CZ451699A3 - Způsob snížení obsahu virálních a molekulárních patogenů z biologického materiálu - Google Patents
Způsob snížení obsahu virálních a molekulárních patogenů z biologického materiálu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ451699A3 CZ451699A3 CZ19994516A CZ451699A CZ451699A3 CZ 451699 A3 CZ451699 A3 CZ 451699A3 CZ 19994516 A CZ19994516 A CZ 19994516A CZ 451699 A CZ451699 A CZ 451699A CZ 451699 A3 CZ451699 A3 CZ 451699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- ion exchanger
- biological material
- pathogens
- virus
- Prior art date
Links
- 244000052769 pathogen Species 0.000 title claims abstract description 26
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 33
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 33
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 7
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 3
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 3
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 2
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 2
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010032597 Cohn fraction II Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000701089 Equid alphaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000702623 Minute virus of mice Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000156302 Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus Species 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N bvdv Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0017—Filtration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J41/00—Anion exchange; Use of material as anion exchangers; Treatment of material for improving the anion exchange properties
- B01J41/20—Anion exchangers for chromatographic processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby imunoglobulinových preparátů.
Dosavadní stav techniky
Výroba terapeutických proteinů a preparátů, obzvláště imunoglobulinu, extrakcí z lidských nebo zvířecích tkání nebo tekutin, jako je krev nebo plasma, jakož i z kontinuálně rostoucích transformovaných buněk savců, je často spojena s risikem potenciální kontaminace patogeny, jako jsou viry, virům podobné částice nebo priony. Musí se tedy provádět opatření k tomu, aby se případně přítomné patogeny napřenášely na lidi.
Lidská krev, popřípadě plasma, může obsahovat například viry, které způsobují onemocnění jako AIDS, hepatitidu B nebo jiná onemocnění hepatitidou. U plasmových proteinů z plasmové banky je risiko přenášení infekčních agens, jako jsou viry, na základě selekce dárců krve nebo plasmy a na základě výrobního postupu velmi nepatrné. Vhodná opatření, jako je vyřazení dárců krve, kteří vykazují zvýšené risiko, z odběrů, jakož i analysy darované krve nebo plasmy, které umožňují zjistit infekční dárce, a odběry dalším dělením vyloučit, sice dovolují většinu infekčních dárců eliminovat, většinou ale nejdou zjistit všichni. Existující testovací • 9 · · · < · · • · · · · · · « * «· • · · ·· · ··· • · · ·· ·· ·*· · · systémy pro důkaz unfekčních virů v biologických materiálech nemohou pochyby o potenciálním přenosu patogenů vždy vyloučit, neboř při širokém spektru infekčních patogenů je nemožné testovat výchozí biologický materiál na všechny viry nebo molekulární patogeny, které mohou být ve vzorku přítomné. K tomu nezjišťuje většina testů virus, ale proti viru vznikající protilátky, takže v období takzvaného diagnostického okna nemůže být proveden důkaz kontaminace. Pro některé skupiny virů kromě toho neexistuje žádná příhodná nebo dostatečně citlivá metoda důkazu. Ačkoliv nově objevené testovací způsoby, obzvláště způsob amplifikace nukleových kyselin, jako například PCR , jsou velmi citlivé a specifické, mohou být použity pouze na patogeny, jejichž sekvence nukleových kyselin je známá. V případech, ve kterých jsou sice lidské patogeny známé, avšak není k disposici žádný citlivý způsob důkazu, zůstává nejistota, že se negativní výsledek získá pouze na základě příliš nepatrného obsahu viru, který leží pod hranicí citlivosti testovacího systému.
Byly proto vyvíjeny pro výrobu farmaceutických a terapeutických produktů specifické postupy odstraňování a/nebo inaktivace pro snížení obsahu virů, takové, aby v konečném produktu nebylo možno očekávat žádné infekční částice.
