JP2012503596A - 糖タンパク質におけるウイルスの除去/不活性化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質は、1mg/mLの濃度でのPCR法による検出では陰性となるように、HIVを含有する。
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質は、1mg/mLの濃度でのPCR法による検出では陰性となるように、HBVを含有する。
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質は、1mg/mLの濃度でのPCR法による検出では陰性となるように、HCVを含有する。
もう一つの好ましい例において、前記絨毛性ゴナドトロピンは、ヒト絨毛性ゴナドトロピン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト絨毛性ゴナドトロピン又はその変異体から選ばれるものであリ、前記閉経ゴナドトロピンは、ヒト閉経ゴナドトロピン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト閉経ゴナドトロピン又はその変異体から選ばれるものであリ、前記卵胞刺激ホルモンは、ヒト卵胞刺激ホルモン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト卵胞刺激ホルモン又はその変異体から選ばれるものであリ、前記黄体ホルモンは、ヒト黄体ホルモン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト黄体ホルモン又はその変異体から選ばれるものである。
(a)糖タンパク質に対し、沈殿形成及び/或いは懸濁液攪拌処理から選ばれる有機溶液処理を行う工程と、
(b)糖タンパク質に対し、ミリポア膜によるろ過を行う工程と、
(c)糖タンパク質に対し、イオン交換クロマトグラフィーを行う工程と、
からなる群から選ばれた一つまたは複数の工程を、任意に交換可能な順序で含む方法を提供する。
もう一つの好ましい例において、前記有機溶液は70−100v/v%の有機溶媒/水溶液である。
もう一つの好ましい例において、前記有機溶液は、エタノール、メタノール、アセトン、及びジエチルエーテルから選ばれるものである。
もう一つの好ましい例において、工程(a)では、前記糖タンパク質と有機溶液の重量:体積比を0.5−2グラム:15−60ミリリットルとする。
もう一つの好ましい例において、前記糖タンパク質と有機溶液の重量:体積比を0.7−1.5グラム:20−40ミリリットルとする。
もう一つの好ましい例において、工程(a)では、糖タンパク質を零下3O℃−3O℃で有機溶液にて0.5分−6時間処理する。
もう一つの好ましい例において、工程(b)では、前記ミリポア膜は、孔径が1000 D以上の限外ろ過膜、孔径が1−100nmのウイルス除去膜、及び孔径が0.1−1μmの細菌ろ過膜から選ばれるものである。
もう一つの好ましい例において、工程(b)では、前記ミリポア膜は、孔径が100000 D以上の限外ろ過膜、孔径が10−80nmのウイルス除去膜、及び孔径が0.2−0.8μmの細菌ろ過膜から選ばれるものである。
もう一つの好ましい例において、工程(c)では、前記イオン交換クロマトグラフィーはpH6−8の条件下で行われる。
従来技術にはタンパク質におけるウイルスを除去及び/或いは不活性化する方法がいくつかあるが、同様の方法でも、異なるタンパク質に対して、予想できない結果が出てしまい、逆効果が出ることもある。ある方法は、あるタンパク質に対しては実施可能であっても、具体的な実施条件が他のタンパク質に比べて大きな差がある。この事情に鑑み、発明者らは幅広く深く研究したところ、驚くことに、有機溶液処理、ミリポア膜ろ過およびイオン交換クロマトグラフィーのうちの一つ又は全ての工程を任意に組み合わせることで、グリコシル化タンパク質におけるウイルスを除去/不活性化するという目的を達成することができ、これにより、ウイルスは緩やかな条件で除去/不活性化されるとともに、目的物のグリコシル化タンパク質の活性は保存される、ことを見出した。この知見に基づき、発明者らは本発明を完成した。
前記の三つの工程のうちの一つ又は複数の工程をを任意に組み合わせることで、ウイルスを効率的に除去/不活性化することができ、安全で信頼的な製品が得られる。
本文に用いられるように、「糖タンパク質」および「グリコシル化タンパク質」は交換して用いられてもよいが、いずれも絨毛性ゴナドトロピン(chorionic gonadotropin, CG)、卵胞刺激ホルモン(follicule-stimulating hormone, FSH)、黄体ホルモン(luteotropic hormone, LH)、及び閉経ゴナドトロピン(human menopausal gonadotropin, HMG)からなる群から選ばれるものである。
用語の「卵胞刺激ホルモン」および「FSH」は交換して用いられてもよいが、いずれも精子や卵胞の生成を促進し、卵巣の発育を促進するホルモン又はその変異体を指す。これらは、天然の状況では下垂体前葉から分泌され、閉経後女性の尿からも採取でき、組換え技術によっても製造できる。本発明におけるFSHは、例えば天然な産生や、組換え技術による獲得又は合成などの本分野で常用な方法のいずれかにより得ることができ、それにおける不純物はLHやCGを含む。本発明の一つの実施形態において、前記卵胞刺激ホルモンはヒト卵胞刺激ホルモン又はその変異体であり、ヒト尿由来の卵胞刺激ホルモン又は組換えヒト卵胞刺激ホルモンであることが好ましい。
本発明にかかる方法によりFSHを精製する前に、本分野における通常の方法により原料のFSHを仮精製して、LHとCG以外の不純物を分離することが好ましい。
同様に、用語の「絨毛性ゴナドトロピン」および「CG」は交換して用いられてもよいが、いずれもFSH含有原料を製造又は獲得する過程において混在する、天然CGと同様又は類似の構造と機能を有するホルモンを指す。
