JP2012533288A - 補体活性化の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
APの活性化は異種表面上で生じ、C3の緩徐の自然加水分解及び機能的C3転換酵素C3bBbを形成するためのプロパージン因子、B因子及びD因子の活性によって引き起こされる。APはまた、2つの他の経路の増幅経路(増幅ループ)として機能する。近頃、代替の酵素アセンブリーがプロパージンの標的表面への非共有結合によって開始され得ることもまた示された。一方、CPの活性化は、C1qが抗原と複合体を形成して免疫グロブリンに結合する場合に開始され、Clq結合セリンプロテアーゼC1r及びC1sの活性化を誘発する。C1sは、C4及びC2を切断して活性化し、CPC3転換酵素C4b2aを形成する。LCPは、例えば、微生物の表面上でマンノース結合レクチン(MBL)又はフィコリンが炭水化物又はアセチル化化合物の制限型に結合する場合又は臨死の宿主細胞上に曝露される場合に活性化される。結合セリンプロテアーゼMASP-2はリガンドに結合すると、C4及びC2を活性化し切断し、LCPC3転換酵素C4b2aを形成する。MASP-1の機能は、C2のMASP-2切断の安定化を含み、C3の低度の切断を指示すると示唆されている。しかしながら、他の研究は、MASP-1及びMASP-2の機能及び活性をプロトロンビン、フィブリノゲン及び第XIII因子を含む凝固系クロストークと関連付けている。MASP1/3ノックアウトマウスを使用して、実際にMASP-1が補体活性に寄与することが近頃示された。極最近に発見されたMBL結合セリンプロテアーゼMASP-3の正確な機能は、解明されていない。MASP-3が制限範囲のMBLオリゴマーと結合し、MASP-3及び低分子MBL結合タンパク質(sMAP)がMBL依存性LCP補体活性化の制御又は抑制に関与することを示す研究が報告されている。
本発明の実施形態は、炎症、アポトーシス、自己免疫、凝固、及び/又は血栓性又は凝固障害関連疾患と関連した病状の治療に適したポリペプチドを供することを目的とする。本発明のポリペプチドはさらに、これらの徴候の診断及び/又は予後診断、及び癌等の悪性疾患に適したバイオマーカーとなり得る。
a) 生物試料を得る工程;
b) 生物試料を本発明抗体と接触させる工程;
c) 抗体とポリペプチドとの複合体が存在する場合、試料中のポリペプチドの存在の指標として、当該複合体を検出する工程、
を含む。
a) 生物試料を得る工程;
b) 生物試料を本発明の核酸プローブと接触させる工程;
c) 核酸プローブとポリペプチドをコードする核酸との複合体が存在する場合、試料におけるポリペプチドをコードする核酸の存在の指標として、当該複合体を検出する工程、
を含む。
本願明細書において用語「フィコリン結合ポリペプチド」とは、天然のヒトフィコリン結合タンパク質(FAP)(配列番号 1)のアミノ酸配列20-380又は配列番号9の16-363のアミノ酸配列を含む任意のタンパク質又はポリペプチド、それらの機能的変異体、機能的切断型、及び機能的誘導体又は複合物であって、ポリペプチドが補体活性を有しないが、フィコリン-3、MBL、C1q、肺サーファクタントタンパク質SP-A及び/又はSP-D及び/又はCL-L1(及び他のコレクチンファミリーメンバー)への結合のためのMASP-1、MASP-2、又はMASP-3と競合する能力を有するものを意味する。これは、配列番号1を有するヒトフィコリン結合ポリペプチド(FAP)及びその変異体を含むがこれらに限定されない。
1) 疎水性: ノルロイシン、Met、Ala、VaI、Leu、Ile;
2) 中性の親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
3) 酸性: Asp、Glu;
4) 塩基性: His、Lys、Arg;
5) 鎖の方向性に影響する残基: Gly、Pro;
6) 芳香族: Trp、Tyr、Phe。
イソロイシン(+4.5); バリン(+4.2); ロイシン (+3.8); フェニルアラニン (+2.8); システイン/シスチン (+2.5); メチオニン (+1.9); アラニン (+1.8); グリシン (- 0.4); スレオニン (-0.7); セリン (-0.8); トリプトファン (-0.9); チロシン (-1.3); プロリン (-1.6); ヒスチジン (-3.2); グルタマート (-3.5); グルタミン (-3.5); アスパルタート (-3.5); アスパラギン (-3.5); リジン (-3.9); 及びアルギニン (-4.5)。
本発明はまた、上記の本発明のヒトフィコリン結合ポリペプチド及び他のポリペプチドを調製する方法に関する。本明細書において説明する本発明のフィコリン結合ポリペプチド及び他のポリペプチドは、組換え型核酸技術によって産生することができる。一般に、クローン化野生型FAP核酸配列は、目的のタンパク質をコードするために修飾される。続いてこの修飾された配列は、順に発現ベクター中に挿入され、形質転換又は宿主細胞中に形質移入される。より高等の真核細胞、特に培養哺乳類細胞は、宿主細胞として好適である。ヒトFAPに関する完全なアミノ酸及びヌクレオチド配列を、配列番号1及び配列番号2で供する。