Různé inaktivační postupy jsou založené na fyzikálně chemickém zpracování pomocí tepla a/nebo chemikálií. Jako tyto způsoby přichází v úvahu obzvláště tepelné zpracování, pasterisace, zpracování roztoku proteinu β-propiolaktonem a UV-zářením, zpracováním kombinací rozpouštědla a detergentu (takzvaný S/D-postup) nebo ozáření roztoku proteinu po přídavku fotodynamické látky. Pomocí těchto způsobů bylo • · φ ·♦ · ·» ·* • · · φ o Φ · Φ « ·· « φ φ · · φ φ · φ · · •Φ φ * · Φ · 4 9 Φ · · ••Φ ΦΦ Φ Φ · ΦΦ · · dosaženo inaktivace virů až 10^ log-stupňů. Eficience způsobu inaktivace se však může měnit v závislosti na typu viru. Ačkoliv se krevní produkty, zpracované postupem S/D, považují za bezpečné ve vztahu na přenesení HCV, HBV nebo HIV , neinaktivují se tímto způsobem nezapouzdřené viry, jako je HAV nebo parvovirus (Prowse C., Vox Sang. 67 (1994), 191 až 196).
Postupy tepelného zpracování se provádějí u biologických produktů výhodně buď v roztoku (EP-0 124 506), v suchém stavu (EP-0 212 040 nebo VO 82/03871) nebo ve zvlhčeném stavu (EP-0 324 729). Často při tom může docházet ke ztrátám na základě termolability mnoha biologických substancí .
Druh inaktivačního způsobu může mít ale také vliv na produkty a proto je často nutná stabilisace pro minimalisaci ztráty proteinu. K tomu musí po některých inaktivačních postupech následovat čistící kroky, aby se odstranily přidávané chemikálie.
Způsoby snížení obsahu virů zahrnuj i obzvláště chromatograf ické postupy, filtraci roztoků proteinů přes membránový filtr nebo adsorpci virů na pevné fázi a následující odstranění pevné fáze, jak je popsáno v EP-0 679 405. Bylo však zjištěno, že zpracování s pevnou fází, jako je například AerosilR, sice dovoluje udstranění HIV z až 4 log-stupňů z roztoku obsahujícího imunoglobulin, ztráta IgG však může činit sž 42 % (Gao a kol., Vox Sang 64 (1993),
204 až 209). Pro velkovýrobní použití je pro tyto vysoké hodnoty ztrát takovýto způsob považován za nevhodný.
Dalece rozšířený chromatografický způsob pro isolaci to · to· · 9 9 99 • · ···· ···· ·· ·· · · · · ·
biologických látek je aniontoměničová chromatografie. Také možnost, že se tímto dělícím způsobem může snížit obsah virů, je v literatuře popsaná. Například bylo zkoušené sníženi obsahu virů při aniontoměničové chromatografii pro čištění vVF za podmínek, za kterých se na aniontoměnič váže vVF, ale ne virus (Burnouf-Radosevich, Vox Sang 62 (1992), až 11). Důkladným promytím sloupce před eluováním je možno získat vVF - v závislosti na viru - se snížením obsahu viru 1,5 až 5 mocnin čísla deset.
Zolton a kol. (Vox Sang 49 (1985), 381 až 389) zkoušeli hodnotu snížení obsahu viru při aniontoměničové chromatografii pro čištění gama-globulinů za podmínek, při kterých se gama-globuliny nevážou na aniontoměnič. Při tomto způsobu se používá jako aniontoměnič DEAE-sepharosa při hodnotě pH 7,5. Infekčnost výchozího roztoku, smíšeného s virem hepatitidy B , je možno při tom pomocí této aniontoměničové chromatografie odstranit. Pomocí tohoto experimentu se provede snížení obsahu viru hepatitidy B o faktor 3000. Potvrdit hodnotu snížení obsahu jiných virů však nebylo při hodnotě pH 7,5 v žádném případě možné. Je zajímavé, že se při hodnotě pH pod 7,2 vyskytovaly viry v proteklé kapalině aniontoměničem, takže je možno tento způsob považovat v neutrální nebo slabě kyselé oblasti pH v zásadě jako nepoužitelný.
V EP 506 651 je popsán vícestupňový způsob získávání preparátu, obsahujícího IcA , IgG a transferrin, při kterém se během každého jednotlivého pracovního kroku dosáhne redukce titru viru. Během extrakčního a srážecího kroku s 12% ethylalkoholem je možno dosáhnout redukce viru o faktor l05 . Při adsorpčním kroku jsou vázány proteiny na iontoměnič, promyjí se a znovu se eluuji. Při tom se dosáhne ·
• 9 · · • · · · • · · · · · · · · · · α
redukce viru okolo faktoru 10 .