本文に用いられるように、用語の「薬学的に許容される」あるいは「食品学的に許容される」成分は、ヒト及び/或いは動物に適用して過度の副作用(例えば毒性、刺激やアレルギー反応)がないもので、即ち合理的なベネフィット/リスク比を持つものを指す。
本発明により提供される糖タンパク質におけるウイルスを除去及び/或いは不活性化する方法は一つまたは複数の工程からなり、複数の工程の順序が任意に組み合わせることができる。
前記工程は、有機溶液処理、ミリポア膜処理、及びイオン交換クロマトグラフィー処理である。
1、本発明により提供される方法は安全で効率的である。
2、本発明により提供される方法は条件が緩やかで、産業的生産に好適に適用することができる。
別途に定義しない限り、文中に使用されるすべての専門・科学用語は、本分野の熟練者によく知られる意味と同じである。また、記載される内容に類似或は同等の方法及び材料はいずれも本発明に使用することができる。文中に記載の好ましい実施形態及び材料は例示だけのためである。
本発明の実施例に用いられる検出用ウイルス、検出用セルライン、ウイルスの製造及び細胞毒性の検出方法は以下の通りである。
検証実験に選択されて使用される指示ウイルスは異なる物理・化学特性を持ち、製品の汚染状況の解析に用いることができる。
HIV−1はレトロウイルス(球状)で、レトロウイルス科に属する(直径80−100nm)。こんなレンチウイルスは熱と極端なpHに敏感で、油性溶剤と界面活性物質の作用で破壊される。HIV−2のモデルウイルスとすることができる。このウイルスが許容細胞の中で増幅しかつ合胞体の形成を誘発するという特性により、検出を行う。
C8166(ヒト、CO4+成人リンパ球)細胞は、ペニシリン(50iu/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)及び10%牛胎児血清を含有し、かつグルタマックスI(Glutamax I)を補充したRPMI 1640培地で培養される。ウイルス解析中では、細胞が同様に上記培地で維持される。
HIV−1はC8166細胞を感染させることで製造される。細胞を感染した後、3−5日培養し、上澄みを収集する。
仮性狂犬病ウイルスは単層培養CRFK細胞に感染して製造される。細胞に感染した後、顕著な細胞変性現象を認めたまで培養する。感染された細胞を無菌条件で凍結・融解して溶解し、遠心し、最後に上澄みを収集する。
牛ウイルス性下痢ウイルスは単層培養NBL-1細胞に感染して製造される。細胞に感染した後、顕著な細胞変性現象を認めたまで培養する。感染された細胞を無菌条件で凍結・融解して溶解し、遠心し、最後に上澄みを収集する。
HAVは単層培養FRhK−4細胞に感染して製造される。細胞に感染した後、顕著な細胞変性現象を認めたまで培養する。感染された細胞を無菌条件で凍結・融解して溶解し、遠心し、最後に上澄みを収集する。
HIV−1は、合胞体形成の測定により力価を確定する。仮性狂犬病ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、豚パルボウイルスは、いずれもTCID50の測定により力価を確定する。
ウイルスを加える前に、サンプルを維持用培地に置いておき、そのセルラインに対する毒性を検出する。検出用セルラインはC8166、CRFK、NBL−1、ST及びFRhK−4細胞である。
維持用培地を用いて、検出されるサンプルを1倍から243倍まで、3倍ずつ希釈する。セルラインごとに対して、サンプルを含まず、維持用培地のみを含む陰性対照を設ける。CRFK、NBL−1、ST及びFRhK−4セルラインについては、検出されるサンプルと陰性対照を検出用細胞に接種した後、37℃、5%CO2の湿潤環境で約90分培養し、そして接種物を取り除き、リン酸緩衝液で細胞培養プレートを洗浄し、ウェルごとに維持用培地を加える。C8166セルラインについては、検出されるサンプルと陰性対照を浮遊細胞に接種した後、37℃、5%CO2の湿潤環境で培養する。
ウロキナーゼ粗製品(上海天偉生物製薬株式会社から購入)1gに−20℃±2℃の無水エタノールを30ml加え、均一に混合して懸濁液を(初期サンプルとして)得て、懸濁液の体積を計測した。サンプルを12℃±2℃に保持し、攪拌を3時間続けた。そしてサンプルを取り、ウロキナーゼ活性の変動を測定した。
1瓶につきHCGを1000 IU含有するようにHCG凍結乾燥注射剤を10000瓶製造するための典型的な例は以下の通りであった。
実施例1、3、5の三つの工程で、いずれの工程でもエキストラなウイルスを導入しないように処理されたHCG精製品を、算出された所定の量(単位は生物的力価)で注射用パイロジェンフリー水100mLに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを7.0±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。
前記溶液を1瓶につき0.70mLの量でアンプルに分注し、凍結乾燥した。
得られたアンプルにおいては、1瓶あたりにHCGが1000 IU、マンニトールが30mg含まれた。
1瓶につきFSHを75 IU、LHを75 IU含有するようにHMG凍結乾燥注射剤を10000瓶製造するための典型的な例は以下の通りであった。
実施例2、6の二つの工程で、いずれの工程でもエキストラなウイルスを導入しないように処理されたHMG精製品を、算出された所定の量(単位は生物的力価)で注射用パイロジェンフリー水100mLに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。
前記溶液を1瓶につき0.75mLの量でアンプルに分注し、凍結乾燥した。
得られたアンプルにおいては、1瓶あたりにFSHが75 IU、LHが75 IU、ラクトースが10mg含まれた。
1瓶につきFSHを75 IU含有するようにFSH凍結乾燥注射剤を10000瓶製造するための典型的な例は以下の通りであった。
