製してよい：

果汁濃縮物および水溶性フレーバを、空気を取込むことなく混合する。脱イオン水の中に顔料を溶解させる。水中にアスコルビン酸およびクエン酸を溶解させる。安息香酸ナトリウムを水中に溶解させる。撹拌下でペクチンを加え、沸とうさせながら溶解させる。溶解を冷却させる。オレンジ油と油溶性フレーバを予混合する。Ｆに記されている活性成分をＡの果汁濃縮混合物中へと撹拌する。

ソフトドリンクを調製するために、全ての成分Ａ−Ｆを混合してから、Ｔｕｒｒａｘ及び次に高圧ホモジナイザー（ｐ_１＝２００バール、ｐ_２＝５０バール）を用いて均質化する。

［実施例５：ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）を用いた延命実験］
寿命試験のためキイロショウジョウバエ（ＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＭｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ（オレゴン（Ｏｒｅｇｏｎ）野生株）を寿命試験のために使用した。ハエを、温度２５℃、相対湿度６５％で１２：１２時間の明暗サイクルの中で育てた。ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）には、１７０ｇのトウモロコシの粉、１５ｇの寒天、１５ｇの酵母、１０ｍｌの１００％プロピオン酸、１３０ｇのスクロースおよび２０００ｍｌの水からなる標準培地（ｓｔａｎｄａｒｄｍｅｄｉｕｍ）を給餌した。

［寿命試験］
２ｍｌの食餌培地（ｄｉｅｔｍｅｄｉｕｍ）の入ったプラスチックバイアル（２５×１００ｍｍ）に１日齢のショジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）を移し、培地を３日毎に交換した。各性別１０匹ずつのハエを１本のバイアルに保った。１５日齢以降ショジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）に対し食餌中にヒドロキシチロソールを入れて提供した。全てのハエが死ぬまで、３日毎にショジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）を計数した。取扱い上発生した合計損失を補正した後、実験終了時に生存数を計算した（（フィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）ＪＰ、キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ＳＤ、ミショー（Ｍｉｃｈａｕｄ）Ｄ、シャルボノー（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ）Ｍ、ヒリッカー（Ｈｉｌｌｉｋｅｒ）ＡＪ、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵ．Ｓ．Ａ．１９８９年、第８６号（８）、２７６１〜２７６５頁：「ショジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）における銅／亜鉛スーパーオキシドジスムターゼのヌル突然変異は、パラコートに対する過剰反応と寿命の短縮をもたらす（Ｎｕｌｌｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｃｏｐｐｅｒ／ｚｉｎｃｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｃｏｎｆｅｒｓｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｐａｒａｑｕａｔａｎｄｒｅｄｕｃｅｄｌｏｎｇｅｖｉｔｙ）」）。ツェイ（Ｃｕｉ）Ｘ、ＤａｉＸＧ、リー（Ｌｉ）ＷＢ、チャン（Ｚｈａｎｇ）ＢＬ、ファン（Ｆａｎｇ）ＹＺ、Ａｍ．Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．１９９９年、第２７号（３−４）、４０７〜４１３頁：「イエバエおよびキイロショジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）の寿命延長に及ぼすｌｕ−ｄｕｏ−ｗｅｉカプセルの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｕ−ｄｕｏ−ｗｅｉｃａｐｓｕｌｅｏｎｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇｌｉｆｅｓｐａｎｏｆｈｏｕｓｅｆｌｙａｎｄＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）」により記述された方法にしたがって平均推定寿命を計算した。

［結果］
食餌中１、５、１０、２０および５０ｍｇ／１００ｇの割合で、ヒドロキシトロゾールをテストした。全ての濃度が、雄のショジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）において寿命を延ばし、最良の効果は５ｍｇ／１００ｇの食餌（１１．５％）で見られた。

Claims

延命剤としてのヒドロキシチロソールを含む組成物の使用であって、組成物が本質的にレスベラトロールを含んでいない、使用。
ヒドロキシチロソールが組成物中の唯一の活性な延命成分である、請求項１に記載の使用。
組成物が動物に対し経口投与される、請求項１または２に記載の使用。
組成物が、健康サプリメント、食品添加物、機能性食品、食品プレミックス、飼料添加物、機能性飼料、飼料プレミックスおよび飲料からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
組成物での処置を受けていない動物に比べて一定の年令での死亡の危険性を減少させること；組成物での処置を受けていない動物に比べてさらに長生きする（長寿の）可能性を増大させること、すなわち平均推定寿命を延長させること；および／または医療とは無関係に生存期間を延ばすこと、を目的とするヒドロキシチロソールを含む動物用組成物であって、本質的にレスベラトロールを含んでいない組成物。
組成物が前記動物に対し経口投与される請求項５に記載の組成物。
組成物が、健康サプリメント、食品添加物、機能性食品、飼料添加物、機能性飼料または飲料の形態をとっている請求項６に記載の組成物。
動物がヒトである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物。
動物に対して有効量のヒドロキシチロソールまたは有効量のヒドロキシチロソールを含む組成物を投与することにより動物を延命させる方法において、組成物が本質的にレスベラトロールを含んでいない、延命方法。
動物に対し有効量のヒドロキシチロソールまたは有効量のヒドロキシチロソールを含む組成物を投与することによって、一定の年令での死亡の危険性を減少させ；より長生きする（長寿の）可能性を増大させる、すなわち平均推定寿命を延長させ；かつ／または医療とは無関係に生存期間を延ばす方法であって、組成物が本質的にレスベラトロールを含んでいない、方法。