本発明のフィコリン結合ポリペプチド及び他のポリペプチドを、細胞培地又は乳から回収することができる。本発明のフィコリン結合ポリペプチド及び他のポリペプチドは、クロマトグラフィー(例えば、イオン交換性, 親和性, 疎水性, 等電点電気泳動, 及び分子ふるいクロマトグラフィー)、電気泳動手順(例えば、調製用等電点電気泳動(IEF), 選択的溶解(例えば、硫酸アンモニウム沈殿)、又は抽出(例えば、Protein Purification, J.-C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989を参照されたい)を含むがそれに限定されない、当技術分野で周知の様々な手順によって精製することができる。好ましくは、抗FAP抗体カラム上で親和性クロマトグラフィーによってそれらを精製することができる。例えば高速液体クロマトグラフィー等の、従来の化学精製手段によってさらなる精製を達成することができる。クエン酸バリウム沈殿を含む精製の他の方法は、当技術分野で周知であり、本明細書の新規フィコリン結合ポリペプチド及び他のポリペプチドの精製に適用することができる(例えば、Scopes, R., Protein Purification, Springer-Verlag, N.Y., 1982を参照されたい)。
SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングのための一般的な手順:
電気泳動を、10 % 又は4-12 % (w/v) Bis-トリス ポリアクリルアミド-ゲル上で非連続的緩衝液と共に、NuPAGE(R)システム(Invitrogen)を使用して製造者に推奨されるとおり行った。ポリビニリデンジフルオリド膜(PVDF-HyBond, GE-healthcare, Hilleroed, Denmark, cat. no. RPN303F)、2 μg/mlのビオチン標識一次モノクローナル抗体及びPBS、0.05 % Tween20中で1 : 1500に希釈したHRP 複合ストレプトアビジン(P0397, Dako, Glostrup, Denmark) による二次可視化を使用して、ウエスタンブロッティングを行った。アセトン中の0.04 % 3-アミノ-9-エチルカルバゾール(Sigma-aldrich, Broenby, Denmark, cat. no. A5754-100G)及び50 mM 酢酸ナトリウム緩衝液 pH 5中の0.015 % H2O2で膜を展開した。
マンノース結合レクチン(MBL)血清複合体の免疫沈降: 1 mlの正常ヒト血清をTBS(10 mM トリス, 140 mM NaCl, pH 7.5)中で1: 1に希釈し、5 μgのMBL 特異的マウスモノクローナル抗体Hyb 131-11(Bioporto, Gentofte, Denmark)で4℃で1時間回転してインキュベートした。
-ハイブリダイゼーションに基づく方法
ダイナミックアレル特異的ハイブリダイゼーション
分子ビーコン
SNPマイクロアレイ
-酵素に基づく方法
制限断片長多型
PCRに基づく方法
Flap エンドヌクレアーゼ
プライマー伸長
5'-ヌクレアーゼ
オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ
-DNAの物理的特性に基づく他の増幅後の方法
一本鎖立体構造多型
温度勾配ゲル電気泳動
変性高速液体クロマトグラフィー
増幅産物全体の高分解能融解
SNPIex
-配列決定
組合せ処置
本明細書に定義されるフィコリン結合ポリペプチドは、フィコリン-1、2、3、及びマンノース結合レクチン(MBL)から選択される1又は2以上のタンパク質と共に、同時又は経時的に投与することができる。因子を、単一用量形態が両方の化合物を含む単一用量形態、又は第一の単位用量形態としてのフィコリン結合ポリペプチドの製剤及び第二の単位用量形態としての1又は2以上の他の化合物の製剤を含むキットの一部分の形態中に供給することができる。本明細書を通して第一、第二又は第三等の単位用量に言及する場合、これは好適な投与順番を示すものではなく、単に好都合な目的とするものである。
上記の通り、本発明は、単離フィコリン結合ポリペプチド及び配列番号4のアミノ酸配列又はその変異体又は免疫性断片を含むポリペプチドに関する。一部の実施形態において、本発明のポリペプチドは実質的に純粋である。
MASPl遺伝子の代替転写の検出
方法: MASPlの3つの転写変異体: MASPl, MASP3及び FAPを検出するために、各変異体のための特異的プライマーをデザインした。PCRを、エクソン6における共通の順方向プライマー(5'-gcacccagagccacagtg-3')及び特異的逆方向プライマー: エクソン12におけるMASPl(5'-gccttccagtgtgtgggc-3')、エクソン11におけるMASP3(5-gccttccagagtgtggtca-3') 及びエクソン8aにおけるFAP (5'-cgatctggagagcgaactc-3') でセットアップした(図1)。50 ng 肝臓cDNA (クロンテック) 、0.25 μMの各プライマー、2.5 mM MgCl2、0.2 mM dNTP、50 mM KCl、10 mM トリス-HCl、pH 8.4、及び0.4 単位の白金 Taq DNAポリメラーゼ (Invitrogen)、を含有する20-μl容積中でPCR増幅を実行した。次のサイクルパラメータでPCR反応を行った: 10分94℃、30又は40サイクル(30秒94℃, 50秒58℃, 90秒72℃) 、10分72℃。2% アガロースゲル上で試料を分析した。
方法: 上記のように同一のPCRアッセイで、MASPl、MASP3、及び FAP 発現に関して市販のヒト組織cDNAパネル(クロンテック)を調べた。2% アガロースゲル上で試料を分析した。