実施例2、4、6の二つの工程で、いずれの工程でもエキストラなウイルスを導入しないように処理されたFSH精製品を、算出された所定の量(単位は生物的力価)で注射用パイロジェンフリー水50mLに溶解させ、必要とすればHCl或いはNaOHでpHを6.5±0.2に調節し、0.22μmのフィルターで無菌ろ過した。
前記溶液を1瓶につき0.75mLの量でアンプルに分注し、凍結乾燥した。
得られたアンプルにおいては、1瓶あたりにFSHが75 IU、ラクトースが10mg含まれた。
Claims (20)
- ウイルスを含有しない糖タンパク質。
- 前記糖タンパク質が、1mg/mLの濃度でのPCR法による検出では陰性となるように、HIVを含有することを特徴とする、請求項1に記載の糖タンパク質。
- 前記糖タンパク質が、1mg/mLの濃度でのPCR法による検出では陰性となるように、HBVを含有することを特徴とする、請求項1に記載の糖タンパク質。
- 前記糖タンパク質が、1mg/mLの濃度でのPCR法による検出では陰性となるように、HCVを含有することを特徴とする、請求項1に記載の糖タンパク質。
- 前記糖タンパク質が、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、黄体ホルモン、閉経ゴナドトロピン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれるものであることを特徴とする、請求項1に記載の糖タンパク質。
- 前記絨毛性ゴナドトロピンが、ヒト絨毛性ゴナドトロピン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト絨毛性ゴナドトロピン又はその変異体から選ばれるものであリ、前記閉経ゴナドトロピンは、ヒト閉経ゴナドトロピン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト閉経ゴナドトロピン又はその変異体から選ばれるものであリ、前記卵胞刺激ホルモンは、ヒト卵胞刺激ホルモン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト卵胞刺激ホルモン又はその変異体から選ばれるものであリ、前記黄体ホルモンは、ヒト黄体ホルモン又はその変異体であって、ヒト尿由来及び/或いは組換えのヒト黄体ホルモン又はその変異体から選ばれるものであることを特徴とする、請求項5に記載の糖タンパク質。
- (a)糖タンパク質に対し、沈殿形成及び/或いは懸濁液攪拌処理から選ばれる有機溶液処理を行う工程と、
(b)糖タンパク質に対し、ミリポア膜によるろ過を行う工程と、
(c)糖タンパク質に対し、イオン交換クロマトグラフィーを行う工程と、
からなる群から選ばれた一つまたは複数の工程を、任意に交換可能な順序で含むことを特徴とする、糖タンパク質ホルモンにおけるウイルスを除去及び/或いは不活性化する方法。 - 工程(a)における有機溶液が、30−100v/v%の有機溶媒/水溶液であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記有機溶液が、70−100v/v%の有機溶媒/水溶液であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記有機溶液が、エタノール、メタノール、アセトン、及びジエチルエーテルから選ばれるものであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記有機溶液が、エタノール及びアセトンから選ばれるものであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 工程(a)では、前記糖タンパク質と有機溶液の重量:体積比を0.5−2グラム:15−60ミリリットルとすることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記糖タンパク質と有機溶液の重量:体積比を0.7−1.5グラム:20−40ミリリットルとすることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 工程(a)では、糖タンパク質を零下3O℃−3O℃で有機溶液にて0.5分−6時間処理することを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 工程(a)では、糖タンパク質を零下2O℃−2O℃で有機溶液にて1分−4時間処理することを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 工程(b)では、前記ミリポア膜は、孔径が1000 D以上の限外ろ過膜、孔径が1−100nmのウイルス除去膜、及び孔径が0.1−1μmの細菌ろ過膜から選ばれるものであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 工程(b)では、前記ミリポア膜は、孔径が100000 D以上の限外ろ過膜、孔径が10−80nmのウイルス除去膜、及び孔径が0.2−0.8μmの細菌ろ過膜から選ばれるものであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 工程(c)では、前記イオン交換クロマトグラフィーはpH5−10の条件下で行われることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 工程(c)では、前記イオン交換クロマトグラフィーはpH6−8の条件下で行われることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 請求項1に記載の糖タンパク質と、薬学的に許容される担体と、を含むことを特徴とする、医薬組成物。
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