V publikaci Dev. Biol. Stand. 81 (1993), 199 až 209 popisuje Burnouf, že se může pomocí aniontoměničového kroku při čištění faktoru VIII snížit obsah parainfluenzaviru a HIV-1 o 4, popřípadě 3 mocniny čísla deset. Při čištění vVF pomocí aniontoměničové chromatografie je popsána hodnota snížení obsahu PRV (porcine pseudorabies virus) log-stupňů.
Mitra a kol. (Curr. Stud. Hematol. Blood Transfus. 56 (1989), 34 až 43) ukazují, že při čištění IgG z plasmy pomocí schéma frakcionace plasmy podle Cohn-Ocleye je možno v důsledku srážecích kroků za přítomnosti určitých koncentrací ethylalkoholu a definované hodnoty pH za studená (-5 °C) dosáhnout snížení obsahu viru > 5 , popřípadě > 8 log-stupňů u myšího C-viru, popřípadě HIV. V této práci je též uvedeno, že 25% ethanolický roztok může při fyziologické hodnotě pH působit silně virocidně. Spojení zpracování ethylalkoholem s iontoměničovou chromatografií zde však není ani popsáno, ani uvažováno.
Hamman a kol. (Vox Sang 67 (1994), 72 až 77, ukazují, že se pomocí iontoměničové chromatografie při procesu výroby koncentrátu faktoru VIII může dosáhnout snížení virové aktivity, popřípadě koncentrace viru pouze 1 až 2 log-stupV O nu.
Je tedy potřeba průmyslově použitelných metod pro bezpečné oddělení virů z roztoků imunoglobulinu, aby se vyloučila risika infekcí u pacientů, kteří jsou ošetřováni farmaceutickými nebo terapeutickými preparáty zvířecího nebo lidského původu nebo vyrobenými genově technickými postupy • · · ·· · ·· ·· • · · · * · · < ···· • · · 9 9 · ···· • · · * 9 · · « · · « ·
111 « · · · · · 9 ··· ·· ·· ·«· ·« «· z buněčných kultur.
Dále je potřeba proti virům zabezpečených a patogeny neobsahujících imunoglobulinových produktů, u kterých je již způsobem výroby zabezpečeno, že není přenesen žádný patogen a že způsob je dostatečně šetrný, aby zůstala prakticky neovlivněna biologická aktivita produktů.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici zlepšený způsob výroby preparátů, obsahujících IgG , u kterých by byl současně snížen obsah virálních a molekulárních patogenů.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen vypracováním způsobu výše uvedeného druhu, jehož podstata spočívá v tom, že se potenciálně patogeny kontaminovaný imunoglobulin obsahující biologický materiál smísí s organickým rozpouštědlem, tento s organickým rozpouštědlem smíšený biologický materiál se uvede do kontaktu s iontoměničem, přičemž se patogeny adsorbují na iontoměnič a tyto imunoglobuliny, které nevstupují nebo pouze nepatrně vstupují do vzájemného působení s materiálem iontoměniče se neadsorbují a iontoměnič s adsorbovanými patogeny se od imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu oddělí, přičemž se získá vyčištěný preparát imunoglobulin obsahující biologické substance se sníženým obsahem virů.
Ukázalo se, že se překvapivě způsobem podle předloženého vynálezu mohou imunoglobuliny eficientně získat z eluátu, Obzvláště pro IgG se může podle předloženého vynálezu • · • · dosáhnout výtěžku přes 70 % .
Překvapivě bylo dále zjištěno, že za přítomnosti organického rozpouštědla je redukční faktor iontoměničového kroku ve srovnání s faktorem, popsaným ve stavu techniky, podstatně zvýšen. Tak zjistil Hamman a kol. (supra) redukční faktor pouze 1 log-stupeň při iontoměničovém kroku.
Nebylo proto možno očekávat, že se při jednostupňovém postupu přítomností rozpouštědla podstatně změní adsorpční specifita iontoměniče, čímž jsou vázány patogeny, zatímco biologické substance, obzvláště proteiny, se v zásadě nevážou. Tak je pomocí způsobu podle předloženého vynálezu možné dosáhnout například pro HAV redukční faktor > 5,95 log-stupňů , což odpovídá úplnému odstranění, zatímco na rozdíl od toho dosahuje Hamman a kol. redukčního faktoru pouze 1 log-stupeň pro HAV pomocí iontoměničového kroku.
Je sice známé, že zpracování pro snížení obsahu se 12% ethylalkoholem může vést k redukci virů, je ale nanejvýše překvapivé, že je organické rozpouštědlo vhodné také k tomu, že se současně se zpracováním iontoměničem použije pro snížení obsahu virů.
