CN1302818A - 一种人绒毛膜促性腺激素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种高纯度的人绒毛膜促性腺激素(HCG)及其制备方法,本发明是从妊娠女性尿液中提取出的一种人绒毛膜促性腺激素的分离纯化技术。孕妇尿液中存在含有人绒毛膜促性腺激素(HCG),通过苯甲酸钠或者高岭土,乙醇吸附制得HCG粗制品。本发明制备方法的特征是通过用醋酸钠的高盐抽提和低盐反抽技术得到HCG中间体,经过SP－葡聚糖凝胶的分离纯化技术制得一种高纯度的人绒毛膜促性腺激素,经过无菌无热原的处理制得医用的注射用HCG精品原料,本发明工艺技术的简化,产品收率从传统工艺的35—50%提高到80—90%,生产成本可降低50%。
Description
本发明公开了一种人绒毛膜促性激素(简称HCG，以下类同)的制备和精制纯化的生产方法，属一种注射用生物药品原料的制备方法。
HCG是一种存在于孕妇尿中的促性腺激素。受孕后第20天的尿液中可测得HCG，当妊娠45天时，尿中HCG浓度升高，60-70天达高峰，此后逐渐下降，到妊娠第18周降至最低水平，分娩后4天左右消失。它是一种高分子糖蛋白，由α链和β-链两个亚基组成，分子量3-6万。其核心部分由氨基酸组成，以共价链与寡糖链相结合，此寡糖链占HCG分子量的31％，由甘露糖，岩藻糖，半乳糖，乙酰氨基半乳糖，乙酰氨基葡萄糖组成，在糖链的末端有一带负电的唾液酸，每个分子约含有20个分子的唾液酸。HCG性状呈白色或类白色粉末，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂，pH3.2-3.3，干品较稳定。临床上主要用于男性垂体机能不足所致的性机能过低的阴睾症，用于由黄体功能不全引起的功能性子宫出血病和习惯性流产与HMG合同可诱发排卵和治疗不育症。HCG的另一种重要用途是制备妊娠试剂和放射免疫试剂，用以妊娠检验和绒毛膜癌的诊断。由于HCG在医学上有重要的用途，在国际医药市场上HCG的需要量是很大的，但是目前国内一些生化厂HCG的生产工艺极为繁琐，所耗原料(HCG粗品)化学试剂，特别是有机溶剂量较大。同时产品质量仅能达到中国药典90年版每毫克1500iu左右，当95版中国药典将HCG单位效价提高到每毫克2500单位后，许多厂家面临无法生产困境。中国专利CN89102408介绍了“一种提取人绒毛膜促性腺激素的吸附剂和方法”，该方法采用硅藻土作为吸附剂从孕妇的尿液中提取人绒毛膜促性腺激素，但其收率低，产品的纯度达不到精品。
本发明的目的公开一种人绒毛膜促性腺激素及其制备方法，本发明方法的工艺技术简化，产品收率从传统工艺的35-50％提高到80-90％，生产成本可降低50％。
本发明是这样实现的：本发明采用醋酸钠的高盐抽提和低盐反抽技术得到HCG中间体，经过SP-葡聚糖凝胶的分离纯化技术制得一种高纯度的人绒毛膜促性腺激素，经过无菌无热原的处理制得医用的注射用HCG精品原料。HCG制备工艺路线如下：
1、粗品制造：
吸附、洗脱、干燥，按孕妇尿量∶苯甲酸乙醇饱和液∶乙醇=1∶0.75∶5的配料比投料。
取盐酸调尿液pH至4-5，加苯甲酸乙醇饱和液搅拌1小时，静置2-3小时过滤，弃上清液得吸附物。用95％乙醇在搅拌下洗脱，直到苯甲酸全部溶解为止，即有孥状沉淀物产生。静置过夜离心，沉淀物用95％乙醇和丙酮洗涤，干燥得粗制品，每毫克单位效价为10iu以上，每千克粗品含HCG量大于1000万单位。
