JP2012531467A - 多量体ペプチドコンジュゲートおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図10
Description
を含む化合物を特徴とする。この化合物は、式:
を含む化合物を特徴とする。
を含む化合物を特徴とする。この化合物は、式:
を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、X7はSerもしくはCysである;またはX10およびX15は各々独立に、ArgもしくはLysである。いくつかの実施形態においては、X1〜X19の残基は、包括的に、配列番号1〜105および107〜117のいずれか1個のアミノ酸配列のいずれかと実質的に同一である(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、Angiopep-7、および逆転Angiopep-2)。いくつかの実施形態においては、アミノ酸X1-X19の少なくとも1個(例えば、2、3、4、または5個)はArgである。いくつかの実施形態においては、前記ポリペプチドは、該ポリペプチドのN末端、該ポリペプチドのC末端、またはその両方に1個以上のさらなるシステイン残基を有する。
本発明の化合物は、多量体(例えば、二量体)形態の本明細書に記載のペプチドベクターを特徴とする。このペプチドベクターを化学的結合により直接的に(例えば、ジスルフィド結合もしくはペプチド結合などの共有結合)または間接的に(例えば、本明細書に記載のものなどのリンカーを介して)連結する。多量体ペプチドの例を以下に記載する。
いくつかの実施形態においては、本明細書に記載のペプチドベクターを、化学リンカーにより連結する。そのような化学リンカーは当業界で公知であり、本明細書に記載されている。任意の好適なリンカーを用いて、本発明の多量体を作製することができる。化学リンカーの例としては、以下に記載のものが挙げられる。
を有する二量体である。リンカーは、本明細書に記載の任意のリンカーであってよい。特定の実施形態においては、リンカーはマレイミド部分を含み、ペプチドベクター(例えば、N末端またはC末端システイン残基が付加されたペプチドベクター)中に存在するシステインに結合する。
からなる群より選択される式を有するか、または含む。特定の実施形態においては、nは1であり、化合物は式:
により記載することができる。
他の実施形態においては、多量体ペプチドは融合タンパク質の形態にある。融合タンパク質は、ペプチド結合により直接連結されるか、またはペプチドリンカーを介して連結された2、3、4、5個以上のペプチドベクターを含んでもよい。一例においては、融合タンパク質二量体は、式:
により記載される。特定の実施形態においては、前記ペプチドは1個のアミノ酸(例えば、天然アミノ酸)、可撓性リンカー、固定リンカー、またはα-へリックスリンカーである。本発明において用いることができるペプチドリンカーの例は、以下の「ペプチドリンカー」の表題の節に記載されている。特定の実施形態においては、A1およびA2は同じペプチドベクターである。
により記載することができる。
ペプチドベクターを、互いに、または治療剤に直接的に(例えば、ペプチド結合などの共有結合を介して)結合させるか、またはリンカーを介して結合させることができる。リンカーとしては、化学連結剤(例えば、切断可能なリンカー)およびペプチドが挙げられる。以下に記載の任意のリンカーを本発明の化合物において用いることができる。
いくつかの実施形態においては、リンカーは化学連結剤である。ペプチドベクターを、スルフヒドリル基、アミノ基(アミン)、または任意の好適な反応基を介してコンジュゲートすることができる。ホモ二官能性およびヘテロ二官能性架橋剤(コンジュゲーション剤)が多くの商業的起源から入手可能である。架橋に利用できる部位を、本明細書に記載のペプチドおよび薬剤上に見出すことができる。架橋剤は、可撓性アーム、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の炭素原子を含んでもよい。架橋剤の例としては、BS3([ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート]; BS3は身近な一次アミンを標的化するホモ二官能性N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである)、NHS/EDC (N-ヒドロキシスクシンイミドおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド; NHS/EDCは一次アミン基とカルボキシル基のコンジュゲーションを可能にする)、スルホ-EMCS ([N-ε-マレイミドカプロン酸]ヒドラジド; スルホ-EMCSはスルフヒドリル基とアミノ基に対して反応するヘテロ二官能性反応基(マレイミドおよびNHS-エステル)である)、ヒドラジド(多くのタンパク質は露出した炭水化物を含み、ヒドラジドはカルボキシル基を一次アミンに連結するための有用な試薬である)、SATA (N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート; SATAはアミンに対して反応し、保護されたスルフヒドリル基を付加する)、ならびにBMOE(ビス-マレイミドエタン)が挙げられる。
を有するリンカーを記載する米国特許第5,306,809号にも記載されている。
他の実施形態においては、リンカーは少なくとも1個のアミノ酸(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、40または50アミノ酸のペプチド)を含む。特定の実施形態においては、リンカーは単一のアミノ酸(例えば、Cysなどの任意の天然アミノ酸)である。他の実施形態においては、米国特許第7,271,149号に記載のように、配列[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n(式中、nは1、2、3、4、5または6である)を有するペプチドなどのグリシンに富むペプチドを用いる。他の実施形態においては、米国特許第5,525,491号に記載のように、セリンに富むペプチドリンカーを用いる。セリンに富むペプチドリンカーとしては、式[X-X-X-X-Gly]y(式中、Xのうちの最大2個はThrであり、残りのXはSerであり、yは1〜5である(例えば、Ser-Ser-Ser-Ser-Gly(式中、yは1より大きい)))のものが挙げられる。いくつかの場合、リンカーは単一のアミノ酸(例えば、GlyまたはCysなどの任意のアミノ酸)である。
のものであるか、またはXはそれぞれ式:
のものである)
のものが挙げられる。
により表すことができる。好ましいGとしては、PABC(p-アミノベンジル-カルバモイル)、GABA(γ-アミノ酪酸)、α,α-ジメチルGABA、およびβ,β-ジメチルGABAが挙げられる。
を有する。チオール受容器がα-置換アセチル基である場合、リガンドへの連結後のチオール付加物は、-S-CH2-結合を形成する。好ましくは、チオール受容器はマイケル付加受容器である。本発明の代表的なマイケル付加受容器は、式:
になる。
上記の多量体ペプチドベクターに加えて、本発明は、多量体ペプチドベクターが1種以上の薬剤(例えば、本明細書に記載のもののいずれかなどの、診断剤または治療剤)に連結された(例えば、共有結合により)化合物を特徴とする。前記薬剤を、ペプチド結合もしくはジスルフィド結合などの共有結合を介して直接的にペプチドベクターに連結するか、またはリンカー(例えば、本明細書に記載の任意のリンカー)を介してペプチドベクターに連結することができる。この薬剤を、ベクター上の任意の好適な反応部分を介して、例えば、リジン側鎖上のN末端アミンもしくはε-アミノ基などの一次アミンを介して、チオール結合を介して(例えば、システイン側鎖を介して)、またはカルボキシル基(例えば、C末端カルボキシル基もしくはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸側鎖)を介してペプチドベクターに連結することができる。薬剤がペプチドまたはポリペプチドである実施形態においては、前記薬剤をペプチド結合(例えば、合成的に、または融合タンパク質として組換え的に作製)によりペプチドベクターに連結することができる。
薬剤および二量体ペプチドベクターなどの化合物を、分子のペプチドベクター部分を介して、または分子のリンカー部分を介してコンジュゲートさせることができる。
により表すことができる。特定の実施形態においては、2個以上(例えば、3、4、5、6、7、8、9または10個)の薬剤を、ペプチドベクターの一方または両方に連結する。そのような化合物を、式:
により表すことができる。
を有してもよい。
により表すことができる。
のうちの1つを有してもよい。
のうちの1つを含んでもよい。特定の実施形態においては、n、mまたはjのうちの少なくとも1個は少なくとも1であり、Bzが存在するか、またはByが存在する。他の実施形態においては、Bp、Bq、Br、ByおよびBzのうちの少なくとも2個(例えば、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、または30個)が存在する。
により記載することができる。1個以上の薬剤を、この式のリンカー(X、Xq、Xr、もしくはXsのいずれか)またはペプチドベクター(A1、A2、A3、各Aq、各Ar、および各As)に連結して、より高い次数の多量体コンジュゲートを形成させることができる。
本発明の化合物は、本明細書に記載の任意のポリペプチド、例えば、表1に記載される任意のペプチド(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-7、もしくは逆転Angiopep-2)、またはその断片もしくは類似体を特徴としてもよい。特定の実施形態においては、前記ポリペプチドは、本明細書に記載のポリペプチドに対して少なくとも35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、またはさらには100%の同一性を有してもよい。前記ポリペプチドは、本明細書に記載の配列の1つと比較して1個以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個)の置換を有してもよい。他の改変を以下でより詳細に説明する。