V rámci předloženého vynálezu se ukázalo, že se může dosáhnout zvláštních hodnot snížení obsahu pomocí aniontoměničové chromatografie, popřípadě adsorpce na aniontoměniči, výhodně ve spojení s materiály, jako je například DEAE-SephacelR, DEAE-SephadexR, DEAE-Sepharose CL6BR, DEAE-Sepharose Fast F1owR, QAE-SephadexR, Q-Sepharose Fast F1owR, Q-Sepharose High PerformanceR, Q-Sepharose Big BeadsR (vše firma Pharmacia);
DEAE-Tris-AcrylR, DEAE-SpherodexR, Q-Hyper-DR (vše firma • · · ·· « «0 9 9 •99 · 9 9 99 · · « Λ
9 9 9 9 · · · · » ·· 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 99
Sepracor);
η η
Macroprep DEAE > Macroprep Q (vše firma BioRad);
DEAE-ToyopearlR, QAE-ToyopaerlR, Toyopearl Super-QR (vše firma Tosohaas);
Protein PAK DEAER (Vaters);
Fractogel EMD-TMAER, Fractogel EMD-DEAER, Fractogel EMDDMAER, Licrospher 1000 TMAER, Licrospher 1000 DEAER a Licrospher 4000 DMAER (vše firma MERCK).
Obzvláště výhodný je, především při zpracování imunoglobulinu, aniontoměnič typu DEAE, obzvláště typu DEAE-Sephadexu.
Patogeny, adsorbované na iontoměnič, se potom odstraní oddělením komplexu iontoměnič/patogen z imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu. Komplex se oddělí výhodně penetrací imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu přes prostupný filtr, obzvláště hloubkový filtr. Oddělení komplexu se může též provést sedimentací, obzvláště odstředěním.
Imunoglobulin obsahujícími biologickými substancemi se v rámci předloženého vynálezu míní substance biologického původu, které se získávají například z tělesných tekutin, jako je krev nebo plasma, nebo se mohou isolovat z kultivačních tekutin rekombinantních buněk, přičemž tyto biologické substance, které se v rámci předloženého vynálezu získávají, popřípadě jejichž kontaminace viry se má snižovat, se mohou používat obzvláště terapeuticky, profylakticky nebo diagnosticky. U těchto biologických substancí se může jednat podle předloženého vynálezu také o imunoglobuliny, které mohou být tvořené prokaryontickými nebo eukaryontickými buňkami.
Získávání preparátů biologických substancí se sníženým obsahem virů ze supernatantu adsorbátu, popřípadě z filtrátu, se provádí obvykle dalším zpracováním nebo čištěním biologických substancí, popřípadě frakcí biologického materiálu, přičemž se mimo jiné provádí srážení, postupy chromatograf ického čištění, filtrace, diafiltrace a formulování .
Imunoglobulin obsahující biologický materiál při tom může být v rámci předloženého vynálezu frakce plasmy, imunoglobulin obsahující frakce plasmy, výhodně Cohnova frakce II+III , plasmový protein obsahující frakce, která obsahuje krevní faktory, jako je faktor II, faktor VII, faktor VIII, faktor IX, faktor X, faktor XI, protein C, protein S a vVF, koncentrát obsahující některý z uvedených krevních faktorů, supernatant kultury hybridoma-buněčné linie, supernatant buněčné kultury transformovaných nebo infikovaných buněk savců nebo extrakt zvířecích nebo lidských tkání. Parametry pro provádění způsobu se při tom určí vždy podle druhu a povahy biologického materiálu a podle možných přítomných kontaminujících patogenů. Optimální parametry, jako je hodnota pH, teplota, doba trvání inkubace pro provedení a druh organického rozpouštědla při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou pro odborníky zjistitelné na základě jejich všeobecných vědomostí v závislosti na druhu patogenů, specifitě iontoměniče a povaze imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu (čistota roztoku, koncentrace proteinu v roztoku).
Způsob podle předloženého vynálezu je také vhodný k odstraňování molekulárních a/nebo virálních patogenů z imunoglobulin obsahujících biologických materiálů, přičemž se efektivně odstraňují virální patogeny jak ze skupiny • ·· ·· · ·· · · • · · · 9 t tt · 9 4 · • · · · · · · · · 4 • · ··· · · · · · · · • · · · · « · · · · ··· ·· ·· ··· 44 44 lipidy zapouzdřených, tak ze skupiny ne lipidy zapouzdřených virů. K těmto se počítají obzvláště viry jako je HAV, HBV, HCV, HGV, HEV, HDV, HIV, CMV nebo parvovirus.