2、注射用HCG原料制造：1)中间体(500u/mg±)制造工段
A、称取HCG粗品2.5千克，投入到50升含0.25M氯化钠+(0.25-0.5M)的醋酸钠及0.15M氯化钙的pH5.0-5.2含50％乙醇的缓冲液中，搅拌提取3-5小时(液温在8℃-12℃)。静置过夜次日虹吸取上清液，桶底残渣离心取上清，残渣再按(1∶8)加入上述缓冲抽提搅拌1-2小时，离心取上清液；
B、合并上清液按每1升加入2.6升95％乙醇比例边搅拌边加入-20℃预冷95％酒精，继续搅拌20-30分钟后，低温(8℃-12℃)静置过夜，次日虹吸弃上清废乙醇，离心收集沉淀物，并用预冷后的丙酮脱水2-3次真空干燥得中间体A品(200-300iu/mg)；
C、用中间体A品500克加入到25升不含氯化钠的A缓冲液中搅拌抽提3-5小时，静置过夜(8℃-12℃)；
D、次日虹吸弃上清液，离心收集沉淀物，用预冷丙酮脱水2-3次真空干燥，得中间体B品(500-600iu/mg)；
2)纯品HCG制造工段
A、将HCG中间体(500-600iu/mg)溶解于50倍量pH5.0,0.05MNaAC缓冲液中，在5℃-10℃条件下搅拌提取2-3小时离心清液后上SP-sephadex柱，柱直径为15cm、高度为50cm，流速为10ml/分钟；
B、上样完毕后用pH5.0,0.05MNaAC洗涤5-10床体积，流速20ml/分钟；
C、洗涤下柱液OD值小于0.02后改用pH5.0+0.1MNaAC+0.9MNacl缓冲液洗脱1-2个床体积；
D、收集有效部份调整pH为6.0±加入5倍量95％乙醇沉淀过夜；
E、次日虹吸废乙醇用无水乙醇脱水洗涤2-3次，P2O5真空干燥24小时后得HCG纯品效价在3000-3500iu/mg；
3)注射用HCG制造工段
A、取精品HCG溶解于50倍量无热原纯水中(液温5℃±)搅拌30分钟使完全溶解；
B、溶解液加入50倍量95％乙醇(活性炭处理过)充分搅匀搅拌30分钟；
C、加入8倍量的NH4AC搅拌20分钟，使产品完全溶解；
D、在不断搅拌下加入8倍量0.1MNa3PO4搅拌20分钟；
E、加入8倍量0.2M CaAC2不断搅拌，用5NNaOH调pH8.5继续搅拌1小时(液温5℃±)；
F、离心收集上清液；
G、重复D、E、H继续搅拌30分钟，维持pH8.5-8.6；
H、静止10分钟后，离心20分钟，上清用HAC调pH6.5；
I、加入预先处理好(无热原活性炭)95％乙醇充分搅拌后沉淀静置过夜；
J、次日虹吸上清废乙醇离心收集沉淀；
K、用无水乙醇洗涤脱水2-3次；
L、P2O5真空干燥36小时以上，即得注射用HCG原料(效价为3500iu/mg-4500iiiu/mg)。3、HCG中间体的制造方法为高盐抽提法及低盐反抽法，中间体产品质量可达500iu/mg±50iu，收率为95％以上；低盐反抽液配方及配比(重量比)为：
无水醋酸钠 205g
纯水 25L
乙醇(95％) 26L
HAC 5-30ml
配后调整PH4.5-5.5，液体为51L高盐抽提液配方及配比为：
无水醋酸钠 205g
无水氯化钙 42g
氯化钠 731g
纯水 25L
乙醇(95％) 26L
HAC 5-30ml
配后调整PH4.5-5.5，液体为51L其抽提搅拌时间为3-5小时，pH为4.5-5.5最佳为5.0液温为8℃-12℃。4、采用SP-sephandex c-50纯化HCG中间体其上样及SP平衡洗涤液处方；
PH5.0,0.05M NaAC缓冲液
NaAC 3H2O 408g
HAC 30ml
取A10L+纯水10L混合后补调pH5.0、洗涤液30L即可用，
洗脱液处方：
NaAC 3H2O 136.08g
Nacl 526.0g
HAC 30ml
配后调整PH到5.0、洗涤液10L。5、纯化后的精制品再进行二次磷酸钙去热原，使产品内毒素指标稳定地控制在注射针剂规定的范围并使产品纯度再提高15％，其操作中Na3PO4及CaAC2浓度应控制在0.1-0.3M，pH在8.2-8.6之间，最好在8.5，液温应保持5℃±1℃。
本发明的有益效果是：由于采用SP葡聚糖凝胶(SP-Sephadex，以下类同)c-50分离纯化HCG，使原七步法工艺变为三部法。同时由于SP-Sephadex c-50分离效果大大高于以往用的大孔树脂方法使HCG单位效价从原先工艺仅1500-2500iu/mg提高到3500-4500iu/mg总收率。本发明又相应采用了磷酸钙去热原之方法使产品安全质量达到国际领先水平。为这一重要的生化出口原料重返国际市场打下基础。
我们发现用本发明工艺生产的HCG，产品活力单位比一般国内文献报道，每毫克1500单位-2500单位提高到了3500-4500单位。产品收率从一般报道仅为35％-50％提高到了80％-90％。详见表1。表(1)本发明工艺试制HCG与用传统工艺试制HCG质量比较。
我们发现我们采用SP-sephadex c-50纯化HCG中间体，SP-sephadex c-50显示出特有的专一性的吸附能力，当pH在5.0条件，0.05M的NaAC条件下HCG能被较充分地吸附在凝胶上，而伴随HCG的其他酸性杂货质及碱性杂质都不会被吸附在凝胶上，这样在加大电导后，纯的HCG就会被洗脱下来。
我们用本发明进行了试生产，并已上市供应及出口。试产情况见表(2)表(2)SP工艺试生产HCG产率及成品质量状况
下面用实施例和说明书附图对本发明作具体说明：
附图为HCG制备工艺路线方框图。
实施例：1)通过计生委采集孕妇尿液3500升，用盐酸调PH值4-5，加入苯甲酸乙醇饱和液搅拌1-1.5小时静置2-3小时后过滤，弃上清液得吸附物。用95％的乙醇500升在搅拌下洗脱，直到苯甲酸全部溶解为止，出现孥状沉淀物。静置过夜、离心、沉淀物用95％乙醇和丙酮洗涤2-3次。粗制品进干燥箱P2O5干燥24小时以上，后得干品11.29千克，测每毫克效价11.61iu，总效价为13107.7万iu。2)取上述HCG粗品11.29千克，11.6liu/mg，总单位为13107.7万iμ。加入20倍量高盐提取物226升，PH4.5缓冲液搅拌提取5小时，液温9℃静置过夜，次日虹吸弃上清液190升，桶底残渣离心取上清，残渣再加入50升高盐缓冲液提取3小时后，离心清液265升(弃除渣)，加入95％乙醇689升搅拌后静置过夜，次日虹吸弃上清废乙醇，离心收集沉淀物，并用丙酮脱水2-3次得中间体442.8克，测289.5iu/mg，总效价12819.1万iu。3)将上述HCG中间体442.8克，测289.5iu/mg，总效价12819.1万iu加入22.5升不含氯化钠得缓冲液(低盐缓冲液)搅拌抽提5小时静置过夜，次日虹吸弃上清液，离心收集上清液约21升，加入95％乙醇55升搅拌沉淀过夜，收集沉淀物，用预冷丙酮脱水2-3次，真空干燥24小时后得纯品中间体207.36克，测得效价556iu/mg，总效价11529.2万iu。