方法: 翻訳ATG開始部位に関連する位置+44,083から+44,431に及ぶMASP1/MASP3/FAP 遺伝子のイントロン-エクソン境界を含むエクソン8aの直接配列決定を、100人の健常なコーカサス人由来のゲノムDNAテンプレート上で行った。順方向プライマーが5'-T7 配列(5'-ttatacgactcacta-3') を含有する、単一プライマーセット(順方向: 5'-ctgttcttcacactggctg-3'、逆方向: 5'-ctgctgagatcatgttgttc-3') を使用して、断片を増幅した。50 ng ゲノムDNA、0.25μM の各プライマー、2.5 mM MgCl2、0.2 mM dNTP、50 mM KCl、10 mM トリス-HCl、pH 8.4、及び白金Taq DNA ポリメラーゼの0.4単位(Invitrogen) を含有する20-μl容積中で、PCR増幅を実行した。以下のサイクルパラメータ: 2分94℃、15サイクル(30秒94℃, 60秒64℃, 60秒72℃) 、15サイクル(30秒94℃, 60秒58℃, 60秒72℃) 、5分72℃、でPCR反応を行い、そして5'-ビオチン標識配列プライマーを使用して、ABI BigDyeサイクル配列決定ターミネーターキット(Applied Biosystems, Foster City, CA) を使用してプロトコールに従って順方向に配列決定した。ストレプトアビジンビーズ(GenoVision) を使用してPyroMark Vacuum Prep Workstation (Biotage)上で、配列反応物を精製した。
免疫沈降
血清由来のMAP-1の特異的免疫沈降を、MAP-1特異的mAb 20C4 (17 MAP-1特異的C末端ペプチドに対して産生された)又はmAb 8B3で行い、モノクローナル抗体は対照沈殿抗体として使用したMASP-1/3の共通の重鎖に対して反応した。総量10μgの抗MAP-1又はMASP-1/3 抗体を、ヒツジ抗マウス又はウサギIgG Dynaビーズ (M-280, cat. 112.02D/112.04D, Dynal/Invitrogen) に結合させた。洗浄工程後、ビーズを正常ヒト血清のプール (TBS中に1 : 1に希釈した) に適用し、4℃で1時間回転させながらインキュベートした。最終洗浄工程及び磁気分離後、ビーズを緩衝液を負荷したSDS中で沸騰し、SDS-PAGE及び、MAP-1、MBL、及びフィコリン-3への抗体でプローブしたウエスタンブロッティングに供した。
rMAP-1を発現しているCHO細胞を、培養フラスコ中でRPMI+10%中で成長させた。80-90% コンフルエンスで細胞を回収し、4% ホルムアルデヒド-PBS中で24時間固定し、続いてパラフィン中に包埋した。6つの異なるヒト肝臓組織及び2つの異なる心筋組織、2つの骨格筋組織由来の試料及びヒト大動脈から得た2つの試料もまた固定し、上記のようにパラフィン包埋した。Leitz Wetzlar ミクロトームで5 μm の切片を得て、スライドガラス上に置き、アッセイを行うまで4℃で保管した。前処理及び分析を上述の通り行った。一次抗体はMAP-1特異的モノクローナル抗体mAb 12B11又は親和性精製した、モノ特異的ウサギ抗MAP-1であり、これらは全て5 μg/mlに希釈したものであった。アイソタイプ抗体対照を、同一濃度で組織に適用した。二次抗体は、Envision(登録商標)抗体(HRP-抗マウス又はHRP-抗ウサギ, Dako, Glostrup, Denmark)であった。Leica DMLB2 顕微鏡下で染色パターン分析を行った。
本質的には製造者によって説明されるように、NuPAGE(R)システム(Invitrogen) を使用して、10%又は4-12% (w/v) Bis-トリスポリアクリルアミドゲル上で非連続的緩衝液で電気泳動を行った。ポリビニリデンジフルオリド膜 (PVDF-HyBond, Amersham Bioscience)、2μg/mlの一次mAbsを使用したウエスタンブロッティング、及びPBS、0.05% Tween20中で1: 1500に希釈したHRP複合ストレプトアビジン(P0397, Dako) 又はPBS、0.05% Tween20中で1: 1000に希釈したHRP-ウサギ抗マウスIgG (PO260, Dako)による二次可視化を行った。5OmM酢酸ナトリウム緩衝液 pH 5中の3-アミノ-9-エチルカルバゾール(Sigma)(アセトン中に0.04%) 及び0.015% H2O2で膜を展開した。
本質的に上述のように、MBL及びフィコリン-3媒介補体因子C4析出へのMAP-1の影響を評価した。簡潔には、マンナン(MBLリガンド)(Sigma-Aldrich M7504)又はアセチル化ウシ血清アルブミン(フィコリン-3リガンド)をlOμg/ml でMaxisorp ELISA プレート(Nunc, Denmark)に固定した。洗浄後、rMBL又はrフィコリン-3(0.4μg/ml)を添加し、1.5時間インキュベートした。rMAP-1又はrMASP-2の2倍の段階希釈物を一方の次元に沿って1時間加え、他方の次元に沿ってMBL又はフィコリン-3の血清欠乏の段階希釈物を添加し37℃で45分間インキュベーションした。C4cへのpAbを使用してC4析出を測定した(Q0369, Dako, Glostrup/Denmark)。
MAP-1は、フィコリン-2、フィコリン-3及びMBLと共沈殿する。