Pod organickými rozpouštědly se rozumí v rámci předloženého vynálezu obzvláště taková rozpouštědla, která za zvolených podmínek nevyvolávají při smísení s biologickými materiály žádné podstatné denaturační procesy. K těmto patří obzvláště rozpouštědla, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo ostatní biologicky přijatelné alkoholy.
Optimální koncentrace odpovídajícího rozpouštědla může být, stejně jako nepatrné odchylky u optimálních podmínek chromatografie, které mohou být popřípadě způsobené přítomností rozpouštědla, lehce zjištěné každým odborníkem pomocí jednoduchého pokusu. Všeobecně se rozpouštědlo používá v koncentraci 5 až 20 % objemových, výhodně v koncentraci 10 až 15 % objemových a obzvláště v koncentraci 12 až 14 % obj emových.
Výhodně se jako organické rozpouštědlo použije jednomocný nebo vícemocný alkohol, přičemž obzvláště výhodný je ethylalkohol. Obzvláště výhodně ke koncentrace ethylalkoholu podle předloženého vynálezu v rozmezí 12 až 14 % objemových, zvláště v rozmezí 13 až 14 % objemových.
Zpracování iontoměničem se výhodně provádí při nízkých teplotách, přičemž výhodné jsou teploty pod 10 °C nebo pod 5 °C . Jak se ukázalo, je obzvláště výhodné zpracování aniontoměničem při provádění způsobu podle předloženého vynálezu při teplotě v rozmezí 0 °C až -10 °C .
Ukázalo se také, že se způsob podle předloženého vy• 9
99 99 9 99 • 99 9 9 9 9 9 9 99 9
9*9 99 9 9 9 9 ·
999 9 9 99 99 9
999 99 9 9999
999 99 99 999 99 99 nálezu může oproti zprávám podle stavu techniky a obzvláště oproti výsledkům Zoltona a kol. (1985) , úspěšně provádět také při hodnotách pH pod 7,5 , popřípadě 7,2 , tedy v neutrální, popřípadě kyselé oblasti.
Výhodná provozní varianta způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se zpracování imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu s iontoměničem, obzvláště s aniontoměničem, provádí při hodnotě pH 5,6 až 7,2 , výhodně v rozmezí 6,0 až 6,4, obzvláště při pH 6,2 .
Zpracování vodného roztoku imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu s aniontoměničem se výhodně provádí v průběhu časového období 1 minuta až 20 hodin, obzvláště během 4 až 8 hodin, přičemž inkubace se může provádět buď batch postupem nebo v průtokovém systému.
Způsobem podle předloženého vynálezu se může získat imunoglobulin obsahující biologický materiál, který je bezpečně prostý molekulárních a/nebo virálních patogenů, přičemž patogeny jsou v podstatě úplně odstraněny. Tak bylo zjištěno, v závislosti na přidané koncentraci ethylalkoholu, v podstatě úplné odstranění virů. Jednostupňovým způsobem podle předloženého vynálezu se dosáhne redukčního faktoru patogenů výhodně >5,5 log-stupně, obzvláště výhodně >7,0 log-stupně.
Optimální adsorpční podmínky při iontoměničové chromatografií mohou odborníci vždy podle získávané biologické substance, popřípadě podle adsorbovaného viru, v závislosti na odpovídajícím organickém rozpouštědle, lehce optimalisovat s využitím podkladů podle předloženého vynálezu.
Předložený způsob je vhodný také ve značné míře pro kombinování s dalšími patogeny inaktivujícími nebo patogeny snižujícími kroky, jako je zpracování teplem a/nebo detergenty, zpracování zářením nebo filtrací, přičemž filtrace podle AT A 780/96 se může obzvláště výhodně kombinovat se způsobem podle předloženého vynálezu.
Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu imunoglobulinových preparátů, může se ale také specificky použít pro získávání krevních faktorů, jako je faktor II, faktor Ha, faktor VII, faktor IX, faktor X, protein S, protein C nebo vVF .