4)将纯品中间体HCG207.36克，溶解于10.368升PH5.0、0.05M NaAC缓冲液在5-10℃条件下提取2-3小时，离心后清液后上SP-sephadex柱，柱直径为15cm、高度为50cm，流速为10ml/分钟。上样完毕后用pH5.0，0.05MNaAC洗涤10-30升，流速为20ml/分钟，洗涤下柱液OD值在紫外监测仪反映的读数为0.02时改用pH5.0+0.1MNaAC+0.9MNacl缓冲液洗脱1-2个床体积，约3.9升。调整pH为6.0±加入5倍量95％乙醇沉淀过夜，次日沉淀物脱水，P2O5干燥24小时后得到HCG精品33.7克，测效价为3497.9iu/mg，总效价11787.9万iu。5)取HCG精品33.7克，加入1700ml纯水，在5℃左右搅拌30分钟，使其完全溶解。加入1700ml95％无热原乙醇充分搅拌30分钟。加入NH4AC269.6克，搅拌20分钟使产品完全溶解，再加入269.6ml0.1M Na3PO4搅拌20分钟，加入269.6ml0.2M CaAC2不断搅拌，用5N NaOH约17.5ml调pH8.5继续搅拌1小时，液温3℃，离心收集上清液，重复加入269.6ml 0.1M Na3PO4搅拌20分钟后，再加入269.6ml 0.2M CaAC2不断搅拌，用5N NaOH3-5ml调pH8.5，继续搅拌30分钟后，离心20分钟，得4390ml上清液用用HAC调pH6.5，加入5倍量95％无热原乙醇22升，搅拌20分钟后静置过夜，次日虹吸弃上清废乙醇，离心收集沉淀物，用无水乙醇脱水2-3次，P2O5干燥36小时即得干品26.62克，测效价4015iu/mg，总效价10687.93万iu，全项化验合格，总收率81.54％。
Claims (7)
1、一种人绒毛膜促性腺激素(HCG)制备方法，HCG是一种存在于孕妇尿液中的促性腺激素，通常采用传统的苯甲酸钠、高岭土等提取工艺制得HCG粗品，单位效价为10iu/mg，其特征在于采用醋酸钠的高盐抽提和低盐反抽技术得到HCG中间体，经过SP-葡聚糖凝胶的分离纯化技术制得一种高纯度的人绒毛膜促性腺激素，经过无菌无热原的处理制得医用的注射用HCG精品原料。
2、根据权利要求1所述的HCG制备方法，其特征在于所述的精制工艺流程为：
1)中间体(500u/mg±)制造工段
A、称取HCG粗品2.5千克，投入到50升含0.25M氯化钠+(0.25-0.5M)的醋酸钠及0.15M氯化钙的pH5.0-5.2含50％乙醇的缓冲液中，搅拌提取3-5小时(液温在8℃-12℃)。静置过夜次日虹吸取上清液，桶底残渣离心取上清，残渣再按(1∶8)加入上述缓冲抽提搅拌1-2小时，离心取上清液；
B、合并上清液按每1升加入2.6升95％乙醇比例边搅拌边加入-20℃预冷95％酒精，继续搅拌20-30分钟后，低温(8℃-12℃)静置过夜，次日虹吸弃上清废乙醇，离心收集沉淀物，并用预冷后的丙酮脱水2-3次真空干燥得中间体A品(200-300iu/mg)；
C、用中间体A品500克加入到25升不含氯化钠的A缓冲液中搅拌抽提3-5小时，静置过夜(8℃-12℃)；
D、次日虹吸弃上清液，离心收集沉淀物，用预冷丙酮脱水2-3次真空干燥，得中间体B品(500-600iu/mg)；
2)纯品HCG制造工段
A、将HCG中间体(500-600iu/mg)溶解于50倍量pH5.0,0.05MNaAC缓冲液中，在5℃-10℃条件下搅拌提取2-3小时离心清液后上SP-sephadex柱，柱直径为15cm、高度为50cm，流速为10ml/分钟；
B、上样完毕后用pH5.0,0.05MNaAC洗涤5-10床体积，流速20ml/分钟；