任意の治療剤または診断剤を、本発明の多量体(例えば、二量体)にコンジュゲートさせることができる。そのような薬剤を、1個以上のペプチドベクターに化学的にコンジュゲートさせるか、または2個(以上)のペプチドベクターを連結するリンカー(例えば、三官能性リンカー)にコンジュゲートさせることができる。特定の目的の薬剤としては、抗癌剤(例えば、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシンおよびその類似体)、RNAi剤、ならびにペプチドおよびポリペプチド治療剤(例えば、GLP-1アゴニスト、ニューロテンシンおよびニューロテンシン受容体アゴニスト、レプチンおよびOB受容体アゴニスト、GDNF、BDNF、ならびにその類似体)が挙げられる。
また、本発明に従えば、前記薬剤は抗癌剤であってもよい。本発明により包含される抗癌剤としては、例えば、本発明の担体へのそのコンジュゲーションを可能にする基を有する薬剤が挙げられる。特定の抗癌剤としては、パクリタキセル(Taxol)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、メルファラン、およびクロラムブシル;その製薬上許容し得る塩;またはその組合せからなる群より選択されるものが挙げられる。特定の実施形態においては、抗癌剤はパクリタキセル、エトポシド、もしくはドキソルビシン;その製薬上許容し得る塩;またはその誘導体である。
により記載することができる。
に記載の構造を有する化合物、またはその立体異性体である。特定の実施形態においては、エトポシド誘導体を、2'または3'ヒドロキシル基でコンジュゲートさせる。そのようなコンジュゲーション戦略のさらなる例は、2008年10月15日に提出された米国特許仮出願第61/105,654号、および2009年4月20日に提出された同第61/171,010号に記載されている。
が挙げられる。これらのアシル化エトポシド誘導体はまた、本明細書に記載のポリペプチドのいずれかに共有結合させた場合、エトポシドと比較して水溶性の改善を示し得る。
いくつかの実施形態においては、抗癌剤はドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシンもしくはAdriamycin(登録商標))またはエピルビシン(Ellence(登録商標)もしくはPharmorubicin(登録商標))などのドキソルビシン誘導体である。これらの例示的化合物の構造を以下に示す。ドキソルビシンおよびドキソルビシン誘導体を、例えば、14-ヒドロキシル基に結合させた加水分解性共有リンカーを介して、本明細書に記載のポリペプチドのいずれかの中のアミノ酸に共有結合させることができる。
により一般的に記載することができる。
多量体ペプチドベクターを、発現ベクター(例えば、プラスミド)および治療的核酸(例えば、RNAi剤)などの任意の核酸にコンジュゲートさせてもよい。発現ベクターは、ポリペプチド(例えば、インターフェロン、治療的サイトカイン(例えば、IL-12)もしくはFGF-2などの治療的ポリペプチド)をコードしてもよく、または治療的核酸(例えば、本明細書に記載のものなどのRNAi剤)をコードしてもよい。核酸としては、任意の長さ、コンフォメーション、電荷、または形状の二本鎖および一本鎖DNAおよびRNA分子などの当業界で公知の任意の型(すなわち、線状、コンカテマー、環状(例えば、プラスミド)、ニック環状、コイル、スーパーコイル、もしくは荷電)が挙げられる。さらに、核酸は、5'および3'末端改変を含んでもよく、これらの末端に平滑ヌクレオチドおよび重複ヌクレオチドを含んでもよい。本発明の特定の実施形態においては、核酸は、標的遺伝子産物を沈黙化させることができるRNA干渉配列(例えば、siRNA、shRNA、miRNA、もしくはdsRNAヌクレオチド配列)であるか、またはそれをコードする。核酸は、例えば、DNA分子、RNA分子、またはその改変形態であってよい。
本明細書に記載の多量体を、当業界で公知のGLP-1アゴニストにコンジュゲートさせることができる。特定のGLP-1アゴニストとしては、GLP-1、エキセンジン-4、およびその類似体が挙げられる。類似体の例を以下に記載する。
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
を有する。
X1-X2-X3-Gly-Thr-X4-X5-X6-X7-X8-Ser-Lys-Gln-X9-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-X10-X11-X12-X13-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-X14-Ser-Ser-Gly-Ala-X15-X16-X17-X18-Z
(式中、X1はHis、ArgまたはTyrであり; X2 はSer、Gly、AlaまたはThrであり; X3はAspまたはGluであり; X4はPhe、TyrまたはNalであり; X5はThrまたはSerであり; X6はSerまたはThrであり; X7はAspまたはGluであり; X8はLeu、Ile、Val、pGlyまたはMetであり; X9はLeu、Ile、pGly、ValまたはMetであり; X10はPhe、Tyr、またはNalであり; X11はIle、Val、Leu、pGly、t-BuGまたはMetであり; X12はGluまたはAspであり; X13はTrp、Phe、Tyr、またはNalであり; X14、X15、X16およびX17は独立に、Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyまたはN-アルキルアラニンであり; X18はSer、Thr、またはTyrであり; ならびにZは-OHまたは-NH2である)
のもの(例えば、化合物がエキセンジン-3またはエキセンジン-4ではないという条件で)が挙げられる。
X1-X2-X3-Gly-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
(式中、X1はHis、Arg、またはTyrであり; X2はSer、Gly、Ala、またはThrであり; X3はAspまたはGluであり; X5はAlaまたはThrであり; X6はAla、Phe、Tyr、またはNalであり; X7はThrまたはSerであり; X8はAla、Ser、またはThrであり; X9はAspまたはGluであり; X10はAla、Leu、Ile、Val、pGly、またはMetであり; X11はAlaまたはSerであり; X12はAlaまたはLysであり; X13はAlaまたはGlnであり; X14はAla、Leu、Ile、pGly、Val、またはMetであり; X15はAlaまたはGluであり; X16はAlaまたはGluであり; X17はAlaまたはGluであり; X19はAlaまたはValであり; X20はAlaまたはArgであり; X21はAlaまたはLeuであり; X22はPhe、Tyr、またはNalであり; X23はIle、Val、Leu、pGly、t-BuG、またはMetであり; X24はAla、Glu、またはAspであり; X25はAla、Trp、Phe、Tyr、またはNalであり; X26はAlaまたはLeuであり; X27はAlaまたはLysであり; X28はAlaまたはAsnであり; Z1は-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2 またはGly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2であり; X31、X36、X37、およびX38は独立に、Pro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyまたはN-アルキルアラニンであり; ならびにZ2は-OHまたは-NH2 (例えば、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27 およびX28の3個以下はAlaであるという条件で)である)
の化合物が挙げられる。N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyおよびN-アルキルアラニンのための好ましいN-アルキル基としては、1〜約6個の炭素原子(例えば、1〜4個の炭素原子)の低級アルキル基が挙げられる。
X1-X2-X3-X4-X-5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
(式中、X1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、またはNorleuであり; X2はSer、Gly、Ala、またはThrであり; X3はAla、Asp、またはGluであり; X4はAla、Norval、Val、Norleu、またはGlyであり; X5はAlaまたはThrであり; X6はPhe、TyrまたはNalであり; X7はThrまたはSerであり; X8はAla、SerまたはThrであり; X9はAla、Norval、Val、Norleu、Asp、またはGluであり; X10はAla、Leu、Ile、Val、pGly、またはMetであり; X11はAlaまたはSerであり; X12はAlaまたはLysであり; X13はAlaまたはGlnであり; X14はAla、Leu、Ile、pGly、Val、またはMetであり; X15はAlaまたはGluであり; X16はAlaまたはGluであり; X17はAlaまたはGluであり; X19はAlaまたはValであり; X20はAlaまたはArgであり; X21はAlaまたはLeuであり; X22はPhe、Tyr、またはNalであり; X23はIle、Val、Leu、pGly、t-BuG、またはMetであり; X24はAla、Glu、またはAspであり; X25はAla、Trp、Phe、Tyr、またはNalであり; X26はAlaまたはLeuであり; X27はAlaまたはLysであり; X28はAlaまたはAsnであり; Z1は-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X13-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly X31 Ser Ser Gly Ala X36 X37 X31 -Z2 またはGly Gly X31 Ser Ser Gly Ala X36 X37 X38 X39 -Z2であり; ここで、X31、X36、X37、およびX38は独立に、Pro、
HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGly、またはN-アルキルアラニンであり; ならびにZ2は-OHまたは-NH2 (例えば、X3、X4、X5、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27およびX28のうちの3個以下がAlaであるという条件で、ならびに/またはX1がHis、Arg、またはTyrである場合、X3、X4およびX9のうちの少なくとも1個はAlaであるという条件で)である)
の化合物が挙げられる。
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40
(式中、X14はArg、Leu、Ile、またはMetであり; X20はHis、Arg、またはLysであり; X40はArg-OH、-OH、-NH2またはLys-OHである)
を有するエキセンジン-4類似体を記載している。特定の実施形態においては、X14がMetであり、X20がArgである場合、X40は-NH2であってよい。他のエキセンジン-4誘導体としては、[(Ile/Leu/Met)14,(His/Lys)20,Arg40]エキセンジン-4; [(Lysでない/Argでない)12,(Lysでない/Argでない)20,(Lysでない/Argでない)27,Arg40]エキセンジン-4; および[(Lysでない/Argでない)20,Arg40]エキセンジン-4が挙げられる。特定のエキセンジン-4類似体としては、[Lys20,Arg40]エキセンジン-4,[His20,Arg40]エキセンジン-4; および[Leu14,Lys20,Arg40]エキセンジン-4が挙げられる。
His-Gly-Glu-Gly-Thr-X6-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-X30-Pro-X32
(式中、X6はPheまたはTyrであり、X14はMet、IleまたはLeuであり、X20はLysであり; X30はGlyであるか、または存在せず; ならびにX32はArgであるか、または存在しない)
を有する。
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-(Gly)-(Arg)-(Gly)
(式中、(Gly)、(Arg)、および(Gly)は示された鎖の長さに応じて存在するか、または存在せず、(a)位置26および/もしくは34での中性アミノ酸Arg、もしくはD型のLysからLysへの置換ならびに/または位置36での中性アミノ酸Lys、もしくはD型のArgからArgへの置換;(b)位置31での酸化耐性アミノ酸からTrpへの置換;(c)位置16でのTyrからVal;位置18でのLysからSer;位置21でのAspからGlu;および位置26でのGlnからLysへの置換のうちの少なくとも1個;(d)位置8での代替的小分子中性アミノ酸からAla;位置9での代替的酸性アミノ酸もしくは中性アミノ酸からGlu;位置10での代替的中性アミノ酸からGly;および位置15での代替的酸性アミノ酸からAspへの置換のうちの少なくとも1個を含む置換;ならびに(e)位置7での代替的中性アミノ酸もしくはAspもしくはN-アシル化もしくはアルキル化形態のHisからHisへの置換からなる群より選択される少なくとも1個の改変を含む)
を有する。改変(a)、(b)、(d)、および(e)に関して、置換されるアミノ酸はD形態にあってもよい。また、位置7で置換されるアミノ酸は、N-アシル化またはN-アルキル化アミノ酸であってもよい。GLP-1類似体の例としては、[D-His7]GLP-1(7-37)、[Tyr7]GLP-1(7-37)、[N-acetyl-His7]GLP-1(7-37)、[N-イソプロピル-His7]GLP-1(7-37)、[D-Ala8]GLP-1(7-37)、[D-Glu9]GLP-1(7-37)、[Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Phe10]GLP-1(7-37)、[Ser22,Arg23,Arg24,Gln26]GLP-1(7-37)、および[Ser8,Gln9,Tyr16,Lys18,Asp21]GLP-1(7-37)が挙げられる。
R1-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X-Gly-Arg-R2
(式中、R1はH2N; H2N-Ser; H2N-Val-Ser; H2N-Asp-Val-Ser; H2N-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; またはH2N-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Serであり; XはLysまたはArgであり; およびR2はNH2、OH、Gly-NH2、またはGly-OHである)
を有する。
R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2
(式中、R1はHis、D-His、デスアミノ-His、2-アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-His、またはα-メチル-Hisであり; XはMet、Asp、Lys、Thr、Leu、Asn、Gln、Phe、Val、またはTyrであり; YおよびZは独立に、Glu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyから選択され; ならびにR2はNH2およびGly-OH (例えば、R1がHisであり、XがValであり、YがGluであり、およびZがGluである場合、R2はNH2であるという条件で)から選択される)
を有する。
R1-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(R2)-Gly-Arg-R3
(式中、R1は4-イミダゾプロピオニル(デス-アミノ-ヒスチジル)、4-イミダゾアセチル、または4-イミダゾ-α, αジメチル-アセチルであり; Lysの側鎖に結合した(例えば、εアミノ基を介して)R2は、C6-10非分枝鎖アシルであるか、または存在せず; R3はGly-OHまたはNH2であり; ならびにXaaはLysまたはArgである)
を有する。
His-X8-Glu-Gly-X11-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-X24-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-X31-Leu-X33-X34-X35-X36-R
(式中、X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X11はAsp、Glu、Arg、Thr、Ala、Lys、またはHisであり; X12はHis、Trp、Phe、またはTyrであり; X16はLeu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Tyr、Glu、またはAlaであり; X22はGly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり; X23はHis、Asp、Lys、Glu、またはGlnであり; X24はGlu、His、Ala、またはLysであり; X26はAsp、Lys、Glu、またはHisであり; X27はAla、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、またはLysであり; X30はAla、Glu、Asp、Ser、またはHisであり; X33はAsp、Arg、Val、Lys、Ala、Gly、またはGluであり; X34はGlu、Lys、またはAspであり; X35はThr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、またはGluであり; X36はArg、Glu、またはHisであり; RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、もしくはGly-Pro-NH2であるか、または欠失している(例えば、ポリペプチドがGLP-1(7-37)OHまたはGLP-1(7-36)-NH2の配列を有さないという条件で、およびポリペプチドがGly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、またはThr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala11-Glp-1(7-37)OH、Ala11-Glp-1(7-36)NH2、Ala16-Glp-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(
7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala33-Glp-1(7-37)OH、またはAla33-Glp-1(7-36)NH2ではないという条件で))
を有する。
His-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-X35-Arg-R
(式中、X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X12はHis、Trp、Phe、またはTyrであり; X16はLeu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Glu、またはAlaであり; X22はGly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり; X23はHis、Asp、Lys、Glu、またはGlnであり; X26はAsp、Lys、Glu、またはHisであり; X30はAla、Glu、Asp、Ser、またはHisであり; X35はThr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、またはGluであり; RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、Gly-Pro-NH2であるか、または欠失している(例えば、ポリペプチドがGLP-1(7-37)OH またはGLP-1(7-36)-NH2の配列を有さないという条件およびポリペプチドがGly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP(7-37)OH、またはAla16-GLP-1(7-36)NH2ではないという条件で))
