JP2012525172A - 薬物送達デバイスの駆動機構のためのピストンロッドのピストンへの軸方向に調整可能な連結 - Google Patents

Abstract

薬物送達デバイス用の駆動機構、本発明は薬物送達デバイス用の駆動機構、並びに、医薬品の用量を投与するための薬物送達デバイスに関し、ここで、駆動機構は：
医薬品含有のカートリッジ（１６）用のホルダ（１４）、カートリッジ（１６）は、軸方向でその中に摺動可能に配置されたピストン（１８）を有し、医薬品の用量の投与のためにカートリッジのピストン（１８）と操作可能に係合されるピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）、
−ピストン（１８）とピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）間の軸向きクリアランス（３４）を除去するために、ピストン（１８）に対して、及び／又は、ピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）に対して軸方向に摺動可能に配置された少なくとも１つの調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）、
−ピストン（１８）及びピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の間の相対的距離に関係なく、ピストン（１８）及びピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の位置で相互にロックするために、調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）と相互作用するように適合されたインターロック部材（２４；５８；６６；８０；１００）；
を含む。
【選択図】図１

Description

本発明は、使用者に注射可能な医薬品の単一又は多重用量を選択すること、医薬品の設定された用量を投与すること、及び患者に該医薬品を適用すること、好ましくは注射により適用することを可能とする薬物送達デバイス用の駆動機構に関する。特に、本発明は、患者自身によって取り扱われるようなデバイスに関する。

液体薬物などの液体医薬品の必要用量の多重投与を、そして、更に、患者に液体投与を提供することを可能とする薬物送達デバイスは、当該分野でよく知られている。一般的にかかるデバイスは、実質的には、通常の注射器と同じ目的を有している。

この種の薬物送達デバイスは、多くの使用者特有の要求事項を満たさなければならない。例えば、糖尿病を持つ人達の場合、多くの使用者は肉体的に虚弱であり、そして、また、視力障害であるかも知れない。従って、部品の操作及びその操作の使用者による理解の両観点より、これらのデバイスは構造上強固であるが、しかし、使用するのに容易である必要がある。更に、用量の設定は容易で、はっきりしていなければならず、そしてデバイスが整復可能（reducible）よりむしろ使い捨てである場合、デバイスは製造するに安価であり、そして使い捨てが容易であるべきである。これらの要求事項を満たすために、デバイスを組み立てるために必要な部品数及び工程数、並びにデバイスが作られる材料の種類の合計数は、最小に維持しなければならない。

典型的には、投与すべき医薬品は、薬物送達デバイスの駆動機構のピストンロッドと機械的に相互作用する可動のピストン又は栓を有するカートリッジに提供される。遠位方向においてピストンの遠位方向に推力を適用することにより、ある量の医薬品流体がカートリッジから放出される。

避けられない製作公差の故に、例えば、カートリッジのピストンとピストンロッド間に持続性のある軸向きクリアランスが存続するかもしれない。典型的には、デバイスの最初の使用の前に、末端使用者は、初期投与設定及びその後の用量投与段階で、医薬品の正確な量を、事前に規定された方法で処置（dispose）されることを確かにするために、駆動機構のいわゆるプライミングを実施しなければならない。

自己投与する使用者は肉体的に虚弱であるかもしれないので、そのような使用者が行えるプライミング手法のための必要性を簡略化し、又は省略することすらが、望ましいことである。

特許文献１は用量投与デバイスを開示し、ここで、ピストン及びピストンロッドは電磁的に又は磁気的に連結され、ピストン及びピストンロッドは、磁気効果を発生する部材を含む。

電磁場の発生は電気エネルギの供給を必要とするので、かかる解決策はペン型注射器の薬物送達デバイスには適用不可能である。

更に、特許文献２は、連結機構を開示し、ここで、後方に伸びる円筒形状の延長部の形体を有する注射器プランジャの連結エレメントは、注射器プランジャの後方面で中央に位置する。この連結エレメントは内部にＴ型空洞を含み、ここで該空洞の壁は、連結機構の把持を助けるためにギザギザが付いている。連結機構は、注射器プランジャに最も近いプランジャ駆動ラムの前端に位置し、そして、２つの歯止め形状になっている。これらの歯止めは、スプリングにより、プランジャ駆動ラムの対称軸から付勢されている（biased away）。連結機構の歯止めを、注射器プランジャの円筒形延長部との係合に向かって、及びその間に動かすために、モータ操作により駆動ラムをその縦軸に沿って前進させる。

前進する歯止めが、初めは、プランジャ延長部の空洞内に進入するので、その前端は、空洞の壁により互いに向き合いようにされ、スプリングの外方向へのバイアス（bias）に打ち勝つ。プランジャと駆動ラムの間の初期クリアランスを除去するために、歯止めは空洞のギザギザの付いた壁を把持するため空洞内へ完全に入り込まなければならない。これ以降、注射器プランジャ及び駆動ラムは協動運動で動くであろう。

これらの公知の解決策は、ピストンロッドとピストン間の軸向きクリアランスを除去するために、ピストンロッドは軸方向にシフトしなければならないという共通の欠点を特色とする。軸向きクリアランス及びバックスラッシュの除去は、ピストンロッドをカートリッジのピストンと直接の隣接位置にもたらすことを意味する。クリアランス除去目的のためのピストンロッドのそのような軸移動は不都合と見なされている。何故ならば、それは、典型的には、使用者による用量の設定又は用量の投与手段の個々の動作を含むからである。

ＥＰ第１９１１４７９号Ａ１ ＵＳ第６１９６９９９号Ｂ１

従って、本発明の目的は、改良され、促進性の（facilitated）クリアランス及び製作公差の除去を特色とする薬物送達デバイス用の駆動機構を提供することである。本発明の更なる目的は、最終使用者により実施されるプライミング手法を冗長化（redundantize）させることである。本発明は、更に、患者の安全性に関連する改良に焦点を当て、そして、一般的なデバイスの取扱いを簡略化することを意図している。本発明の更なる目的は、製造するのに安価であり、そして組立が容易であるクリアランス除去手段を備えた薬物送達デバイス用の駆動機構を提供することである。最後に、本発明の目的は、薬物送達デバイスの駆動機構におけるクリアランス除去の方法を提供することである。

第一の態様において、本発明は、医薬品、典型的には、流体薬物などの医薬品流体の用量を投与するための薬物送達デバイス用の駆動機構を提供する。

駆動機構は医薬品含有カートリッジ用のホルダを含み、ここで、カートリッジは軸方向に摺動可能にその中に配置されているピストンを有する。駆動機構は、更に、医薬品の明確に定義された用量を投与するためカートリッジのピストンと操作可能に係合するピストンロッドを含む。遠位出口を備えた容器は、針、カニューレ、注射管、又は流体輸送方法における同様の送達デバイスと係合してもよい。カートリッジそれ自身は、交換可能又は使い捨てアンプル、カープル又は注射器として設計してもよい。そのピストンは、容器から医薬品の事前に規定された用量を、正確な方法でパージし、又は放出するために遠位方向に移動可能である。