C、洗涤下柱液OD值小于0.02后改用pH5.0+0.1MNaAC+0.9MNacl缓冲液洗脱1-2个床体积；
D、收集有效部份调整pH为6.0±加入5倍量95％乙醇沉淀过夜；
E、次日虹吸废乙醇用无水乙醇脱水洗涤2-3次，P2O5真空干燥24小时后得HCG纯品效价在3000-3500iu/mg；
3)注射用HCG制造工段
A、取精品HCG溶解于50倍量无热原纯水中(液温5℃±)搅拌30分钟使完全溶解；
B、溶解液加入50倍量95％乙醇(活性炭处理过)充分搅匀搅拌30分钟；
C、加入8倍量的NH4AC搅拌20分钟，使产品完全溶解；
D、在不断搅拌下加入8倍量0.1M Na3PO4搅拌20分钟；
E、加入8倍量0.2M CaAC2不断搅拌，用5NNaOH调pH8.5继续搅拌1小时(液温5℃±)；
F、离心收集上清液；
G、重复D、E、H继续搅拌30分钟，维持pH8.5-8.6；
H、静止10分钟后，离心20分钟，上清用HAC调pH6.5；
I、加入预先处理好(无热原活性炭)95％乙醇充分搅拌后沉淀静置过夜；
J、次日虹吸上清废乙醇离心收集沉淀；
K、用无水乙醇洗涤脱水2-3次；
L、P2O5真空干燥36小时以上，即得注射用HCG原料(效价为3500iu/mg-4500iiiu/mg)。
3、根据权利要求1所述的HCG制备方法，其特征在于所述的HCG中间体的制造方法为高盐抽提法及低盐反抽法，中间体产品质量可达500iu/mg±50iu，收率为95％以上；低盐反抽液配方及配比(重量比)为：
无水醋酸钠 205g
纯水 25L
乙醇(95％) 26L
HAC 5-30ml
配后调整PH4.5-5.5，液体为51L高盐抽提液配方及配比为：
无水醋酸钠 205g
无水氯化钙 42g
氯化钠 731g
纯水 25L
乙醇(95％) 26L
HAC 5-30ml
配后调整PH4.5-5.5，液体为51L其抽提搅拌时间为3-5小时，pH为4.5-5.5最佳为5.0液温为8℃-12℃。
4、根据权利要求1所述HCG制备方法，其特征在于采用SP-sephandex c-50纯化HCG中间体其上样及SP平衡洗涤液处方；
PH5.0,0.05M NaAC缓冲液
NaAC 3H2O 408g
HAC 30ml
取A10L+纯水10L混合后补调pH5.0、洗涤液30L即可用，
洗脱液处方：
NaAC 3H2O 136.08g
Nacl 526.0g
HAC 30ml
配后调整PH到5.0、洗涤液10L。
5、根据权利要求1所述HCG制备方法，其特征在于纯化后的精制品再进行二次磷酸钙去热原，使产品内毒素指标稳定地控制在注射针剂规定的范围并使产品纯度再提高15％，其操作中Na3PO4及CaAC2浓度应控制在0.1-0.3M，pH在8.2-8.6之间，最好在8.5，液温应保持5℃±1℃。
6、一种由上述方法所获得的HCG精品，其特征在于HCG精品单位效价≥3500iu/mg，可在3500iu/mg-4500iu/mg之间，产品为无菌、无热原的注射级原料。
7、一种根据权利要求6所述的HCG精品，其特征在于产品中爱滋病毒不得检出，乙肝病毒HBs-Ab、HBc-Ab、Hbe-Ab均显阴性。
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|---|---|---|---|
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