を有する。
His-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
(式中、X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X22はGly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり; X23はHis、Asp、Lys、Glu、またはGlnであり; X27はAla、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、またはLysであり、X30はAla、Glu、Asp、Ser、またはHisであり; RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、もしくはGly-Pro-NH2であるか、または欠失している(例えば、ポリペプチドがGLP-1(7-37)OH またはGLP-1(7-36)NH2の配列を有さないという条件およびポリペプチドがGly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36) NH2、Glu27-Glp-1(7-37)OH、またはGlu27-Glp-1(7-36)NH2ではないという条件で))
を有する。
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
(式中、X7はL-His、D-His、デスアミノ-His、2アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモ-His、α-フルオロメチル-Hisまたはα-メチル-Hisであり; X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr (例えば、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、もしくはThr)であり; X22はAsp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり、ならびにRは-NH2またはGly(OH)である)
を有する。
X7-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-X19-X20-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
(式中、X7はL-His、D-His、デスアミノ-His、2-アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-His、またはα-メチル-Hisであり; X8はAla、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X12はPhe、Trp、またはTyrであり; X16はVal、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyrであり; X18はSer、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり; X19はTyr、Trp、またはPheであり; X20はLeu、Phe、Tyr、またはTrpであり; X22はGly、Glu、Asp、またはLysであり; X25はAla、Val、Ile、またはLeuであり; X27はGlu、Ile、またはAlaであり; X30はAlaまたはGluであり、X33はVal、またはIleであり; ならびにX37はGly、His、NH2であるか、または存在しない(例えば、化合物が配列:GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Tyr12]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Tyr12]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)
OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu2]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,His37]GLP-1(7-36)NH2を有さないという条件で))
を有するものが挙げられる。
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
(式中、X7はL-His、D-His、デスアミノ-His、2-アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-His、またはα-メチル-Hisであり; X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X16はVal、Phe、Tyr、またはTrpであり; X18はSer、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり; X22はGly、Glu、Asp、またはLysであり; X25はAla、Val、Ile、またはLeuであり; X33はVal またはIleであり; ならびにX37はGly、NH2であるか、または存在しない(例えば、GLP-1化合物がGLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Asp22]GLP1(7-37)OH、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2の配列を有さないという条件で))
を有する。
A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Y-Z-B
(式中、X1-9は各々、天然または非天然アミノ酸残基であり;YおよびZはアミノ酸残基であり;ならびにYおよびZのα-炭素原子にある1個の置換基は各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される一次置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクリルアルキル前記一次置換基は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される二次置換基で置換されていてもよく;前記一次または二次置換基のいずれかは、H、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン酸基のうちの1個以上でさらに置換されていてもよく;式中、一次または二次置換基は、共有結合により架橋されて、互いに1個以上の融合環系または複素環系を形成してもよく;式中、Yのα-炭素にある他の置換基はH、C1-6アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換されていてもよく;式中、Zのα-炭素にある他の置換基は水素、C1-12アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換されていてもよく;
AおよびBは存在してもよく、Aが存在する場合、AはH、アミノ酸または約1〜15個のアミノ酸残基を含むペプチド、R基、R-C(O)(アミド)基、カルバミン酸基RO-C(O)、尿素R4R5N-C(O)、スルホンアミドR-SO2、またはR4R5N-SO2であり;式中、Rは水素、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールオキシアルキルからなる群より選択され;R4およびR5は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールオキシアルキルからなる群より選択され;式中、X1のα-アミノ基はHまたはアルキル基で置換されており、該アルキル基はAと環を形成してもよく;Bが存在する場合、BはOR1、NR1R2、またはアミノ酸もしくはカルボキサミド、置換カルボキサミド、エステル、遊離カルボン酸、もしくはアミノ-アルコールとしてC末端で終結する1〜15個のアミノ酸残基(例えば、1〜10個もしくは1〜5個)を含むペプチドであり;式中、R1およびR2は独立に、H、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから選択される)
を有する。
本発明の化合物は、レプチンおよびレプチン誘導体を含んでもよい。レプチンはアジポカインであり、かくして、本発明において用いられるタンパク質またはペプチドはアジポカインまたはその類似体を含んでもよい。アジポカインとしては、アジポネクチン、レプチン、およびレジスチンが挙げられる。アジポネクチンとしては、ヒト、マウス、およびラットアジポネクチンが挙げられる。レプチンとしては、レプチン(116-130)、レプチン(22-56)、レプチン(57-92)、レプチン(93-105)、LY396623、メトレレプチン、マウスレプチン類似体、PEG化レプチン、およびメチオニルヒトレプチンが挙げられる。レジスチンとしては、ヒト、マウス、およびラットレジスチンが挙げられる。レプチンは切断された配列であるか、または完全長タンパク質であってよい。本発明において用いられるポリペプチドは、これらのペプチドもしくはタンパク質のいずれかであってよく、またはこれらのペプチドもしくはタンパク質のいずれかと実質的に同一であってもよい。
ニューロテンシン(NT)は中枢神経系および消化管に認められる13アミノ酸のペプチドである。脳においては、NTはドーパミン作動性受容体および他の神経伝達系と関連する。末梢のNTは、消化系および心血管系の両方に対してパラクラインおよびエンドクラインペプチドとして作用する。NTはBBBを通過せず、全身投与後にペプチダーゼにより迅速に分解されるため、脳においてその生物学的効果を発揮するためには、NTを脳に直接注入するか、または送達しなければならない。多くが脳へのNTの直接的注入を含む前臨床薬理試験は、NT受容体のアゴニストが精神病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、および精神刺激剤の乱用などの神経精神的症状の治療にとって臨床的に有用であることを強く示唆している。特に、様々な動物試験において、NTの脳室内注入は低体温および痛覚抑制実験における鎮痛をもたらした。
特定の実施形態においては、ペプチドベクターをGDNF、GDNF類似体、GDNF断片、またはその改変形態に結合させる。特定の実施形態においては、GDNF類似体は、GDNF、GDNF類似体、またはその断片と実質的に同一の(例えば、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%、99%同一の)配列である。
Xaa1-Pro-Xaa3-Pro-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8
(式中、Xaa1はPhe、Trp、or Tyrであり; Xaa3はLeu、Ala、Ile、またはValであり; Xaa5はAla、Leu、Ile、またはValであり; Xaa6はGlyであり、D配置の任意のアミノ酸残基であるか、または存在せず; Xaa7はLys、Arg、もしくはHisであるか、または存在せず; およびXaa8はArg、Lys、もしくはHisであるか、または存在しない)
を有するGDNF類似体が挙げられる。Xaaはアミノ酸を表し、本発明者らはこれをアミノ酸残基と呼ぶこともできる。下付文字(ここでは、下付文字1〜8)はペプチド配列中の各アミノ酸の位置を表す。かくして、Xaa1はGDNF前駆体タンパク質の断片中の1番目のアミノ酸残基を表す。
Pro-Pro-Xaa3-Xaa4-Pro-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xa- a10- Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14
(式中、Xaa3はGluまたはAspであり; Xaa4はAla、Gly、Ile、Leu、Met、またはValであり; Xaa6はAla、Gly、Ile、Leu、Met、またはValであり; Xaa7はGluまたはAspであり; Xaa8はAspまたはGluであり; Xaa9はArg、His、またはLysであり; Xaa10はSer、Asn、Gln、またはThrであり; Xaa11はLeu、Ala、Gly、Ile、Leu、MetまたはValであり; Xaa12はGlyであるか、またはD配置の任意のアミノ酸残基であるか、または存在せず; Xaa13はArg、His、もしくはLysであるか、または存在せず; Xaa14はArg、His、もしくはLysであるか、または存在しない)
に従うアミノ酸残基の配列を有するか、またはそれを含んでもよい。式IIに従うペプチドの例は、配列:Pro-Pro-Glu-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Arg-Ser-Leu-Gly-Arg-Argを有してもよい。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9- Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17- Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22 (III)
(式中、Xaa1およびXaa2は独立に、Arg、Lys、もしくはHであるか、または存在せず; Xaa3はGluまたはAspであり; Xaa4はArg、Lys、またはHisであり; Xaa5はAsn、Gln、Ser、またはThrであり; Xaa6はArg、Lys、またはHisであり; Xaa7はGln、Asn、Ser、またはThrであり; Xaa8、Xaa9、Xaa10、およびXaa11は独立に、Ala、Gly、Ile、Leu、Met、またはValであり; Xaa12はAsn、Gln、Ser、またはThrであり; Xaa13はProまたはSerであり; Xaa14はGluまたはAspであり; Xaa15はAsn、Gln、Ser、またはThrであり; Xaa16はSer、Asn、Gln、またはThrであり; Xaa17はLys、Arg、またはHisであり; Xaa18はGly、Ala、Ile、Leu、Met、またはValであり; Xaa19はLys、Arg、またはHisであり; Xaa20はGlyであり、D配置の任意のアミノ酸残基であるか、または存在せず; ならびにXaa21およびXaa22は独立に、Arg、Lys、Hisであるか、または存在しない)
のアミノ酸配列に従うアミノ酸残基の配列を有するか、またはそれを含んでもよい。式IIIに従うペプチドの例は、配列:Arg-Arg-Glu-Arg-Asn-Arg-Gln-Ala-Ala-Ala-Ala-Asn-Pro-Glu-Asn-Ser-Arg-Gly-Lys-Gly-Arg-Argを有してもよい。
Xa-(x)-Xb-Xc-Xd-Xf
(式中、XaはD、E、AまたはGであり、(x)は2〜3個のアミノ酸残基の配列またはアミノ酸残基A、D、E、G、I、K、L、P、Q、S、TおよびVからなる群より選択される1個のアミノ酸残基であり、Xbはアミノ酸残基YもしくはHであるか、または疎水性アミノ酸残基であり、ならびにXc、Xd、またはXfの少なくとも1個は荷電したアミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基である)
を有するものが挙げられる。この類似体は6〜22アミノ酸長であってよい。
本発明の化合物は、BDNF、BDNF類似体、またはBDNF断片であるか、またはそれを含んでもよい。BDNFは神経成長因子ファミリーのタンパク質の糖タンパク質である。このタンパク質は、247アミノ酸のポリペプチド(アイソフォームA)、255アミノ酸のポリペプチド(アイソフォームB)、262アミノ酸のポリペプチド(アイソフォームC)、276アミノ酸のポリペプチド(アイソフォームD)、329アミノ酸のポリペプチド(アイソフォームE)としてコードされる。成熟した119アミノ酸の糖タンパク質はより大きい前駆体から加工されて、神経細胞集団の生存を促進する神経栄養因子になる。成熟タンパク質は、アイソフォームAプレタンパク質のアミノ酸129-247、アイソフォームBプレタンパク質のアミノ酸137-255、アイソフォームCプレタンパク質のアミノ酸144-162、アイソフォームDプレタンパク質のアミノ酸158-276、またはアイソフォームEプレタンパク質のアミノ酸211(または212)-329を含む。BDNFはTrkB受容体および低親和性神経成長因子受容体(LNGFRまたはp75)で作用する。BDNFは存在するニューロンの神経生存を支援し、また新しいニューロンの増殖および分化を促進することもできる。本発明のBDNF断片または類似体は、上記活性のいずれかを有してもよい。そのような類似体および断片の活性を、当業界で公知の任意の手段を用いて試験することができる。
の化合物である改変BDNF;(3)Xが式(2):
の基である、上記(2)に記載の改変BDNF;(4)1-アシル-グリセロール誘導体が1-アシル-グリセロ-3-ホスホリルコリン、1-アシル-グリセロ-3-ホスホリルセリン、または1-アシル-グリセロ-3-ホスホリルエチルアミンである、上記(2)に記載の改変BDNF;(5)Bが、式(4):
本発明において用いられるペプチドベクターおよびペプチド/ポリペプチド剤は、改変アミノ酸配列を有してもよい。特定の実施形態においては、改変は所望の生物学的活性(例えば、BBBを通過する能力またはアゴニスト活性)を有意に破壊しない。改変は、元のポリペプチドの生物学的活性を低下させる(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、もしくは95%)、それに対する効果を有さないか、またはそれを増加させる(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、もしくは1000%)ことができる。改変ペプチドまたはポリペプチドは、in vivoでの安定性、生体利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特性を有するか、またはそれを最適化することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、
(2)中性疎水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、
(3)酸性/負電荷:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)、
(5)鎖の向きに影響する残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、
(6)芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His)、
(7)極性:Ser、Thr、Asn、Gln、
(8)塩基性/正電荷:Arg、Lys、His、および
(9)荷電:Asp、Glu、Arg、Lys、His。
天然アミノ酸からなるポリペプチドに加えて、ペプチド模倣物質またはポリペプチド類似体も本発明により包含され、本発明の化合物において用いられるペプチドベクターまたはペプチド/ポリペプチド剤を形成することができる。ポリペプチド類似体は、鋳型ポリペプチドのものと類似する特性を有する非ペプチド薬剤として製薬業界において一般的に用いられている。非ペプチド化合物は「ペプチド模倣体」またはペプチド模倣物質と呼ばれる(Fauchere et al., Infect. Immun. 54:283-287, 1986およびEvans et al., J. Med. Chem. 30:1229-1239, 1987)。治療上有用なペプチドまたはポリペプチドと構造的に関連するペプチド模倣体を用いて、等価な、または増強された治療もしくは予防効果をもたらすことができる。一般的には、ペプチド模倣物質は天然受容体結合ポリペプチドなどのパラダイムポリペプチド(すなわち、生物学的もしくは薬理学的活性を有するポリペプチド)と構造的に類似するが、当業界でよく知られた方法(Spatola, Peptide Backbone Modifications, Vega Data, 1:267, 1983; Spatolaら、Life Sci. 38:1243-1249, 1986; Hudsonら、Int. J. Pept. Res. 14:177-185, 1979; およびWeinstein, 1983, Chemistry and Biochemistry, of Amino Acids, Peptides and Proteins, Weinstein(編)Marcel Dekker, New York)により、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH- (シスおよびトランス)、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-などの結合により置換されていてもよい1個以上のペプチド結合を有する。そのようなポリペプチド模倣体は、より経済的な生産、より高い化学的安定性、増強された薬理特性(例えば、半減期、吸収、効能、効率)、低い抗原性などの天然ポリペプチドを超える有意な利点を有してもよい。
上記のように、本明細書に記載のポリペプチドの主鎖形状および薬理作用団展示(ペプチド模倣物質)を複製するように作製された非ペプチド化合物は、より高い代謝安定性、より高い効能、より長い作用期間、およびより良好な生体利用能の属性を有することが多い。
本発明の化合物を用いて、様々な疾患および症状を治療することができる。本発明の化合物はBBBを通過するか、または特定の細胞型に進入することができるため、神経変性疾患および癌などの神経障害の治療を、本発明の多量体を用いて増強することができる。
抗癌剤などの本発明の化合物を用いて、任意の脳または中枢神経系の疾患(例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、グリオーマ、髄芽腫、乏突起膠腫、神経膠腫、上衣腫、および髄膜腫)を治療することができる。従って、肝臓、肺、腎臓、脾臓または筋肉に効率的に輸送される化合物(例えば、Angiopep-1〜Angiopep-7)を、好適な治療剤と一緒に用いて、これらの組織と関連する疾患(例えば、肝細胞癌、肝臓癌、小細胞癌(例えば、燕麦細胞癌)、混合小細胞/大細胞癌、混合小細胞癌、および転移性腫瘍などの癌)を治療することもできる。転移性腫瘍は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肉腫、膀胱癌、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫および特定のT細胞リンパ腫などの任意の組織の癌から生じるものであってよい。本発明の組成物を用いて治療することができるさらなる癌の例としては、肝細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの様々なリンパ腫を含む頭部および頸部の癌、アデノーマ、扁平細胞癌、喉頭癌、網膜の癌、食道の癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、黒色種、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌(非小細胞肺癌など)、膵臓癌、頸部癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢腺癌、耳下腺癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性癌;ならびに腫瘍血管形成、黄斑変性(例えば、滲出型/萎縮型AMD)、角膜血管新生、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、近視性変性と関連する血管新生などの増殖性疾患および症状ならびに再狭窄および多発性嚢胞腎などの他の増殖性疾患および症状が挙げられる。BBBを横断して効率的に輸送されるベクターを用いて治療することができる脳の癌としては、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣腫、多形成グリア芽細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、胚細胞腫、および奇形腫が挙げられる。
GLP-1アゴニストなどの本発明の化合物を、脳、または特に、組織におけるGLP-1アゴニスト活性が望まれる任意の治療適用において用いることができる。GLP-1アゴニスト活性は、インスリン分泌の刺激(すなわち、インクレチンホルモンとして作用する)およびグルカゴン分泌の阻害と関連し、それによって食後高血糖の制限に寄与する。GLP-1アゴニストはまた、胃腸運動および分泌を阻害し、かくして、エンテロガストロンおよび「回腸ブレーキ」機構の一部として作用することができる。GLP-1はまた、食欲および食物摂取の生理学的調節因子であるようである。これらの作用のため、GLP-1およびGLP-1受容体アゴニストを、例えば、Kinzigら、J Neurosci 23:6163-6170, 2003に概説されたような、代謝障害の治療に用いることができる。そのような障害としては、肥満、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、IGT、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、および高血圧が挙げられる。
レプチンまたは関連分子を含む本発明の化合物を用いて、代謝障害、神経疾患、ならびに他の適応症を治療することができる。
本発明の化合物を、ニューロテンシン活性が有益である任意の好適な治療適用において用いることができる。脳において、NTはドーパミン作動性受容体および他の神経伝達因子系と関連する。末梢性NTは消化系および心血管系の両方に対してパラクラインおよびエンドクラインペプチドとして作用する。精神障害、代謝障害、および疼痛などの様々な治療適用がニューロテンシンについて提唱されている。ニューロテンシンは統合失調症と関連する脳の領域において神経伝達を調節することが示されているため、ニューロテンシンおよびニューロテンシン受容体アゴニストは抗精神病剤として提唱されている。
GDNFおよびBDNFに基づく化合物を用いて、神経細胞生存の増強(例えば、神経細胞死速度の低下)または神経細胞形成速度の増加が有益である任意の疾患または症状を治療することができる。そのような症状としては、神経変性障害、例えば、ポリグルタミン伸長障害(例えば、ハンチントン病(HD)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディー病(球脊髄性筋萎縮症とも呼ばれる)、および脊髄小脳失調(例えば、1型、2型、3型(マチャド・ジョゼフ病とも呼ばれる)、6型、7型、および17型)、別の取りヌクレオチド反復伸長障害(例えば、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、8型脊髄小脳失調、および12型脊髄小脳失調)、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病とも呼ばれる)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、虚血性卒中、クラッベ病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、および脊髄癆からなる群より選択される障害が挙げられる。他の症状としては、損傷(例えば、脊髄損傷)、脳震盪、虚血性卒中、および出血性脳卒中が挙げられる。
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を特徴とする。この組成物を、様々な薬剤送達系における使用のために製剤化することができる。1種以上の生理学的に許容し得る賦形剤または担体を、適切な製剤化のために前記組成物中に含有させてもよい。本発明における使用のための好適な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA、第17版、1985に見出される。薬剤送達のための方法の簡単な概説については、例えば、Langer (Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
pH 8.5のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中、37℃で2時間、Angiopep-1ペプチド(配列番号67)をインキュベートすることにより、Angiopep-1二量体を調製した。この反応は、それぞれのタンパク質上のシステインアミノ酸を介するジスルフィド結合により連結されたAngiopep-1二量体の形成をもたらした(図5)。
Angiopep-2(合成)ならびにAngiopep-2(組換え)の輸送を、50 nMでAngiopep-2二量体およびAngiopep-2三量体(例えば、上記のように調製)の輸送と比較した。組換えAngiopep-2の食餌誘導肥満マウス(DIO)への輸送も試験した(図8)。二量体および三量体の脳への輸送を観察した。
本明細書に記載のコンジュゲーション化学または同様の化学を用いて、図9Aに示される構造を有するエキセンジン-4-Angiopep-2二量体を作製した。簡単に述べると、[Lys39]エキセンジン-4のC末端リジン中のアミン基を、最初のAngiopep-2ペプチドのN末端トレオニンでMHAリンカーを介してAngiopep-2二量体にコンジュゲートさせた。N-スクシンイミジル-S-アセチルチオプロピオネート(SATP)リンカーを、そのN末端でAngiopep-2-Cysペプチドに結合させた。このシステインを介して、Angiopep-2-Cysペプチドを、MPAリンカーを含むように改変された第2のAngiopep-2ペプチドにコンジュゲートさせた。次いで、二量体を、MHAリンカーを介して[Lys39]エキセンジン-4に連結した。また、対照分子(Exen-S4)を、MHAリンカーを介して[Cys32]エキセンジン-4のシステインにそのN末端でコンジュゲートされたAngiopep-2のスクランブル形態を用いて作製した(図9B)。これらのコンジュゲートを、トリフルオロ酢酸(TFA)塩として調製した。
例示的GLP-1アゴニスト、エキセンジン-4の脳取込みを、コンジュゲートさせない場合、可変的リンカー長を用いて1個のAngiopep-2にコンジュゲートさせた場合、スクランブルAngiopep-2(S4)にコンジュゲートさせた場合、または二量体形態のAngiopep-2にコンジュゲートさせた場合にin situで測定した。この実験を、上記の実施例2に記載のように実施した。
2009年7月2日に出願された米国特許仮出願第61/222,785号、および2009年10月15日に出願された同第61/252,024号を含む全ての特許、特許出願、ならびに本明細書に記載の刊行物は、あたかもそれぞれ独立した特許、特許出願、または刊行物が具体的かつ個別に参照により本明細書に組入れられると示されるのと同程度に参照により本明細書に組入れられるものとする。
Claims (74)
- 式:
A1、A2、各Aq、各Arおよび各Asは、独立に配列番号1〜105および107〜117からなる群より選択される配列と実質的に同一の配列またはその機能的断片を含むペプチドベクターであり;
A3は、配列番号1〜105および107〜117からなる群より選択される配列と実質的に同一の配列もしくはその機能的断片を含むペプチドベクターであるか、または存在せず;
X、各Xq、各Xrおよび各Xsは、独立にペプチドベクターを連結するリンカーであり;
m、nおよびpは、独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
qは4〜m+3の整数であり;
rはm+4〜m+n+3の整数であり;ならびに
sはm+n+4〜m+n+p+3の整数である]
を含む化合物。 - 前記化合物が、1個以上のリンカーまたは1個以上のペプチドベクターを介して、1種以上の薬剤にコンジュゲートされている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)それぞれのペプチドベクターが独立に、配列番号1〜105および107〜117からなる群より選択される配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含み、該ペプチドベクターがリンカーにより連結された、少なくとも2個のペプチドベクター;ならびに
(b)前記ペプチドベクターの少なくとも1個または前記リンカーにコンジュゲートされた薬剤、
を含む化合物。 - 前記リンカーが、TMEA、β-[トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィノ]プロピオン酸(THPP)、トリス-スクシンイミジルアミノトリアセテート(TSAT)、トリス-スクシンイミジル(6-アミノカプロイル)アミノトリアセテート(LC-TSAT)、トリス-スクシンイミジル-1,3,5-ベンゼントリカルボキシレート、マレイミド-3,5-ジスクシンイミジルイソフタレート(MDSI)、スクシンイミジル-3,5-ジマレイミドフェニルベンゾエート(SDMB)、テトラキス-(3-マレイミドプロピル)ペンタエリスリトール(Mal-4)、テトラキス-(N-スクシンイミジルカルボキシプロピル)ペンタエリスリトール)(NHS-4)からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記リンカーの少なくとも1個がマレイミド反応基を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記リンカーが、トリス-(2-マレイミドエチル)アミン(TMEA)またはマレイミドプロピオン酸(MPA)、マレイミド-ベンゾイル-スクシンイミド(MBS)、γ-マレイミド-ブチリルオキシスクシンイミドエステル(GMBS)、マレイミドプロピオン酸(MPA)、マレイミドヘキサン酸(MHA)、およびマレイミドウンデカン酸(MUA)である、請求項10に記載の化合物。
- 前記ペプチドベクターの少なくとも1個が、配列番号1〜105および107〜117からなる群より選択される配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ペプチドベクターの少なくとも1個が、配列番号1〜105および107〜117からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の化合物。
- 前記ペプチドベクターの少なくとも1個が、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、Angiopep-2-cys(配列番号114)、および逆転Angiopep-2(配列番号117)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の化合物。
- 前記薬剤が治療剤である、請求項4〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記治療剤が、抗癌剤、治療的核酸、GLP-1アゴニスト、レプチンもしくはレプチン類似体、ニューロテンシンもしくはニューロテンシン類似体、グリア由来神経栄養因子(GDNF)もしくはGDNF類似体、脳由来神経栄養因子(BDNF)もしくはBDNF類似体、および抗体からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
- 前記治療剤が抗癌剤である、請求項16に記載の化合物。
- 前記抗癌剤が、パクリタキセル(Taxol)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、メルファラン、およびクロラムブシル、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバクジマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルテパリン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デキスラゾキサン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フェンタニ、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、5-FU、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲンシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、ゴセレリン、ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロンα-2b、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、CCNU、メクロレタミン(窒素マスタード)、メゲストロール、メルカプトプリン(6-MP)、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パリフェルミン、パミドロナート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα-2b、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、ポルフィメル、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド(VM-26)、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン(6-TG)、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ/I-131(トシツモマブ)、トラスツズマブ、トレチノイン(ATRA)、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸;またはその製薬上許容し得る塩からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記抗癌剤がパクリタキセル、エトポシド、もしくはドキソルビシン、またはその類似体である、請求項16に記載の化合物。
- 前記治療的核酸がRNAi剤である、請求項16に記載の化合物。
- 前記RNAi剤がEGFRまたはVEGF発現を沈黙化させることができる、請求項20に記載の化合物。
- 前記治療剤がGLP-1アゴニストである、請求項16に記載の化合物。
- 前記GLP-1アゴニストがエキセンジン-4、またはGLP-1アゴニスト活性を有するその類似体もしくは断片である、請求項22に記載の化合物。
- 前記GLP-1アゴニストがエキセンジン-4、[Lys39]エキセンジン-4、または[Cys32]エキセンジン-4である、請求項23に記載の化合物。
- 前記治療剤がレプチンまたはレプチン類似体である、請求項16に記載の化合物。
- 前記レプチンまたはレプチン類似体が、完全長ヒトレプチン、成熟ヒトレプチン(完全長ヒトレプチンのアミノ酸22〜167)、またはレプチン116-130である、請求項25に記載の化合物。
- 前記治療剤がニューロテンシンまたはニューロテンシン類似体である、請求項16に記載の化合物。
- 前記治療剤がヒトニューロテンシン、ヒトニューロテンシン(8-13)、またはpELYENKPRRPYIL-OH(式中、pEはL-ピログルタミン酸である)である、請求項27に記載の化合物。
- 前記治療剤がGDNF、BDNF、またはその類似体である、請求項16に記載の化合物。
- 前記薬剤が完全長GDNFまたはBDNF配列である、請求項29に記載の化合物。
- 前記薬剤が成熟形態のGDNFもしくはBDNFであるか、またはヒトGDNF78-211である、請求項29に記載の化合物。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項16に記載の化合物。
- 前記モノクローナル抗体がアミロイド-βタンパク質、またはその断片に特異的に結合する、請求項32に記載の化合物。
- 前記モノクローナル抗体がR1450(Roche)、バピノイズマブ、ソラネズマブ(LY2062430; Eli Lilly)、BAN2401、PF-04360365(Pfizer)、およびGSK933776A(GlaxoSmithKline)からなる群より選択される、請求項33に記載の化合物。
- 癌を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記癌を治療するのに十分な量の請求項17〜19および21のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、脳の癌、肝細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの様々なリンパ腫を含む頭部および頸部の癌、アデノーマ、扁平細胞癌、咽頭癌、網膜の癌、食道の癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌(非小細胞肺癌を含む)、膵臓癌、頸部癌、頭部および頸部癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢腺癌、耳下腺癌、子宮内膜肉腫、ならびに多剤耐性癌からなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 脳の癌が、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣腫、多形成グリア芽細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、胚細胞腫、および奇形腫からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 代謝障害を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、該障害を治療するのに十分な量の請求項22〜28のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記代謝障害が糖尿病、肥満、肥満の結果としての糖尿病、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常(IGT)、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、または高血圧である、請求項38に記載の方法。