駆動機構は、更に、ピストンに対して、及び／又は、ピストンロッドに対して軸方向に移動可能であり、又は摺動可能に配置されている少なくとも１つの調節部材を含む。調節部材は、駆動機構、薬物送達デバイス、及びそれらの種々の部品の製造公差、又は組立公差に起因するかもしれないピストンとピストンロッド間の軸向きクリアランスを除去する働きをする。

駆動機構は、更に、ピストンとピストンロッドの間の相対的距離に関係なく、ピストンとピストンロッドを適当な位置に、互いにロックするための調節部材と相互作用するように適合されたインターロック手段を備えている。このように、調節部材及びインターロック手段との相互作用は、クリアランス、又はバックスラッシュ除去を効果的に提供し、ここで、ピストンロッドそれ自身は、例えば、カートリッジに対して、又は、薬物送達デバイスのハウジング部品に対して静止している。

調節部材をピストンとピストンロッドの間で軸方向に配置することにより、調節部材それ自身は、例えば、ピストンに対して、及び／又は、ピストンロッドに対して、軸方向の動きによりクリアランス相殺機能を提供し得る。かかる調節部材の軸方向への動きは、主として、除去すべきクリアランスの量で支配される。調節部材がクリアランス除去位置又は構造に到着すると直ちに、それは典型的には、インターロック手段により固定化され、それ故、ピストン及びピストンロッドの剛性のある機械的連結が、直接的に、又は間接的に、例えば、調節部材により提供される。

ピストン及び対応するピストンロッドが、調節部材及びインターロック手段により、適当な位置に相互にロックされる場合、いかなるピストンロッドの軸方向への動きも、好ましくは、いかなるピストンロッドの遠位方向に向いた軸方向への動きも、直接的に、そして不変的にカートリッジのピストンへ伝達される。ピストンに対して、及び／又は、ピストンロッドに対して、調節部材の軸方向の移動は、駆動機構、又は対応する薬物送達デバイスの組立中若しくは組立後にそれぞれ実施してもよい。

典型的な構成において、調節部材、ピストン、及び／又は、ピストンロッドの相対的動きは、駆動機構又は薬物送達デバイスの組立中でのみで起こる。インターロック手段と、ピストン若しくはピストンロッドと固定化させるための調節部材とのその後の機械的相互作用は、駆動機構又は薬物送達デバイスが組立てられた後に実施され得る。

インターロック手段、及び／又は、調節部材は、ピストンロッド及びピストンの少なくとも一方向性連結を提供する。少なくとも、ピストン及びピストンロッドの遠位方向における協働の動きが提供される。ピストン及びピストンロッドの二方向性の結合を持つことは一般的には要求されない。特に、再使用可能な駆動機構を有す構成において、カートリッジのピストンは静止するが、調節部材及びインターロック手段は、ピストンロッドを近位方向に動かされることを可能にする。

本発明の第二の態様において、インターロック手段は、調節部材、及び／又が、ピストンロッドを、好ましくは遠位方向に移動させる、又は動かすのに必要な軸方向に向いた力より、実質的に、大きい把持力（retention force）を提供するように適合される。特に、インターロック手段により提供される把持力は、実質的に、カートリッジ内へピストンを軸方向に動かすのに必要とされる静的及び動的摩擦力の総和に加えて、カートリッジから医薬品を放出し、そして該医薬品を生物組織内へ投与するのに必要な力より大きい。事実上、インターロック手段及びその調節部材との相互作用は、ピストン及びピストンロッドの位置における相互ロッキングが、用量の設定及び用量の投与段階の反復構成の間、及びその後で、影響を受けないような方法で、寸法決めされなければならない。

更なる好ましい態様において、調節部材はピストンの近位端に取り付けられ、そして、更に、ピストンロッドの遠位部分を受け取るためのレセプタクルを含む。あるいは、調節部材は、ピストンロッドの遠位部分に取り付けられ、又は事前に組立てられる。レセプタクルは、ピストン及びピストンロッドの相対的なクリアランス−相殺運動を、特に、駆動機構又は薬物送達デバイスそれぞれの組立中に、可能とする軸方向の延長部分を含む。駆動機構の様々な機械的コンパウンドの幾何学的変動次第で、調節部材のレセプタクルの内側にあるピストンロッドの遠位端の組立後の位置（post-assembly position）は、ある許容限界内で変動してもよい。ピストンロッドの遠位部分は、調節部材のレセプタクル内に摺動可能に、及び／又は、ネジ状に受け入れられ得る。

これらのクリアランス又はバックスラッシュ変動に関係なく、インターロック手段は、調節部材のレセプタクルと一緒にピストンロッドの遠位端を適当な位置に固定化し、及び／又は、ロックするように適合される。このようにして、ピストンロッド及びピストンの圧縮に剛性のある機械的連結が確立することができ、ここで、ピストンとピストンロッド間の実際の軸方向の距離は、製作公差、及び／又は、組立公差に起因して変動してもよい。

更なる態様において、インターロック手段は、適宜、調節部材のレセプタクルの内側の任意の位置で、適当な位置にピストンロッドの遠位部分をロックするように適合される。従って、インターロック手段は、ピストン及びピストンロッドが、レセプタクルのサイズで支配される、ある限界内で軸方向にオフセットされると直ちに、それらの相互距離に関係なく、調節部材のレセプタクル及びピストンロッドを適当な位置にロックするように適合された、確動的な、摩擦又は接着によるロックとして設計してもよい。

更なる実施態様において、調節部材のレセプタクル及びピストンロッドの遠位部分は、例えば、レセプタクル及びピストンロッドが半径方向で重なり合う領域において、適切な接着剤により、又はエネルギの付与により、互いに接着されても、又は溶接されてもよい。調節部材及びピストンロッドの遠位部分を互いに溶接する目的のためのエネルギ付与は、例えば、それぞれの部分への電磁放射、例えば、レーザ放射により提供することができる。

更なる実施態様によると、調節部材のレセプタクルに配置された（disposed）変形可能な接着剤は、特に、駆動機構、及び／又は、薬物送達デバイスの組立て及び製造中に、ピストンロッド及び調節部材のクリアランス除去のための軸方向移動を提供するように適合される。調節部材及びピストンロッドのインターロッキングは、その後、前記接着剤の硬化により第二工程で達成される。前記接着剤の硬化、及びそれによる調節部材及びピストンロッドの固定化及び相互のインターロッキングは、エネルギ付与により、例えば、電磁放射による照射により、又は熱エネルギの適用により支持することができ、又は始動することができる。

典型的には、この実施態様において、ピストンロッドの遠位部分が少なくとも部分的に、前記レセプタクル内へ挿入可能であるように、レセプタクルは塑性変形可能な接着剤で、部分的にのみ満たされる。更にその上、ピストンロッドの断面積が、実質的に、レセプタクルの対応する断面積より小さいときが、有利である。好ましくは、ピストンロッドの遠位端を前記レセプタクル内へ挿入するとき、レセプタクルの内部表面とピストンロッドの遠位部分の円周状の外部表面の間の少なくとも１つの円周状のギャップが、ピストンロッドの遠位部分の前記レセプタクル内への挿入中に、パージされ、そして、絞り出された変形可能な接着剤の少なくとも一部を受け入れ、そして吸収するために、持続してもよい。