Vynález je blíže objasněn pomocí následujících příkladů provedení, bez toho, že by měl být na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Snížení obsahu virů z roztoků, obsahujících IgG
Cohnova frakce II+III , obsahující imunoglobulin, se zpracuje s ethylalkoholem až na konečnou koncentraci 10 % objemových až 14 % objemových a roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -3 °C až -1 °C , načež se tento roztok smísí s testovanými viry, uvedenými v tabulce 1 . Na jeden gram proteinu se přidá 0,5 g DEAE-Sephadexu A-50 , hodnota pH se nastaví na 6,2 ± 0,1 a za míchání se inkubuje při udržování uvedené teploty a hodnoty pH po dobu 6 hodin. Sus13
pense iontoměniče se potom hloubkovou filtrací odstraní a určí se titr viru ve filtrátu. Hodnoty snížení obsahu viru, vyjádřené jako úbytek infekčních virových částic v mocninách čísla deset, jsou shrnuté v tabulce 1 a byly stanovené pomocí titrace viru nebo PCR . Jak je z této tabulky patrné, vede tento způsob - v závislosti na použitém testovaném viru - ke snížení obsahu o 2 až přes 6 mocnin čísla deset. Výtěžek IgG v supernatantu činí > 70 % .
V kontrolních pokusech, ve kterých se prováděla inkubace testovaných virů analogickým způsobem bez přídavku aniontoměniče, nebyl zjištěn žádný virocidní efekt ethylalkoholu za daných podmínek.
• · · · • · · • · · • · · • · · · ·
Tabulka
Vysvětlení použitých zkratek :
PRV Pseudorabies virus
MVM Minuté Virus of Mice/Parvovirus
FSME virus ranné letní meningoencefalitidy
BVDV boviní diarrhea virus
HCV hepatitis C virus
HAV hepatitis A virus
HGV hepatitis G virus
HIV-1 virus 1 humání imunodeficience
ERV equine rhinopneumonitis virus
n.d. neprováděno
Příklad
Snížení obsahu parvoviru z roztoků, obsahujících IgG
Cohnova frakce III , obsahující imunoglobulin, s obsahem 12 % ethylalkoholu , se smísí s parvovirem B19 analogicky jako je popsáno v příkladě 1 . Celkové zatížení ve
-ι-i a výchozím materiálu, smíšeném s B19 , činí 10 ’ DNA-kopií/ml. Adsorpční krok s DEAE-Sephadexem s následující filtrací se provádí stejně jako je popsáno v příkladě 1 . Pomocí PCR , jak je popsáno v AT A 780/96 , se stanoví DNA-kopie ve filtrátu. Ve filtrátu nemohly být dokázány žádné parvovirus-specifické DNA . Za zohlednění hranice důkazu byl pomocí způsobu podle předloženého vynálezu dosažen virus-redukční faktor >7,4 log-stupně .
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby imunoglobulinových preparátů, vyznačující se tím, že se- imunoglobulin obsahující biologický materiál, který potenciálně obsahuje patogeny, smísí s organickým rozpouštědlem ,- tento s organickým rozpouštědlem smísený imunoglobulin obsahující biologický materiál se uvede do kontaktu s iontoměničem, přičemž se potenciálně přítomné patogeny adsorbují na iontoměničový materiál a ty imunoglobuliny, které nevstupují nebo pouze nepatrně vstupují do vzájemného působení s iontoměničem, se nevážou a- iontoměnič s potenciálně adsorbovanými patogeny se od imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu oddělí, přičemž se získá vyčištěný preparát imunoglobulin obsahující biologické substance se sníženým obsahem viru.
- 2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se jako iontoměničový materiál použije aniontoměnič, výhodně aniontoměnič DEAE-typu, obzvláště DEAE-Sephadex.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo použije v koncentraci 5 až 20 % objemových (v/v), výhodně v koncentraci 10 až 15 % objemových (v/v), obzvláště v koncentraci 12 až 14 % objemových (v/v).
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije jednomocný nebo vícemocný alkohol, obΦ φφ φφ φ φ φφφΦΦ Φ ·· ΦΦΦ Φ ΦΦ Φ Φ φ Φ • · · ΦΦΦΦ φφφ • Φ Φ ΦΦΦ · ΦΦΦΦΦ· ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ zvláště ethylalkohol.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se inkubace s iontoměničem provádí při teplotě pod 10 °C , výhodně pod 5 °C a obzvláště v rozmezí 0 °C až -10 °C .