- 前記障害が糖尿病である、請求項38に記載の方法。
- 前記障害がII型糖尿病である、請求項40に記載の方法。
- 前記障害が肥満である、請求項38に記載の方法。
- 被験体による食物摂取を減少させるか、または被験体の体重を減少させる方法であって、食物摂取を減少させるか、または体重を減少させるのに十分な量の請求項22〜26のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記被験体が体重過多または肥満体である、請求項43に記載の方法。
- 前記被験体が過食症患者である、請求項43に記載の方法。
- 被験体における不安、運動障害、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリー、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群より選択される障害を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記障害を治療するのに十分な量の請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 被験体における神経発生を増加させる方法であって、有効量の請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記被験体がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、卒中、ADD、または神経精神症候群に罹患している、請求項47に記載の方法。
- 神経発生の前記増加が、前記被験体における学習能力を改善するか、または神経保護を増強する、請求項47に記載の方法。
- 被験体における肝臓の幹細胞/前駆細胞を機能的膵臓細胞に変換する方法;β細胞崩壊およびβ細胞増殖の刺激を防止する方法;肥満を治療する方法;食欲を抑制し、満腹感を誘導する方法;過敏性腸症候群を治療する方法;心筋梗塞および卒中に関連する罹患率および/もしくは死亡率を低下させる方法;Q波心筋梗塞が存在しないことを特徴とする急性冠症候群を治療する方法;術後の異化変化を弱める方法;冬眠心筋もしくは糖尿病性心筋症を治療する方法;ノルエピネフリンの血漿血液レベルを抑制する方法;尿中ナトリウム排出を増加させる方法、尿中カリウム濃度を減少させる方法;毒性循環血液量過多、腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫、および高血圧と関連する症状もしくは障害を治療する方法;変力反応を誘導し、心筋収縮能を増加させる方法;多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法;呼吸困難を治療する方法;非消化管経路を介する、すなわち、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、もしくは他の注射または輸液を介する栄養摂取を改善する方法;腎症を治療する方法;左心室収縮機能障害(例えば、異常な左心室駆出率を伴う)を治療する方法;幽門洞十二指腸運動を阻害する方法(例えば、下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの胃腸障害の治療もしくは予防のため、ならびに内視鏡手順における前投薬として);重症疾患多発性ニューロパシー(CIPN)および全身性炎症反応症候群(SIRS)を治療する方法;トリグリセリドレベルを調節し、脂質異常症を治療する方法;虚血後の血流の再かん流により引き起こされる器官組織損傷を治療する方法;または冠動脈性心疾患危険因子(CHDRF)症候群を治療する方法であって、有効量の請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 被験体におけるGLP-1受容体活性を増加させる方法であって、GLP-1受容体活性を増加させるのに十分な量の請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 被験体の体温を低下させる方法であって、体温を低下させるのに十分な量の請求項27または28に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記被験体が脳虚血、心虚血、もしくは神経損傷に罹患しているか、または罹患した、請求項52に記載の方法。
- 前記神経損傷が脊髄損傷である、請求項53に記載の方法。
- 被験体における疼痛を治療するか、または疼痛を予防的に治療する方法であって、前記疼痛を治療するのに十分な量の請求項27または28に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記疼痛が、機械的疼痛、熱疼痛、冷疼痛、虚血性疼痛、および化学誘導性疼痛からなる群より選択される急性疼痛である、請求項55に記載の方法。
- 前記疼痛が、末梢もしくは中枢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛関連疼痛、頭痛関連疼痛、過敏性腸症候群関連疼痛、線維筋痛関連疼痛、関節炎痛、骨格痛、関節痛、胃腸痛、筋肉痛、狭心痛、顔面痛、骨盤痛、跛行、術後疼痛、外傷後疼痛、緊張型頭痛、分娩痛、婦人科痛、または化学療法誘導性疼痛である、請求項55に記載の方法。
- 精神障害を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記障害を治療するのに十分な量の請求項27または28に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記精神障害が統合失調症である、請求項58に記載の方法。
- 被験体における薬物中毒または薬物乱用を治療する方法であって、前記中毒または乱用を治療するのに十分な量の請求項27または28に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記薬物が精神刺激剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記精神刺激剤が、アンフェタミン、メタンフェタミン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン、ニコチン、コカイン、メチルフェニダート、およびアレコリンからなる群より選択される、請求項61に記載の方法。
- 被験体における神経障害を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記障害を治療するのに十分な量の請求項27または28に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記神経障害が統合失調症である、請求項63に記載の方法。
- 神経変性障害を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記障害を治療するのに十分な量の請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記神経変性障害が、ポリグルタミン伸長障害、脆弱性X症候群、脆弱性XE精神遅滞、フリードライヒ失調症、筋強直性ジストロフィー、8型脊髄小脳失調症、および12型脊髄小脳失調症、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、虚血性卒中、クラッベ病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、および脊髄癆からなる群より選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記ポリグルタミン反復疾患が、ハンチントン病(HD)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディー病(球脊髄性筋萎縮症とも呼ばれる)、または1型、2型、3型(マチャド・ジョゼフ病)、6型、7型、および17型からなる群より選択される脊髄小脳失調症である、請求項66に記載の方法。
- 神経損傷を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記損傷を治療するのに十分な量の請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記神経損傷が虚血性卒中、出血性卒中、または脊髄損傷により引き起こされる、請求項68に記載の方法。
- 鬱病を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、鬱病を治療するのに十分な量の請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 統合失調症を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、統合失調症を治療するのに十分な量の請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- アミロイドβに関連する疾患を有する被験体を治療するか、または予防的に治療する方法であって、前記疾患を治療するのに十分な量の請求項32〜34のいずれか1項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患がアルツハイマー病または脳アミロイド血管症である、請求項72に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項35〜73のいずれか1項に記載の方法。
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