更なる実施態様において、調節部材は、変形可能な非硬化接着剤により、ピストンロッドの遠位部分と事前組立てされる。この種の組立ては、調節部材それ自身がピストンの近位端表面に搭載され及び取付けする必要はないので有利であるかもしれない。調節部材及びピストンの望ましい隣接点の構成（abutment configuration）は、好ましくは、駆動機構及びその様々な部品の組立中に達せられる。

組立て中の接着剤は、未だ、硬化されず、そして、変形可能な状態であるので、それは、調節部材、ピストン、及び／又は、ピストンロッドのクリアランス相殺、又はクリアランス除去の軸運動を可能にする。典型的な組立構成において、駆動機構の組立中、少なくとも、遠位部分を備えた調節部材が、完全に、カートリッジのピストンに対して隣接するまで、事前に、及び一時的に組立てられた調節部材を備えたピストンロッドが軸方向に移動することを意味する。その後、上記の隣接点構成に達したとき、接着剤は硬化し、それにより、調節部材及びピストンロッドを固定化し、そして剛性的に連結する。

更なる好ましい実施態様において、事前に組立てられた構成において、調節部材はそのレセプタクル内に第一接着成分を含み、そして、その遠位部分におけるピストンロッドは、二成分系接着剤の第二接着成分を含む。２成分が接触すると、例えば、駆動機構又は薬物送達デバイスの最終組立て中に接触するやいなや、その結果、硬化手順が、引き起こされるかもしれず、それは硬化目的で外部エネルギを供給することなく、調節部材及びピストンロッドの接着連結に導くかもしれない。また、ここで、前記２成分接着剤の硬化が、エネルギの追加の付与により支持され、そして付随して起こるかもしれない。

調節部材のレセプタクルとピストンロッドの遠位部分の間の接着連結を意味するこれらの実施態様は、好ましくは、使い捨て駆動機構及び使い捨て薬物送達デバイスに適用可能である。使用された、又は空のカートリッジが、新しいもので交換し得る再補充可能な薬物送達デバイスのために、インターロック手段は、好ましくは、ピストン、ピストンロッド、及び／又は、調節部材の開放可能な相互インターロッキングを提供するように適合される。

本発明の別の態様において、インターロック手段は、調節部材のレセプタクル及びピストンロッドの遠位部分を半径方向にクランプするように適合される。この構成において、レセプタクルはその内径に関して減少可能であるか、又はピストンロッドの遠位部分は半径方向に拡大するように適合される。この半径方向のクランピング機構は、ピストンロッド及びレセプタクルの位置に関係なく、作動されるように適合される。典型的な実施態様において、レセプタクルは中空円筒形状を含み、そしてピストンロッドの遠位部分は、それぞれ、対応する円筒形状であってもよい。ピストンロッドと調節部材のレセプタクルの間のクランピングの程度は、調節部材、及び／又は、ピストンを遠位方向へ移動させるのに必要とされる軸力を超えなければならない。

更なる好ましい実施態様において、遠位部分又は遠位延長部分におけるピストンロッドは、少なくとも１つの半径方向に可動の、又は半径方向に枢動可能な、調節部材のレセプタクルと、特に、レセプタクルの内部側壁と相互作用するように適合された顎部を含む。更にその上、顎部は傾斜した内部表面を有し、それは軸方向に可動のロックロッドの対応する傾斜表面と係合するように適合されている。加えて、ピストンロッドは、軸方向に可動のロックロッドを摺動しながら受け入れるように適合された中空シャフトを含む。対応するロックロッドの傾斜表面、及び少なくとも１つの遠位的に配置された顎部に起因して、遠位方向における前記ロックロッドの軸方向の動きは、少なくとも部分的には、顎部の半径方向の外側に向けられた動きに伝達され、調節部材及び顎部の意図した半径方向のクランピングに、そしてその結果、調節部材及びピストンロッドの半径方向のクランピングに繋がる。

この実施態様は、一般的には、更に、可逆的クランピング効果を提供するように適合される。近位方向における前記ロックロッドを軸方向に除くことにより、半径方向のクランピングは減少させることができ、又は中断することもできる。

更なる実施態様において、インターロック手段は、調節部材及びピストンロッドを相互にクランプするために、少なくとも１つの偏心的に支持されたクランピング部材を含む。典型的には、偏心的に支持されたクランピング部材は、ピストンロッドと一緒に、又はピストンロッド内に回転可能に、又は枢動可能に装着される。クランピング部材それ自身は、回転可能に、又は枢動可能に、ピストンロッドの対称軸に装着されてもよい。この場合、クランピング部材それ自身は、偏心した外部幾何学的形状を含む。例えば、それは、長円形又は楕円形の形状を含んでもよい。加えるに又はあるいは、クランピング部材は半径方向に対称的な形状を含んでもよいが、軸外で支持されてもよい。

偏心して支持されたクランピング部材は、直接的に、又は間接的に、調節部材のレセプタクルの側壁と相互作用する。間接的に相互作用する実施態様において、例えば、長円形のクランピング部材は、ピストンロッドの遠位部分において提供された半径方向に変形可能な顎部により取り囲まれ、又は包囲されてもよい。前記クランピング部材を枢動又は回転することにより、顎部に作用する半径方向に向けられた力は、ピストンロッドの遠位延長部分の半径方向への拡張へ導き、意図したクランピング効果をもたらす。

本発明の別の態様において、調節部材はピストンロッドの遠位部分に事前に組立てられている。駆動機構又は個々の薬物送達デバイスの組立て中、又はその後ですら、調節部材は、ピストンロッドに対して、それがピストンの近位面との隣接位置に到達するまで軸方向に移動する。ピストンと調節部材の間の軸クリアランスが除去されたこの隣接位置に到達したとき、調節部材は、少なくとも、ピストンロッドに対して、適当な位置にロックされる。結果として、ピストンロッドの、引き続いて遠位方向に向いた移動は、その後、直接的に、不変的にクリアランスなしのピストンに伝達される。

更なる好ましい実施態様において、インターロック手段は、ピストンロッドの遠位部分の外部円周上に配置されている遮断リングを含む。遮断リングは、内壁に対して半径方向に支えるように適合され、その結果、調節部材のレセプタクルの半径方向の内側の壁に面する。遮断リングは、更に、ピストンロッド及び調節部材の互いに向き合った軸方向の動きを妨げるように適合される。それ故、遮断リングのみが、ピストンロッドに対して遮断リングの遠位移動、又は、遮断リングに対してピストンロッドの近位移動を可能にする。

遮断リングによる、レセプタクルとピストンロッドの遠位部分との連結のみが、遮断リングとピストンロッドの近位端部分の間の軸間距離の拡大を可能とする。遮断リングとピストンロッドの反対方向の軸の動きはいずれも、遮断リングにより効果的に阻止される。同様のことが調節部材及び遮断リングの相対的な動きに適用される。このようにして、遮断リングによるピストンロッド及び調節部材の組立は、顕微鏡のように伸びる配置の一種と解釈することができ、ここで、遮断リングは該組立の軸方向の収縮を妨げる。

更なる実施態様において、ピストンロッドは、軸の挿入、及びロックロッドの誘導に適合する中空シャフトを含む。該ロックロッドは、ロックモードを作動し、及び／又は、レセプタクルとカートリッジのピストン間の軸向きクリアランスを除去するように適合される。調節部材のレセプタクルの近位端面に対して支えるように適合されたロックロッドにより、調節部材が駆動され、そして、ピストンの近位面に抗して上方に移動するまで、遠位方向に押される。

別の好ましい実施態様によると、調節部材及びピストンロッドは、ネジ山で係合し、そして、更に、スプリング部材により回転可能に付勢される。このようにして、スプリング部材は、ピストンロッドに対して調節部材を回転させる働きをし、ここで、ネジ山による係合に起因して、調節部材は、クリアランス相殺又は除去目的のため、遠位方向に動く。ピストンと調節部材の間の軸方向クリアランスが実質的に除去される最終組み立て構成において、ピストンロッドの遠位方向への前進の動きは、インターロック手段のインターロッキング機能により、ピストンへ、直接的に、不変的に伝達される。

更なる実施態様において、インターロック部材は、ピストンロッドにおいて半径方向に可動に配置され、そして、調節部材の内部表面において対応する凹部と半径方向に係合する。インターロック部材により、ピストンロッドと調節部材の間のクリアランス除去の相対回転は、選択的に解放し、及び／又は、インターロックすることができる。例えば、ピストンロッド及び調節部材のネジ山による係合は、セルフロッキング型である場合、インターロック部材は、ピストンロッド及び調節部材のクリアランス除去の相対回転を解放するためにのみ働くかもしれない。調節部材がピストンの近位端面に対して隣接すると直ちに、回転は自律的に停止し、そして、ピストンロッド及び調節部材のセルフロッキングネジ山結合に起因して、ピストンロッドの遠位方向への移動は、不変的にピストンへ伝達することができる。

更なる好ましい実施態様において、調節部材及びピストンロッドの遠位部分はおのおの、互いに向き合うネジ山付きレセプタクルを含む。これらのレセプタクルは、更に、ネジ山付き調節スリーブにより、ネジで係合される。この調節スリーブは、ピストンロッドに対して、又は調節部材に対してスプリング部材により回転可能に付勢される。この実施態様において、調節部材、調節スリーブ、及び／又は、ピストンロッドのネジ山係合は、セルフロッキング型であることが重要である。

スプリング部材が調節スリーブ及びピストンロッドの遠位部分と、第一調節段階において、前記回転運動を解放することにより回転可能に連結する場合、調節スリーブは、調節部材と一緒になりピストンロッドに対して回転運動に設定され、遠位方向における調節部材のそれぞれの軸方向の移動が同時に起こる。第二の調節段階において、調節部材及びピストンが隣接構成に到達したとき、調節スリーブは、なお、スプリングで誘導された回転運動に従っているかもしれない。結果として、調節スリーブが、事前に規定されたスプリングのふれが無くなるまで、ピストンロッド及び調節部材の両方のレセプタクルに対して回転し、そして、軸方向にシフトしてもよい。

調節スリーブ及び調節部材のレセプタクル及びピストンロッドのネジ山係合のセルフロッキング特性に起因して、追加の軸方向のインターロックは余分になる。本発明のインターロック手段は、それ故、調節部材、調節スリーブ及びピストンロッドのセルフロッキング型ネジ山付き相互作用によって提供される。

別の態様において、本発明は、ハウジング、投与すべき医薬品、例えば、インスリンで満たされたカートリッジを含み、そして、更に、本発明に記載の駆動機構を含む医薬品の用量を投与するための薬物送達デバイスを提供する。

更なる態様において、薬物送達デバイスのハウジングは、接着剤の送達のため、若しくは調節部材のレセプタクルとピストンロッドの遠位部分の間に配置された接着剤の硬化のために適用されたエネルギの送達のための通しの開口部（through opening）、又は少なくとも、透明な窓を含む。この場合、ハウジングは、特に、電磁放射の付与のための透明な窓を含み、該窓は、好ましくは、使用される電磁放射に対して実質的に透明である。該放射は、例えば、接着剤の硬化、又は直接的な溶接、及び／又は、ピストンロッド及び調節部材のインターロッキングを意図している。

加えて、又は、あるいは、ハウジングの通しの開口部は、インターロック機構との係合と作動のため、前記の通しの開口部内へ挿入される適用可能なツールによりインターロック機構へのアクセスを提供するように適合されてもよい。

尚、別の態様において、本発明は、薬物送達デバイスの駆動機構におけるピストンとピストンロッドの間のクリアランス除去の方法を提供する。駆動機構は、典型的には、軸方向でその中に摺動可能に配置されるピストンを有する医薬品含有カートリッジを保持するためのホルダを含む。ピストンロッドは、医薬品の用量を投与するためのカートリッジのピストンと操作可能に係合されるべきである。駆動機構組立中又は組立後のクリアランス除去の前記の方法は、ピストンとピストンロッドの間の軸向きクリアランス除去のため、調節部材に対してピストンロッドの軸方向の移動段階、及び／又は、ピストンに対して調節部材の軸方向の動きの工程を含む。この第一工程の後、ピストン及びピストンロッドは、調節部材と相互作用するように適合される、インターロック手段によるそれらの距離に関係なく、適当な位置に互いにロックされる。

要約すると、本発明は、薬物送達デバイスの駆動機構に対して軸向きクリアランス除去を提供し、ここで、機械的部品の製造及び製作関連の幾何公差を、除去することができ、そして、その場で、即ち、駆動機構又は薬物送達デバイスが最終消費者に分配される前に相殺することができる。クリアランス除去のおかげで、駆動機構及び薬物送達デバイスの種々の部品の生産物及び製造は、大量生産プロセスにおいて低コストの範囲内に維持することができる。不可避の製作又は組立関連の公差は、早急に、信頼性を持って、節約できる方法で除去することができる。更にその上、デバイスの一般的取扱い、及び使用者の安全性は、有利に強化される。

本明細書で使用する用語「医薬品」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで一実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又はペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモン若しくはオリゴヌクレオチド、又は上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は関節リウマチの処置、及び／又は予防に有用であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置、及び／又は予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセジン−３又はエキセジン−４、若しくはエキセジン−３又はエキセジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；位置Ｂ２８におけるプロリンが、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで置き換えられ、そして位置Ｂ２９において、Ｌｙｓが、Ｐｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、例えばエキセンジン−４（１−３９）、配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ₂のペプチドを意味する。

エキセンジン−４誘導体は、例えば以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；

又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂、
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８ エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５， Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
又は前述のエキセンジン−４誘導体のいずれか１つの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；
から選択される。

ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Rote Liste、２００８年版、５０章に表示されているような脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は調節活性ペプチド及びそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはそれらの誘導体などのグルコアミノグリカン、又は上述の多糖類の硫酸化された、例えば、多硫酸化形態、及び／又は、薬学的に許容可能なそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、例えばＮａ⁺、又は、Ｋ⁺、又は、Ｃａ²⁺から選択されるカチオン、又はアンモニウムイオンＮ⁺（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基；場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル基；場合により置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されたＣ６−Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A.,1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。

薬学的に許容可能な溶媒和物は、例えば、水和物である。

種々の改質及びヴァリエーションは、本発明の精神及び範囲から外れることなく本発明に対して実施することができることは関連分野の当業者には明白であろう。更に、添付の請求範囲に用いられたどの符号付きの参照は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

制限なしで、本発明は、下記の好ましい実施態様と関連して、そして図面を参照してより詳細に説明される。

断面図における本発明の第一の実施態様を概略的に図示する。 クリアランス除去構成における図１に記載の実施態様を示す。 インターロックされたピストン及びピストンロッドを備えた、図１及び２に記載の実施態様の概略を描写する。 断面図において、事前に組立てられた構成での本発明の別の実施態様を示す。 外部から供給されたエネルギ又は接着剤によるピストン及びピストンロッドのインターロッキング中の図４に記載の実施態様を図示する。 調節部材のレセプタクルが接着剤で部分的に満たされている別の実施態様を概略的に描写する。 図６の構成をＡ−Ａに沿った断面で示す。 クリアランス除去構成における調節部材及びピストンロッドを備えた図６に記載の実施態様を概略的に図示する。 Ａ−Ａに沿った図７の断面を示す。 クランピング部材を含む別の実施態様を断面図で示す。 解放構成（released configuration）における拡大図で図８に記載のクランピング部材部材を図示する。 ロック位置におけるクランピング部材を備えた図８に記載の実施態様を概略的に図示する。 拡大図における図１０に記載のクランピング部材を示す。 ピストンロッドの遠位端に軸方向に移動可能に取付けられている調節部材を備えた別の実施態様を断面で概略的に図示する。 事前のクリアランス除去構成における拡大図で図１２に記載の調節部材を描写する。 最終組立位置において調節部材を備えた図１２に記載の実施態様を示す。 クリアランス除去工程の最終における調節部材の拡大図を図示する。 除去されたロックロッドを有する図１２及び１４に記載の実施態様を示す。 調節部材の対応する拡大図を示す。 透視図における遮断リングを示す。 遮断リングの別の透視図を図示する。 横断図において、別のクリアランス除去実施態様を描写し、ここで、調節部材はピストンロッドとネジ山係合している。 調節部材及びピストンロッドの回転運動を解放した後、図２０に記載の実施態様を描写する。 クリアランス除去構成における図２０及び２１に記載の実施態様の最終組立構成を示す。 別の実施態様を概略的に図示し、ここで、調節部材及びピストンロッドは、ネジ山付きの調節スリーブによって相互接続された反対方向に向いたレセプタクルを含む。 調節部材及び調節スリーブのスプリングで付勢されたクリアランス除去の回転を備えた図２３に記載の実施態様を示す。 ポストクリアランス除去構成における図２３及び２４に記載の実施態様を描写する。

図１〜３に記載の実施態様において、薬物送達デバイスの駆動機構１０は、第一の実施態様において図示される。機構は医薬品の投与されるべき用量で満たされたカートリッジ１６を含む。カートリッジ１６は、遠位端に向かって逓減された（stepped down）首部分、それは図１〜３に記載の実施態様において、左手側に位置する、を有するカートリッジホルダ１４に取り付けられる。

図１〜３における右手側に向けられた近位方向において、カートリッジ１６は、駆動されたピストンロッド２６の遠位移動のインパクトの元に、カートリッジ中に含まれる医薬品の正確で精密な量を放出し又はパージする目的のために遠位方向に段階的に動かされる、軸方向に摺動可能に配置されたピストン１８を有する。ピストンロッド２６は、マウント３２により半径方向に固定される。それは、更には図示されていない用量の投与又は駆動機構により、軸方向に移動可能である。カートリッジホルダ１４は、更に、近位ハウジング部品１２に連結される。カートリッジホルダ１４及びハウジング部品１２は、交互積層（interleaved）方式で配置され、ここで、カートリッジホルダの逓減された首部分１５は、ハウジング部品１２の遠位的に位置する受け入れ部分１３の対応するレセプタクル内に受け入れられる。

図１において、ピストンロッド２６の遠位端部分２２とピストンロッド１８の近位端面の間のギャップ３４が、更に、図示される。このクリアランス３４の軸方向のサイズは、駆動機構の部品の製作及び幾何公差に起因して、又はカートリッジ１６の内側にあるピストン１８の位置を変化させることに起因して、変化するかもしれない。このギャップ３４のバックスラッシュ効果を除去し、又は回避するために、ピストンロッド２６の遠位部分２２に対してレセプタクルを形成する中空円筒形状の調節部材２０が提供される。

調節部材２０は、ピストンの近位端面に対して事前に組立てられてもよい。あるいは、調節部材２０は、また、ピストンロッド２６の遠位部分に対して、一時的に事前に組立てられてもよい。駆動機構又はそれぞれの薬物送達デバイスの組立中、ピストンロッド２６は、最終的にはそのマウント３２と一緒に、ハウジング部品１２に対して、図２の構成と図１の構成との比較より明らかな通り、軸方向の遠位方向に挿入され得る。

図２から更にわかる通り、ギャップ３４の軸方向のサイズは低下するが、調節部材２０の底面とピストンロッド２６の近位面の間の小さいスリット状ギャップが、なお、持続する。たとえギャップ３４が完全に消えないにしても、ピストン１８とピストンロッド２６間の軸向きクリアランスは、ロックロッド２８の挿入により、及びピストンロッド２６の遠位端で配置された連結エレメント２２のロックモードを作動することによって効果的に除去される。

ロックロッド２８を遠位方向に、中空でシャフト状のピストンロッド２６中に及び通り抜けて挿入することにより、連結エレメント２２及びロックロッド２４の互いに対応する傾斜した表面２８、３０に起因して、連結エレメント２２は、半径方向の外側に、調節部材２０のレセプタクルとのクランピング効果を発生させる効果を伴って動かされる。

このようにして、前記ロックロッド２４を挿入することにより、ピストンロッド２６の遠位部分２２及び調節部材２０の、半径方向に作動するクランピング効果を達成することができる。結果として、ピストンロッド２６の、その後の、遠位方向に向いた軸方向の動きは、直接的に及び不変的に、ピストン１８へ伝達され、そしてピストン１８、又はピストンロッド２６の軸方向の移動によると、医薬品の明確に規定された量が容器１６から放出される。

本発明は、クリアランス除去、及び少なくともピストンロッド２６及びピストン１８の、その相対的距離に関係なく、一方向の軸連結を提供するので、初めての用量設定及び投与のために、駆動機構、及び／又は、それぞれの薬物送達デバイスを配置し、調整するた
めの従来のプライミング手法は、陳腐化したものになる。効果的なクリアランス及びバックスラッシュ除去は、駆動機構の組立中、例えば、ピストンロッドがハウジング部品１２の内側に装着されるとき、すでに得ることができる。最終使用者により作動される用量設定、又は投与手段の作動は、余分なものになる。

図４及び５に記載の実施態様において、調節部材４６及びピストンロッド４８のインターロック機構は、図１〜３に関して図示し、説明した実施態様とは異なっている。ピストンロッドの連結エレメント２２の半径方向に作動するクランピングの代わりに、ここでは、近位ハウジング部品４２は、ある種の接着剤の送達、又はエネルギ付与の目的のための、通しの開口部又は透明な窓４４を含む。ここでまた、図１〜３に記載の実施態様に匹敵して、調節部材４６は、ピストンロッド４８の遠位部分４９を摺動可能に受け入れるように適合したレセプタクルを含む。

図５で図示すうように、最終組立位置に到達すると直ちに、調節部材４６及びピストンロッド４８は、例えば、レーザなどの放射源５０により提供されるエネルギ付与により、互いに、インターロックされる。このようにして、調節部材４６及びピストンロッド４８の重なる領域における熱エネルギの付与により、調節部材４６及びピストンロッド４８の直接溶接を達成することができる。

加えて、又は、あるいは、接着剤又はその他の固定手段は、調節部材４６及びピストンロッド４８を適当な位置にロックするための通しの開口部４４により外部的に供給されることは考えられる。図４及び５の実施態様に記載の薬物送達デバイス４０は、調節部材４６及びピストンロッド４８は、溶接又は接着により分離不能に連結されているので、好ましくは、１回使用の薬物送達デバイスに適合される。

図６から７ａにおいて、更なる実施態様が図示され、ここで、ピストンロッド５２は、下方を指示し、そして半径方向に逓減された遠位部分５５を含み、それは対応するレセプタクルとして働く調節部材５４内へ挿入するように適合されている。例えば、図６及び６ａで図示するように、事前組立構成において、レセプタクル５４は変形可能な、好ましくは、非硬化型接着剤５８で部分的に満たされている。

その後、ピストンロッド５２の遠位部分５５を前記レセプタクル５４内へ挿入することより、接着剤５８は、ピストンロッド５２の遠位部分５５の半径方向の外側に広がる円周状壁と対応する内側に面するレセプタクル５４の側壁の間で形成される種々の円周状ギャップの間に押し入る。前記ギャップへの充填は、図６及び７で与えられるＡ−Ａに沿った断面積を図示する図６ａ及び７ａの比較で明確になる。接着剤を受け入れる軸方向のギャップを形成するために、その遠位の逓減された部分５５でのピストンロッド５２は、半径方向の外側に突起し、そして軸方向に伸びるリブ５３を含む。これらのリブ５３は、更に、遠位部分５５を前記レセプタクル５４内へ挿入中に半径方向への誘導を提供する働きをする。更にその上、図６及び７で図示するように、ピストンロッド５２は、軸方向におけるレセプタクル５４の側壁に当接する（abut against）ように適合されているソケット５６を含む。

ピストンロッド５２の遠位部分５５を少なくとも部分的にレセプタクル５４内へ、そして前記接着剤５８内へ導入した後、接着剤５８はレセプタクル５４及びピストンロッド５２の位置内にロックするために硬化される。このようにして、ピストンロッド５２のいずれの更なる遠位移動も、直接的、不変的に、クリアランスの無い方式で、ピストン１８へ伝達することができる。

レセプタクル５４は、駆動機構部品の組立前に、接着剤５８で事前に充填されてもよい。あるいは、２成分接着剤を使用するとき、前記接着剤の第一成分で、ピストンロッド５２の逓減された遠位部分５５を提供し、そのような接着剤の第二成分をレセプタクル５４に処置することは考えられることである。ピストンロッド５２及びレセプタクル５４が嵌めあうと直ちに、２成分の接着剤は、ピストンロッド５２及びレセプタクル５４の相互連結の効果で硬化を始める。

あるいは、調節部材５４が、一時的に、ピストンロッド５２の遠位部分５５に事前組立されることは、考えられ得る。その後、組立中、調節部材５４はピストン１８と隣接した接触を行い、ここで、弾性的に、可塑的に変形可能な接着剤５８は、必要なクリアランス相殺運動を可能にする。熱エネルギの付与により、例えば、外部熱処理により、又は適用可能な電磁放射による照射により、前記接着剤５８の硬化を実施し、加速することができる。

図８〜１１において、クランピング部材、特に、偏心して設計された、又は偏心して支持されたクランピング部材を含む別の実施態様が図示されている。また、ここで、レセプタクルを形成するスラストピース６４は、ピストン１８の近位端面で配置される。レセプタクル６４は軸方向に摺動可能に配置されているピストンロッド６２に向かって開かれている。レセプタクル６４は、更に、図９で図示するように、２つの顎部６８、６９を含むピストンロッド６４の遠位部分を受け入れるように適合される。弾性的に半径方向に変形可能な顎部６８、６９は、その間で、長円形又は楕円形のクランピング部材を収納するように設計されたレセプタクル６７を形成する。

レセプタクル６７は、軸方向より半径方向の寸法の方が小さい。それ故、クランピング部材６６を約９０°回転することにより、反対方向に位置する顎部６８、６９は、半径方向の外側に向いた力を受け、顎部６８、６９を半径方向に拡張させる。このクランピング部材誘導の半径方向への拡幅の故に、顎部６８、６９は、図１０及び１１に図示するように、レセプタクル６４の内側に面する壁をクランプする。

図８〜１１で示す実施態様はむしろ、非円形の外形を有する、中心的に支持されたクランピング部材６６を示すが、任意の形状の、非中心的に、しかし、偏心して支持されたクランピング部材を含む類似の実施態様も、また、本発明の範囲内である。

更にその上、ピストンロッド６２及びレセプタクル又はスラストピース６４の半径方向のクランピングは可逆的であり、それ故、レセプタクル６４及びピストンロッド６２の機械的連結を、例えば、空のカートリッジ１６を交換するため、一時的に中断することを可能にする。また、ハウジング部品１２は、特に図示されていないが、クランピング部材６６の旋回（turning）及び捩れに適合する道具の挿入を可能とする、通しの開口部を含んでもよい。

図１２〜１９において、本発明の更なる実施態様が図示される。ここでは、レセプタクル形成スラストピース７８は、ピストンロッド７６の遠位端セクションの逓減された首部分８４を円周状に取り巻く遮断リングを８０含む。遮断リング８０は、スラストピース７８及びピストンロッド７６の一方向の相対的軸方向の動きを可能とする。それ故、スラストピース７８は、ピストンロッド７６に対してカートリッジ１６のピストン１８に向かって遠位方向へ動かされるのを可能とする。反対方向の相対的軸方向の動きは遮断リング８０により阻止される。

図１３及び１７で図示するように、ピストンロッド７６の逓減された首部分８４は、更に、遮断リング８０用の軸接手（axial catch）として働くソケット８５を含む。

典型的には、レセプタクル含有スラストピース７８は、図１２及び１３に図示するように、ピストンロッド７６に事前に組立てられる。駆動機構７０又は個々の薬物送達デバイスのハウジング部品７２、７４の組立中、又は組立後に、ギャップ３４が、スラストピース７８の遠位面とピストン１８の近位面の間で形成される。この軸向きクリアランス３４を除去するために、ロックロッド８２が軸方向に挿入され、そして中空ピストンロッド７６を通して推し進められる（urged）。

その遠位端を有するロックロッド８２は、図１５に図示するように、スラストピースのレセプタクルの底部に対して上に動かされる。更に、遠位方向にロックロッド８２を駆動することにより、スラストピース７８は、図１４及び１５に図示するように、ピストン１８の近位端面に対して隣接するまで遠位方向に駆動される。遮断リング８０は、スラストピース７８及びピストンロッド７６のそれぞれの反対方向への相対運動を妨げるので、軸向きクリアランス３４の除去後、ロックロッド８２は、図１６及び１７に図示するように構成中の駆動機構から離れるピストンロッド７６から除去することができる。

遮断リング８０によって提供される半径方向のクランピングの故に、ピストンロッド７６のその後のいかなる遠位方向への軸方向の動きも、直接的に、そして、不変的に、遮断リング８０を経由したスラストピース７８に伝達される。結果として、ピストンロッド７６の用量投与の軸方向の動きは、ピストン１８の対応する用量投与の動きに伝達される。

図１８及び１９は、更に、種々の透視図における遮断リング８０の形状及び幾何学的配置を図示する。遮断リングは、典型的には、やや、長方形状、又は、正方形状輪郭（quadratic contour）を有する。それは、好ましくは、黄銅又は鋼などの金属で作られる。従って、それは、幾何学的変形に対して大きい抵抗性を提供し、そして軸方向に向いた力を伝達するに好適である。

図２０から２２において、更なる実施態様が図示され、ここで、調節部材９０及びピストンロッド９２はネジ山係合される。ここで、調節部材９０は内部ネジ山９４を備えたレセプタクルを含み、そして、ピストンロッド９２の遠位部分は、対応する外部ネジ山９６を含む。更にその上また、遠端部分でのピストンロッド９２は、好ましくは、捩れスプリングとして設計されたスプリングエレメント９８を受け入れるためのレセプタクルを含む。その遠位端において、捩れスプリング９８は、調節部材９０と連結し、その近位端で、捩れスプリング９８はピストンロッド９２と連結する。更に、インターロック部材１００が提供され、それは、調節部材９０及びピストンロッド９２の回転運動を選択的に解放し、そしてインターロックするように適合される

図２０に図示するように、駆動機構又はそれぞれの薬物送達デバイスの組立中又はその後、軸方向のギャップ３４は、ピストン１８と調節部材９０の遠位端面の間に存続する。作動により、好ましくは、インターロック部材１００を下方へ押すことにより、調節部材９０は、図２１に図示するように、捩れスプリング９８の影響で回転を開始する。調節部材９０及びピストンロッド９２のネジ山係合の故に、調節部材９０は、また、ギャップ３４とそれぞれの軸向きクリアランスは、遠位端面を備えた調節部材９０が、図２２に図示するように、ピストン１８の近位端面に対して上に動くように、除去されるまで遠位方向に動く。

軸向きクリアランスが除去され、そして調節部材９０が、カートリッジ１６のピストン１８に対して隣接するとき、インターロック部材１００は、手動作動で、又は自律的に、例えば、分離スプリングエレメントによって、そのインターロック位置に戻る。

あるいは、又は加えるに、調節部材９０及びピストンロッド９２のセルフロッキングネジ山係合を使うことも考えられる。かかる構成において、インターロック部材１００の、インターロック位置への戻りは余分となる、何故ならば、ピストンロッド９２の軸方向での及び遠位方向への動きは、調節部材９０の対応する軸方向の移動に伝達され、そして、ピストン１８は、ピストンロッド９２に対して調節部材９０のいかなる回転移動も欠いているからである。

図２３〜２５において、調節部材１１２及びピストンロッド１１６のネジ山係合の他の実施態様が図示されている。ここで、調節部材１１２及びピストンロッド１１６は、直接的ではないが、間接的に、介在する（interjacent）調節スリーブ１１４によってネジ山係合される。調節部材１１２は、調節スリーブ１１４を受け入れるためにレセプタクル１２８を含む。それに応じて、ピストンロッド１１６は、前記調節スリーブ１１４の反対方向の近位部分を受け入れるためのレセプタクル１３０を含む。ピストンロッド１１６及び調節スリーブ１１４のネジ山係合のために、ピストンロッド１１６のレセプタクル１３０は、調節スリーブ１１４の外部ネジ山１１８と合致する内部ネジ山１２０を含む。同様に、また、調節部材１１２のレセプタクル１２８は、それぞれの内部ネジ山１２２を含む。

加えるに、調節スリーブ１１４及びピストンロッド１１６は、好ましくは、捩れスプリング型である、スプリングエレメント１２６により、スプリング付勢される（spring biased）。図２３に記載の構成から出発して、ここで、軸ギャップ３４はピストン１８と調節部材１１２の遠位端面の間で、解放機構の作動により形成され、調節スリーブ１１４は調節部材１１２と一緒に、図２４に図示するように回転し始める。軸方向のギャップ３４が除去され、そして、調節部材１１２がその遠位端面と一緒に、ピストン１８の近位端面と接触するようになる場合、調節部材１２の回転は、機械的、その結果摩擦的接触により停止するであろう。

図２４に図示するように、隣接位置に到達しても、調節部材１４は、更に、図２５に図示するように、捩れスプリング１２６の影響下で回転するかもしれない。事実上、調節スリーブ１１４は、更に、調節部材１１２のレセプタクル１２８内に入る。

好ましくは、調節スリーブ１１４、調節部材１１２及びピストンロッド１１６のネジ山係合は、ピストンロッド１１６の遠位方向に向いた軸方向のいかなる動きも、繰り返しの用量投与工程中に、直接的に、不変的に、調節部材１１２へ、そして隣接ピストン１８へ伝達されるように、セルフロッキング型である。

要約すると、図８〜２５に記載の全ての実施態様は、再構成可能で、又は脱着可能なクリアランス除去を提供し、それは、特に、交換可能なカートリッジ用に設計した薬物送達デバイスに好適である。

参照数字のリスト
１０．駆動機構
１２．ハウジング部品
１３．レセプタクル
１４．ハウジング部品
１５．首部分
１６．カートリッジ
１８．ピストン
２０．スラストピース／レセプタクル
２２．連結エレメント
２４．ロックロッド
２６．ピストンロッド
２８．傾斜面
３０．傾斜面
３２．マウント
３４．クリアランス
４０．駆動機構
４２．ハウジング部品
４４．通しの開口部
４６．スラストピース／レセプタクル
４８．ピストンロッド
４９．遠位部分
５０．レーザ
５２．ピストンロッド
５３．リブ
５４．レセプタクル／スラストピース
５５．逓減された部分
５６．ソケット
５８．接着剤
６０．駆動機構
６２．ピストンロッド
６４．スラストピース／レセプタクル
６６．クランピング部材
６７．レセプタクル
６８．顎部
６０．顎部
７０．駆動機構
７２．ハウジング部品
７４．ハウジング部品
７６．ピストンロッド
７８．スラストピース／レセプタクル
８０．遮断リング
８２．ロックロッド
８４．首部分
８５．ソケット
８６．側壁
９０．調節部材
９２．ピストンロッド
９４．内部ネジ山
９６．外部ネジ山
９８．スプリングエレメント
１００．インターロック部材
１１２．調節部材
１１４．調節スリーブ
１１６．ピストンロッド
１１８．外部ネジ山
１２０．内部ネジ山
１２２．内部ネジ山
１２６．スプリングエレメント
１２８．レセプタクル
１３０．レセプタクル

Claims (19)

1. 医薬品の用量を投与するための薬物送達デバイス用の駆動機構であって：
   −医薬品含有カートリッジ（１６）のためのホルダ（１４）、ここでカートリッジ（１６）は、その中に軸方向に摺動可能に配置されたピストン（１８）を有し；
   −医薬品の用量を投与するために、カートリッジのピストン（１８）と操作可能に係合されるピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）；
   −ピストン（１８）とピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の間の軸向きクリアランス（３４）を除去するために、ピストン（１８）に対して、及び／又は、ピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）に対して軸方向に移動可能に配置された少なくとも１つの調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）、ここで、調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）は、ピストン（１８）の近位端に取り付けられ、又はピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の遠位部分に事前組立てされ、そして、更に、ピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の遠位部分（２２；４９；５５；６８，６９；８４）を受け入れるためのレセプタクルを含み；
   −調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）のレセプタクルの内側の任意の位置で適当な位置に、ピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の遠位部分（２２；４９；５５；６８，６９；８４）をロックするために調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）と相互作用するように適合されたインターロック手段（２４；５８；６６；８０；１００）、
   を含んでなる、駆動機構。
2. インターロック手段（２４；５８；６６；８０；１００）が、調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）、及び／又は、ピストン（１８）を移動させるのに必要な軸方向の力より、実質的に、大きい保持力を提供するように適合される、請求項１記載の駆動機構。
3. インターロック手段（２４；５８；６６；８０；１００）が、確動的な、摩擦又は接着によるロックとして設計される、請求項１または２に記載の駆動機構。
4. 調節部材（４６；５４）のレセプタクル及びピストンロッド（４８；５２）の遠位部分（４９；５５）が結合され又は溶接される請求項１〜３のいずれか１項に記載の駆動機構。
5. 調節部材（５４）のレセプタクル中に配置された変形可能な接着剤（５８）は、ピストンロッド（５２）及び調節部材（５４）のクリアランス除去軸方向移動を提供するように適合され、そして調節部材（５４）及びピストンロッド（５２）が、該接着剤（５８）の硬化により相互にインターロックされるようになる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の駆動機構。
6. 事前に組立てられた構成において、調節部材（５４）は、変形可能な非硬化型接着剤（５８）によって、ピストンロッド（５２）の遠位部分（５５）に事前に組立てられる、請求項４又は５に記載の駆動機構。
7. 事前に組立てられた構成において、調節部材（５４）が第一接着成分を含み、そして、ピストンロッド（５２）はその遠位部分（５５）において、２成分系接着剤の第二接着成分を含む、請求項５に記載の駆動機構。
8. インターロック手段（２４；６６；８０）が、調節部材（２０；４６；６４；７８）のレセプタクル及びピストンロッド（２６；４８；６２；７６）の遠位部分（２２；４９；８４）を半径方向にクランプするように適合される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の駆動機構。
9. ピストンロッド（２６）はその遠位部分において、調節部材のレセプタクル（２０）と相互作用するために少なくとも１つの半径方法に可動の顎部（２２）を含み、ここで顎部（２２）は、軸方向に可動のロックロッド（２４）の対応する傾斜した表面（２８）と係合するための傾斜した内部表面を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の駆動機構。
10. インターロック手段は、調節部材（６４）及びピストンロッド（６２）を互いにクランプするために、偏心的に支持されたクランピング部材（６６）を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の駆動機構。
11. インターロック手段が、調節部材のレセプタクル（７８）の内側に面する壁に半径方向に寄り掛かるために、ピストンロッド（７６）の遠位部分（８４）の外側の円周部分に配置される遮断リング（８０）を含み、ここで、遮断リング（８０）は、更に、ピストンロッド（７６）及び調節部材（７８）の軸方向の動きを互いに妨げるように適合される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の駆動機構。
12. ピストンロッド（２６；４８；６２；７６）が、ロックモードを作動させるため、又は軸向きクリアランスを除去するため、ロックロッド（２４；８２）の軸方向の挿入に適合した中空シャフトを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の駆動機構。
13. 調節部材（９０；１１２）及びピストンロッド（９２；１１６）がネジ山係合し、そしてスプリング部材（９８；１２６）で回転可能に付勢される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の駆動機構。
14. ピストンロッド（９２）において、半径方向に動けるように配置されたインターロック部材（１００）が、ピストンロッド（９２）と調節部材（９０）間のクリアランス除去相対回転の選択的解放、及び／又は、インターロッキングのため、調節部材（９０）の内部表面において、対応する凹部と半径方向に係合する、請求項１３に記載の駆動機構。
15. 調節部材（１１２）及びピストンロッド（１１６）の遠位部分が、互いに向かい合うネジ山付きレセプタクル（１２８、１３０）を含み、ここで、レセプタクル（１２８、１３０）は、ネジ山付き調節部材（１１４）によりネジ山係合され、ピストンロッド（１１６）に対して、又は調節部材（１１２）に対してスプリング部材（１２６）により回転可能に付勢される、請求項１３に記載の駆動機構。
16. 調節部材（９０；１１２）、調節スリーブ（１１４）、及び／又は、ピストンロッド（９２；１１６）のネジ山係合がセルフロッキング型である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の駆動機構。
17. ハウジング（１２；１４；４２；７２；７４）、及び医薬品を含むカートリッジ（１６）を含んでなる医薬品の用量を投与するための薬物送達デバイスであって、カートリッジ（１６）は、更に、軸方向に摺動可能に配置されたピストン（１８）を含んでなり、ここで、デバイスは、更に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の駆動機構を含む、薬物送達デバイス。
18. ハウジング（４２）は、ピストン（１８）及びピストンロッド（４８）の位置にロックするために接着剤又は電磁放射を送達するための通しの開口部（４４）又は透明窓を含む、請求項１７記載の薬物送達デバイス。
19. 薬物送達デバイスの駆動機構（１０；４０；６０；７０）におけるピストン（１８）とピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の間のクリアランス（３４）除去方法であって、ここで、駆動機構は、そこで軸方向に摺動可能に配置されたピストン（１８）を有する医薬品含有カートリッジ（１６）のためのホルダ（１４、７４）を含み、ここでピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）は、医薬品の用量を投与するためにカートリッジのピストン（１８）と操作可能に係合され、更に、ピストン（１８）の近位端に取り付けられた、又はピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の遠位端に事前に組立てられている調節部材（２０；４６；５４； ６４；７８；９０；１１２）を含んでなり、ここで、調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）は、ピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６）の遠位部分（２２；４９；５５；６８；６９；８４）を受け入れるためのレセプタクルを含み、駆動機構の組立中又は組立後、前記クリアランス除去の方法は次の工程：
    −ピストン（１８）とピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の間の軸向きクリアランス（３４）を除去するために、調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）に対してピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の軸方向の移動、及び／又は、ピストン（１８）に対して調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）の軸方向の移動、
    −調節部材（２０；４６；５４；６４；７８；９０；１１２）と相互作用するように適合されたインターロック手段（２４；５８；６６；８０；１００）による調節部材（２０；４６； ５４；６４；７８；９０；１１２）のレセプタクルの内側の任意の位置で適当な位置に、ピストンロッド（２６；４８；５２；６２；７６；９２；１１６）の遠位部（２２；４９；５５；６８；６９；８４）をロックする；
    を含む、クリアランス除去の方法。

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