JP2012515790A5

JP2012515790A5 -

Info

Publication number: JP2012515790A5
Application number: JP2011548118A
Authority: JP
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2014-04-24

Description

一態様では、開示される方法は、微粒子のカプセル化する連続ステップを含み、各混合ステップまたは供給ステップは、次のステップに連続している。従って、一態様では、本方法は単一相、溶液、分散液が他の相、溶液、分散液と分離して調製、混合、および／または処理され、その後混合される不連続の（例えばバッチ）工程を回避する。連続工程を使用することにより、微粒子のカプセル化を行う経費効率的で時宜にかなったアプローチが可能となることは明白であろう。さらに、開示の方法によって可能となる速い生産時間により、生物活性剤の損失が少なくなり、これにより生物活性剤の装填効率が高くなる。さらに、連続工程を用いて１次エマルジョン（油中水型エマルジョン）の制御と再現性を実現することができ、それによって、最終微粒子生成物の制御と再現性を改善する可能性がある。驚くべきことに、本願明細書に記載の連続工程により調製される本発明の微粒子は初期バーストを減らすことが示された。明らかとなるように、本明細書に記載の連続二重エマルジョン工程により形成された、改善され、比較的一貫した粒子形態により、微粒子中にカプセル化される生物活性剤における初期バーストの減少がもたらされた。これは、ポリマーマトリックスの全体に亘る生物活性剤の分布がコントロールされて、改善され、それに加えて生物活性剤の分布および粒子属性における優れた再現性と一貫性によるようであり、それらは連続工程の全体に亘ってよく維持された。本明細書記載の連続二重エマルジョン工程から形成される微粒子は、不連続（例えばバッチ）工程で形成された微粒子と比べて断面および形態がより一貫していることは、さらに明らかであろう。

第１および第２の相は、第１の連続工程中で混合されて油中水型エマルジョンを形成する。油中水型エマルジョンは、ポリマーを含有する第２の相を含む油相で実質的に囲まれた内部相としての生物活性剤を含んでいる第１の水相を含む。一態様では、油中水型エマルジョンの形成は、連続工程に伴う典型的にインラインであるミキサーで補助することができる。一態様では、例えば第１および第２の相は連続ミキサーに至る供給ラインを独立して通ることができる。連続ミキサーは、静的および／または動的ミキサーを含む、好適な混合手段を含むことができる。ミキサーは機械的または非機械的混合部品を含むミキサーであり得る。一態様では、連続ミキサーは油中水型エマルジョンを形成するのに第１および第２の相が混合するように流れに乱流を起こす混合腕杵を有する静的ミキサーを含む。他の態様では、連続ミキサーは乳化機、エマルション化デバイス、ホモジナイザー（例えばインラインあるいは連続ホモジナイザーまたはロータ／ステータホモジナイザー）を含む。例としては、充填床乳化機、スクリーン、および膜乳化機があげられるが、それらに限定されない。一態様では、連続ミキサーは、例えば１２，０００ＲＰＭを含めて、約８，０００ＲＰＭから約１５，０００ＲＰＭなどの所望の毎分当たりの回転数で前記相を混合することができる混合部品を有する。

不連続１次エマルジョン工程で調製された生成物は、比較的大きな初期バーストを示し、これは、得られた微粒子の生成物の形態の変動性の結果である可能性が高い。粒子内に捕捉されて分布が不良の薬物を有する粒子の集団がゴセレリンの比較的大きなバーストを生成した。対照的に、連続二重エマルジョン工程により形成された粒子が向上して比較的一貫した断面の形態ではバーストが減少した。これは、ポリマーマトリックス全体を通じた薬物の制御され向上した分布とともに、運転全体を通じの薬物の分布と粒子の性質における優れた再生産性と一貫性と併の結果である可能性が高い。実施例１および２の微粒子の性能データを表１に要約する。

Claims

（ａ）第１の水相に溶解または分散した生物活性剤を含む第１相を提供することと、
（ｂ）有機相に溶解または分散したポリマーを含む第２の相を提供することと、
（ｃ）第１と第２の相をインライン連続工程で混合して油中水型エマルジョンを形成することと、
（ｄ）ステップ（ｃ）のエマルジョンと第２の水相をインライン連続工程で混合して水中油中水型二重エマルジョンを形成することと、ここでステップ（ｃ）および（ｄ）は連続して生じる、
（ｅ）有機物を除去して微粒子を形成することと
を含む、微粒子を形成する方法。
生物活性剤が、水溶性または水分散性である、請求項１に記載の方法。
ステップ（ｃ）および（ｄ）が、静的ミキサー、ロータ／ステータホモジナイザー、またはこれらの組み合わせを用いて各々独立して実施される、請求項１または２に記載の方法。
有機物を除去することが、有機物を抽出液で抽出することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
ポリマーが、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、またはそれらのコポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
ポリマーが、ポリ（ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
ポリマーが、７５：２５ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
ポリマーが、０．４２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項７に記載の方法。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法により調製される微粒子。