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se inkubace s iontoměničem provádí při hodnotě pH v rozmezí 5,2 až 7,2 , výhodně v rozmezí 6,0 až 6,4 a obzvláště okolo 6,2 .
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se inkubace s iontoměničem provádí po dobu 1 až 20 hodin, výhodně 4 až 8 hodin, přičemž tato inkubace se provádí buď batoh postupem nebo v průtočném systému.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije ethylalkohol, výhodně v koncentraci 5 až 20 % , obzvláště 10 až 15 % a obzvláště výhodně 12 až 14 % .
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8 , vyznačující se tím, že se jako imunoglobulinový preparát získává IgG preparát.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9 , vyznačující se tím, že se oddělování iontoměniče nebo komplexu iontoměnič/patogeny provádí penetrací imunoglobulin obsahujícího biologického materiálu přes prostupný filtr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0102997A AT407159B (de) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Verfahren zur abreicherung von viralen und molekularen pathogenen aus einem biologischen material |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ451699A3 true CZ451699A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=3505143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994516A CZ451699A3 (cs) | 1997-06-13 | 1999-12-13 | Způsob snížení obsahu virálních a molekulárních patogenů z biologického materiálu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0988063B2 (cs) |
| JP (1) | JP2002505674A (cs) |
| AT (3) | AT407159B (cs) |
| AU (1) | AU726808B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810098A (cs) |
| CA (1) | CA2293401C (cs) |
| CZ (1) | CZ451699A3 (cs) |
| DE (1) | DE59805324D1 (cs) |
| DK (1) | DK0988063T4 (cs) |
| ES (1) | ES2181227T5 (cs) |
| HU (1) | HUP0003610A3 (cs) |
| NO (2) | NO996118L (cs) |
| PT (1) | PT988063E (cs) |
| SI (1) | SI0988063T1 (cs) |
| SK (2) | SK174799A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998057672A2 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5678500A (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-28 | Octapharma Ag | Process for removing viruses from biological samples |
| CN100507567C (zh) * | 2002-05-23 | 2009-07-01 | 奥索临床诊断有限公司 | 朊病毒蛋白的去除 |
| WO2005054275A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Novo Nordisk Health Care Ag | Nanofiltration of factor vii solutions to remove virus |
| US20070049732A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Zurlo Eugene J | Ultra-high yield intravenous immune globulin preparation |
| JP2010515879A (ja) * | 2007-01-12 | 2010-05-13 | オールプリオン・アーゲー | プリオンタンパク質を取り出すための方法 |
| WO2009092383A2 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Multimerics Aps | Products and methods to prevent infection |
| DE102021101099A1 (de) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Mecadi GmbH - Chemicals/ Processing | Verwendung und Verfahren zur Reduktion der Virus-, Bakterien- und/oder Pilzsporenbelastung oder anderen biologischen Kontaminationen in Gasen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540573A (en) † | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| US4590002A (en) * | 1984-12-10 | 1986-05-20 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Methods for preparation of highly purified, gamma globulins free of hepatitis-B-virus infectivity |
| ATE85221T1 (de) † | 1988-11-05 | 1993-02-15 | Octapharma Ag | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, nicht infektioesen antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
| AT402789B (de) * | 1991-03-25 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische präparation auf basis von plasmaproteinen |
-
1997
- 1997-06-13 AT AT0102997A patent/AT407159B/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-10 PT PT98925314T patent/PT988063E/pt unknown
- 1998-06-10 SK SK1747-99A patent/SK174799A3/sk unknown
- 1998-06-10 HU HU0003610A patent/HUP0003610A3/hu unknown
- 1998-06-10 ES ES98925314T patent/ES2181227T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 CA CA002293401A patent/CA2293401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-10 AU AU77500/98A patent/AU726808B2/en not_active Expired
- 1998-06-10 SI SI9830257T patent/SI0988063T1/xx unknown