MAP-1のMBL及びフィコリン-3との結合の可能性を検討するために、抗MAP-1 mAb20C4及びMASP-1及びMASP-3の共通の重鎖に対するmAb (mAb8B3)を共に使用して血清複合体を沈殿させた。続いて沈殿物を、MAP-1、MBL、及びフィコリン-3それぞれへの抗体でプローブしたウエスタンブロッティングによって分析した。明確なフィコリン-3共沈殿バンドを観察したが、それより弱いバンドもまたMBLで観察された(図 24A)。フィコリン-2に対する抗体はウエスタンブロットにおいて機能しなかったので、試料はフィコリン-2に対する抗体でプローブされなかった。続いて、MBL、フィコリン-2及びフィコリン-3に対するmAbsを使用して免疫沈降を逆行させ、1 ml、300 μl及び100 μlの血清をそれぞれ沈殿させたが、これはMBLの血清濃度(2 μg/ml) 、フィコリン-2の血清濃度(5 μg/ml) 及びフィコリン-3の血清濃度(20 μg/ml)の違いの調整に機能する。続いて試料をMAP-1への抗体でプローブしたウエスタンブロッティングによって分析した。顕著なMAP-1バンドがフィコリン-2及び-3由来の沈殿物中で観察され、はるかに弱いバンドがMBL沈殿物中に生じ、免疫沈降rMAP-1及び血清MAP-1は対照として機能した(図24B)。
rMBL及びrフィコリン-3との組合せでのMBL及びフィコリン-3欠乏血清を、MBL及びフィコリン-3補体C4活性化活性のための再構成のために使用した。マンナン及びアセチル化BSAはMBL及びフィコリン-3のリガンドとしてそれぞれ機能した。rMBL及びrフィコリン-3は共に、MBL及び フィコリン-3欠乏血清中でC4析出をそれぞれ開始することができた(図25A及び25D)。rMASP-2の適用は、フィコリン-3及びMBL活性化経路の双方を介して、C4析出の強度の正の用量依存性の増強をもたらす(図25B及び25E)。一方、rMAP-1の適用は、双方の経路を介してC4析出の明白な用量依存性抑制をもたらす(図25C及び25F)。
新規MBL/フィコリン結合タンパク質1(MAP-1)の血清濃度及び結合特性の決定
MAP-1の全長の非標識組換え型コンストラクトがCHO-DG44 細胞中で生成され、安定に発現された。MAP-1に対する特異的モノクローナル抗体が産生された。また、MAP-1血清測定のための定量的ELISAを確立し、血清MAP-1とフィコリン-2、-3及びMBLと間の結合をELISA及び密度勾配分画で調べた。
PowerCHO1 血清不含有培地(Lonza, Vallensbaek/Denmark, www.lonza.com) を発現培地として使用した変更を行ってが、他で説明されるように非標識ヒトMAP-1の全長コンストラクトがCHO-DG44 細胞中で発現された(Hummelshoj et al., MoI Immunol 44, 401-11, 2007; Larsen et al., J Biol Chem 279, 21302-11, 2004; Ma et al., 2009 J Biol Chem, Oct 9;284(41))。これまで記載されるように(Skjoedt et al., 2009; Immunobiology, Nov 23)、rMAP-1を生成するために抗体親和性精製を使用した。簡潔に言えば、本質的にはPfeiffer等によって説明されるように(Pfeiffer et al., J Immunol Methods 97, 1-9, 1987)、15 mgの抗MAP-1 抗体(mAb 20C4) をCNBr活性化セファロースに共有結合で結合させ、精製マトリックスとして使用した。抗MAP-1カラムもまた、血清からMAP-1を除去するために使用した。
統計(スピアマンノンパラメトリック相関関係, ノンパラメトリック両側t-検定)及びMAP-1、MBL、フィコリン-2及び-3血清レベルを、Prism4 ソフトウェア (GraphPad Software, Inc., La Jolla/CA/US, www.gaphpad.com)を使用して算出した。
rMAP-1の精製及び特性決定
CHO DG44 細胞におけるrMAP-1の発現は、150 nM メトトレキサートの存在下で高産生量となった(産生量: 血清非含有培地中、10-20 μg/ml)。精製後、rMAP-1をSDS-PAGEで分析し、続いてクーマシーブリリアントブルー染色又は免疫ブロッティングを行った。SDS-PAGE/クーマシー染色分析から、推定-45 kDa減少の分子量のバンドが明らかとなった(図27)。rMAP-1のN-グリコシダーゼ Fでの脱グリコシル化は、シグナルペプチドを含まない理論的質量に相当する〜40 kDaへの分子量変化をもたらす。このパターンはまた、MAP-1への特異的抗体を使用した免疫ブロットで観察された。
MAP-1の血清レベルを測定するために、定量的ELISAを展開した。アッセイは、捕捉用抗体及びMASP-1、-3及びMAP-1の共通の重鎖を認識する検出抗体(mAb 8B3)としてのMAP-1 特異的mAb 20C4に基づく。既知濃度の精製rMAP-1 検量用試料及び精製MAP-1添加のMAP-1欠乏血清間で、完全な平行が検量線で観察された(図28A)。100人のデンマーク人の供血者において、MAP-1の血清レベルを分析し、範囲115-466 ng/ml、平均値240 ng/mlと分かった(図29A)。以前に説明されるように(Skjoedt et al., 2009) 同一群でMASP-3血清レベルを測定し、MAP-1及びMASP-3濃度をプロットした(図29B)。MAP-1及びMASP-3の血清は同一遺伝子由来の代替転写物を表すにもかかわらず、MAP-1及びMASP-3の血清濃度間に、相関関係がないことが分かった。
MAP-1及びMBL、フィコリン-2及び-3の間の相互作用を測定するために、捕捉用抗体としてmAb 20C4 を使用し且つビオチン標識mAbs: FCN-219 (フィコリン-2特異的)、FCN-334 (フィコリン-3 特異的)又はHyb 131-11 (MBL特異的)でプローブして、3つの異なるELISAを展開した。MAP-1測定に使用した同一の100人のドナー血清試料を分析し、MAP-1及びフィコリン-2、-3及びMBL間の血清結合レベルを、相対的O.D.490-650nmとして評価した(図30A)。さらに、以前に記載のように(Skjoedt et al., 2009)、MBL、フィコリン-2及び-3の血清濃度を測定した。
結合分子に関してMAP-1の分布を検討し、どれほど関係が無いか調べるために、10-30% スクロース勾配及び超遠心分離法を使用して正常ヒト血清を密度分画に供した。続いて、採取した画分をMAP-1、MASP-3、MBL、フィコリン-2及び-3に関してELISAで(図31A)、MAP-1、MASP-1、-2及び-3、sMAP、MBL、フィコリン-2及び-3に関してウエスタンブロッティングで分析した(図31B)。結果は、血清MAP-1がフィコリンを有する画分に唯一存在することを示し、MBLはMAP-1が非結合分子として存在しないことを示した。sMAP、MASP-1、-2及び-3に関して、同一のパターンが観察された。さらに、データは、MAP-1、sMAP及びMASP-1、-2及び-3の大部分がフィコリン-3のピーク画分中に共局在することを示す。この分布をまた、サイズ排除クロマトグラフィーによってsephadex-200 カラム上で分析した。分子の等価な分布パターンが観察された(データは図示せず)。
新規MBL/フィコリン結合タンパク質1 (MAP-1) 構造側面を検討し血清レベルを証明するために、非標識、組換え型MAP-1を発現させ、それに対する特異的抗体を産生した。N-グリコシダーゼ F 処理及びSDS-PAGE 分析は、MAP-1がグリコシル化され、シグナルペプチドのない推定アミノ酸配列から算出される分子量に等価な、N-グリカンを有する分子量-45 kDa及び脱グリコシル化後の-40 kDaを生じることを示した。
Claims (64)
- 単離フィコリン結合ポリペプチド。
- 実質的に純粋である、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、マンノース結合レクチン(MBL)との結合能を有する、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、フィコリン-1、フィコリン-2、又はフィコリン-3のいずれか1つとの結合能を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、C1q、肺サーファクタントタンパク質SP-A及び/又はSP-D、及び例えばCL-L1等の細胞内コラーゲン様防御分子のいずれか1つとの結合能を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、例えば特異的受容体等の特異的受容タンパク質と結合するの能力がある、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号3のアミノ酸配列20〜297を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド、又はその機能的変異体。
- ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列20〜380を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド、又はその機能的変異体。
- ポリペプチドが、配列番号9のアミノ酸配列16〜296を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド、又はその機能的変異体。
- ポリペプチドが、SDS-PAGEにおいて非還元条件下で分子量約40 kDaを有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号1の49及び178から選択される位置に相当する1又は2個のアミノ酸においてN結合型グリコシル化されている、請求項1〜8又は10のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが遺伝子組換えタンパク質である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドがホモ二量体形態である、請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列20〜380から成る、請求項1〜8又は10〜13のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のポリペプチド、又はその変異体若しくは免疫性断片。
- 配列番号4のアミノ酸配列を含むポリペプチド、又はその変異体若しくは免疫性断片。
- 配列番号4から成る請求項16に記載のポリペプチド、又はその変異体若しくは免疫性断片。
- ポリペプチドが、例えばアポトーシス細胞等の臨死又は死滅細胞及び/又は細胞残屑の食作用を媒介する、請求項1〜17のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、微生物の食作用を媒介する、請求項1〜18のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、例えば貪食受容タンパク質(GULP)等の、配列相同性を有する他のタンパク質と同様の活性を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドに特異的に結合する、抗体。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする、単離核酸分子。
- 配列番号2の配列と少なくとも70 %同一であるヌクレオチド配列を含む、単離核酸分子。
- 請求項22又は23に記載の単離核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項24に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項25に記載の宿主細胞。
- 哺乳類起源である、請求項26に記載の宿主細胞。
- 細胞が、CHO細胞、HEK細胞及びBHK細胞から成る群から選択される、請求項27に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドを生成するための方法であって、ポリヌクレオチドコンストラクトの発現が可能な条件下で、適切な成長培地において請求項25〜28のいずれか1項に定義される細胞を培養する工程、及び培地から生じるポリペプチドを回収する工程を含む、方法。
- 請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドを含む、組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 生物試料中の請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドを検出するための方法であって:
a) 生物試料を得る工程;
b) 生物試料を請求項21に記載の抗体と接触させる工程;
c) 抗体とポリペプチドとの複合体が存在する場合、試料中のポリペプチドの存在の指標として、当該複合体を検出する工程、
を含む、方法。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 医薬の調製のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの、使用。
- 炎症、アポトーシス及び/又は自己免疫と関連した任意の徴候の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 例えばアジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ及びぶどう膜炎、喘息、粥状動脈硬化、1型糖尿病、乾癬、様々なアレルギー等の任意の自己免疫症状の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性大腸炎、急性大腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、食道通過障害、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ウィップル病、アレルギー、免疫複合体病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症(sepsis)、敗血症(septicemia)、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、腟炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、間質性肺炎,塵肺症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス感染症、HIV感染症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、単包虫症、熱傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日光皮膚炎、じん麻疹、疣贅、膨疹、血管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状動脈硬化、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、大脳梗塞、脳塞栓症、ギラン・バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ぶどう膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット病、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、1型糖尿病、強直性脊椎炎、ベルジェ病、ライター症候群及びホジキン病、角膜炎、2型糖尿病、嚢胞性線維症、心筋梗塞、再灌流傷害、脳卒中、皮膚筋炎、メタボリックシンドローム、全身性炎症反応症候群、敗血症、多臓器不全、播種性血管内凝固症候群、アナフィラキシーショック、1型及び/又は2型糖尿病と関連した血管合併症及び腎症、髄膜炎、細菌性敗血症、重症マラリア、非典型的溶血性尿毒症症候群、溶血性尿毒症症候群、加齢黄斑変性、発作性夜間血色素尿症、ヘビ毒咬傷、火傷、及び臓器移植への合併症から成る群から選択される任意の炎症性障害の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、血管炎、心内膜炎、粥状動脈硬化、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、うっ血性心不全、成人呼吸促迫症候群、大脳梗塞、脳塞栓症、1型及び/又は2型糖尿病と関連した血管合併症及び腎症から成る群から選択される任意の炎症性障害の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 凝固、血栓性又は凝固障害関連疾患と関連した任意の徴候の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 凝固、血栓性又は凝固障害関連疾患又は炎症反応を含む障害及び慢性血栓塞栓性疾患又はフィブリン形成と関連した障害、例えば深部静脈血栓症、動脈血栓症、術後血栓症等の血栓症等の血管障害、冠動脈バイパス術(CABG)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、血小板沈着性脳卒中、腫瘍増殖、腫瘍転移、血管新生、血栓溶解、粥状動脈硬化、再狭窄、例えば動脈硬化症及び/又は血管形成術後の再狭窄等、急性及び慢性徴候、例えば炎症等、敗血症、敗血症性ショック、敗血症、低血圧症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固障害(DIC)、肺塞栓症、病的血小板沈着、心筋梗塞と関連した徴候の治療、又は血栓症のリスクがある動脈硬化血管、末梢血前駆細胞(PBPC)移植後の静脈閉塞性疾患、溶血性尿毒症症候群(HUS)、及び血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)及びリウマチ熱を有する哺乳類の予防治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 凝固、血栓性又は凝固障害関連疾患又は炎症反応を含む障害及び慢性血栓塞栓性疾患又は血管障害を含むフィブリン形成と関連した障害、例えば血栓症等、例えば深部静脈血栓症等、動脈血栓症、術後血栓症、冠動脈バイパス術(CABG)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、血小板沈着性脳卒中、腫瘍増殖、腫瘍転移、血管新生、血栓溶解、粥状動脈硬化、再狭窄、例えば動脈硬化症及び/又は血管形成術後の再狭窄等、急性及び慢性徴候、例えば炎症等、病的血小板沈着、心筋梗塞と関連した徴候の治療、又は血栓症のリスクがある動脈硬化血管、末梢血前駆細胞(PBPC)移植後の静脈閉塞性疾患、溶血性尿毒症症候群(HUS)、及び血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)及びリウマチ熱を有する哺乳類の予防治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 例えば手術を受けている患者又はうっ血性心不全に罹患する患者等の、特定のハイリスク患者において、血栓塞栓性合併症の発生を予防するための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 心臓と関連した病状の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- フィコリン結合ポリペプチドの欠乏と関連した病状の治療のための、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチド。
- 炎症、アポトーシス及び/又は自己免疫と関連した任意の徴候の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 例えばアジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ及びぶどう膜炎、喘息、粥状動脈硬化、1型糖尿病、乾癬、及び様々なアレルギー等と関連した任意の自己免疫疾患又は自己免疫症状の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性大腸炎、急性大腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、食道通過障害、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ウィップル病、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、枯草熱、敗血症、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、腟炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、間質性肺炎、塵肺症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス感染症、HIV感染症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、単包虫症、熱傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日光皮膚炎、じん麻疹、疣贅、膨疹、血管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、粥状動脈硬化、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、大脳梗塞、脳塞栓症、ギラン・バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ぶどう膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット病、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、1型糖尿病、強直性脊椎炎、ベルジェ病、ライター症候群及びホジキン病から成る群から選択される任意の炎症性障害の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 凝固、血栓性又は凝固障害関連疾患と関連した任意の徴候の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 凝固、血栓性又は凝固障害関連疾患又は炎症反応を含む障害及び慢性血栓塞栓性疾患又は血管障害を含むフィブリン形成と関連した障害、例えば血栓症等、例えば深部静脈血栓症等、動脈血栓症、術後血栓症、冠動脈バイパス術(CABG)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)、血小板沈着性脳卒中、腫瘍増殖、腫瘍転移、血管新生、血栓溶解、粥状動脈硬化、再狭窄、例えば動脈硬化症及び/又は血管形成術後の再狭窄等、急性及び慢性徴候、例えば炎症等、敗血症、敗血症性ショック、敗血症、低血圧症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、播種性血管内凝固障害(DIC)、肺塞栓症、病的血小板沈着、心筋梗塞と関連した徴候の治療、又は血栓症のリスクがある動脈硬化血管、末梢血前駆細胞(PBPC)移植後の静脈閉塞性疾患、溶血性尿毒症症候群(HUS)、及び血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)を有する哺乳類の予防治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 例えば手術を受けている患者又はうっ血性心不全に罹患する患者等の特定のハイリスク患者において血栓塞栓性合併症の発生を予防するための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- 心臓と関連した病状の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- フィコリン結合ポリペプチドの欠乏と関連した病状の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドの治療又は予防のための有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
- ストリンジェントな条件下で請求項22〜23のいずれか1項に記載の核酸配列とハイブリッド形成する能力がある、核酸プローブ。
- 生物試料において請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドをコードする核酸の存在を検出する方法であって、
a) 生物試料を得る工程;
b) 生物試料を請求項53に記載の核酸プローブと接触させる工程;
c) 核酸プローブとポリペプチドをコードする核酸との複合体が存在する場合、試料におけるポリペプチドをコードする核酸の存在の指標として、当該複合体を検出する工程、
を含む、方法。 - フィコリン結合ポリペプチドの異常発現と関連した障害を診断するための方法であって、
患者から生物試料を得る工程及び生物試料におけるフィコリン結合ポリペプチドの発現を測定する工程を含むとともに、対照と比較した生物試料中のフィコリン結合ポリペプチドの発現の増加又は減少が、患者がフィコリン結合ポリペプチドの異常な発現と関連した障害に罹患するかを示す、方法。 - 請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドと、フィコリン1、2、3、マンノース結合レクチン(MBL)、C1q、肺サーファクタントタンパク質SP-A及び/又はSP-D、及び例えばCL-L1等の細胞内コラーゲン様防御分子、から選択される1又は2以上のタンパク質との組合せを含む、単離組成物。
- 医薬組成物である、請求項56に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項57に定義される医薬組成物。
- 医薬の調製のための、請求項56に定義される組成物の使用。
- 炎症、アポトーシス及び/又は自己免疫と関連した任意の徴候の治療のための、請求項57に定義される医薬組成物。
- 請求項36〜44のいずれか1項に定義される任意の徴候の治療のための、請求項57に定義される医薬組成物。
- 請求項35〜44のいずれか1項に定義される任意の徴候の治療のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドと、フィコリン1、2、3、及びマンノース結合レクチン(MBL)、C1q、肺サーファクタントタンパク質SP-A及び/又はSP-D、及び例えばCL-L1等の細胞内コラーゲン様防御分子から選択される1又は2以上のタンパク質の治療又は予防のための有効量を、同時又は経時的に投与する工程を含む、方法。
- 例えば脳腫瘍、肝腫瘍及び生殖器系における腫瘍等の癌疾患等の悪性疾患の診断及び/又は予後診断のための、血液及び組織における請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドのバイオマーカーとしての、使用。
- 請求項35〜44のいずれか1項に定義される自己免疫、代謝及び/又は炎症性病状の診断及び/又は予後診断のための、血液及び組織における請求項1〜20のいずれか1項に定義されるポリペプチドのバイオマーカーとしての、使用。
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