- 1998-06-10 DE DE59805324T patent/DE59805324D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 BR BR9810098-0A patent/BR9810098A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 AT AT98925314T patent/ATE222778T1/de active
- 1998-06-10 WO PCT/AT1998/000143 patent/WO1998057672A2/de not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 DK DK98925314.1T patent/DK0988063T4/da active
- 1998-06-10 SK SK1752-99A patent/SK175299A3/sk unknown
- 1998-06-10 EP EP98925314A patent/EP0988063B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 EP EP00100420A patent/EP1004323A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-10 JP JP50339699A patent/JP2002505674A/ja active Pending
-
1999
- 1999-05-28 AT AT0095299A patent/AT407744B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 NO NO996118A patent/NO996118L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 CZ CZ19994516A patent/CZ451699A3/cs unknown
-
2000
- 2000-07-12 NO NO20003584A patent/NO20003584D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003610A1 (hu) | 2001-02-28 |
| AU726808B2 (en) | 2000-11-23 |
| EP1004323A1 (de) | 2000-05-31 |
| JP2002505674A (ja) | 2002-02-19 |
| EP0988063B2 (de) | 2010-08-11 |
| AU7750098A (en) | 1999-01-04 |
| AT407159B (de) | 2001-01-25 |
| SI0988063T1 (en) | 2002-12-31 |
| NO996118L (no) | 2000-02-10 |
| CA2293401C (en) | 2005-11-08 |
| CA2293401A1 (en) | 1998-12-23 |
| NO20003584L (no) | 2000-02-10 |
| SK174799A3 (en) | 2000-07-11 |
| PT988063E (pt) | 2002-12-31 |
| DE59805324D1 (de) | 2002-10-02 |
| NO996118D0 (no) | 1999-12-10 |
| DK0988063T4 (da) | 2010-12-06 |
| EP0988063B1 (de) | 2002-08-28 |
| ES2181227T3 (es) | 2003-02-16 |
| ATA102997A (de) | 2000-05-15 |
| DK0988063T3 (da) | 2002-12-16 |
| WO1998057672A3 (de) | 1999-03-18 |
| AT407744B (de) | 2001-05-25 |
| SK175299A3 (en) | 2000-07-11 |
| HUP0003610A3 (en) | 2002-09-30 |
| ATE222778T1 (de) | 2002-09-15 |
| WO1998057672A2 (de) | 1998-12-23 |
| BR9810098A (pt) | 2000-08-08 |
| EP0988063A2 (de) | 2000-03-29 |
| NO20003584D0 (no) | 2000-07-12 |
| ES2181227T5 (es) | 2011-01-12 |
| ATA95299A (de) | 2000-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2337109C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИММУНОГЛОБУЛИНА IgG И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US5886154A (en) | Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies | |
| US5041537A (en) | Method of preparing a high-purity, virus safe, biologically active transferrin preparation | |
| US6465170B2 (en) | Method for depleting viral and molecular pathogens in a biological material | |
| JP2506370B2 (ja) | 増殖性濾過性病原体の不活化法 | |
| AU709608B2 (en) | Preparation of virally inactivated intravenously injectable immune serum globulin | |
| CZ451699A3 (cs) | Způsob snížení obsahu virálních a molekulárních patogenů z biologického materiálu | |
| JP2879427B2 (ja) | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 | |
| US8293242B2 (en) | Ultra-high yield of alpha-1-anti-trypsin | |
| JP3143507B2 (ja) | 低温殺菌された鉄不含ヒトトランスフェリンの調製方法およびその使用 | |
| EP0771567B1 (en) | A method of inactivating viruses in proteins | |
| CZ451599A3 (cs) | Způsob snížení obsahu virálních a molekulárních patogenů z biologického materiálu | |
| JP2012503596A (ja) | 糖タンパク質におけるウイルスの除去／不活性化方法 | |
| AU3537100A (en) | Process for the inactivation of viruses | |
| AU726999B2 (en) | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material | |
| JP3735137B2 (ja) | 生物学的活性なタンパク質の溶液における殺ウイルス剤としてのアゾールの使用 | |
| MXPA99011516A (en) | Process for reducing the concentration of viral and molecular pathogens in a biological material | |
| AT405608B (de) | Verfahren zur inaktivierung von pathogenen, insbesondere von viren, in einem biologischen material | |
| CZ20014456A3 (cs) | Způsob přípravy intravenózního immunoglobulinu a přípravku, který jej obsahuje | |
| US5159064A (en) | Preparation of virus-free antibodies | |
| US20050059143A1 (en) | Augmented solvent/detergent method for inactivating enveloped and non-enveloped viruses | |
| US20020018777A1 (en) | Sterilization of virus infected plasma | |
| DK175644B1 (da) | Fremgangsmåde til stabilisering af biologiske og farmaceutiske midler under inaktivering af virale og bakterielle kontaminanter |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |